OPIREL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • OPIREL 75 MG 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • OPIREL 75 MG 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kapsül

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699543090283
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/18

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OPİREL

75 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

75 mg klopidogrele ekivalan 97.875 mg klopidogrel hidrojen sülfat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz anhidröz…………………. 130,625 mg

Kroskarmelloz sodyum…………. 15,00 mg

Yardımcı maddeler için bakınız 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

OPİREL

film

tablet,

yuvarlak,

yüzü

"75"

baskılı,

film

kaplı

pembe

tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik

Arter Hastalığı

Semptomatik

aterosklerotik

hastalık

öyküsü

olan

hastalarda

(geçirilmiş

inme,

geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların

(miyokard infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli

veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil

olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-

dalgasız

miyokard

infarktüsü

veya

elevasyonlu

akut

miyokard

enfarktüsü)

hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım

oranının yanı sıra kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter

iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.

Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti

(VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin

hastalarda, inme de dahil

olmak üzere aterotrombotik

tromboembolik olayların

önlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

2/18

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde

Geçirilmiş

Miyokard

İnfarktüsü,

Geçirilmiş

İnme

veya

Periferik

Arter

Hastalığı

Klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozuyla

başlanmalı

daha

sonra

uzun

vadede

günde

mg'lık

devam edilmelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile

birlikte). Yüksek doz ASA kanama riski artışı ile ilişkili olduğundan ASA dozunun 100

mg’dan fazla olmaması önerilir. Optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır.

Klinik çalışma verileri 12 aya dek kullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3

ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1.).

elevasyonlu

akut

miyokard

enfarktüsü

olan

hastalarda

klopidogrel

tedavisine,

trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg'lık tek bir

yükleme dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir.

Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en

az dört hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan

uzun süreyle kullanımının yararı araştırılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik

Özellikler).

Perkütan koroner girişim planlanan hastalarda klopidogrel, girişim öncesinde mümkün

olduğunca erken veya girişim sırasında yükleme dozu 300 mg veya 600 mg olarak

uygulanabilir.

Atriyal

fibrilasyonlu

hastalara,

klopidogrel

mg'lık

doz halinde

verilmelidir.

ASA (75-100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve

devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

klopidogrel

elde

edinilen

terapötik

deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm

4.4.) Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki

deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4.). Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz.

Bölüm “4.3.”).

Pediatrik popülasyonda

Çocuklarda

adolesanlarda

güvenliliği

etkililiği

tespit

edilmemiş

olduğundan

klopidogrel kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

3/18

elevasyonlu

akut

miyokard

enfarktüsü

olan

yaşın

üzerindeki

hastalarda

klopidogrel tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile

ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir

(Bkz. Bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

Ciddi karaciğer hastalığı

Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür

şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya

diğer

gerekli

testler

yapılmalıdır (Bkz.

İstenmeyen

Etkiler).

Diğer

antiagregan

ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara

bağlı

olarak

kanama

riski

artmış

olabilecek

olan

hastalarda

ASA,

heparin,

glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri, Cox-2 inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamatuar

ilaçlar veya trombolitikler ve selektif serotonin geri alım inhibitörleriyle birlikte alan

hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama

dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler

veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden,

klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5

Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği

takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme

geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı

gösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir

kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel

kanama

süresini

uzattığından,

kanamaya

eğilimli

lezyonları

(özellikle

gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya

çıkabilecek

kanamaların

zamankinden

daha

uzun

sürede

durdurulabileceği

herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği

söylenmelidir.

Hastaların,

herhangi

cerrahi

girişim

planlanmadan

herhangi

yeni

ilaca

başlamadan

önce

hekimine

diş

hekimine

klopidogrel

kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

4/18

OPİREL ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal

düzeyde

olan

başka

asit

düşürücü

ilaç

kullanılması

düşünülmelidir.

Lansoprazol

pantoprazolün

omeprazol

esomeprazole

göre

OPİREL’in

antitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik

trombositopenik

purpura

(TTP);

nadiren

klopidogrel

kullanımını

takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi

gerektiren,

potansiyel

olarak

fatal

durumdur.

TTP,

trombositopeni,

mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmente

eritrositler)

görülebilir),

nörolojik

bulgular,

böbrek

disfonksiyonu

ateş

karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı

tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel

kullanımını

takiben,

edinilmiş

hemofili

bildirilmiştir.

Kanamalı

veya

kanamasız, doğrulanmış izole aktive Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması

vakalarında, edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit

edilmiş hastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik:

CYP2C19

zayıf

metabolize

edici

hastalarda,

tavsiye

dozundaki

klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu

üzerinde

daha

etkilidir.

Hastanın

CYP2C19

genotipini

belirlemek

için

testler

mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan,

bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik önemi kesin değildir.

Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır.

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında alerjik çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların başka bir

tiyenopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı

değerlendirilmelidir

(Bkz.

Bölüm

4.8).

Tiyenopiridinler

hafiften

şiddetliye

kadar

değişebilen

alerjik

reaksiyonlara

(döküntü,

anjiyoödem

veya

trombositopeni

nötropeni gibi hematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine

karşı alerjik reaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyon gelişen hastalarda, bir başka

tiyenopiridine karşı aynı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riski daha yüksektir. Çapraz

reaktivite açısından takip önerilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

klopidogrel

elde

edinilen

terapötik

deneyim

sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm

4.2).

5/18

Karaciğer yetmezliği:

Kanama

diyatezi

olabilecek

orta

şiddette

karaciğer

hastalığı

bulunan

hastalardaki

deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler:

OPİREL

laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya

da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları

gerekir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 0.000167 mmol’den (ya da 0.0038 mg) daha az sodyum

ihtiva eder. Dozu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar

Kanama

şiddetini

artırabileceğinden,

klopidogrelin

oral

antikoagülanlar

birlikte

uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanması,

S-varfarin

farmakokinetiğini

veya

uzun

dönem

varfarin

tedavisi

gören

hastalarda

Enternasyonel Normalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin

ile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama

riskini artırır.

Glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik

asit

ADP-uyarımlı

trombosit

agregasyonunun

klopidogrel

inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı

trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir

gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel

kullanımının

neden

olduğu

kanama

süresi

uzamasında

anlamlı

artışa

neden

olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol

açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik

asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte,

klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikte uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun

değiştirilmesini

gerektirmemiştir

veya

heparinin

koagülasyon

üzerindeki

etkisini

değiştirmemiştir.

Heparinin

birlikte

kullanımı,

klopidogrel

uyarılan

trombosit

agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile

heparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim

olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4).

Trombolitikler:

6/18

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte

kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik olarak

anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında

gözlenen

aynıdır.

Bununla

beraber

klopidogrelin

trombolitik

ajanlarla

birlikte

kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin

birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer

NSAİİ'ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı

riskinin bütün NSAİİ'ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler

(Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Geri alım İnhibitörleri (SSRİ):

SSRİ’ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRİ’den

klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan,

bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan

düzeylerinde

azalmaya

açması

beklenir.

etkileşmenin

klinik

ilişkisi

kesin

değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile

birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

OPİREL ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır.

Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya da

minimal

düzeyde

olan

başka

asit

düşürücü

ilaç

kullanılması

düşünülmelidir.

Lansoprazol

pantoprazolün

omeprazol

esomeprazole

göre

OPİREL’in

antitrombosit aktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol

uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40

(idame dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda %39 (yükleme

dozu) ve %21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle

benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin

majör

kardiyovasküler

olaylar

açısından

klinik

etkilerine

dair

tutarsız

veriler

bildirilmiştir.

Önlem

olarak,

omeprazol

veya

esomeprazol

eşzamanlı

tedaviden

kaçınılmalıdır,

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir.

Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazma

konsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit

7/18

agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkili

olmuştur.

sonuçlar,

klopidogrel

pantoprazolün

birlikte

kullanılabileceğini

göstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini

azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt

yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla,

klopidogrel

diğer

eşzamanlı

ilaçlarla

birçok

klinik

çalışma

yapılmıştır.

Klopidogrel

atenolol,

nifedipin

veya

atenolol

nifedipin

birlikte

uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim

gözlenmemiştir.

Ayrıca,

klopidogrelin

farmakodinamik

aktivitesi

fenobarbital

veya

östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin

teofilinin

farmakokinetiği,

klopidogrel

zamanlı

kullanımda

değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan

karaciğer

mikrozomları

üzerinde

yapılan

çalışmalarda

elde

edilen

veriler,

klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin CYP2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini

göstermiştir. Bu durum, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid,

tamoksifen,

torsemid,

fluvastatin

NSAİİ’ler

gibi

ilaçların

plazma

düzeylerinin

potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler,

CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte

güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik

çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta

blokörler,

anjiotensin

dönüştürücü

enzim

inhibitörleri,

kalsiyum

antagonistleri,

kolesterol

düşürücü

ilaçlar,

koroner

vazodilatörler,

antidiyabetik

ajanlar,

hormon

replasman tedavisi) klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6.

Gebelik

ve

laktasyon:

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsion)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum

kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak,

elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, OPİREL®'in gebelik

sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

8/18

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/ doğum ya da

doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu

göstermemektedir.

OPİREL

gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen

farmakokinetik/toksikolojik

veriler,

klopidogrel

metabolitlerinin

sütle

atıldığını

göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Bir önlem olarak, OPİREL

ile tedavi sırasında

emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak

fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi

güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel

uygulaması

sonrasında

araç

kullanma

yeteneğinde

veya

psikometrik

performansta

herhangi

bozulma

gözlenmemiştir.

Klopidogrel

tedavisi

sırasında

hastalar araba ve makine kullanabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12.000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan

hastalar olmak üzere, 44.000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE

çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak

325 mg/gün ASA'ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve

ACTIVE-A

çalışmalarında

gözlenen

klinik

olarak

anlamlı

advers

etkiler

aşağıda

tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor

edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen

yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama

insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA

grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel % 1.4, ASA % 1.6).

CURE

çalışmasında,

cerrahiden

beş

gün

önce

tedavisi

kesilen

hastalarda,

koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir

artış olmamıştır. Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan

hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise

% 6.3 olarak bulunmuştur.

9/18

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla

kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer

bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin

tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları

düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7),

plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki

grupta

daha

çok

ekstrakraniyal

kaynaklıdır

(klopidogrel+ASA

grubunda

%5,3;

plasebo+ASA grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır

(%3,5'e

kıyasla

%1,8).

Klopidogrel+ASA

tedavi

grubunda,

plasebo+ASA

grubuna

kıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık %0,8).

Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1,1; plasebo +ASA

grubunda

%0,7)

hemorajik

inme

oranları

(sırasıyla

%0,8

%0,6)

açısından

istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-

organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme

sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: ≥%1/10, yaygın (≥% l/100 ila <% 1/10), yaygın olmayan (≥% 1/1000 ila

<%1/100), seyrek (≥%1/10.000 ila <%1/1000), çok seyrek <%1/10.000, bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın

olmayan:

Trombositopeni,

lökopeni,

eozinofili

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (Bkz. Bölüm 4.4), aplastik

anemi,

pansitopeni,

agranulositoz,

şiddetli

trombositopeni,

granulositopeni,

anemi.

Bilinmiyor: Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tiyenopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç

aşırı duyarlılığı (Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş

ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

10/18

Seyrek: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm,

interstisyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit,

kolit (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Makülopapüler, eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, kaşıntı,

anjiyoödem, büllöz dermatit (erythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akut

jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı

duyarlılık

sendromu, eozinofili ve sistemik

semptomların

eşlik ettiği ilaç

kaynaklı

döküntü (DRESS), egzema, liken planus

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında

azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

11/18

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel

aşımı,

kanama

zamanında

uzamaya

takiben

kanama

komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanması

düşünülmelidir.

Klopidogrelin

farmakolojik

etkinliğine

karşı

antidot

bulunmamaktadır.

Uzamış

kanama

zamanını

hızla

düzeltmek

gerektiğinde,

klopidogrelin

etkilerini

trombosit

transfüzyonu tersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1, Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC Kodu: BO1AC/04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır.

Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için

CYP450

enzimleri

tarafından

metabolize

edilmelidir.

Klopidogrel

aktif

metaboliti,

selektif olarak adenozin difosfatm (ADP) trombosit P2Yl2

reseptörüne bağlanmasını

inhibe ederek ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu

da trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de

etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit

siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen

trombosit

agregasyonu,

salıverilen

tarafından

trombosit

aktivasyonunun

amplifikasyon bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan

CYP450

enzimleri

tarafından

oluşturulmaktadır,

dolayısıyla

tüm

hastalarda

yeterli

trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile

indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlanmıştır. Bu inhibisyon

progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,

günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit

agregasyonu

kanama

süresi

genellikle,

tedavinin

kesilmesinden

sonraki

gün

içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

12/18

Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 88.000'den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-

kör

çalışmayla

değerlendirilmiştir:

Klopidogrelin

karşılaştırıldığı

CAPRIE

çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve

ACTIVE-A

çalışmaları

çalışmalarda

ilaç

diğer

standart

tedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya

yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni

geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı

(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75

mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl

arasında

izlenmiştir.

Miyokard

enfarktüslü

hastaları

kapsayan

alt-grupta

alan

hastaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları

miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlı düzeyde

düşürmüştür.

İkincil

sonlanım

noktası

olarak

toplam

mortalite

analizi,

klopidogrel

(%5.8) ile ASA (%6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir

alt-grup

analizinde,

yüksek

yarar

oranı

0.003'de

istatistiksel

anlamlılık

düzeyine

ulaşmak

üzere)

çalışmaya

nedeniyle

alınan

hastalarda

(özellikle

miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda

bu oran daha düşüktür (ASA'dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil). Ayrıca,

yaşla yapılan bir alt grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya

çıkarttığı yararın, ≤ 75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE

çalışması,

alt-grupların

etkililiğini

değerlendirmek

üzere

güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir fark

bulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard

enfarktüsü)

göğüs

ağrısı

iskemiyle

uyumlu

semptom

atağının

başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Hastalar, her iki

gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart

tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75

mg/gün dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında

tutulmuştur.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya

inme]

ulaşan

hastaların

sayısı,

klopidogrel

tedavi

edilen

grupta

9.3),

plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi

edilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95

Güven

Aralığı % 10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi

edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner

13/18

bypass

graft

cerrahisi

(CABG)

durumunda

olarak

bulunmuştur).

Yeni

kardiyovasküler olaylar önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel +

ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama kanama riski devam etmiştir. (Bkz. 4.4.

Kullanım için Özel Uyanlar ve Özel Önlemler.)

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta

sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187

(%18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'lük

rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005).

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri,

diyabet,

revaskülarizasyon

ihtiyacı,

yaş,

cinsiyet,

vb.)

sahip

hastalarla

elde

edilen

sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan

(75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2

randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]

değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde

başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3.491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA

(150 325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fıbrinolitik ajan

ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun

ardından 75 mg/gün dozunda, n=l752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar

30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce

çekilen

anjiyogramda

enfarktüse

bağlı

arter

oklüzyonu

veya

ölüm

veya

koroner

anjiyografi

öncesinde

tekrarlayan

kompozitinin

ortaya

çıkmasıdır.

Anjiyografi

geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün'e kadar tekrarlayan

MI veya hastaneden taburcu olmadır.

Klopidogrel

grubunda

alan

hastaların

%15'i

plasebo

grubundaki

hastaların

%21.7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7

oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir

(GA: %95: 0.53, 0.76; p<0.001).

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu,

ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını

takiben 24 saat içinde başvuran 45.852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle

veya hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak,

klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır.

Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan

yeniden enfarktüs oluşumu, strok veya ölümdür.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7

(p=0.029)

oranında

azaltmıştır.

Yeniden

enfarktüs

oluşumu,

inme

veya

ölüm

kombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır.

Atriyal fibrilasyon:

14/18

ACTIVE

programına

dahil

ayrı

çalışma

olan

ACTIVE-W

ACTIVE-A

çalışmalarına,

vasküler

olaylar

açısından

risk

faktörü

bulunan

atriyal

fibrilasyon

hastaları

dahil

edilmiştir.

Çalışmaya

alınma

kriterlerine

göre

hekimler,

ACTIVE-W çalışmasına vitamin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı

olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün

olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W

çalışması,

vitamin

antagonistleriyle

tedavinin,

klopidogrel+ASA

tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok

merkezli, randomize,

çift-kör,

plasebo

kontrollü

çalışma

olan

ACTIVE-A

çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA

(N=3 782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5

yıl süreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE

programında

randomize

edilen

hastalar,

belgelenmiş

atriyal

fibrilasyonu

bulunan (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AF

atağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar; ≥ 75 yaş

ya da ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş

koroner arter hastalığı olan 55 – 74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi

görüyor olmak; inme, geçici istemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü;

sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu;

belgelenmiş periferik damar hastalık. Ortalama CHADS

skoru 2 bulunmuştur (0-6).

Majör

çalışmadan

dışlanma

kriterleri

önceki

içinde

belgelenmiş

peptik

ülser

hastalığı; intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50 x

/l); klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinim; ya da her iki bileşenden

birine karşı intoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların (%73)’ü VKA tedavisi alamayan hastalardır.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler

ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASA

ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4)

olmuştur (rölatif risk azalması %11,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1; p=0,013).

Klopidogrel+ASA

tedavi

edilen

grupta

majör

vasküler

olay

riskindeki

azalma,

öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alan

hastaların

296'sında

(%7,8),

plasebo+ASA

alan

hastaların

408'inde

(%10,8)

ortaya

çıkmıştır (rölatif risk azalması %28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa Sağlık Otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda

tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulması

zorunluluğunu ertelemiştir ( pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2.)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

15/18

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur.

Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra

yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya

çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az

% 50'dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitro

ortamdaki insan

plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu

bağlanma,

in vitro

geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/1 konsantrasyona kadar)

duyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitro

in vivo,

klopidogrel

iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif

karboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi dolaşımdaki

metabolitlerin %85'ini temsil eder). Diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur.

Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso

klopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur.

In

vitro

, bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur.

In

vitro

ortamda

izole

edilen

aktif

tiyol

metaboliti

hızla

geri

dönüşümsüz

olarak

trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit

plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin C

maks.

değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg

klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra C

maks

’a

30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda,

C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde

yaklaşık %50 oranında idrarla ve yaklaşık %46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek

dozdan sonra, klopidogrelin yan ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin

eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile

ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex

vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre

farklılık gösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken,

CYP2C19*2

CYP2C19*3

çiftleri

fonksiyonel

değildir.

CYP2C19*2

CYP2C19*3

çiftleri,

zayıf

metabolize

edici

Kafkasya

(%85)

Asya

(%99)

ırklarındaki azalmış fonksiyonlu gen çiflerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Zayıf

metabolize

edici

hastada

yukarıda

tanımlanan

fonksiyonsuz

çifti

olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık

16/18

Kafkasyalılarda

Siyahlarda

Çinlilerde

%14'tür.

Hastanın

CYP2C19

genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar

gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75

mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri

için toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit

cevaplar değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif

metabolit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından

büyük fark gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti

kapsamlı metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden

sonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize

edicilerdeki % 39 TAI (24 saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki

% 37 TAI (24 saat) , %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM

ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150

mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan

fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg

rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer

CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine

etkisi,

prospektif,

randomize,

kontrollü

çalışmalarla

değerlendirilmemiştir.

Bununla

birlikte,

klopidogrelle

tedavi

edilen ve

genotip sonuçlan

olan hastalarda

etkiyi

değerlendirmek için yapılmış retrospektif analizler vardır.

TRİTON

-TIMI

38'de

kohort

çalışmalarının

üçünde

(Collet,

Sibbing,

Giusti),

metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte),

kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm,

miyokard enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla

olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize

edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli

büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde

klopidogrelin

tekrarlayan

uygulamalarından

sonra,

ADP-indüklenmiş

trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur.

Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde

klopidogrelin

tekrarlayan

dozlarından

sonra

ciddi

böbrek

hastalığı

(kreatinin

klirensi

dakikada

arasında)

bulunan

hastalarda,

indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden

17/18

daha

düşük

(%25)

olmakla

birlikte,

kanama

zamanının

uzaması

günde

klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

Klopidogrel

aktif

metabolitinin

aşağıdaki

özel

popülasyonların

farmakokinetiği

bilinmemektedir.

Cinsiyet:

Kadın

erkekleri

karşılaştıran

küçük

çalışmada,

kadınlarda

indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama

süresi uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay

riski olan hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının

insidansı,

diğer

advers

klinik

olaylar

anormal

klinik

laboratuvar

parametreleri

erkeklerde ve kadınlarda benzer bulunmuştur.

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı ( ≥ 75 yaş) gönüllülerde, trombosit

agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek

yoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin

prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYP

genotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna

ait sınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler

karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan

75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki

metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel

alan

insanlarda,

karaciğerdeki

metabolize

edici

enzimler

üzerinde

etki

gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere

edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg

dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik

doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivo

in vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test

edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya

tavşanlarda

teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel,

laktasyon dönemindeki

sıçanlara

verildiğinde,

yavruların

gelişiminde

hafif

gecikmeye

sebep

olmuştur.

Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana

bileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki

(hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

18/18

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidröz

Avicel pH 102

Aerosil 200

Kroskarmelloz sodyum

Talk

Magnezyum stearat

Opadry II Pink 32K14834**

** Laktoz monohidrat, hipromelloz (E464), titanium dioksit (E171), triasetin ve kırmızı

demir oksit (E172) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C'nin altında) saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / TE/ PVDC Al folyo blister içinde 28 ve 90 film tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği” ve Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun

olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi

Doğa Sokak No: 4

34418 Kağıthane/İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

217/3

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ :

İlk ruhsat tarihi: 25.09.2008

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ:

23-10-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Cases of acquired haemophilia following treatment with clopidogrel (Plavix® etc.)

Danish Medicines Agency

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3888 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3470 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2776 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/975/T/60

Europe -DG Health and Food Safety