OSSI 4 MG 5 ML INFUZYON

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • OSSI 4 MG/5 ML INFUZYON ICIN KONSANTRE COZELTI
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • OSSI 4 MG/5 ML INFUZYON ICIN KONSANTRE COZELTI
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kalsitriol asit

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8680381900018
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/16

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSSİ

4 mg/5 ml I.V. Infüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon.

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

5 ml konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz)

4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat

24 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml’lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik

metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık,

omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya

hiperkalsemi)

önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum

kalsiyumu

olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların

önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Aynı

zamanda

hastalara

günde

500 mg

oral

kalsiyum

400IU

vitamini

takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında

tedavi etkisinin 2 – 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

2/16

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu

12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l)

erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir

Uygulama şekli:

OSSİ hastalara sadece intravenöz bifosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık

uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml’de seyreltilmiş Ossi 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli

intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

OSSİ kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon

solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir

intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların OSSİ uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması

sağlanmalıdır.

Düşük OSSİ dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan

hastalarda,

maligniteye

bağlı

hiperkalsemisi

olanlar

haricinde

azaltılmış

OSSİ

dozajları

önerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda OSSİ konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı

konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4,4 ml

3.5 miligramlık doz için

4.1 ml

3.3 miligramlık doz için

3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h

%5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa

sürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda OSSİ

tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve

faydaları

değerlendirildikten

sonra

düşünülmelidir.

Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara

alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 µmol/l ya da < 4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı

hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

3/16

Kemik

tutulumu

olan

ileri

evre

kanserli

hastalarda

iskeletle

ilişkili

olayların

önlenmesi:

Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda OSSİ

tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KL

) ölçülmelidir.

Kreatinin

klerensi,

Cockfort-Gault

formülü

kullanılarak,

serum

kreatinin

düzeylerinden

hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi

böbrek bozukluğu olan hastalara OSSİ verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi

>265 mikromol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, OSSİ ile yapılan klinik çalışmalara dahil

edilmemiştir.

Kemik

metastazları

olan

tedavinin

başlatılmasından

önce

hafif-orta

şiddette

böbrek

bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki OSSİ dozlarının

kullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg∙saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika)

olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek

EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her OSSİ dozundan önce

serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır.

Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde

tanımlanmıştır:

Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), ≥0.5 mg/dl yükselme

Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), ≥1.0 mg/dl yükselme

Klinik

çalışmalarda,

kreatinin

seviyesi

başlangıç

değerinin

limiti

dahiline

döndüğü

durumlarda OSSİ tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

OSSİ tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer

yetmezliği:

Ağır

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalardaki

klinik

veriler

sınırlı

olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon: OSSİ'nın 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği

belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.Kontrendikasyonlar

OSSİ; zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi

birine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika)

Önerilen

OSSİ dozu

>60

4.0 mg

50 – 60

3.5 mg

40 – 49

3.3 mg

30 – 39

3.0 mg

4/16

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar OSSİ uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından

değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

OSSİ

tedavisine

başlandıktan sonra, albümine

göre düzeltilmiş serum

kalsiyum, fosfat ve

magnezyum

düzeyleri,

serum

kreatinin

gibi

standart

hiperkalsemi

ilişkili

metabolik

parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa,

kısa

vadeli

destek

tedavisi

gerekli

olabilir.

Tedavi

edilmemiş

hiperkalsemili

hastalarda

genellikle

hafif

derecede

olsa

böbrek

bozukluğu

mevcut

bulunduğundan,

böbrek

fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

OSSİ, Aclasta ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. OSSİ ile tedavi edilen hastalar

eşzamanlı

olarak

Aclasta

tedavi

edilmemelidir.

