ONDAREN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ONDAREN 4 MG/2ML IV ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN AMPUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ONDAREN 4 MG/2ML IV ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN AMPUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ondansetron

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699844750404
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 28-05-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONDAREN 4 mg/2 ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her ampul (2 ml);

Ondansetron (hidroklorür dihidrat olarak) …………4 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat ………………………………………0,5 mg

Sodyum klorür………………………………………18 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren ampul.

Renksiz cam ampullerde, renksiz ve berrak çözeltidir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ONDAREN, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmaların

tedavisinde, ayrıca post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisinde de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde:

Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma: Kanser tedavisinin emetojenik

potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılan radyoterapi

rejimlerine göre değişir. Kemoterapi ile indüklenmiş bulantı ve kusması olan yetişkinlerde

düşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama

riskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg’ı aşmamalıdır.

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi: Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi alan hastalara

ondansetron oral veya intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Düşük IV doz rejimi (4 saat

aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir; 30 saniyeden az olmamak üzere tedaviden hemen

önce yavaş intravenöz enjeksiyon şeklindedir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek doz IV

ondansetron dozu 16 mg’ı aşmamalıdır. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten

korunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben, oral ondansetron tedavisi önerilir.

Yüksek

derecede

emetojenik

kemoterapi:

Yüksek

dozda

sisplatin

gibi

aşırı

emetojenik

kemoterapi uygulanan hastalara ONDAREN kemoterapiden hemen önce düşük IV doz rejimi

(4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek doz

IV ondansetron dozu 16 mg’ı aşmamalıdır. 8 mg’dan yüksek dozlar verilecekse 50-100 ml

serum fizyolojik veya diğer geçimli olduğu infüzyon sıvıları ile seyreltilmeli ve 15 dakikadan

az olmamak üzere infüzyon şeklinde verilmelidir.

Yüksek derecede emetojenik kemoterapinin yönetimi için, 30 saniyeden az olmamak üzere

kemoterapiden

hemen

önce

uygulanan

mg’lık

yavaş

intravenöz

enjeksiyonu

veya

intramüsküler enjeksiyonu takiben 2 ila 4 saat ara ile ilave iki 8 mg’lık intravenöz doz veya 24

saate kadar 1 mg/saat devamlı infüzyon şeklinde verilebilir. Dozaj rejiminin seçimi uygulanan

tedavinin

emetojenik

potansiyeline

(kusma

bulantı

meydana

getirme

şiddetine)

göre

yapılmalıdır. Aşırı derecede emetojenik kemoterapide, ONDAREN’in etkisi kemoterapiden

önce 20 mg’lık tek bir intravenöz deksametazon sodyum fosfat dozunun ilavesiyle artırılabilir.

İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için, ilk gün uygulanan

tedaviyi takiben oral ondansetron tedavisi önerilir.

Postoperatif bulantı ve kusma: Post-operatif bulantı ve kusmayı önlemek için ondansetron oral,

intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Önerilen ONDAREN

enjeksiyon dozu anestezi indüksiyonunda intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon

şeklinde tek doz 4 mg’dır. Başlamış post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde tek doz 4 mg

intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Tüm yetişkin hastalarda (yaşlılar dahil) tekrarlayan dozlarda:

Tekrarlayan intravenöz ondansetron dozları en az 4 saat arayla uygulanmalıdır.

75 yaşından küçük yetişkin hastalarda:

Yetişkinlerde

yaşından

küçük)

kemoterapi

indüklenen

mide

bulantısı

kusmanın engellenmesi için verilen tek bir intravenöz ondansetron dozu

16 mg’ı

geçmemelidir (en az 15 dakika boyunca infüzyonla).

Uygulama şekli:

İntramüsküler veya intravenöz yoluyla verilir (Ayrıca bakınız Bölüm: 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Günlük dozaj, dozaj sıklığı ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ondansetron

klerensi

önemli

derecede

azalır

serum

yarılanma

ömrü

önemli

derecede

uzar.

Böyle

hastalarda günlük toplam doz 8 mg’ı aşmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KNBK (sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma- 6 aydan 17 yaşa kadar) için

doz, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediatrik klinik çalışmalarda,

ondansetron 25-50 ml serum fizyolojik ya da diğer geçimli infüzyon sıvılarında seyreltilerek

infüzyon halinde uygulanmıştır ve infüzyon en az 15 dakikada yapılmıştır.

VYA ile dozlama

Ondansetron 5 mg/m

i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v. doz 8

mg’ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo

1). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.

Tablo 1. VYA’na göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

VYA

1. Gün

2 – 6. Günler

0.6 m

5 mg/m

i.v. +

12 saat sonra 2 mg şurup

Her 12 saatte bir 2 mg şurup

0.6 m

1.2 m

5 mg/m

i.v. +

12 saat sonra 4 mg şurup veya

tablet

Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da

tablet

1.2 m

5 mg/m

i.v. veya 8 mg i.v. +

12 saat sonra 8 mg şurup veya

tablet

Her 12 saatte bir 8 mg şurup ya da

tablet

Vücut ağırlığına göre doz hesaplama

Ondansetron 0,15 mg/kg i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır. i.v.

doz 8 mg’ı aşmamalıdır. Birinci gün, dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v. doz verilebilir. Oral doz 12

saat

sonra

başlatılabilir

güne

kadar

sürdürülebilir

(Tablo

Yetişkin

dozları

aşılmamalıdır.

Tablo 2. Vücut ağırlığına göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

Vücut ağırlığı

1. Gün

2 – 6. Günler

≤ 10 kg

Her dört saatte bir, 3 doza kadar

0.15 mg/kg i.v.

Her 12 saatte bir 2 mg şurup

10 kg

Her dört saatte bir, 3 doza kadar

0.15 mg/kg i.v.

Her 12 saatte bir 4 mg şurup

ya da tablet

Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17 yaşa kadar):

İki yaşın altındaki çocuklarda post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde ONDAREN’in

kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde genel anestezi altındaki

cerrahi uygulamalarda, ondansetron yavaş i.v. enjeksiyonu olarak (30 saniyeden az değil)

maksimum 4 mg’a kadar 0.1 mg/kg dozunda anestezi başlangıcından önce ya da sonra veya

cerrahi operasyon sonrasında uygulanabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

65 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda dilüsyon hazırlanması ve uygulanması:

Tüm intravenöz dozlar 50-100 mL serum fizyolojik veya başka bir geçimli sıvı içinde

seyreltilmeli ve en az 15 dakika boyunca infüzyonla uygulanmalıdır.

75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalar:

Kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusmanın engellenmesi için verilen tek bir

intravenöz

ondansetron

dozu

8

mg’ı

geçmemelidir

dakika

boyunca

infüzyonla).

Postoperatif bulantı ve kusma:

Yaşlılarda, post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ondansetronun

kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır.

Diğer:

Zayıf spartein/debrisokin metabolizması olan hastalar: Ondansetronun eliminasyon yarılanma

ömrü

spartein

debrisokini

zayıf

metabolize

edenlerde

değişmez.

Böyle

hastalarda

tekrarlanan dozlar

genel popülasyondan farklı

olmayan ilaç düzeyleri verecektir.

Günlük

dozajda değişiklik gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.

Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç

kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer selektif 5-HT

reseptör antagonistlerine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda aşırı

duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Solunum reaksiyonları semptomatik olarak tedavi

edilmelidir ve klinisyenler bu reaksiyonlara hipersensitivite reaksiyonlarının öncüleri olarak

özellikle dikkat etmelidirler.

Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır (bkz. Klinik Farmakoloji)

Ayrıca,

ondansetron

kullanan

hastalarda

pazarlama

sonrası

Torsades

Pointes

vakaları

bildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetron kullanımından

kaçınınız. Ondansetron, elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmisi bulunan

hastalarda, QT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecek hastalarda veya QT uzamasına ya

da elektrolit anomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli şekilde

uygulanmalıdır.

Hipokalemi ve hipomagnezemi, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir.

Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçların eşzamanlı kullanımını takiben serotonin sendromu

tarif edilmiştir (bkz. Etkileşimler). Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçlarla eşzamanlı tedavi

klinik olarak gerekli olduğunda, hastaları yakın izlem altına almak tavsiye edilmektedir.

Ondansetronun

kalın

bağırsaktan

geçiş

süresini

uzattığı

bilindiğinden,

subakut

barsak

obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonra izlenmelidir.

Adenotonsillektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek

gizli kanamaları maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetron sonrası dikkatle

takip edilmelidir.

Hepatotoksik kemoterapi gören pediyatrik hastalarda ondansetron kullanılırken hepatik işlevler

yakından izlenmelidir.

Her 2 ml’de 23 mg’dan daha az (7,27 mg) sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı

herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair

herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol, temazepam,

furosemid,

tramadol,

alfentanil,

morfin,

lidokain,

tiyopental

propofol

birlikte

uygulandığında farmakokinetik olarak etkileşmediğini göstermektedir.

Ondansetron

multipl

hepatik

sitokrom

P-450

enzimleri

CYP3A4,

CYP2D6

CYP1A2

tarafından

metabolize

olur.

metabolik

enzimlerin

ondansetronu

metabolize

etmedeki

çeşitliliğinden dolayı, enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn, CYP2D6

genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir ve ondansetron

atılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya da herhangi bir

değişikliğe neden olmamaktadır.

Ondansetronun, QT aralığını uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş

zamanlı olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Uyarılar ve Önlemler).

Apomorfin

Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç

kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.

Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin

CYP3A4’ün potent indükleyicileri (örn, fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen

hastalarda, ondansetronun klerensi artmıştır ve ondansetronun kan konsantrasyon düzeyleri

azalmıştır.

Serotonerjik İlaçlar (örn; SSRI’lar ve SNRI’lar)

Eşzamanlı ondansetron ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve serotonin

noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI’lar) dahil olmak üzere diğer serotonerjik ilaçları

takiben serotonin sendromu (değişmiş ruhsal durum, otonom instabilite ve nöromüsküler

anomaliler) tarif edilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler).

Tramadol

Küçük ölçekli çalışmalardan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini

azalttığını belirtmektedir.

ONDAREN ile QT uzamasına yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda

bulunur. ONDAREN ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn. doksorubisin ve daunorubisin gibi

antrasiklinler

trastuzumab),

antibiyotiklerin

(örn.

eritromisin),

antifungallerin

(örn.

ketakonazol), antiaritmiklerin (örn. amiodaron) ve beta blokörlerin (örn. atenolol veya timolol)

kullanılması aritmi riskini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Ondasetronun, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da

doğum

sonrası

gelişim

ilgili

olarak

doğrudan

dolaylı

zararlı

etkiler

olduğunu

göstermemektedir.

İnsan

hamileliklerinde

ondansetronun

güvenliliği

test

edilmemiştir.

Deneysel

hayvan

çalışmalarında, gebelik ve peri- ve post-natal gelişim sırasında embriyonun ya da fetüsün

gelişimini etkileyen doğrudan veya dolaylı zararlı etki gözlemlenmemiştir. Fakat hayvanlar

üzerinde yapılan çalışmalar insanlar için her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronun

hamilelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Araştırmalar ondansetronun emziren hayvanlarda süt ile atıldığını göstermiştir. Bu nedenle,

ondansetron alan annelerin bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Psikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu

tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkiler gözlenmemiştir.

4.8.İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın ≥ 1/10

Yaygın ≥ 1/100 ve < 1/10

Yaygın olmayan ≥ 1.000 ve < 1/100

Seyrek ≥ 1/10.000 ve < 1/1.000

Çok seyrek < 1/10.000.

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Çok

yaygın,

yaygın

yaygın

olmayan

olaylar

genellikle

klinik

deney

çalışmalarından

hesaplanmıştır.

Plasebolardaki

insidans

hesaba

katılmıştır.

Seyrek

çok

seyrek

olaylar

genellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır.

Aşağıdaki

sıklıklar,

endikasyon

formülasyona

göre

ondansetronun

önerilen

standart

dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerde

görülenlerle karşılaştırılabilirdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Bazen ağır olabilen ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan, distonik

reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil)

Seyrek: Hızlı i.v. uygulama sırasında görülen sersemlik (birçok durumda infüzyon süresi

uzatılarak önlenen veya düzelen)

Göz hastalıkları

Seyrek: Ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron uygulaması sırasında görülen geçici görme

bozuklukları (Örn; bulanık görme)

Çok seyrek: Ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici körlük

Geçici körlük vakalarının çoğunluğunun 20 dakika içinde ortadan kalktığı rapor edilmiştir.

Hastaların çoğu sisplatinin de dahil olduğu kemoterapötik ilaç almışlardır. Geçici körlük

vakalarının bazılarının kortikal kaynaklı olduğu rapor edilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya

olmayan), bradikardi

Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hararet veya sıcak basması hissi

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar

#Genellikle sisplatin ile kemoterapi gören hastalarda bu etkiler gözlenmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Toksik deri döküntüsü, toksik epidermal nekroliz dahil

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Bölgesel i.v. enjeksiyon yeri reaksiyonları

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Ondansetronun aşırı dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Vakaların büyük çoğunluğundaki

belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (Bkz: İstenmeyen

etkiler). Görüş bozulması, şiddetli kabızlık, hipotansiyon ve geçici ikinci derece AV blok

vazovagal vaka içeren belirtiler rapor edilmiştir.

Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile

izlenmesi önerilmektedir.

Tedavi

Ondansetron

için

spesifik

antidot

yoktur.

Aşırı

dozajdan

kuşkulanıldığında

uygun

semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Ondansetronun

aşırı

dozda

alınması

durumunda,

apomorfin

ipeka

preparatı

kullanımı

önerilmez; hasta ONDAREN'in kendi antiemetik etkisi nedeni ile muhtemelen bu tedaviye

cevap vermez.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif 5HT

reseptör antagonisti

ATC kodu: A04AA01

Ondansetron;

güçlü,

yüksek

derecede

selektif

5-HT

reseptör

antagonistidir.

Kusma

bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebağırsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden

olarak 5-HT

reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksini

başlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.

Vagal

afferentlerin

aktivasyonu,

dördüncü

ventrikül

tabanına

yerleşmiş

area

postrema

bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyı

artırabilir.

Bundan

dolayı,

ondansetronun

sitotoksik

kemoterapi

radyoterapi

nedeniyle

meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik ve

merkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HT

reseptörlerini bloke

etmesinden ileri gelmektedir.

Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla

indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

QT Uzaması

Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde

gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çapraz

geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalık intravenöz infüzyonla

uygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg), başlangıca göre

düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı)

19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından

plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 5,8 (7,8) msn idi. Bu

çalışmada, 480 msn’den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn’den büyük bir QTcF uzaması

oluşmamıştır.

Klinik Çalışmalar

Çocuklar ve ergenler (1 aylık yaş ila 17 yaş)

KNBK

Ondansetronun

kanser

kemoterapisi

indüklenen

kusma

bulantının

kontrolündeki

etkililiği,

yaşındaki

hastada

yürütülen

çift

kör,

randomize

çalışmada

değerlendirilmiştir (S3AB3006). Kemoterapi gününde, hastalar ya 5 mg/m

IV ondansetron ve

8 ila 12 saat sonra oral yolla 4 mg ondansetron ya da 0.45 mg/kg IV ondansetron ve 8 ila 12

saat sonra oral yolla plasebo almıştır. Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde

iki kez 4 mg ondansetron şurup kullanmıştır. Kemoterapinin en kötü gününde tam kusma

kontrolü %49 (5 mg/m

IV ve 4 mg oral ondansetron) ve %41’dir (0.45 mg/kg IV ve oral

plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron

şurup kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların genel insidansı veya yapısı

açısından bir fark yoktur.

1 ila 17 yaşındaki 438 hastada yürütülen çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma

(S3AB4003)

kemoterapinin

kötü

gününde

aşağıdaki

oranlarda

kusma

kontrolü

göstermiştir:

Ondansetron 2 ila 4 mg oral deksametazon ile birlikte 5 mg/m

’lik IV dozda intravenöz

yolla uygulandığında hastaların %73’ü.

Ondansetron kemoterapi günlerinde 2 ila 4 mg’lık oral deksametazon ile birlikte 8

mg’lık bir dozda şurup olarak uygulandığında hastaların %71’i.

Kemoterapi sonrasında her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurup

kullanmıştır. İki tedavi grubu arasında advers olayların insidansı veya yapısı açısından bir fark

yoktur.

6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetronun etkililiği, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek

kollu bir çalışmada araştırılmıştır (S3A40320). Tüm çocuklar kemoterapi başlatılmadan önce

30 dakika ve ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra yeniden IV yolla uygulanan 0.15 mg/kg’lık üç doz

ondansetron almıştır. Tam kusma kontrolü hastaların %56’sında elde edilmiştir.

Bir diğer açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu çalışmada (S3A239) <12 yaşındaki

çocuklar için 4 mg ve ≥ 12 yaşındaki çocuklar için oral 8 mg’lık iki doz ondansetron takiben

ettiği 0.15 mg/kg’lık bir IV ondansetron dozunun etkililiği araştırılmıştır (toplam çocuk sayısı

n=28). Tam kusma kontrolü hastaların %42’sinde elde edilmiştir.

Postoperatif bulantı ve kusma

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek doz ondansetron etkililiği, 1 ila 24

aylık 670 çocukta yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmıştır

(kavrama yeteneği elde edildikten sonraki yaş ≥44 hafta, kilo ≥3 kg). Dahil edilen gönüllülerde

genel

anestezi

altında

elektif

ameliyat

randevusu

verilmiş

olup,

durumu

III’tür.

Anestezinin başlatılmasını takiben beş dakika içinde 0.1 mg/kg’lık tek bir doz ondansetron

uygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme periyodu sırasında (ITT) en az bir kusma epizodu

yaşayan

gönüllü

oranı,

plasebo

kullananlarda

ondansetron

kullananlardan

daha

yüksektir

(%11’e karşı %28, p<0.0001).

Genel anestezi yaptıran 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo

kontrollü çalışma yürütülmüştür. Hastalar ya tekli ondansetron dozlarına (40 kg ya da daha

düşük ağırlıktaki pediatrik hastalar için 0.1 mg/kg, 40 kg’dan fazla pediatrik hastalar için 4 mg;

hasta sayısı = 735) ya da plaseboya (hasta sayısı = 734) randomize edilmiştir. Çalışma ilacı

anestezinin

başlatılmasından

hemen

önce

sonra

saniyede

uygulanmıştır.

Ondansetron bulantı ve kusmanın önlenmesinde plasebodakinden anlamlı olarak daha etkilidir.

Bu çalışmaların bulguları Tablo 3’te özetlenmektedir.

Tablo 3

Pediatrik hastalarda postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi

– 24 saatte tedavi yanıtı

Çalışma

Sonlanım

noktası

Ondansetron

(%)

Plasebo

(%)

p değeri

S3A380

≤0.001

S3GT09

≤0.001

S3A381

≤0.001

S3GT11

bulantı yok

0.004

S3GT11

kusma yok

0.004

CR = kusma epizodu, kurtarma veya kesme yok

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma

düzeyleri eşdeğerdir.

Dağılım:

Ondansetronun oral, intramüsküler veya intravenöz dozu takiben dağılımı benzerdir. Kararlı

durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir. 4 mg ondansetron intravenöz infüzyon şeklinde 5

dakikada

verildiğinde

doruk

plazma

konsantrasyonları

ng/ml’dir.

intramüsküler

enjeksiyonu takiben 10 dakika içinde 25 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır.

Ondansetronun

plazma

proteinlerine

bağlanma

derecesi

yüksek

değildir

(%70-76).

Ondansetron dağılımında cinsiyete bağlı farklılıklar görülmüştür. Kadınlarda dağılım hacmi

daha düşüktür.

Biyotransformasyon:

Ondansetron

sistemik

dolaşımdan,

çeşitli

enzimatik

yolaklar

aracılığıyla

başlıca

hepatik

metabolizma

uzaklaştırılır.

CYP2D6

enzimi

eksikliğinin

(debrisokin

polimorfizmi)

ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasyon:

Terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Verilen dozun %5’den azı idrarla

değişmeden atılır. Tekrarlayan dozlarda ondansetronun farmakokinetik özellikleri değişmez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet:

Ondansetronun dağılımında cinsiyet farklılıklar gösterilmiş olup, kadınlarda oral dozu takiben

emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klerens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.

Çocuklar ve Gençler (1 aydan 17 yaşa kadar):

1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klerens 5-24 aylık (n=22)

hastalardakinden,

yaklaşık

daha

azdır

fakat

3-12

yaşlarındaki

hastalarla

karşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2.9

saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6.7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4

aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar ve ondansetron gibi

suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki ve bebeklerdeki total

vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.

Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun

klerensinin

dağılım

hacminin

mutlak

değerleri

yetişkin

hastalarla

karşılaştırıldığında

azalmıştır.

Kilo

yaş

paremetre

lineer

olarak

artmış,

değerler

genç

yetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klerens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normale

döndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı

yaş

grubu popülasyonları arasında

benzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder ve

pediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş

arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Bu

analize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda ve

yetişkinlerdeki ondansetronun sistemik maruziyeti (EAA) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir.

Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür.

Klerens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde

yaşa bağlı değildir. 1-4 aylık

bebeklerde yaşa bağlı klerenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlı

doğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştaki

hastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)’da sadece tek doz ondansetron alacağından,

klinik olarak bağlantılı olan düşük klerens olası değildir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yürütülen erken Faz I çalışmalar, klerenste bir miktar yaşla ilişkili

azalma ve ondansetronun yarılanma ömründe bir artış göstermiştir. Bununla birlikte, gönüllüler

farklı yaş gruplarından seçilmiştir: Genç (<65 yaşındaki) ve yaşlı gönüllüler (≥65 yaş) arasında

farmakokinetik parametrelerde dikkate değer bir çakışma ile sonuçlanmış olup, KNBK klinik

çalışmalarına kaydedilen genç ve yaşlı kanser hastaları arasında güvenlilik veya etkililikte

yaşlılar için farklı bir doz uygulama önerisini destekleyecek genel farklar gözlenmemiştir.

Daha güncel ondansetron plazma konsantrasyonları ve maruziyet-yanıt modellemesine dayalı

olarak, genç yetişkinlere kıyasla ≥75 yaşındaki hastalarda QTcF üzerinde daha büyük bir etki

öngörülmektedir. 65 yaş ve 75 yaş üzerindeki hastalarda intravenöz dozlama için spesifik doz

uygulama bilgileri sunulmaktadır (bkz., Dozaj ve Uygulama – Kemoterapi ve Radyoterapi ile

İndüklenen Bulantı ve Kusma Bölümü – Yaşlılar).

Böbrek Yetmezliği:

Orta

derecede

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(kreatinin

klerensi

15-60

ml/dak.)

ondansetronun i.v. uygulamasını takiben hem dağılım hacmi, hem sistemik klerens azalmasına

bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömründe hafif, fakat klinik olarak önemsiz bir artış (5.4

saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki

çalışmada

(diyaliz

aralarında

çalışıldı)

i.v.

uygulamayı

takiben

ondansetronun

farmakokinetiği esas olarak değişmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik klerens azalır, eliminasyon yarılanma

ömrü uzar (15-32 saat). Presistemik metabolizmanın azalması nedeniyle oral biyoyararlanım

%100’e yaklaşır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak

ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonu

etkileme

potansiyeli

olduğu

gösterilmiştir.

İnsan

gönüllülerde

yürütülen

kapsamlı

çalışmasında doza bağımlı QT uzaması gözlenmiştir (bkz., Klinik Farmakoloji – QT uzaması).

Sıçanlar ve fareler üzerindeki 2 yıl çalışmalarında, sırasıyla günde 10 mg/kg ve 30 mg/kg’a

kadar

olan

oral

ondansetron

dozları

karsinojenik

etkiler

görülmemiştir.

Ondansetron,

mutajenite standart testlerine göre mutajenik değildir. Ondansetronun günde 15 mg/kg’a kadar

olan

oral

dozları

dişi

erkek

sıçanlarda

fertilite

veya

genel

reprodüktif

performansı

etkilememiştir.

Gebe sıçan ve tavşanlarda, sırasıyla günde 15 mg/kg ve 30 mg/kg oral dozlarda reprodüksiyon

çalışmaları yapılmıştır ve ondansetrona bağlı bozulmuş fertilite veya fetüst üzerinde zararlı bir

etkiye ilişkin bir işaret görülmemiştir. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar insanlar için

zaman

öngörü

sağlamadığı

için

ondansetronun

hamilelerde

kullanımı

tavsiye

edilmemektedir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sitrik asit

Sodyum sitrat

Enjeksiyon için su

6.2. Geçimsizlikler

Ondansetron enjeksiyonu başka herhangi bir ilaçla beraber aynı şırınga veya infüzyon ile

uygulanmamalıdır.

Ondansetron enjeksiyonu sadece tavsiye edilen solüsyonlarla karıştırılarak yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Dilüsyonlar 2 – 8°C’de 24 saat stabildir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

ONDAREN, oda ışığında ya da gün ışığında 24 saat süreyle stabildir. Bu nedenle infüzyon

esnasında ışıktan korumaya gerek duyulmamaktadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I şeffaf cam, 2 ml ampul.

Her kutuda 2 ml’lik bir ampul yer almaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Özel hazırlama talimatları

Ampul formülasyonları korumalı değildir ve sadece bir kez kullanılmalıdır, açtıktan hemen

sonra enjekte ya da dilüe edilmelidir, beklemiş çözeltiler dökülmelidir.

Ondansetron enjeksiyon ampulleri otoklav işlemine tabi tutulmamalıdır.

İntravenöz sıvılarla geçimliliği: Ondansetron enjeksiyon ancak tavsiye edilen infüzyon sıvıları

karıştırılmalıdır.

İntravenöz

çözeltiler

“iyi

farmasötik

pratik”

usullerine

uygun

olarak

infüzyon zamanında hazırlanıp bekletilmeden kullanılmalıdır. Bununla beraber, ondansetron

enjeksiyonun

temperatüründe

(25°C’nin

altında),

fluoresan

ışığı

altında

veya

soğutucuda

aşağıdaki

intravenöz

infüzyon

çözeltileri

birlikte

gün

stabil

olduğu

gösterilmiştir:

Sodyum Klorür İntravenöz İnfüzyonu BP % 0.9 a/h,

Glukoz İntravenöz İnfüzyonu BP % 5 a/h,

Mannitol İntravenöz İnfüzyonu BP % 10 a/h,

Ringers İntravenöz İnfüzyonu,

Potasyum Klorür % 0.3 a/h ve Sodyum Klorür % 0.9 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP,

Potasyum Klorür % 0.3 a/h ve Glukoz % 5 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP.

Polivinil klorid infüzyon torbaları ve polivinil klorid uygulama setleri ile geçimlilik çalışmaları

yapılmıştır.

Polietilen

infüzyon

torbalarında

şişelerde

yeterli

stabilite

sağlanacağı düşünülmektedir. Ondansetron çözeltilerinin % 0.9 a/h sodyum klorürde veya % 5

a/h glukoz çözeltilerinde polipropilen şırıngalarda stabil olduğu gösterilmiştir. Geçimli olduğu

diğer infüzyon çözeltileri ile seyreltilmiş ondansetron infüzyonunun polipropilen şırıngalarda

stabil olacağı düşünülmektedir.

Not: İnfüzyon sıvıları ile ONDAREN enjektabl karışımları hazırlandıktan sonra uzun süre

saklanmak istendiğinde, karıştırma işlemi uygun aseptik koşullarda yapılmalıdır.

Diğer

ilaçlarla

geçimliliği:

Ondansetron

infüzyon

torbası

veya

şırınga

pompasıyla

mg/saat dozunda intravenöz infüzyon şeklinde verilebilir. Aşağıdaki ilaçlar ondansetron verme

setinin Y- kısmından ondansetronun 16-160 mikrogram/ml (örn. sırasıyla; 8 mg/500 ml ve 8

mg/50 ml) konsantrasyonları ile beraber verilebilir. Sisplatin: 1-8 saat sürede 0.48 mg/ml (örn.

240 mg/500 ml) konsantrasyonlarda verilir. 5-fluorourasil: 0.8 mg/ml konsantrasyonda (örn.

2.4 g/3 litre veya 400 mg/500 ml) saatte en az 20 ml hızla (500 ml/24 saatte) verilir. Daha

yüksek 5-fluorourasil konsantrasyonları ondansetronun çökmesine neden olur. 5-fluorourasil

enfüzyonları diğer eksipiyanlara ilaveten % 0.045 a/h magnezyum klorür içerdiğinde geçimli

olduğu

gösterilmiştir.

Karboplatin:

0.18

mg/ml’den

mg/ml’ye

kadar

olan

konsantrasyonlarda (örn. 90 mg/500 ml ve 990 mg/100 ml) on dakika ila bir saat süreyle

verilebilir. Etoposid: 0.144 mg/ml’den 0.25 mg/ml’ye kadar konsantrasyonlarda (örn. 72

mg/500 ml-250 mg/1 litre) 30 dakika ila 1 saat arasında verilebilir. Seftazidim: 250 mg’dan

2000 mg’a kadar dozlarda Enjeksiyonluk Su BP’de üretici tarafından tavsiye edildiği şekilde

sulandırılmış olarak (örn. 2.5 ml 250 mg için ve 10 ml 2 g seftazidim için) yaklaşık 5 dakika

süresinde intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde verilir. Siklofosfamid: 100 mg’dan 1 g’a kadar

yayılımda, 100 mg siklofosfamid için 5 ml Enjeksiyonluk Su BP ile, üreticisi tarafından tavsiye

edildiği üzere sulandırılır ve beş dakika boyunca intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde verilir.

Doksorubisin: 10-100 mg dozlarda her 10 mg doksorubisine 5 ml olacak şekilde Enjeksiyonluk

Su BP ile üreticisi tarafından tavsiye edildiği şekilde sulandırılır, intravenöz bolus enjeksiyon

şeklinde 5 dakikada verilebilir. Deksametazon: Deksametazon sodyum fosfat 20 mg yavaş

intravenöz enjeksiyon şeklinde 2-5 dakika süreyle geçimli olduğu 50-100 ml infüzyon sıvısında

seyreltilmiş 8 veya 16 mg ondansetronu yaklaşık 15 dakikada veren infüzyon setinin Y

kısmından verilebilir. Deksametazon sodyum fosfat ve ondansetronun geçimliliği, bu ilaçları

aynı verme setinden 32 mikrogram-2.5 mg/ml deksametazon sodyum fosfat ve 8 mikrogram-1

mg/ml ondansetron konsantrasyonlarında verilerek gösterilmiştir.

Uyarı: Bazen, dik pozisyonda depo edilmiş olan ONDAREN ampullerin alt bölümlerinde

ondansetron

çökeltisi

görülebilir.

İlacın

etkinlik

ve

güvenilirliğini

hiçbir

şekilde

etkilemeyen bu durumda yapılması gereken ampulün kuvvetlice çalkalanmasıdır.

7.

RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2

Çankaya / Ankara

Telefon : (0312) 427 43 57-58

Faks : (0312) 427 43 59

8.

RUHSAT NUMARASI

230/69

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28/03/2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

6-9-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 August 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 August 2012

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Maximum single dose of intravenous ondansetron (Zofran® and others) now restricted to 16 mg.

Danish Medicines Agency

Bu ürünle ilgili haber bulunmamaktadır.