OCLADRA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • OCLADRA 2 MG/ML ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • OCLADRA 2 MG/ML ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kendinize

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699702775099
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 25-11-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OCLADRA 2 mg / ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Kladribin

Her bir flakon, 5 mL çözelti içinde 10 mg kladribin içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür….………….9,0 mg/mL

Sodyum hidroksit…………..pH ayarlamak için gerektiği kadar

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

OCLADRA tüylü hücreli lösemi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, 5 gün süreyle günde bir kez tek seferde subkutan bolus enjeksiyon yoluyla

uygulanan 0,14 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Uygulama şekli:

Önerilen doz bir şırınga ile çekilir ve seyreltilmeden, subkutan bolus enjeksiyon yoluyla

enjekte edilir. OCLADRA, uygulama öncesinde oda sıcaklığına getirilmelidir.

Hasta tarafından kendi kendine ilaç uygulaması

OCLADRA’yı hasta kendi kendine uygulayabilir. Hastalara uygun şekilde bilgi verilmeli ve

hastalar eğitilmelidir. Ayrıntılı talimatlar kullanma talimatında yer almaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek

veya

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

OCLADRA

kullanımına

ilişkin

veri

bulunmamaktadır. OCLADRA, orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi

≤ 50 mL/dakika) veya orta ila şiddetli derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >6)

olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

OCLADRA’nın 18 yaş altındaki hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sayfa 1 / 12

Geriyatrik popülasyon:

OCLADRA’nın 65 yaş üstü hastalarda kullanımına dair deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalarda

kullanım öncesi hasta değerlendirilmeli ve kullanım süresince hastanın kan sayımı, böbrek ve

karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Her bir hasta için risk değerlendirilmelidir.

(Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

OCLADRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda

Gebelik ve laktasyonda

18 yaş altındaki hastalarda

Orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤ 50 mL/dakika) veya

orta ila şiddetli derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >6) olan hastalarda

(Bkz. Bölüm 4.4).

Eş zamanlı olarak diğer miyelosupresif ilaçlar kullanıldığında.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kladribin; miyelo- ve immüno-supresyon, uzun süren lenfositopeni ve fırsatçı enfeksiyonlar

gibi kayda değer toksik advers reaksiyonları tetikleyebilen antineoplastik ve immünosupresif

bir maddedir. Kladribin tedavisi gören hastalar hematolojik ve non-hematolojik toksisiteler

açısından yakından izlenmelidir.

Şüpheli veya ortaya çıkmış olan böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ayrıca yüksek

enfeksiyon riski, kemik iliği yetmezliği veya infiltrasyonu, miyelosupresif ön tedavilerin

uygulandığı

hastalarda

kladribin

uygulaması

düşünülüyorsa

özel

önlem

alınmalı

riskler/yararlar dikkatle değerlendirilmelidir. Aktif enfeksiyonlu hastalar, kladribin ile tedavi

öncesinde altta yatan durumlar için tedavi almalıdırlar. Genellikle anti-infektif profilaksi

önerilmemekle birlikte, kladribin ile tedavi öncesinde immünitesi zayıflamış veya önceden

var olan agranülositozu olan hastalar için faydalı olabilir.

Şiddetli toksisite meydana gelirse, şiddetli komplikasyonlar çözülene kadar hekim tedaviyi

ertelemeyi

veya

kesmeyi

değerlendirmelidir.

Enfeksiyon

durumunda,

gerektiği

takdirde

antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır.

Kladribin alan hastaların, transfüzyon ile ilişkili graft-versus-host hastalığının (Ta-GVHD)

önlenmesi için ışınlanmış hücresel kan bileşenleri/ürünleri almaları önerilmektedir.

Sekonder maligniteler

Diğer nükleozid analogları gibi kladribin ile tedavi de miyelosupresyon, etkili ve uzamış

immünosupresyonla ilişkilidir. Bu ajanlarla tedavi, sekonder malignitelerin meydana gelmesi

ile ilişkilendirilir. Sekonder malignitelerin, tüylü hücreli lösemili hastalarda ortaya çıkması

beklenir. Sıklıkları %2 ila %21 gibi geniş bir aralıkta değişmektedir. Pik risk, 40 ve 66 ay

arasında bir medyan ile teşhis sonrasındaki 2 yıldadır. İkinci malignitelerin kümülatif sıklığı;

tüylü hücreli lösemi teşhisinden sonraki 5, 10 ve 15 yılı takiben, sırasıyla %5, %10-12 ve

%13-14’tür. Kladribini takiben, 2,8 ila 8,5 yıl medyan gözlem periyodu sonrasında ikinci

malignite insidansı %0 ila %9,5 arasında değişmektedir. Kladribin tedavisi sonrasında ikinci

malignite sıklığı, 10 yıllık bir periyotta tedavi edilen tüm 232 tüylü hücreli lösemi hastalarının

Sayfa 2 / 12

%3,4’üdür. Kladribin ile en yüksek ikinci malignite insidansı 8,4 yıllık bir medyan takip

sonrasında %6,5’tir. Bu nedenle kladribin ile tedavi edilen hastalar dikkatle izlenmelidir.

Hematolojik toksisite

Tedaviyi takip eden ilk ay boyunca miyelosupresyon göze çarpar ve alyuvar ve trombosit

transfüzyonlarına gerek duyulabilir. Kemik iliği fonksiyonunun daha ileri supresyonunun

öngörülmesi

için,

kemik

iliği

depresyonu

belirtileri

görülen

hastalar

dikkatle

tedavi

edilmelidir. Aktif veya şüpheli enfeksiyonu olan hastalarda terapötik riskler ve yararlar

dikkatle değerlendirilmelidir. Şiddetli miyelotoksisite ve uzun süren immünosupresyon riski,

hastalıkla ilişkili kemik iliği infiltrasyonu olan hastalarda veya önceden miyelosupresif tedavi

almış olan hastalarda yüksektir. Bu tür durumlarda dozun azaltılması ve hastanın düzenli

olarak izlenmesi gerekmektedir. Pansitopeni normalde geri döndürülebilirdir ve kemik iliği

aplazi yoğunluğu doza bağlıdır. Kladribin ile tedavi sırasında ve sonrasındaki 6 ay içinde

fırsatçı enfeksiyon insidansında artış beklenir. Potansiyel advers reaksiyonları ve bunun

sonucunda

gelişen

komplikasyonları

(anemi,

nötropeni,

trombositopeni,

enfeksiyonlar,

hemoliz veya kanamalar) belirlemek ve hematolojik iyileşmeyi ölçmek için, tedavi sırasında

ve takip eden 2 ila 4 ay içinde periferik kan sayımının dikkatli ve düzenli olarak izlenmesi

esastır.

Kaynağı

bilinmeyen

ateş

tüylü

hücreli

lösemi

tedavisi

alan

hastalarda

sıklıkla

meydana gelir ve ağırlıklı olarak tedavinin ilk 4 haftasında ortaya çıkar. Febril olayların

kaynağı

uygun

laboratuvar

radyolojik

testlerle

araştırılmalıdır.

Febril

olayların

üçte

birinden daha azı belgelenen bir enfeksiyon ile ilişkilidir. Enfeksiyonlarla ilişkili ateş veya

agranülositoz durumunda antibiyotik tedavisi gerekir veya önerilir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

kladribin

kullanımı

üzerine

veri

bulunmamaktadır. Klinik deneyim çok sınırlıdır ve kladribinin bu hastalarda güvenliliği iyi

belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Bilinen veya şüpheli böbrek veya karaciğer

yetmezliği olan hastalarda dikkatli tedavi gerekmektedir. Kladribin ile tedavi edilen tüm

hastalar için, klinik olarak belirtildiği şekilde böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının periyodik

değerlendirmesi önerilir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda kullanım öncesi hasta değerlendirilmeli ve kullanım süresince hastanın kan

sayımı, böbrek ve karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Her bir hasta için risk

değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromunun önlenmesi

Tümör

yükü

yüksek

olan

hastalarda,

serum

ürik

asit

seviyelerini

kontrol

etmek

için,

kemoterapinin

başlatılmasından

saat

önce

yeterli

veya

artırılmış

hidrasyonla

birlikte

profilaktik allopürinol tedavisi başlatılmalıdır. 2 haftalık periyot için 100 mg’lık günlük oral

allopürinol

dozu

önerilmektedir.

Serum

ürik

asitin

normal

aralığın

üstünde

birikimi

durumunda allopürinol dozu 300 mg/gün’e çıkarılabilir.

Fertilite

Kladribin ile tedavi edilen erkeklere, tedaviden sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları

ve kladribinle tedaviye bağlı olarak infertilite ihtimali nedeniyle tedavi öncesinde sperm

kriyoprezervasyonu hakkında bilgi almaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

Sayfa 3 / 12

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol’den daha fazla sodyum içerir. Bu durum, kontrollü

sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hematolojik toksisite ve kemik iliği supresyonunda potansiyel artış nedeniyle kladribin, diğer

miyelosupresif

tıbbi

ürünlerle

zamanlı

olarak

kullanılmamalıdır.

Kladribinin

diğer

antineoplastik ajanların etkinliği üzerine etkisi

in vitro

(doksorubisin, vinkristin, sitarabin,

siklofosfamid gibi) ve

in vivo

olarak gözlenmemiştir. Bununla birlikte, bir

in vitro

çalışmada

kladribin ve nitrojen mustard (klormetin) arasında çapraz-direnç ortaya konmuş; sitarabin için

bir lıteraturde etkinlik kaybı olmaksızın

in vivo

çapraz-reaksiyon tanımlamıştır.

Benzer intraselüler metabolizmaya bağlı olarak, fludarabin veya 2’-deoksikoformisin gibi

diğer

nükleozid

analogları

çapraz-direnç

meydana

gelebilir.

nedenle,

nükleozid

analoglarının kladribin ile eş zamanlı uygulanması önerilmez.

Kortikosteroidlerin, kladribin ile kombine olarak kullanıldıklarında şiddetli enfeksiyon riskini

artırdığı gösterilmiştir; bu nedenle kladribin ile eş zamanlı olarak verilmemelidirler.

Antiviral ajanlar gibi intraselüler fosforilasyona uğrayan tıbbi ürünler veya adenozin alım

inhibitörleri

etkileşimler

beklenebileceğinden,

ilaçların

kladribin

zamanlı

kullanımı önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi süresince ve tedavinin ardından 6 aya kadar

etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

OCLADRA’nın

gebelik

ve/veya

fetüs/yeni

doğan

üzerinde

zararlı

farmakolojik

etkileri

bulunmaktadır. OCLADRA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

OCLADRA gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır.

Laktasyon dönemi

Kladribinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde olası ciddi

advers etkiler nedeniyle, OCLADRA ile tedavi sırasında ve son kladribin dozundan sonraki 6

ay içinde laktasyon kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kladribinin

fertilite

üzerine

etkisi

hayvanlarda

çalışılmamıştır.

Ancak,

sinomolgus

maymunları üzerinde yürütülen bir toksisite çalışması kladribinin, testiküler hücreler dahil

Sayfa 4 / 12

hızla üreyen hücrelerin olgunlaşmasını baskıladığını göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerine etki

bilinmemektedir. Kladribin gibi, DNA, RNA ve protein sentezini engelleyen antineoplastik

ajanların insan gametogenezi üzerinde advers etkiye sahip olmaları beklenebilir (Bkz. Bölüm

5.3).

OCLADRA

tedavi

edilen

erkeklere,

tedaviden

sonraki

kadar

çocuk

sahibi

olmamaları ve OCLADRA ile tedaviye bağlı olarak infertilite ihtimali nedeniyle tedavi

öncesinde sperm kriyoprezervasyonu hakkında bilgi almaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OCLADRA araç ve makine kullanımını etkilemektedir. Performans üzerinde potansiyel etkisi

olan belirli advers reaksiyonların olması durumunda (örn; çok yaygın olan baş dönmesi,

anemiye bağlı olarak gelişen ve yaygın görülen uyuşukluk gibi) hastalar araç ve makine

kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çeşitli endikasyonlar için tedavi edilen 279 hasta ve tüylü hücreli lösemili (THL) 62 hastada

kladribin ile en ilgili üç klinik çalışma süresince çok yaygın görülen advers reaksiyonlar;

miyelosupresyon, özellikle şiddetli nötropeni (%41 (113/279), THL %98 (61/62)), şiddetli

trombositopeni (%21 (58/279), THL %50 (31/62)), şiddetli anemi (%14 (21/150), THL %55

(34/62)),

şiddetli

immünosupresyon/lenfopeni

(%63

(176/279),

(59/62)),

enfeksiyonlar (%39 (110/279), THL %58 (36/62)) ve ateştir (%64’e kadar).

Kladribin tedavisini takiben kültür-negatif ateş, tüylü hücreli lösemili hastaların %10-40’ında

meydana gelir ve diğer neoplastik hastalıkları olan hastalarda nadir görülmektedir. Ciltte

döküntüler (%2-31), cilt döküntüsüne neden olduğu bilinen, eş zamanlı uygulanan diğer tıbbi

ürünleri

(antibiyotikler

ve/veya

allopürinol)

kullanan

hastalarda

esas

olarak

tanımlanır.

Kladribin tedavisi sırasında; yorgunluk (%2-48), baş ağrısı (%1-23) ve iştah azalması (%1-22)

yanı sıra bulantı (%5-28), kusma (%1-13) ve diyare (%3-12) gibi gastrointestinal advers

reaksiyonlar bildirilmiştir. Kladribinin alopesiye neden olması muhtemel değildir, tedavi

sırasında 4/523 hastada birkaç gün için hafif ve geçici alopesi gözlenmiş, ancak bu kladribinle

net bir şekilde ilişkilendirilmemiştir.

Bildirilen advers reaksiyonlar sıklık kategorisi ve sistem-organ sınıfına göre aşağıdaki tabloda

listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100

ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: enfeksiyonlar* (pnömoni*, septisemi*)

İyi huylu, kötü huylu ve belirsiz neoplazma (kist ve polipler dahil)

Yaygın: ikinci maligniteler *

Seyrek: tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: pansitopeni/miyelosupresyon *, nötropeni, trombositopeni, anemi, lenfopeni.

Yaygın olmayan: hemolitik anemi

Sayfa 5 / 12

Seyrek: hipereozinofili

Çok seyrek: amiloidoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: immünosupresyon

Seyrek: graft-versus-host hastalığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: iştah azalması

Yaygın olmayan: kaşeksi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın: insomni, anksiyete

Yaygın olmayan: somnolans, parestezi, letarji, polinöropati, konfüzyon, ataksi.

Seyrek: apopleksi, konuşma ve yutmada nörolojik hasarlar

Çok seyrek: depresyon, epilepsi nöbeti.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: konjonktivit

Çok seyrek: blefarit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: taşikardi, kalp hırıltısı, hipotansiyon, burun kanaması, miyokard iskemisi

Seyrek: kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, kalp dekompensasyonu.

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: purpura

Yaygın: peteşi, kanamalar*

Yaygın olmayan: flebit

Solunum sistemi hastalıkları

Çok yaygın: anormal solunum sesleri, anormal göğüs sesleri, öksürük

Yaygın: nefes darlığı, çoğunlukla enfeksiyöz etiyolojiye bağlı pulmoner interstisyal

infiltratlar, mukozit.

Yaygın olmayan: farenjit

Çok seyrek: akciğer embolisi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: bulantı, kusma, kabızlık, diyare

Yaygın: gastrointestinal ağrı, şişkinlik

Seyrek: ileus

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: bilirubin ve transaminazlarda tersinir ve çoğunlukla hafif artışlar

Seyrek: karaciğer yetmezliği

Çok seyrek: kolesistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: döküntü, bölgesel ekzantem, diyaforez.

Yaygın: prürit, cilt ağrısı, eritem, ürtiker

Sayfa 6 / 12

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu/Lyell sendromu

Kas iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: miyalji, artralji, artrit, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, ateş, yorgunluk, üşüme, asteni

Yaygın: ödem, kırıklık, ağrı

*aşağıdaki açıklayıcı bölüme bakınız.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar genellikle şiddet olarak hafif ila orta derecelidir.

Bulantının antiemetiklerle tedavisi genellikle gerekli değildir. Deri ve subkutan doku ile ilgili

Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif veya orta derecelidir ve genellikle 30 günlük bir siklus

aralığında çözülmekte olup geçicidir.

Kan sayımı

Aktif bir tüylü hücreli lösemisi olan hastalarda çoğunlukla düşük kan sayımı, özellikle de

düşük nötrofil sayımı gösterdiği için, vakaların %90’ından fazlası geçici şiddetli nötropenilere

sahiptir (< 1,0 x 10

/L). Hematopetik büyüme faktörlerinin kullanımı, nötrofil sayımının

iyileşmesini arttırmaz veya ateş insidansını düşürmez.. Tüm hastaların yaklaşık %20 ila

%30’unda

şiddetli

trombositopeniler

(<

gözlenmektedir.

Aylarca

süren

lenfositopeni

artmış

enfeksiyon

riski

birlikte

immünosupresyon

beklenmektedir.

Sitotoksik T-lenfositleri ve doğal öldürücü hücrelerin geri kazanılması 3 ila 12 ay içinde

gerçekleşmektedir. T-yardımcı hücreleri ve B-lenfositlerinin tam geri kazanımı 2 yıla kadar

gecikebilir. Kladribin, CD4+ ve CD8+ T-lenfositlerinin şiddetli ve uzamış azalmasını uyarır.

Hali hazırda bu immünosupresyonun muhtemel uzun dönemli sonuçları ile ilgili deneyim

mevcut değildir.

Enfeksiyonlar

Şiddetli

uzun

dönemli,

ancak

geç

enfeksiyöz

komplikasyonlarla

ilişkili

olmayan

lenfositopeniler seyrek bildirilmiştir. Bazı durumlarda fatal sonuçları olan çok yaygın şiddetli

komplikasyonlar,

fırsatçı

enfeksiyonlardır

Pneumocystis

carinii

Toxoplasma

gondii

listeriya, kandida, herpes virüsleri, sitomegalovirüs ve atipik mikobakteri). Her bir siklusta 0,7

mg/kg

vücut

ağırlığı

dozunda

kladribin

tedavi

edilen

hastaların

%40’ı

enfeksiyon

geçirmiştir. Bunlar, her bir siklusta azaltılmış 0,5 mg/kg vücut ağırlığı doz alan tüm hastaların

%27’sinde ortaya çıkan enfeksiyonlardan ortalama olarak daha şiddetlidir. Tüylü hücreli

lösemili

hastaların

%43’ü

standart

rejiminde

enfeksiyöz

komplikasyonlar

deneyimlemiştir. Bu enfeksiyonların üçte biri şiddetli olarak değerlendirilmiştir (septisemi,

pnömoni gibi). Akut otoimmün hemolitik anemili en az 10 vaka bildirilmiştir. Tüm hastalar,

kortikosteroidlerle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir.

Sayfa 7 / 12

Nadir ciddi advers reaksiyonlar

İleus, şiddetli karaciğer yetmezliği, böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon,

kalp dekompansasyonu, apopleksi, konuşma ve yutmada nörolojik hasarlar, akut böbrek

yetmezliği ile birlikte tümör lizis sendromu, transfüzyon ile ilişkili graft versus host hastalığı,

Stevens Johnson sendromu / Lyell sendromu (toksik epidermal nekroz), hemolitik anemi,

hipereozinofili (eritemli cilt döküntüsü, prürit ve yüzde ödem ile birlikte) gibi ciddi advers

reaksiyonlar nadirdir.

Fatal sonuçlar

Müstahzar

ilişkili

ölümlerin

çoğunluğu

enfeksiyöz

komplikasyonlar

nedeniyledir.

Kladribin kemoterapisi ile ilişkili olarak bildirilen ve ölümcül sonuç veren ileri nadir vakalar;

ikinci

malignite,

serebro

veya

kardiyovasküler

enfarktüs,

ışınlanmamış

kanın

çoklu

transfüzyonlarının neden olduğu graft versus host hastalığı, hiperürisemi ile birlikte tümör

lizis sendromu, metabolik asidoz ve akut renal yetmezlik.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sıklıkla

gözlenen

aşımı

semptomları;

bulantı,

kusma,

diyare,

şiddetli

kemik

iliği

depresyonu (anemi, trombositopeni, lökopeni ve agranülositoz dahil), akut böbrek yetmezliği,

geri dönüşümsüz nörolojik toksisite (paraparezi, kuadriparezi), Guillain-Barre sendromu ve

Brown-Sequard sendromudur. Tüylü hücreli lösemi için önerilen dozdan ≥4 kat daha yüksek

dozla tedavi edilen hastalarda, akut, geri dönüşümsüz nöro- ve nefro-toksisite tanımlanmıştır.

Spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Kladribin için belirtilen doz aşımı tedavisi; tedavinin

hemen kesilmesi, dikkatli gözlemleme ve uygun destekleyici tedbirlerin (kan transfüzyonları,

diyaliz, hemofiltrasyon, anti-enfeksiyöz tedavi vs.) başlatılmasıdır. Aşırı dozda kladribin alan

hastalar, en az dört hafta boyunca hematolojik olarak izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pürin analogları

ATC kodu: L01BB04

Kladribin, antimetabolit gibi davranan bir pürin nükleozid analoğudur. Hidrojenin pozisyon

2’de klor için tek substitüsyonu, kladribini doğal benzeri 2’-deoksiadenozinden ayırmakta ve

molekülü adenozin deaminaz ile deaminasyona karşı dirençli hale getirmektedir

Etki mekanizması:

Kladribin, parenteral uygulama sonrasında hızla hücrelere alınan bir ön ilaçtır ve deoksisitidin

kinaz (dCK) ile intraselüler olarak aktif nükleotid olan 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfata

Sayfa 8 / 12

(CdATP)

fosforile

olur.

Ağırlıklı

olarak

yüksek

aktivitesi

olan

düşük

deoksinükleotidaz aktivitesi olan hücrelerde, özellikle lenfositlerde ve diğer hematopoietik

hücrelerde

aktif

CdATP

birikimi

gözlenir.

Kladribinin

sitotoksisitesi

doza

bağlıdır.

Hematolojik olmayan dokular etkilenmiyor görünmektedir. Bu da kladribinin düşük non-

hematopoietik toksisite insidansını açıklamaktadır.

Diğer

nükleozidlerden

farklı

olarak,

dinlenim

hücrelerinde

olduğu

kadar

hızla

çoğalan

hücrelerde

toksiktir.

Solid

tümörlerin

hücre

hatlarında

kladribinin

sitotoksik

etkisi

gözlenmemektedir. Kladribinin etki mekanizması, CdATP’nin DNA dizilerine kaynaşmasına

dayandırılmaktadır; bölünen hücrelerde yeni DNA sentezi bloke edilir ve DNA onarım

mekanizması inhibe edilir. Bu da, dinlenim hücrelerinde bile DNA dizi kırıklarının birikimi

ve NAD (nikotinamid adenin dinükleotid) ve ATP konsantrasyonunda düşüşler ile sonuçlanır.

Ayrıca; CdATP, ribonükleotidlerin deoksiribonükleotidlere dönüşümünden sorumlu enzim

olan ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Enerjinin tükenmesi ve apoptoz nedeniyle hücre

ölümleri gerçekleşir.

Klinik etkinlik

Subkutan olarak kladribinin kullanıldığı klinik çalışmada tüylü hücreli lösemili 63 hasta (33’ü

yeni teşhis konulan hasta, 30’u nüks görülen veya hastalığı ilerleyen hasta) tedavi edildi.

Uzun süreli remisyon ve dört yıllık takip süresi sonunda hastaların %73’ünün tam remisyonda

kalması ile tüm yanıt oranı %97’dir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

Kladribin, parenteral uygulama sonrasında tam biyoyararlanım gösterir; zamana karşı plazma

konsantrasyon

eğrisi

altında

kalan

ortalama

alan

(AUC),

sürekli

veya

kesikli

saatlik

intravenöz infüzyon sonrasında ve subkutan enjeksiyon sonrasında karşılaştırılabilirdir.

Dağılım:

0,14 mg/kg kladribin dozunda subkutan bolus enjeksiyon sonrasında, yalnızca ortalama 20

dakika sonra C

: 91 ng/mL değerine ulaşılır. 0,10 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunun

kullanıldığı bir başka çalışmada, sürekli intravenöz infüzyon sonrasında maksimum plazma

konsantrasyonu

ng/mL

olmuştur

saat).

Subkutan

bolus

enjeksiyon

sonrasında bu değer 51 ng/mL’dir (t

: 25 dakika).

Kladribinin

intraselüler

konsantrasyonu,

plazma

konsantrasyonunu

aşmaktadır.

Kladribinin

ortalama

dağılım

hacmi

L/kg’dır.

Kladribinin

plazma

proteinlerine

bağlanması, geniş bir bireyler arası dağılım (%5-50) ile ortalama %25’tir.

Metabolizma:

Bir ön ilaç olan kladribin, intraselüler olarak ağırlıklı şekilde deoksisitidin kinaz aracılığı ile,

daha sonra nükleozid monofosfat kinaz aracılığıyla difosfata ve nükleozid difosfat kinaz

aracılığıyla aktif metaboliti olan 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfata (CdATP) fosforile olan

2-klorodeoksiadenozin-5’-monofosfata metabolize olur.

Sayfa 9 / 12

Eliminasyon:

İnsanlar

üzerinde

yapılan

farmakokinetik

çalışmalar,

kladribinin

plazma

konsantrasyon

eğrisinin, 35 dakika ve 6,7 saatlik ortalama α ve β yarı ömürler ile 2 veya 3 kompartımanlı

modele uymaktadır. Subkutan enjeksiyon sonrasında kladribin serum konsantrasyonunun bi-

eksponansiyal düşüşü, sırasıyla yaklaşık 2 saat ve 11 saatlik başlangıç ve terminal yarı

ömürler

saatlik

intravenöz

infüzyon

sonrasındaki

eliminasyon

parametreleri

karşılaştırılabilirdir. Kladribin nükleotidlerinin

in vivo

olarak intraselüler tutulma süresi,

plazmadaki tutulma süresine kıyasla net bir şekilde uzamıştır. Lösemik hücrelerde başlangıçta

15 saatlik ve daha sonra 30 saatten daha uzun olan yarı ömürler t

ölçülmüştür.

Kladribin esas olarak böbrekler aracılığı ile atılır. Metabolize olmamış kladribinin böbrekler

yoluyla atılımı 24 saat içinde gerçekleşir ve 2 saatlik intravenöz infüzyon ve subkutan

uygulama sonrasında sırasıyla dozun %15 ve %18’ine karşılık gelir. Geri kalan miktarın

durumu bilinmemektedir. Ortalama plazma klerensi 0,10 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunda,

intravenöz infüzyon sonrasında 794 mL/dakika ve subkutan bolus enjeksiyon sonrasında 814

mL/dakika’dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kladribin ile yapılmış çalışma mevcut değildir

(Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Klinik deneyim sınırlıdır ve bu hastalarda kladribinin

güvenliliği iyi belirlenmemiştir. Kladribin, orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği veya

orta ila şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.3).

Pediyatrik Hastalar:

Çocuklarda kladribin kullanımı araştırılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarla deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalar, bireysel değerlendirme ve kan

sayımlarının, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatli izlenmesi ile tedavi edilmelidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kladribin, intraperitoneal yolla farelere 150 mg/kg bir LD

ile orta derecede akut olarak

toksiktir.

Sinomolgus maymunlarında 7 ila 14 günlük sürekli intravenöz infüzyon çalışmalarında hedef

organlar; immün sistem (≥0,3 mg/kg/gün), kemik iliği, cilt, mukoz membranlar, sinir sistemi

ve testisler (≥0,6 mg/kg/gün) ve böbreklerdir (≥1 mg/kg/gün). Ölümcül olmadığı sürece, bu

etkilerin

çoğunun

veya

tamamının

belirtileri,

maruziyetin

ortadan

kaldırılması

üzerine

yavaşça geri çevrilebilmektedir.

Kladribin

farelerde

teratojeniktir

(gebeliğin

6-15

günlerinde

verilen

1,5-3,0

mg/kg/gün

dozlarında). Sternal osifikasyon üzerine etkileri 1,5 ve 3,0 mg/kg/gün dozlarında görülmüştür.

3.0 mg/kg/gün dozunda, rezorpsiyonlarda artış, canlı yavru büyüklüklerinde azalma, düşük

fetal ağırlıklar ve kafa, gövde ve apendajlardaki fetal malformasyonlar artış gözlenmiştir.

Tavşanlarda kladribin 3,0 mg/kg/gün dozlarında teratojeniktir (gebeliğin 7-19 günlerinde

Sayfa 10 / 12

verilen).

dozda,

ortalama

fetal

ağırlıkta

önemli

düşüş

yanı

sıra

şiddetli

anormallikleri görülmüştür. 1,0 mg/kg/gün dozunda osifikasyonda düşüş gözlenmiştir.

Karsinojenisite/Mutajenisite

Kladribinin

karsinojenik

potansiyelini

değerlendirmek

üzere

hayvanlarda

uzun

dönemli

çalışmalar yürütülmemiştir. Mevcut verilere dayanarak, kladribinin insanlarda karsinojenik

riskine dair değerlendirme yapılamamaktadır.

Kladribin kültürlenmiş memeli hücrelerine karşı mutajenik olan sitotoksik bir tıbbi üründür.

Kladribin, DNA dizileri ile birleşerek DNA sentezini ve onarımını inhibe eder. Kladribine

maruziyet, çeşitli normal ve lösemik hücrelerde ve 5 nM ila 20 µM konsantrasyonlarındaki

hücre hatlarında DNA fragmantasyonunu ve hücre ölümünü uyarır.

Fertilite

Kladribinin fertilite üzerine etkileri hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır. Ancak sinomolgus

maymunları ile yürütülen bir toksisite çalışması, testiküler hücreler de dahil hızla üreyen

hücrelerin

olgunlaşmasını

baskıladığını

göstermiştir.

İnsan

fertilitesi

üzerine

etkisi

bilinmemektedir. Kladribin gibi, DNA, RNA ve protein sentezini engelleyen antineoplastik

ajanların insan gametogenezi üzerinde advers etkiye sahip olmaları beklenebilir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

OCLADRA diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Mikrobiyolojik açıdan, ürünün açılması mikrobiyolojik kontaminasyon riskini engellemediği

sürece, ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasındaki

saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

2-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I cam flakon, kauçuk tıpa (bromobütil) ve flip-off alüminyum kapak.

Sayfa 11 / 12

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Antineoplastik tıbbi ürünlerin uygun kullanımı ve imhası için prosedürler kullanılmalıdır.

Sitotoksik tıbbi ürünler dikkatle ele alınmalıdır. Hamile kadınlarla temasından kaçınılmalıdır.

OCLADRA’nın kullanılması ve uygulanmasında tek kullanımlık eldiven ve koruyucu giysi

kullanımı önerilir. Eğer OCLADRA cilt veya mukoz membranlar ile temas ederse, o alan

hemen bol miktarda su ile yıkanmalıdır.

Parenteral

ürünler

kullanım

öncesinde,

partikül

içerip

içermediği

veya

renk

değişikliği

bakımından görsel olarak incelenmelidir.

Flakonlar

kullanımlıktır.

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21

Tandoğan / Çankaya – Ankara

Tel: 0312 230 29 29

Faks: 0312 230 68 00

e-mail: biemilac@biemilac.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI

2014/638

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28 / 08 / 2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 12 / 12

11-7-2018

MAVENCLAD (Merck Europe B.V.)

MAVENCLAD (Merck Europe B.V.)

MAVENCLAD (Active substance: cladribine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4512 of Wed, 11 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4230/T/4

Europe -DG Health and Food Safety