OSSİ

diğer

bisfosfonatlarla

birlikte

kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

OSSİ ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside

karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığı bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye

bağlı

hiperkalsemisi

bulunan

böbrek

fonksiyonunda

bozulma

gösteren

hastalar, OSSİ ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri

aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir. (bakınız bölüm

pozoloji ve uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı

verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda

kötüleşme

potansiyelini

arttırabilecek

faktörler,

dehidrasyon,

önceden

mevcut

böbrek

yetmezliği, çoğul OSSİ uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları, nefrotoksik

ilaç

kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması

gibi

faktörlerdir. 4 miligramlık OSSİ dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla

verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda

veya tek doz OSSİ kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda

kötüleşme, böbrek

yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum

kreatinin

düzeyleri,

iskeletle

ilişkili

olayların

önlenmesi

amacıyla

önerilen

dozlarla

kronik

OSSİ tedavisi

uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her OSSİ dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-

orta

şiddette

böbrek

yetmezliğiyle

birlikte

kemik

metastazları

olan

hastalarda

tedaviye

başlandığında, daha düşük OSSİ

dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek

fonksiyonları

kötüye

giden

hastalarda

OSSİ tedavisine

ancak,

serum

kreatinin

düzeyleri

başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5/16

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik

verilerin sınırlı olmasından ve OSSİ dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek

fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, OSSİ kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda

şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar,

tedavi başlangıcındaki serum

kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında ≥400 µmol/l veya ≥4.5 mg/dl;

kanser ve kemik metastazı olan hastalarda ≥265 µmol/l veya ≥3.0 mg/dl) olan hastalar olarak

tanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda

ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan

hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak tanımlanmıştır.

(bakınız bölüm 4.2 pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalardaki

klinik

veriler

sınırlı

olduğundan,

hasta

popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

OSSİ da

dahil

olmak

üzere

bifosfonat

içeren

tedavi

kürü

alan

kanserli

hastalarda

çene

osteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır.

Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki rist faktörleri dikkate alınmalıdır:

Bifosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulama

şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve kümülatif doz.

Kanser, kemoterapi (bkz.,bölüm 4.5), radyoterapi, kortikosteroidler, sigara kullanımı

Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler

ve tam oturmayan protezler

Kanser

hastaları,

oral

hijyeni

korumalı

bifosfonatlarla

tedaviye

başlamadan

önce

koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.

hastalar,

tedavi

süresince,

eğer

mümkün

invasiv

dental

uygulamalardan

uzak

durmalıdırlar.

Bifosfonat tedavisi esnasında,

çene

osteonekrozu

gelişen

hastalarda,

diş

ameliyatları

durumu

kötüleştirebilir.

Dental

uygulamalara

gereksinim

duyan

hastalarda,

bifosfonat

tedavisinin

kesilmesinin

çene

osteonekrozu

riskini

azaltıp

azaltmadığına

dair

herhangi

veri

bulunmamaktadır.

Tedavi

eden

doktorun

klinik

görüşü,

yarar/risk

değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, OSSİ dahil bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak

güçten düşürücü kemik, eklem ve/vey kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 istenmeyen

etkiler),

ancak

seyrek

olarak

raporlanmıştır.

Semptomların

başlamasına kadar

geçen

süre

tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra

hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile

yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlanmıştır.

6/16

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bifosfonat tedavisi

ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblik

kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altında suprakondiler yükseltinin üzerine kadar her

hangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma

sonrasında ya da travma

yokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar

öncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı

yaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bifosfonat ile tedavi edilen ve bir femur

cisim kırığı gelişen hastalarda

kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterli

düzeyde

iyileşmediği

bildirilmiştir.

Atipik

femur

kırığı

olduğu

şüphe

edilen

hastalarda,

bireysel

fayda

risk

değerlendirmesi

temelinde

hasta

değerlendirilene

kadar,

bifosfonat

tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

OSSİ tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına

bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur

kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

OSSİ ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi

bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve nörolojik

advers

olaylar

(konvülsiyon,

tetani

hipoestezi)

bildirilmiştir.

Hastaneye

yatırılmayı

gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı

tehdit edebilir. OSSİ, hipokalsemiye yol açan diger ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli

olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etki ile şiddetli hipokalsemiye yol açabilir (bkz.

Bölüm

etkileşimler).

OSSİ başlanmadan

önce

serum

kalsiyum

düzeyi

ölçülmeli

hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar

yeterli şekilde kalsiyum ve D vitamin ile takviye

edilmelidir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda

sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

OSSİ gibi bifosfonatlar aminoglikozidler kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte

uygulandıklarında, bu ilaçların da additif

etkisinin

olabileceği

bunun

sonucunda

gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne

alınarak dikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asit

plazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimlerini

inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2) fakat resmi klinik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında

hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

OSSİ, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu

vakalarında

artış

gözlendiğinden,

ilaçlarla

eşzamanlı

olarak

uygulandığında

dikkat

gösterilmelidir.

7/16

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik

çalışmalarda

OSSİ

yaygın

olarak

kullanılan

antikanser

ajanları,

diüretikler,

antibiyotikler

analjeziklerle

eşzamanlı

olarak

uygulanmış

klinik

açıdan

belirgin

etkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda OSSİ, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği

riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması

yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim

çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir kliniz etkileşim

çalışması yürütülmemiştir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, OSSİ tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol

yöntemi uygulamaları gerekmektedir. OSSİ, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri Gebe

kadınlarda zoledronik asit kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Zoledronik asit ile yürütülen

hayvan

üreme

çalışmaları

üreme

toksisitesi

gözlenmiştir. İnsanlar

için

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara gebelikten kaçınmaları tavsiye edilmelidir ve

bunun için korunma yöntemlerini kullanmaları önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. OSSİ emziren kadınlarda

kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler

açısından değerlendirilmiştir. Bu bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesi sonucu

doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler, bir

bifosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmemiş ve çalışmanın erken sonlandırılması ile

sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesin

etkisini belirlemek açısından yetersizdir.

8/16

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri

olabilir. OSSİ kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

OSSİ uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem

ağrısı,

ağrısı,

titremeler

eklemlerde

şişliğin

ardından

ağrı

içeren

semptomlarla

seyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisinde

düzelir (bkz., Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

Onaylanmış endikasyonlarında OSSİ ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers

olaylar, atrial

fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon,

interstisyel

akciğer

hastalığı. Bu

advers

reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers

ilaç

reaksiyonları,

sık

görülen

advers

reaksiyon

sırada

olacak

şekilde

sıklıklarına

göre

aşağıda

sıralanmıştır.

sıklık

grubunda

advers

reaksiyonlar

azalan

ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila ˂1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila ˂1/100); seyrek

≥1/10.000 ila ˂1/1000); çok seyrek (˂1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali

Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, göz yanması

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

9/16

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş

veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye seconder)

Solunum,

göğüs bozuklukları

ve

mediastinal

hastalıkları

Yaygın

olmayan:

Dispne,

öksürük,

bronkokonstriksiyon

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet

bozukluklar, bağ

doku ve

kemik

hastalıkları

Yaygın:

Kemik

ağrısı,

miyalji,

artralji,

genel

vücut

ağrısı

Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematuria, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ates basması dahil) Yaygın

olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon,

şişme,

sertleşme dahil), gögüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker

Seyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları.

Laboratuvar Bulguları

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi

Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi

Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

OSSİ renal

fonksiyon

bozukluğu

raporları

ilişkilendirilmiştir.

Kemiği

tutan

ilerlemiş

maligniteleri

olan

hastalarda

iskeletle

ilişkili

olayların

önlenmesi

için

OSSİ

kayıt

çalışmalarında elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, OSSİ ile

ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının sıklığı (advers

reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1), meme kanseri

(%4.3), akciğer

diğer

solid tümörler

(%3.2).

Renal fonksiyonda

bozulma

potansiyelini

artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çok sayıda OSSİ

veya diğer bifosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması

veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda

ilk veya

tekli OSSİ

dozundan sonra

renal bozukluk, renal yetmezliğe

ilerleyiş ve

diyaliz

bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile

etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

10/16

Çene osteonekrozu:

Özellikle

kanseri

bulunan

OSSİ

dahil

olmak

üzere

bifosfonatlarla

tedavi

edilen

hastalarda,

osteonekroz

vakaları

(başlıca

çene)

bildirilmiştir.

hastaların

çoğunda

osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür ve kanser hastalarıyla

ilgili

raporların

çoğunda

diş

çekimi

veya

diğer

diş

ameliyatları

almaktadır.

Çene

osteonekrozunun,

kanser

teşhisi,

eşlik

eden

tedaviler

(örn:

kemoterapi,

radyoterapi,

kortikosteroidler) ve eşlik eden durumları (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var

olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik

ilişkisi

tayin

edilmemiş

olmakla

beraber,

iyileşme

sürecini

uzatabileceğinden

dolayı,

diş

ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri).

Atriyal fibrilasyon:

Postmenopozal

osteoporoz

(PMO)

tedavisinde

yılda

zoledronik

asidin

etkililik

güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir

çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda

sırasıyla

%2.5

(3862

hastanın

96’sında)

%1.9

(3852

hastanın

75’inde)

olarak

tespit

edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo

alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51’inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu

çalışmada

gözlemlenen

dengesizlik,

kanser

hastalarında her

haftada

OSSİ

(zoledronik

asit)

yapılanlar

dahil

olmak

üzere

zoledronik

asit

yapılan

diğer

çalışmalarda

gözlemlenmemiştir.

kere

yapılan

klinik

çalışmada

atrival

fibrilasyonunun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma,

diyare

eklem

ağrısını

içeren

semptomlar

grubundan

oluşur.

Başlangıç

zamanı

OSSİ

infüzyonu sonrası ≤3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”

semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama

sonrası

deneyimlerde

reaksiyonlar

bildirilmiştir

(seyrek

sıklakta):

atipik

subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi

OSSİ’nın

onaylı

endikasyonlarında

kullanımında

önemli

risk

olarak

tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, OSSİ tedavisiyle hipokalsemi

ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca bu olaylarda hipokalsemi ve

sekonder

nörolojik

advers

olaylar

(konvülsiyon,

tetani

hipoestezi)

arasında

ilişki

olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmokovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

11/16

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

OSSİ'nın akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg’ına kadar

doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve

serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan,

önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak

kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bifosfonatlar

ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, başlıca kemik üzerine etkili bifosfonatlar sınıfının oldukça güçlü bir üyesidir.

Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak

osteoklastik

aktivitenin

inhibisyonunu

sağlayan

esas

moleküler

mekanizma

halen

açık

değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin

formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin inhibe

ettiği gösterilmiştir.

Kemik

rezorpsiyonunun

çok

güçlü

inhibitörü

olmasının

yanı

sıra,

zoledronik

asit,

metastastik

kemik

hastalığının

tedavisinde

genel

etkinliğini

oluşturan

çeşitli

anti-tümör

özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

In

vivo:

osteoklastik

kemik

rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki

mikroortamı

tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.

In

vitro:

osteoblast

proliferasyonunun

inhibisyonu,

tümör

hücreleri

üzerinde

direkt

sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki ve

anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik

tutulumu

olan

ileri

evre

kanserli

hastalarda

iskeletle

ilişkili

olayların

önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat

kanseri

hastalarında

zoledronik asit,

İskeletle

İlişkili

Olaylar

açısından

zoledronik asit alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin

ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam

süresini tamamlamıştır. En az bir İskeletle İlişkili Olay yaşayan hastaların oranı (zoledronik

asit ile % 38’e

karşı,

plasebo

% 49, p=0.028), ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen

medyan süre (plasebo için 321 güne karşı 4 mg zoledronik asit için 488, p=0.009) ve hasta

başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (4 mg zoledronik asit için 0.77,

plasebo için 1.47, P=0.005)

mg zoledronik asit,

plasebo

karşısında

anlamlı

avantaj

sağlamıştır. Zoledronik asit grubunda plaseboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay

analizlerinde % 36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma

süresince periyodik olarak ölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere

göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3,

9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye

ulaşmıştır.

Patolojik

kırık

yakınması

zoledronik asit

hastalarında

daha

sayıda

ortaya

çıkmıştır. Blastik lezyonları olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan

12/16

123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanın

plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını

azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam

süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda İskeletle İlişkili Olayların sayısını azaltmış

ve bir İskeletle İlişkili Olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından

sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır.

4 mg zoledronik asit, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (4 mg zoledronik asit için

%39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen medyan süreyi (4

mg zoledronik asit için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet

morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (4 mg zoledronik asit için 1.74, plasebo için 2.71,

p=0.012).

Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda,

çoklu olay analizleri

ile % 30.7 risk azalması gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan

akciğer kanseri

hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha

az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, 4 mg zoledronik

asit ile

pamidronat

mg’ı

karşılaştıran

III randomize,

çift-kör çalışmada,

(564

zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya

da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza

alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay

sürmüştür. Sonuçlar, 4 mg zoledronik asidin, iskelete bağlı

olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile tedavi edilen hastalarda %16’lık anlamlı bir risk

azalması (p=0,030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda,

tüm tedavi grupları arasındaki (4 mg zoledronik asit, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel

güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam İs keletle İlişkili Olayların sayısının (hiperkalsemi hariç

daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle

elde edilen İskeletle İlişkili Olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı

kemik metastazları olan

228 hasta

çift-kör,

randomize,

plasebo kontrollü bir

çalışmada

değerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo

almak

üzere

eşit

olarak

zoledronik asit ve

plasebo

gruplarına

bölünmüştür.

yıldaki

İskeletle İlişkili Olayların oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya

kıyasla İskeletle İlişkili Olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027).

En az bir

İskeletle İlişkili Olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit

tedavi edilen

grupta

%29.8

olurken,

plasebo

grubunda

%49.6 olmuştur

(p=0.003).

Çalışmanın sonunda,

zoledronik asit ile tedavi

edilen

kolda

İskeletle

İlişkili

Olayın

başlamasına kadar geçen ortalama

süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak

daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde

(risk oranı=0.59, p=0.019) İsekeletle

İlişkili Olayların riskini %41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı

Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında

devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden

kalmış ya da

artmıştır. Zoledronik asit analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla

inhibe

etmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile

tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde

ECOG

performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran %63.1

olmuştur.

13/16

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum

kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı

maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel

çok

merkezli

çalışmanın

sonuçları,

önceden

planlanmış

analizle

birleştirilmiştir.

Sonuçlar

zoledronik asit ve 8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam

yanıt verenlerin oranı açısından

pamidronat 90

mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş

serum

kalsiyumunun

normalizasyonu 8 mg zoledronik asit ile 4. günde ve 4 mg zoledronik asit ve

günde

olmak

üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen

medyan süre 4 gündür. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit

tedavi

grubunda

%87-88’dir.

Nükse

(albümin-düzeltilmiş

serum

kalsiyumunun

mmol/l’ye tekrar yükselmesi) kadar

geçen

medyan

süre, zoledronik asit ile tedavi gören

hastalarda

30 ila

40 gün

iken

pamidronat

tedavisi

alanlarda

gün

olmuştur.

Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak

pamidronat

90 mg’dan üstün olduğunu göstermiştir. İki

zoledronik asit dozu

arasında

istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi

grubu arasındaki (4 mg zoledronik asit ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik

profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte

çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç

çözünmez.

Zoledronik

asidin

farmakokinetik

parametrelerindeki

hastalar

arası

değişkenlik,

diğer

bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve

15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış,

infüzyon

periyodunun

sonunda

doruk

düzeyine

ulaşmış,

ardından

saat

sonra

doruk

düzeyinin <%10’una ve 24 saat sonra da <%1’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.

Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini

aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Bir in vitro çalışmada, Zoledronik asit insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite

göstermiştir;

ng/ml

5000

ng/ml

konsantrasyon

aralığında

ortalama

kan-plazma

konsantrasyon

oranı

0,59’dur.

Plazma proteinine bağlanma düzeyi

düşüktür;

bağlanmamış

fraksiyon 2ng/ml zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/ml’de %77 aralığında değişir.

14/16

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan

dozun

16’sı

idrarda

bulunur,

kalanı

başlıca

kemik

dokuya

bağlanır.

Kemik

dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücut

klerensi 5.04

2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini in

vitro inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: t

0.24 ve t

1.87

saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen

saatlik

terminal

eliminasyon

yarılanma

ömrü

uzun

eliminasyon

evresi

gözlenmiştir.

günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi

olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olmadığı saptanmıştır. Infüzyon süresinin 5

dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30

azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki

göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75

33’ünü temsil etmiş ve çalışılan 64

kanser hastasında ortalama 84

29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon

analizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için

öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %

72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili

olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan

hastalarda

OSSİ kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin

farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini in vitro inhibe

etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun

%3’ünden

azı

feçeste

bulunur

zoledronik

asit

farmakokinetiğinde

karaciğer

fonksiyonunun önemli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik

metastazlarının

olduğu

kanser

hastalarında

gerçekleştirilen

üç

farmakokinetik

çalışmada,

cinsiyet,

ırk, yaş (aralık 38 –

ve vücut

ağırlığının zoledronik

asit toplam

klerensi üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

15/16

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda

0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02

mg/kg

kadar

dozlarda

uygulandığında

tolere

edilmiştir. Sıçanlara

0.001

mg/kg/gün

subkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg intravenöz 52 haftaya kadar uygulama

da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı

çalışmalarında

sık

gözlenen

bulgu,

neredeyse

tüm

dozlarda,

büyüyen

hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğin

farmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ

olarak belirlenmiştir. İntravenöz çalışmalarda

3 günlük aralıklarla

0.6 mg/kg’a

kadar olan

dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğer yandan 2 ila

3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg’lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan

üreme

çalışmalarında

zoledronik

asit

sıçanlara

tavşanlara

subkutan

olarak

uygulanmıştır.

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda

teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite

bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde

herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum sitrat

Enjeksiyonluk su

Nitrojen

6.2.Geçimsizlikler

Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden (önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür

çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitli tipte infüzyon torbaları

ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, OSSİ ile bir

geçimsizlik

saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, OSSİ konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum klorür

çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir

OSSİ konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren

diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak tek bir

kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

16/16

6.3.Raf ömrü

36 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 30°C’nin altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

OSSİ 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir.

Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100

ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h

glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile

seyreltilen OSSİ çözeltisi 2-8

C de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra,

hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve

muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği

takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir.

Seyreltilmesi, 2 ila 8

C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın

bitimine kadar

geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

şekli).

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği

OSSİ 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti, 1 adet flakon içeren paketler halinde

sunulmuştur.

Flakon: Aluminyum ile mühürlenmiş gri kauçuk bir tıpa ile kapatılmış 5 ml’lik renksiz cam

flakon.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Global Pharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yenişehir Mah. Turgut Özal Bulvarı No:34/10

34779 Ataşehir – İstanbul

Tel: 0 216 576 33 18

Faks: 0 216 576 33 17

8.

RUHSAT NUMARASI

246/80

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.12.2012

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

5-12-2018

Public health risks associated with food‐borne parasites

Public health risks associated with food‐borne parasites

Published on: Tue, 04 Dec 2018 Parasites are important food‐borne pathogens. Their complex lifecycles, varied transmission routes, and prolonged periods between infection and symptoms mean that the public health burden and relative importance of different transmission routes are often difficult to assess. Furthermore, there are challenges in detection and diagnostics, and variations in reporting. A Europe‐focused ranking exercise, using multicriteria decision analysis, identified potentially food‐borne ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus)

Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus)

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Novel foods could represent a sustainable alternative to traditional farming and conventional foodstuffs. Starting in 2018, Regulation (EU) 2283/2015 entered into force, laying down provisions for the approval of novel foods in Europe, including insects. This Approved Regulation establishes the requirements that enable Food Business Operators to bring new foods into the EU market, while ensuring high levels of food safety for European consumers. The present ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6488 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6486 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety