OSTEZOLEN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • OSTEZOLEN 4 MG/5 ML IV INF. ICIN KONSANTRE COZ. ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • OSTEZOLEN 4 MG/5 ML IV INF. ICIN KONSANTRE COZ. ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kalsitriol asit

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699559760019
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSTEZOLEN 4mg/5ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir 5 ml’lik flakon,

4 mg zoledronik asite eşdeğer 4.264 mg zoledronik asit monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat................................24 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

İ.V. İnfüzyon için Konsantre Çözelti İçeren Flakon

Renksiz, kokusuz, homojen, partikül içermeyen çözelti

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik

metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik

kırık,

omurilik

sıkışması,

radyasyon

tedavisi,

kemiğe

yönelik

cerrahi

müdahale

veya

hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum

kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l])

tedavisinde kullanılır.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların

önlenmesinde

önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi

yapılmalıdır.

İskeletle

ilişkili

olayları

önlemek

üzere

kemik

metastazları

olan

hastaları

tedavi

etme

kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu ≥12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l)

erişkin ve yaşlı hastalarda tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

OSTEZOLEN hastalara sadece intravenöz bifosfonatları uygulama konusunda deneyimli

sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml’de seyreltilmiş OSTEZOLEN 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika

süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

OSTEZOLEN, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer

infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir

kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların OSTEZOLEN uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması

sağlanmalıdır.

Düşük OSTEZOLEN dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan

hastalarda,

maligniteye

bağlı

hiperkalsemisi

olanlar

haricinde

azaltılmış

OSTEZOLEN

dozajları önerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda OSTEZOLEN konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı

konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4,4 ml

3.5 miligramlık doz için

4.1 ml

3.3 miligramlık doz için

3.8 ml

3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h

%5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa

sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

OSTEZOLEN konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli

katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyon

şeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

OSTEZOLEN uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye

bağlı

hiperkalsemisi

(HCM)

şiddetli

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

OSTEZOLEN tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra

düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar,

klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 µmol/l ya da < 4.5 mg/dl olan

maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:

Multiple

miyeloması

veya

solid

tümörlerin

metastatik

kemik

lezyonları

olan

hastalarda

OSTEZOLEN tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr)

ölçülmelidir.

Kreatinin

klerensi,

Cockfort-Gault

formülü

kullanılarak,

serum

kreatinin

düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak

saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara OSTEZOLEN verilmesi önerilmemektedir.

Serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, OSTEZOLEN ile

yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik

metastazları

olan

tedavinin

başlatılmasından

önce

hafif-orta

şiddette

böbrek

bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki OSTEZOLEN

dozlarının kullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

Önerilen OSTEZOLEN dozu

>60

50-60

40-49

30-39

4.0 mg

3.5 mg*

3.3 mg*

3.0 mg*

Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg∙saat/l) (kreatinin klerensi 75

ml/dakika)

olduğu

öngörülerek

hesaplanmıştır.

Dozun

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı

olması beklenmektedir

.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her OSTEZOLEN dozundan

önce

serum

kreatinin

düzeyi

ölçülmeli,

eğer

böbrek

fonksiyonu

kötüleşiyorsa,

tedavi

durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde

tanımlanmıştır:

Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), ≥0.5 mg/dl yükselme

Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), ≥1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü

durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri). OSTEZOLEN tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam

edilmelidir.

Karaciğer

yetmezliği:

Ağır

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalardaki

klinik

veriler

sınırlı

olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

OSTEZOLEN’nin 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik

ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.

Kontrendikasyonlar

OSTEZOLEN; zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar

OSTEZOLEN

uygulamasından

önce

yeterince

hidrate

olmaları

açısından

değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

OSTEZOLEN tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş

serum kalsiyum,

fosfat

magnezyum

düzeyleri,

serum

kreatinin

gibi

standart

hiperkalsemi

ilişkili

metabolik

parametreler

dikkatle

izlenmelidir.

Hipokalsemi,

hipofosfatemi

hipomagnezemi

oluşursa,

kısa

vadeli

destek

tedavisi

gerekli

olabilir.

Tedavi

edilmemiş

hiperkalsemili

hastalarda

genellikle

hafif

derecede

olsa

böbrek

bozukluğu

mevcut

bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

OSTEZOLEN ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak zoledronik asit içeren başka ürünler

tedavi

edilmemelidir.

OSTEZOLEN

diğer

bisfosfonatlarla

birlikte

kullanılmamalıdır,

çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik

asit

yapılan

klinik

çalışmalarda

gözlenmemiş

olsa

bisfosfonat

alan

asetilsalisilik

aside

karşı

duyarlı

astmatik

hastalarda

bronkokonstriksiyon

yaptığı

bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye

bağlı

hiperkalsemisi

bulunan

böbrek

fonksiyonunda

bozulma

gösteren

hastalar, OSTEZOLEN ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek

riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz

Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı

verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bisfosfonatların

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

raporlarıyla

ilişkisi

vardır.

Böbrek

fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut

böbrek yetmezliği, çoğul OSTEZOLEN uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları,

nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun

kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık OSTEZOLEN dozunun 15 dakikadan daha kısa

sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de

kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz OSTEZOLEN kullanımından sonra hastalarda,

böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor

edilmiştir.

Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen

dozlarla

kronik

OSTEZOLEN

tedavisi

uygulanan

hastalarda

daha

seyrek

olsa

yükselebilir.

Hastalardaki

serum

kreatinin

düzeyleri,

OSTEZOLEN

dozundan

önce

değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan

hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük OSTEZOLEN dozlarının kullanılması önerilir.

Tedavi

sırasında

böbrek

fonksiyonları

kötüye

giden

hastalarda

OSTEZOLEN

tedavisi

kesilmelidir. Ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek

olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik

verilerin sınırlı olmasından ve OSTEZOLEN dahil, bisfosfanatlarla tedavi edilen hastalarda

böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, OSTEZOLEN kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum

kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında ≥400 µmol/l veya ≥4.5 mg/dl;

kanser ve kemik metastazı olan hastalarda ≥265 µmol/l veya ≥3.0 mg/dl) olan hastalar olarak

tanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan

hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak tanımlanmıştır

(bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta

popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz:

Çene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda zoledronik asit kullanan hastalarda

yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda

tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı risk

faktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliği

tedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

Bisfosfonatın

potensi

(yüksek

potense

sahip

bileşikler

için

daha

yüksek

risk),

uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif

dozu

Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5 Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), boyun ve baş radyoterapisi,

kortikosteroidler

Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler

(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar OSTEZOLEN tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin

diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen

ağız yaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında

gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasında

kaçınılmalıdır.

Bisfosfonat

tedavisi

esnasında,

çene

osteonekrozu

gelişen

hastalarda,

diş

ameliyatları

durumu

kötüleştirebilir.

Dental

uygulamalara

gereksinim

duyan

hastalarda,

bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair

herhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ

uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve

mümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine

geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda

osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri

steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma

gibi lokal risk faktörlerini

içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen

bisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bisfosfonat alan hastalarda şiddetli ve

bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8

İstenmeyen etkiler); ancak seyrek olarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar

geçen

süre

tedaviye

başladıktan

sonra

gün

aylar

arasında

değişmiştir.

Tedavi

kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir

bisfosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi

ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa

oblik kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine

kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da

travma yokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar

ila aylar öncesinde, sıklıkla stres kırıklarının radyolojik görüntüleme özellikleri ile ilişkili

kalça veya kasık ağrısı yaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile

tedavi

edilen

femur

cisim

kırığı

gelişen

hastalarda

kontralateral

femur

incelenmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı

olduğu

şüphe

edilen

hastalarda,

bireysel

fayda

risk

değerlendirmesi

temelinde

hasta

değerlendirilene kadar, bisfosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

OSTEZOLEN tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını

doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam

olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

Zoledronik

asit

tedavi

edilen

hastalarda

hospitalizasyona

gerek

duyulacak

derecede

hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve

nörolojik

advers

olaylar

(konvülsiyon,

tetani

hipoestezi)

bildirilmiştir.

Hastaneye

yatırılmayı

gerektiren

şiddetli

hipokalsemi

vakaları

bildirilmiştir

Bazı

durumlarda,

hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. OSTEZOLEN, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla

birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetli

hipokalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri). OSTEZOLEN başlanmadan önce serum kalsiyum düzeyi ölçülmeli ve

hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve D vitamini ile takviye

edilmelidir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda

sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

OSTEZOLEN

gibi

bisfosfonatlar

aminoglikozidler

kalsitonin

veya

loop

diüretikleri

birlikte uygulandıklarında, bu ilaçların da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda

gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne

alınarak dikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asit

plazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimlerini

inhibe

etmez

(bkz.

Bölüm

Farmakokinetik

özellikler)

fakat

resmi

klinik

etkileşim

çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında

hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Multipl

miyelom

hastalarında

OSTEZOLEN,

talidomid

kombinasyon

halinde

kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış

gözlenmiş olduğundan, OSTEZOLEN bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli

olunması önerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

OSTEZOLEN,

antianjiogenik

ilaçlarla

eşzamanlı

olarak

tedavi

edilen

hastalarda

çene

osteonekrozu vakaları gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında dikkat

gösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda Zoledronik asit yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler,

antibiyotikler

analjeziklerle

eşzamanlı

olarak

uygulanmış

klinik

açıdan

belirgin

etkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda OSTEZOLEN, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek

yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik

popülasyon:

Pediyatrik

popülasyona

ilişkin

herhangi

klinik

etkileşim

çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim

çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer

yetmezliği:

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalara

ilişkin

herhangi

klinik

etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, OSTEZOLEN tedavisi sırasında etkili bir doğum

kontrol

yöntemi

uygulamaları

gerekmektedir.

OSTEZOLEN,

gebelik

sırasında

kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri

bulunmaktadır.

OSTEZOLEN, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. OSTEZOLEN emziren

kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers

etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe

etmesi sonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik

etkiler, bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandırılması ile

sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesin

etkisini belirlemek açısından yetersiz.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği

üzerine etkileri

olabilir. OSTEZOLEN kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

OSTEZOLEN

uygulamasını

takiben

üç

gün

içinde

yaygın

olarak,

kemik

ağrısı,

ateş,

yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içeren

semptomlarla seyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç

gün içerisinde düzelir (bkz., Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

Onaylanmış endikasyonlarında OSTEZOLEN ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler

advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Bu

advers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers

ilaç

reaksiyonları,

sık

görülen

advers

reaksiyon

sırada

olacak

şekilde

sıklıklarına

göre

aşağıda

sıralanmıştır.

sıklık

grubunda

advers

reaksiyonlar

azalan

ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali

Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş

veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı

Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas krampları

Seyrek:

Atipik

subtrokanterik

diyafizer

femur

kırıkları

(bisfosfonat

sınıfı

advers

reaksiyonu)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

Seyrek: Kazanılmış Fanconi sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama

bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon,

şişme, sertleşme, dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker

Seyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları

Laboratuvar Bulguları

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi

Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi

Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan

ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için Zoledronik asit

kayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde,

Zoledronik

asit

ilişkili

olduğundan

şüphe

edilen

renal

fonksiyon

bozukluğu

advers

olaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri

(%3.1), meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda

bozulma

potansiyelini

artırabilecek

faktörler

dehidratasyon,

önceden

mevcut

olan

renal

bozukluk, çok sayıda Zoledronik asit veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı

nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya hali hazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon

süresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli Zoledronik asit dozundan sonra renal

bozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve Zoledronik asit de dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi

edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarıları

önlemleri).

Hastaların

çoğu

aynı

zamanda

kemoterapi

kortikosteroidler

almaktaydı ve osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş

çekimi ya da diğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atriyal fibrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve

güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir

çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda

sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96’sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75’inde) olarak tespit

edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo

alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51’inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu

çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik

asit

yapılanlar

dahil

olmak

üzere

zoledronik

asit

yapılan

diğer

çalışmalarda

gözlemlenmemiştir.

kere

yapılan

klinik

çalışmada

atriyal

fibrilasyonun

insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma,

diyare

eklem

ağrısını

içeren

semptomlar

grubundan

oluşur.

Başlangıç

zamanı

OSTEZOLEN infüzyonu sonrası ≤3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya

“doz sonrası” semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama

sonrası

deneyimlerde

reaksiyonlar

bildirilmiştir

(seyrek

sıklıkta):

atipik

subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi OSTEZOLEN’nin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak

tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, Zoledronik asit tedavisiyle

hipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylarda

hipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasında

bir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

OSTEZOLEN’nin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48

mg’ına

kadar

uygulama

hatası

bildirilmiştir.

Böbrek

fonksiyon

bozukluğu

(böbrek

yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri

gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde,

klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar

ATC kodu: M05BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir.

Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bisfosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak

osteoklastik

aktivitenin

inhibisyonunu

sağlayan

esas

moleküler

mekanizma

halen

açık

değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asitin kemik rezorbsiyonunu, kemiğin

formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin

inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik

rezorpsiyonunun

çok

güçlü

inhibitörü

olmasının

yanı

sıra,

zoledronik

asit,

metastatik

kemik

hastalığının

tedavisinde

genel

etkinliğini

oluşturan

çeşitli

anti-tümör

özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

In vivo:

osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı

tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik

aktivite.

In

vitro:

osteoblast

proliferasyonunun

inhibisyonu,

tümör

hücreleri

üzerinde

direkt

sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki ve

anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik

tutulumu

olan

ileri

evre

kanserli

hastalarda

iskeletle

ilişkili

olayların

önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat

kanseri

hastalarında

Zoledronik

Asit,

İskeletle

İlişkili

Olaylar

açısından

Zoledronik

Asit

alan

erkeğe

karşı

plasebo

alan

erkek

ile)

karşılaştırılmıştır.

Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin

toplam süresini tamamlamıştır. En az bir İskeletle İlişkili Olay yaşayan hastaların oranı

(Zoledronik Asit ile % 38’e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028), ilk İskeletle İlişkili Olaya

kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı Zoledronik Asit 4 mg için 488,

p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (4 mg

Zoledronik Asit için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005) 4 mg Zoledronik Asit, plasebo

karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Zoledronik Asit grubunda placeboya oranla iskelet

ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde % 36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002).

Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarak ölçülmüş, Zoledronik Asit

alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21

aylarda

anlamlı

seviyeye

ulaşmıştır.

Patolojik

kırık

yakınması

Zoledronik

Asit

hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonları olan hastalarda tedavi etkileri

daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan

123 hastanın Zoledronik Asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120

hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, Zoledronik Asit iskelet ile ilişkili

olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki

medyan olarak

yaşam süreleri sadece 6 ay olan

hasta popülasyonunda

İskeletle İlişkili

Olayların sayısını azaltmış ve bir İskeletle İlişkili Olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay

uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve

26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. 4 mg, Zoledronik Asit, iskelet ile ilişkili olayları

olan hasta oranını (4 mg Zoledronik Asit için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk İskeletle

İlişkili Olaya kadar geçen medyan süreyi (4 mg Zoledronik Asit için 236 gün, plasebo için

155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (4

Zoledronik

Asit

için

1.74,

plasebo

için

2.71,

p=0.012).

Plasebo

karşılaştırılan

Zoledronik Asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30.7 risk

azalması gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki

tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, 4 mg

Zoledronik Asit ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada,

(564 4 mg Zoledronik Asit, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoledronik Asit

ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza

alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, 4 mg Zoledronik Asit’in, iskelete bağlı

olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır.

Çoklu olay analizleri ile, 4 mg Zoledronik Asit ile tedavi edilen hastalarda %16’lık anlamlı

bir risk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik

metastazları

osteolitik

lezyonları

olan

hastalarla

gerçekleştirilen

klinik

çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve

plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik Asit aynı zamanda, toplam İskeletle İlişkili Olayların sayısının (hiperkalsemi hariç

ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde

edilen İskeletle İlişkili Olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı

kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada

değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg Zoledronik Asit ya da plasebo

almak üzere eşit olarak Zoledronik Asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki

İskeletle İlişkili Olayların oranı 0.61 olmuş, bu durum Zoledronik Asit ile tedavinin plaseboya

kıyasla İskeletle İlişkili Olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027).

En az bir İskeletle İlişkili Olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı Zoledronik Asit

tedavi

edilen

grupta

%29.8

olurken,

plasebo

grubunda

%49.6

olmuştur

(p=0.003).

Çalışmanın sonunda, Zoledronik Asit ile tedavi edilen kolda ilk İskeletle İlişkili Olayın

başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak

daha

uzun

bulunmuştur

(p=0.007).

Zoledronik

Asit,

plaseboya

kıyasla

çoklu

olay

analizinde

(risk

oranı=0.59,

p=0.019)

İskeletle

İlişkili

Olayların

riskini

oranında

azaltmıştır.

Zoledronik Asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı

Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında

devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da

artmıştır. Zoledronik Asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe

etmiştir. Ayrıca, Zoledronik Asit ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOG

performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran %

63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum

kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik Asit’in etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile

maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın

sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik Asit 4 mg ve

8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan

istatistiksel

açıdan

üstün

olduğunu

göstermiştir.

Düzeltilmiş

serum

kalsiyumunun

normalizasyonu 8 mg Zoledronik Asit ile 4. günde ve 4 mg Zoledronik Asit ve 8 mg ile 7.

günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4

gündür. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik Asit tedavi

grubunda

%87-88’dir.

Nükse

(albümin-düzeltilmiş

serum

kalsiyumunun

≥2.9

mmol/l’ye

tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik Asit ile tedavi gören hastalarda 30

ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar

geçen sürede her iki Zoledronik Asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan

üstün olduğunu göstermiştir. İki Zoledronik Asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark

yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç

tedavi

grubu

arasındaki

(zoledronik

asit

pamidronat

genel

güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte

çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç

çözünmez.

Zoledronik

asidin

farmakokinetik

parametrelerindeki

hastalar

arası

değişkenlik,

diğer

bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve

15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış,

infüzyon

periyodunun

sonunda

doruk

düzeyine

ulaşmış,

ardından

saat

sonra

doruk

düzeyinin <%10’una ve 24 saat sonra da <%1’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.

Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini

aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

in vitro

çalışmada, Zoledronik asit insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite

göstermiştir;

ng/mL

5000

ng/mL

konsantrasyon

aralığında

ortalama

kan-plazma

konsantrasyon oranı 0.59’dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamış

fraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL’de %77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan

dozun

%39±16’sı

idrarda

bulunur,

kalanı

başlıca

kemik

dokuya

bağlanır.

Kemik

dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücut

klerensi 5.04±.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: t

α 0.24 ve t

1/2ß

1.87

saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen

saatlik

terminal

eliminasyon

yarılanma

ömrü

uzun

eliminasyon

evresi

gözlenmiştir. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi

olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olmadığı saptanmıştır. Infüzyon süresinin 5

dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30

azalmaya

sebep

olur,

ancak

plazma

konsantrasyonu-zaman

eğrisi

altında

kalan

alanı

etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde

bir ilişki

göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75±33’ünü temsil etmiş ve çalışılan 64

kanser hastasında ortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon

analizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için

öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %

72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili

olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda

Zoledronik Asit kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin

farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun

%3’ünden

azı

feçeste

bulunur

zoledronik

asit

farmakokinetiğinde

karaciğer

fonksiyonunun önemli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik

metastazlarının

olduğu

kanser

hastalarında

gerçekleştirilen

üç

farmakokinetik

çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 – 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam

klerensi üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda

0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02

mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün

subkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar

uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı

çalışmalarında

sık

gözlenen

bulgu,

neredeyse

tüm

dozlarda,

büyüyen

hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğin

farmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ

olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0.6 mg/kg’a

kadar olan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğer

yandan 2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg’lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolere

edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan

üreme

çalışmalarında

zoledronik

asit

sıçanlara

tavşanlara

subkutan

olarak

uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda

teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite

bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde

herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum sitrat

Enjeksiyonluk su

6.2.

Geçimsizlikler

Önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile

doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyon

torbaları, infüzyon setleri ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile bir

geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, OSTEZOLEN konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum

klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

OSTEZOLEN konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli

katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı

olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3.

Raf ömrü

36 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C’nin altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

OSTEZOLEN 4mg/5ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon sadece intravenöz

uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim

konsantre çözelti 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür

çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serum fizyolojik veya %5 a/h

glukoz çözeltisi ile seyreltilen OSTEZOLEN çözeltisi 2-8

C de 24 saat stabildir. Aseptik

olarak

seyreltilmesinden

sonra,

hemen

uygulanması

tercih

edilir.

Hemen

kullanılmadığı

takdirde,

kullanımdan

önceki

süre

muhafaza

şartları

bakımı

üstlenen

kişinin

sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin

oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8

C de buzdolabında

muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması

gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

OSTEZOLEN 4mg/ 5ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon, Tip I cam

flakonda.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Recordati İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ç.O.S.B. Karaağaç Mah. Atatürk Cad.

No:36 Kapaklı / TEKİRDAĞ

Tel: 0282 999 16 00

8.

RUHSAT NUMARASI

219/61

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.06.2009

Ruhsat yenileme tarihi: 23.06.2015

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6488 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6486 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety