MONOPRIL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • MONOPRIL PLUS 20 MG/12,5 MG 28 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • MONOPRIL PLUS 20 MG/12,5 MG 28 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • Perindopril ve diüretikler

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699525016751
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 23

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MONOPRİL PLUS 20 mg/12.5 mg tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Fosinopril sodyum

20.0 mg

Hidroklorotiyazid (HCTZ)

12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz

126.7 mg

Laktoz monohidrat

119.5 mg

Kroskarmeloz sodyum

9 mg

Sodyum stearil fumarat

6 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Tablet

Yuvarlak, bikonveks, bir tarafı çentikli ve çentiksiz yüzünde “DEVA MP 20” yazılı, şeftali

rengi tabletler.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

MONOPRİL PLUS hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Dozlar bireylere göre ayarlanmalıdır.

Yetişkinler ve yaşlılarda:

Mutad doz günde bir kez 10/12.5 mg veya 20/12.5 mg MONOPRİL PLUS tablettir (bkz.

Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

MONOPRİL PLUS yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile sabahları alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif

orta

şiddette

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olanlarda

(kreatinin

klerensi

<

ml/dak/1.73m², serum kreatini yaklaşık ≤ 3 mg/dl ya da 265 mikromol/L) günlük mutad doz

önerilir.

Ancak,

ciddi

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(kreatinin

klerensi

<

ml/dak/1.73m², serum kreatini yaklaşık > 3 mg/dl ya da 265 mikromol/L) loop diüretikler

tiyazidlere tercih edilir (bkz. Bölüm 4.4).

2 / 23

Karaciğer

fonksiyonları

azalmış

hastalarda,

MONOPRİL

PLUS

başlangıç

dozunun

ayarlanması gerekli değildir.

Seyrek olarak, ADE inhibitörlerinin uygulanmasını takiben kolestatik sarılık, ve hepatik

nekroz

bazen

buna

bağlı

ölüm

gözlenebilir.

sendromun

mekanizması

henüz

aydınlatılamamıştır. MONOPRİL PLUS tedavisine başlayan ve sarılık veya hepatik enzim

artışı

gözlenen

hastaların

MONOPRİL

PLUS

(fosinopril

sodyum

hidroklorotiyazid)

tedavisini sonlandırması ve medikal takibe alınması önerilir.

MONOPRİL PLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan

kişilerde dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki hafif değişiklikler

hepatik komaya neden olabilir. Ayrıca, fosinoprilin fosinoprilata metabolize edilmesi normal

olarak hepatik esterazlara bağlı olduğundan, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda

fosinoprilin

plazma

seviyeleri

yükselebilir.

Alkolik

biliyer

sirozu

olan

hastaları

kapsayan bir çalışmada fosinoprilata hidroliz hızı (oranı değil) düşmüştür. Bu hastalarda

fosinoprilatın klerensi de düşmüş ve fosinoprilat-zaman eğrisi altındaki alan yaklaşık olarak

iki katına çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

MONOPRİL PLUS’ın 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği

belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik tecrübelere dayanarak 65 yaş ve üzerindeki böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal

hastalarda doz ayarlanmasına gerek olmadığı düşünülmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.3

Kontrendikasyonlar

MONOPRİL PLUS aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:

Fosinopril

sodyum

veya

diğer

anjiotensin

dönüştürücü

enzim

(ADE)

inhibitörlerine,

hidroklorotiyazid veya sülfonamidler gibi diğer tiyazidlere (olası çapraz reaksiyonlara

dikkat edilmelidir) veya bölüm 6.1’de listelenen diğer bileşenlerden herhangi birine karşı

alerjisi olanlarda kontrendikedir. Aşırı hassasiyet reaksiyonları daha çok bilinen alerji

öyküsü veya bronşiyal astımı olan hastalarda ortaya çıkmaktadır.

Daha önce

yapılmış olan bir ADE inhibitörü tedavisi nedeniyle anjiyonörotik ödem

oluşması halinde,

Herediter veya idiyopatik anjiyonörotik ödem durumunda,

Şiddetli böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi < 30 ml/dak.),

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluklarında (hepatik prekoma / koma),

Kardiyojenik şok,

Renal arter stenozu,

Anüri durumunda,

Gebelikte kontrendikedir.

3 / 23

MONOPRİL PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya

böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m

) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5

ve 5.1).

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Baş ve boyunda anjioödem:

inhibitörleriyle

(fosinopril

sodyum

dahil)

tedavi

edilen

hastalarda

anjioödem

gözlemlenmiştir. Eğer anjioödem, dil, glottis ve larenksi kapsıyorsa havayolu tıkanıklığı

gelişebilir ve fatal olabilir. Derhal acil durum tedavisi başlatılmalıdır. Yüz, ağız mukozası,

dudaklar ve ekstremiteler ile sınırlı olan ödemler fosinoprilin kesilmesinden sonra çoğunlukla

ortadan kalkmış, sadece bazı vakalarda tıbbi tedavi gerekli olmuştur. Solunum yetmezliği

bulunmayan,

sadece

dilde

ödem

görülen

durumlarda

dahi

antihistaminiklerle

kortikosteroidlerle yapılan bir tedavi her zaman yeterli olmadığından, hastanın uzun süre

gözlemlenmesi gerekebilmektedir.

Çok seyrek olarak, larenks veya dildeki ödemle ilişkili anjiyoödemin neden olduğu ölüm

vakaları

raporlanmıştır.

Dil,

glottis

larinksin

katıldığı

durumda

solunum

yolu

obstrüksiyonu, özellikle de geçmişinde solunum yolu operasyonu bulunan hastalarda olasıdır.

Bu durumlarda derhal bir acil durum tedavisi başlatılmalıdır; duruma göre adrenalin verilmesi

ve/veya solunum yollarının açık tutulması gereklidir. Hasta, semptomlar tamamen ve daimi

şekilde ortadan kalkana kadar, çok sık aralıklarla hekim gözetimi altında kalmalıdır.

inhibitörleri,

siyah

ırka

insanlarda

beyaz

ırka

insanlara

nazaran

daha

sık

anjiyoödeme neden olmaktadır.

Bir ADE inhibitörü ile bağlantılı olmaksızın anjiyoödem geçmişi olduğu bilinen hastalarda,

bir ADE inhibitörü ile tedavi sırasında bir anjiyoödem oluşması riski daha yüksektir (bkz.

Bölüm 4.3).

Yüksek-akımlı

diyaliz/lipoprotein

aferezi

membranı

teması

sırasında

anafilaktoid

reaksiyonlar:

ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında yüksek akımlı diyaliz membranları ile hemodiyaliz

uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda, değişik tipte bir

diyaliz membranı veya değişik bir ilaç sınıfı kullanılması dikkate alınmalıdır.

Dekstran sülfat absorpsiyonuyla aferezi uygulanan hastalarda da anafilaktoid reaksiyonlar

bildirilmiştir. ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda dekstran sülfat absorbsiyonuyla

düşük-dansiteli lipoprotein aferezi sırasında seyrek olarak yaşamı tehdit edici reaksiyonlar

meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar her aferez öncesi ADE inhibitörünün geçici süreyle

kesilmesiyle engellenebilmiştir.

İntestinal anjioödem:

ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda seyrek olarak intestinal anjioödem bildirilmiştir.

Bu hastalarda karın ağrısı (bulantı ve kusma ile birlikte veya tek başına) gözlenmiştir; bazı

4 / 23

hallerde daha önce yüz ödemi de oluşmuş olup, C-1 esteraz seviyeleri normaldir. Anjioödem

tanısı, karın CT tarama veya ultrasonu içeren prosedürler ile ya da cerrahi sırasında konulur

ve ADE inhibitörü kesildiğinde belirtiler ortadan kalkar. ADE inhibitörü alan ve karın ağrısı

gözlenen hastaların ayırt edici tanısına intestinal anjioödem dahil edilmelidir.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer

inhibitörü

olan

enalaprili

alırken

aynı

zamanda

himenoptera

zehiri

desensitizasyon

tedavisi

gören

hastada

hayatı

tehdit

edici

anafilaktoid

reaksiyonlar

gözlenmiştir. Aynı hastalarda, ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde bu reaksiyonlar

görülmemiştir ancak yanlışlıkla yeniden zehire maruz kaldıklarında reaksiyonlar yeniden

ortaya

çıkmıştır.

nedenle,

inhibitörleri

tedavi

gören

hastalara

gibi

desensitizasyon prosedürleri uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz:

inhibitörleri

tedavi

sırasında

nötropeni/agranülositoz,

trombositopeni

anemi

gözlemlenmiştir.

Nötropeni,

böbrek

fonksiyonları

normal

olan

başka

komplikasyon

faktörlerinin bulunmadığı hastalarda seyrek olarak ortaya çıkmaktadır. Agranülositoz ve

kemik iliği depresyonu sıklıkla böbrek fonksiyonları sınırlı olan hastalarda, özellikle de aynı

zamanda sistemik lupus eritematozus veya skleroderma gibi kollajen vasküler hastalığı olan

hastalarda görülmüştür. Nötropeni ve agranülositoz ADE inhibitörü kesildikten sonra ortadan

kalkmaktadır. Kollajenöz, immunsüpressif tedavi, allopurinol veya prokainamid alımı veya bu

risk faktörlerine ilişkin bir kombinasyonun alımı durumunda fosinoprilin, özellikle de bir

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

bilgisi

bulunuyorsa,

olağanüstü

dikkatle

kullanılması

gerekmektedir. Bu tür bazı hastalarda, yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermeyen ağır

enfeksiyonlar bazı vakalarda gelişmiştir. Fosinoprilin belirtilen risk faktörlerinin varlığında

kullanılması durumunda,

beyaz kan hücresi seviyesinin düzenli olarak kontrol edilmesi

önerilir; hastalara bir enfeksiyona işaret etmesi mümkün olan tüm semptomları hekimlerine

bildirmeleri söylenmelidir. Seyrek olarak, tiyazid tedavisinde de agranülositoz ve kemik iliği

depresyonu bildirilmiştir.

Hipotansiyon:

MONOPRİL PLUS komplike olmayan hipertansiyon vakalarında seyrek olarak hipotansiyon

ile ilişkilendirilmiştir. Semptomatik hipotansiyon uzun süreli diüretik tedavisine bağlı tuz

ve/veya volüm eksikliği görülen hastalarda (diyetle tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare ya da

kusma sonucu) veya renine bağlı şiddetli hipotansiyon durumunda (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8)

fosinopril ile tedavi edilen hastalarda daha sık ortaya çıkar. MONOPRİL PLUS tedavisine

başlamadan önce volüm ve/veya tuz eksikliği giderilmelidir. Semptomatik hipotansiyon riski

yüksek olan hastalar tedavinin başlangıcında ve doz ayarlaması sırasında sık sık yakından

izlenmelidir. Bu durum, kardiyak veya serebrovasküler iskemisi olan ve aşırı kan basıncı

düşüşünün miyokard enfarktüsü veya apopleksiye neden olabildiği hastalarda da geçerlidir.

Böbrek yetmezliği ile ilişkili veya ilişkili olmayan konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda

ADE inhibitör tedavisi oligüri veya azotemi ile ilişkili aşırı hipotansiyon ve seyrek olarak

akut böbrek yetmezliği ve ölüme neden olabilir. Bu gibi hastalarda, MONOPRİL PLUS

5 / 23

tedavisi sıkı tıbbi denetim altında başlatılmalıdır. Hastalar tedavinin ilk iki haftası boyunca ve

fosinopril ya da diüretik dozunun her arttırılışında yakından izlenmelidir.

Tiyazidler başka antihipertansiflerin etkisini güçlendirmektedir. Sempatektomi sonrasında

diazid içeren diüretikler de aynı şekilde kan basıncını daha güçlü şekilde düşürücü etki

gösterebilmektedir.

Hipotansiyon

görülmesi

durumunda,

hasta

yatar

duruma

getirilmeli

gerekirse

serum

fizyolojik (%0,9 NaCl) intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Tuz ve/veya volüm

replasmanından sonra rahatlıkla verilebilen başka dozlara karşı geçici hipotansif yanıt bir

kontrendikasyon değildir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda

hipotansiyon,

senkop,

hiperkalemi

riskinin

arttığı

böbrek

fonksiyonunun

azaldığına

(akut

böbrek

yetmezliği

dahil)

dair

kanıtlar

bulunmaktadır.

RAAS’ın

dual

blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin

birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı

böbrek

fonksiyonu,

elektrolitler

basıncı

yakından

sık

sık

takip

edilmelidir.

Diyabetik

nefropatisi

bulunan

hastalarda

inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hamilelik:

ADE inhibitörleri hamilelik döneminde kullanılmamalıdır. ADE inhibitörleriyle tedavinin

zorunlu olmadığı durumlarda, hamile kalmayı planlayan hastaların tedavisi hamilelik dönemi

boyunca güvenlilik profili uygun olan alternatif bir antihipertansif ajanla değiştirilmelidir.

Gebelik tespit edildiğinde, ADE inhibitörleri derhal kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda

başka bir tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Fetal/ Neonatal Morbidite ve Mortalite:

Hamilelik döneminde kullanıldığında, ADE inhibitörleri fetusa zarar verebilir ve hatta ölüme

neden olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda fosinoprilin plazma seviyeleri yükselebilir.

Çok seyrek olarak, kolestatik sarılık veya hepatit ile başlayan ve fulminan hepatik nekroz ve

ölüm (bazen) ile ilerleyen bir sendrom ADE inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olmuştur. Bu

sendromun mekanizması anlaşılmış değildir. MONOPRİL PLUS ile tedavi sırasında sarılık

olan ya da karaciğer enzimleri dikkat çekecek kadar yükselen hastalarda MONOPRİL PLUS

tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlamalıdırlar.

6 / 23

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

MONOPRİL PLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan

kişilerde dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki hafif değişiklikler

hepatik

komaya

neden

olabilir

(bkz.

Bölüm

4.3).

Karaciğer

fonksiyonları

bozuk

olan

hastalarda fosinopril/hidroklorotiyazid plazma seviyeleri yükselebilir. Alkolik ya da biliyer

sirozu olan hastaları kapsayan bir çalışmada, fosinoprilatın görünen toplam vücut klerensi

azalmış ve plazma EAA (eğri altında kalan alan) yaklaşık olarak iki katına çıkmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

fosinopril

başlangıç

dozunun

ayarlanması

gerekmemektedir.

Potasyum

kreatininin

rutin

olarak

kontrol

edilmesi,

kesinlikle

hastaların standart bakımının bir parçasıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3). Ancak, şiddetli böbrek

yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda MONOPRİL PLUS

dikkatle

uygulanmalıdır.

Hidroklorotiyazidin

kümülatif

etkileri

hidroklorotiyazidin

başlattığı bir azotemi, böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkabilmektedir. Duyarlı

hastalarda

ayrıca,

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminin

fosinopril

inhibe

edilmesi

sonucunda böbrek fonksiyonlarında değişiklikler meydana gelebilmektedir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedaviye başlandığında ortaya çıkan kan

basıncı düşüklüğüne ek olarak böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye de neden olabilmektedir.

Bu durumda, çoğunlukla geri dönüşlü akut böbrek yetmezliği vakaları gözlemlenmiştir.

Bir ya da her iki böbrekte renal arter stenozu olan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi

sırasında kan üre azotu ve serum kreatininde artış görülebilir. Bu artışlar tedavi kesilince

genelde reversibl olur. Bu durum özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda görülmektedir.

Bunun dışında renovasküler hipertansiyonun da bulunması halinde, güçlü bir kan basıncı

düşüşü ve bir böbrek yetmezliği açısından daha büyük risk bulunmaktadır. Bu hastalarda

tedaviye

kısa

aralıklarla

hekim

kontrolü

altında

başlanmalıdır.

Diüretik

tedavisi

komplikasyonlara

katkıda

bulunabildiğinden,

diüretik

kullanımı

durdurulmalı,

fosinopril

sodyum tedavisinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonu kontrol edilmelidir.

Daha

önce

hiç

belirgin

böbrek

damar

hastalığı

olmayan

bazı

hipertansif

hastalara

fosinopril bir diüretikle eşzamanlı verildiğinde kan üre azotlarında ve serum kreatininde

genellikle hafif ya da geçici yükselmeler görülmüştür. Bu durum özellikle daha önceden

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

ortaya

çıkmaktadır.

MONOPRİL

PLUS

dozunun

azaltılması

ve/veya

diüretik

kullanımının

ve/veya

inhibitörünün

kullanımının

durdurulması gerekebilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavisi gören her hastanın serum elektrolitleri düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir

çünkü HCTZ dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve

hipokloremik alkaloz) neden olabilir. Ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, sersemlik,

yorgunluk, kas ağrıları ya da kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi veya

bulantı/kusma gibi gastrointestinal bozukluklar sıvı veya elektrolit dengesizliğinin belirtisi

7 / 23

olup, hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Her ne kadar özellikle diürez ya da ciddi siroz ile

birlikte

tiyazid

diüretiklerinin

kullanılmasıyla

hipokalemi

ortaya

çıkabilse

eşzamanlı

fosinopril

uygulanması,

diüretik-kaynaklı

hipokalemi

riskini

düşürür.

Hipokalemi

riski

özellikle karaciğer sirozu olan hastalarda, şiddetli diürezde, elektrolitlerin yetersiz veya oral

yoldan alımında ve eş zamanlı kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH)

tedavisi

durumunda

çok

yüksektir

(bkz.

Bölüm

4.5).

Ödematöz

hastalarda

dilüsyonel

hiponatremi

görülebilir.

MONOPRİL

PLUS’ın

etkisi,

serum

potasyum

seviyelerini

yükseltmek, azaltmak veya değişmeden kalmasını sağlamak olabilir.

Gözlemlenen klorür eksiklikleri genellikle hafif dereceli olup tedavi gerektirmez. Tiyazidler

böbreklerden

kalsiyum

atılımını

azaltabilir

kalsiyum

metabolizmasını

etkilemeden

kalsiyum seviyesinde bir süre hafif bir artışa neden olabilmektedir. Uzun süreli tiyazid

tedavisi

gören

sayıda

hastada

paratiroid

bezinde

patolojik

değişiklikler

beraber

hiperkalsemi

hipofosfatemi

görülmüştür.

Hiperparatiroidizmin

daha

ciddi

komplikasyonları

(renal

litiazis,

kemik

rezorpsiyonu

peptik

ülser)

görülmemiştir.

Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidler magnezyumun idrarla atılımını artırabilir ve hipomagnezemiye neden olabilirler.

Metabolik bozukluklar:

Tiyazid tedavisi alan bazı hastalarda hiperürisemi gelişebilir ve akut gut atakları meydana

gelebilir. Diyabet hastalarında insülin gereksinimi değişebilir ve tiyazid uygulaması sırasında

gizli diyabetes mellitus alevlenebilir. Tiyazid

içeren diüretiklerle tedavide kolesterol ve

trigliserit seviyelerinde de artış tespit edilmiştir.

Öksürük:

Fosinopril dahil ADE inhibitörlerinin kullanımıyla öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak

öksürük

nonprodüktif

sürekli

olup

tedavinin

kesilmesiyle

ortadan

kalkar.

inhibitörüyle-indüklenen öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısında göz önüne alınmalıdır.

Ameliyat/Anestezi:

Ameliyata alınan ya da tansiyon düşüren ajanlarla anestezi altında olan hastalarda fosinopril,

dengeleyici

renin

salınımı

nedeniyle

ortaya

çıkan

anjiyotensin

oluşumunu

bloke

edebilmektedir. Bu mekanizma sonucu oluşan hipotansiyon volüm artışı ile düzeltilebilir.

Sistemik lupus eritematozus:

Tiyazid

diüretiklerinin

lupus

eritematozusun

alevlenmesine

veya

etkinleşmesine

neden

oldukları bildirilmiştir.

Aort kapakçığı ve mitral kapakçık stenozu/hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi fosinopril sodyum da mitral kapakçık stenozu ve sol ventriküler

akış

yolunun

obstrüksiyonu

(örneğin

aort

stenozu

veya

hipertrofik

kardiyomiyopati

nedeniyle) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

8 / 23

Çocuklarda kullanım:

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Yaşlılarda kullanım:

Klinik çalışmalarda fosinopril/HCTZ alan hastaların %20’si 65-75 yaşlarındadır. Bu hastalar

ile daha genç hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısından genel bir fark gözlenmemiştir;

ancak yaşlıların daha hassas olduklarını da unutmamak gerekir.

Böbrek transplantasyonu sonrası kullanım:

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalarla ilgili deneyim bulunmadığından,

bu hasta grubunda fosinopril kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Etnik faktörler:

Diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, fosinopril sodyumun kan basıncını düşürücü etkisi

siyahi

hastalarda

diğer

nüfus

gruplarına

göre

daha

zayıf

olmaktadır;

bunun

nedeni

muhtemelen kan basıncı yüksek olan siyahi hastaların daha düşük bir renin seviyesine sahip

olmalarıdır.

Hiperkalemi:

Bazı hastalarda ADE inhibitörleri verildiğinde (fosinopril dahil) serum potasyum seviyesinde

artış ölçülmüştür. Hiperkalemi riski özellikle de böbrek yetmezliği veya diabetes mellitus’u

olan

hastalar

aynı

zamanda

potasyum

tutucu

diüretikler,

potasyum

takviyeleri

veya

potasyum içeren tuz ikame preparatları alan veya serum potasyum seviyesinin artmasına

neden olabilen ilaçlar (örneğin heparin) kullanan hastalarda mevcuttur. Bu maddelerin eş

zamanlı olarak kullanımının gerekli görülmesi halinde, serum potasyum seviyesinin düzenli

şekilde kontrolü tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5).

Diabetes mellitus:

ADE inhibitörleriyle tedavinin ilk ayında, oral antidiyabetik ilaçlarla veya insülin ile tedavi

edilen hastaların glisemik kontrolleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Hidroklorotiyazid

Endokrin ve metabolik etkileri:

Tiyazid ile tedavi sırasında glukoz toleransı azalmış olabilmektedir. Diyabetiklerde insülinin

veya oral antidiyabetiklerin dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid ile

tedavide latent bir diabetes mellitus açığa çıkabilir.

Tiyazid

tedavi

sırasında

kolesterol

trigliserit

seviyesinde

yükselme

görülmüştür.

Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemiyi veya gut ataklarını başlatabilmektedir.

Diğer uyarılar:

Geçmişinde alerjisi veya bronşiyal astımı olan veya olmayan hastalarda aşırı hassasiyet

reaksiyonları görülebilmektedir.

9 / 23

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid

Hipokalemi riski:

inhibitörü

tiyazid

içeren

diüretikten

oluşan

kombinasyon,

hipokalemi

oluşması olasılığını ortadan kaldırmamaktadır. Potasyum seviyesinin düzenli olarak kontrolü

gerekir.

Doping testi:

Bu ilacın içinde bulunan hidroklorotiyazid doping testinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Laktoz: Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz dayanıksızlığı, Lapp laktoz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları gerekir.

Sodyum: Her dozunda 1 mmol (23mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma

bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fosinopril sodyum

Diüretikler

Eğer

fosinopril

tedavisi

gören

hastaya

ilaveten

diüretik

verilirse,

basıncını

düşürücü etki genellikle artar.

Halihazırda diüretik kullanan hastalarda, özellikle de diüretik tedavisine kısa süre önce

başlanmış olan hastalarda, ilave olarak fosinopril sodyum verildiğinde bazen kan basıncında

şiddetli bir düşüş meydana gelebilmektedir. Fosinopril sodyum tedavisinde semptomatik

hipotansiyon görülme olasılığı, fosinopril sodyum tedavisine başlanmadan önce diüretik

kullanımına son verilerek azaltılabilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Potasyum takviyeleri, potasyumu tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz takviyeleri veya

serum

potasyum

seviyesini

arttıran

diğer

ilaçlar

(örneğin

heparin)

(bkz.

Bölüm

4.4,

Hiperkalemi)

Serum potasyum seviyesi klinik araştırmalarda normal aralık içinde kalmış olmasına rağmen,

bazı hastalarda hiperkalemi ortaya çıkabilmektedir. Hiperkalemi gelişmesine yönelik risk

faktörleri böbrek yetmezliği, diabetes mellitus ve eş zamanlı olarak potasyum tutucu diüretik

(örneğin spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz

takviyeleri veya serum potasyumunda artışa neden olan diğer ilaçların (örneğin heparin)

kullanımıdır. Yukarıda belirtilen ürünlerin kullanımı özellikle de böbrek fonksiyon bozukluğu

olan hastalarda serum potasyumda belirgin bir artışa neden olabilmektedir.

Fosinopril sodyumun potasyumun atılmasını sağlayan bir diüretikle birlikte kullanılması

durumunda diüretik nedeniyle ortaya çıkan hipokalemide iyileşme görülebilmektedir.

Lityum

Lityum ile eşzamanlı ADE inhibitörleri alan hastalarda serum lityum düzeylerinde artışlar ve

10 / 23

lityum toksisitesi riski rapor edilmiştir. MONOPRİL PLUS ve lityum bir arada dikkatli

uygulanmalıdır ve serum lityum düzeylerinin sık sık gözlenmesi önerilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve asetilsalisilik asit ≥ 3 g/gün

Kronik

NSAİİ

uygulaması,

inhibitörünün

basıncını

düşürücü

etkisini

azaltabilmektedir. NSAİİ ve ADE inhibitörleri serum potasyum üzerinde katlanan bir etki

yapmakta ve böbrek fonksiyonlarında bir düşüşe neden olabilmektedir. Bu etki genelde

tersinir bir etkidir. Seyrek hallerde, özellikle de böbrek fonksiyonları bozulmuş olan yaşlı

veya dehidratasyonu olan hastalarda böbrek yetmezliği görülmektedir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Beta-blokerler, metildopa, kalsiyum antagonistleri ve diüretikler gibi diğer antihipertansif

etkili maddelerle kombinasyon kan basıncını düşürücü etkiyi arttırabilmektedir.

Gliserol trinitrat ve diğer nitratları veya diğer vazodilatörleri içeren kombinasyonlar kan

basıncını daha da düşürebilmektedir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler

Bazı

anestezikler,

trisiklik

antidepresanlar

antipsikotiklerle

inhibitörlerinin

zamanda kullanımı kan basıncının daha da düşmesine neden olabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin kan basıncını düşürücü etkisini azaltabilir.

Antidiyabetikler

Epidemiyolojik

çalışmalar,

inhibitörleri

antidiyabetiklerin

(insülin,

oral

antidiyabetikler) birlikte kullanılmasının hipoglisemi riski eşliğinde kan şekerini düşürücü

etkinin şiddetlenmesine neden olduğunu göstermiştir. Bu olayın bir kombine tedavinin ilk

haftaları

sırasında

böbrek

fonksiyonları

bozulmuş

olan

hastalarda

daha

yüksek

olasılıkla görüleceği düşünülmektedir.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler, beta-blokerler, nitratlar

Fosinopril sodyum asetilsalisilik asit (kalbe etkili dozlarda), trombolitikler, beta-blokerler

ve/veya nitratlar ile aynı zamanda kullanılabilir.

İmmunsüpresifler, sitostatikler, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid, allopurinol

Fosinopril sodyumun immunsüpresifler ve/veya lökopeniye neden olabilen diğer ilaçlarla

birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Alkol

Alkol, fosinopril sodyumun kan basıncını düşürücü etkisini güçlendirir.

11 / 23

Antasitler

Antasitler

(örn.

alüminyum

hidroksit,

magnezyum

hidroksit,

dimetikon)

MONOPRİL

PLUS’ın emilimini yavaşlatabilirler. Bu yüzden, eğer bu ajanların eşzamanlı uygulanması

gerekiyorsa, dozlar arasında 2 saat beklenmelidir.

Laboratuvar incelemeleri

Fosinopril sodyum karbon absorpsiyon yöntemiyle (RIA Digi-Tab® Digoksin kiti) serum

digoksin

seviyesi

ölçümünde

yanlış

sonuç

alınmasına

neden

olabilir.

Bunun

yerine

antikorlarla

kaplı

tüplerin

kullanıldığı

diğer

kitler

kullanılabilir.

Paratiroid

bezinin

fonksiyonunun ölçümünden birkaç gün önce fosinopril sodyum tedavisine ara verilmesi

tavsiye edilir.

Hidroklorotiyazid

Alkol, barbitüratlar ve narkotik analjezikler

Potansiyel ortostatik hipotansiyon artışı meydana gelebilir.

Amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) veya

motiliteyi arttırıcı laksatifler

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini, özellikle de hipokalemiyi şiddetlendirebilir.

Kan şekerini düşürücü ilaçlar (oral ilaçlar ve insülin)

Tiazidler

glukoz

seviyesini

yükseltebilirler,

nedenle

antidiyabetiklerde

ayarlamasının yapılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kalsiyum tuzları ve D vitamini

Aynı zamanda tiyazid grubu diüretik kullanılması durumunda, serum kalsiyum seviyesi

atılımın azalması nedeniyle yükselebilmektedir.

Dijital glikozitler

Tiyazidin

neden

olduğu

hipokalemi

bağlantılı

olarak

daha

yüksek

dijital

intoksikasyon riski mevcuttur.

Kolestiramin ve kolestipol

Bunlar

hidroklorotiyazidin

emilimini

geciktirebilir

veya

düşürebilirler.

nedenle

sülfonamidli diüretikler bu ilacın alınmasından 1 saat önce veya 4-6 saat sonra alınmalıdır.

Vazopressörler (örneğin epinefrin)

Vazopressörlere

verilen

reaksiyonda

düşüş

olabilmektedir,

ancak

düşüş,

kullanımını

öncelikli olarak gözden çıkarmayı gerektirecek ölçüde değildir.

Sitostatikler (örneğin siklofosfamid, fluorurasil, metotreksat)

Hidroklorotiyazid,

sitotoksik

maddelerin

renal

atılımının

azalması

nedeniyle

kemik

iliği

toksisitesini (özellikle granülositopeni) arttırmaktadır.

12 / 23

Gut ilaçları (örneğin allopurinol, benzbromaron)

Hidroklorotiyazid kandaki ürik asit seviyesi yükseltebileceğinden, gut ilaçlarının dozunda

ayarlama yapılması gerekecektir. Probenesidin veya sülfinpirazonun dozunun arttırılması

gerekli olabilir.

Torsade de pointes’e neden olan ilaçlar

Hidroklorotiyazidin torsade de pointes’e neden olabilecek ilaçlarla (örneğin antiaritmikler,

bazı

antipsikotikler

torsade

pointes’e

açan

diğer

ilaçlar)

kullanımı

sırasında

hipokalemi oluşma riskine dikkat edilmelidir.

Cerrahide kullanılan ilaçlar

Cerrahide kullanılan depolarizan olmayan

anestezik ve preanestezik kas

gevşeticilerinin

(örneğin tübokürarin klorit ve galamin) etkileri hidroklorotiyazid tarafından artırılabilir; doz

ayarlaması

gerekebilir.

Eğer

mümkünse

cerrahiden

önce

hidroelektrolitik

dengesizlikler

izlenmeli ve düzeltilmelidir. MONOPRİL PLUS ile birlikte vazopressör ilaçların (örneğin

norepinefrin)

birlikte

kullanımı

sırasında

tedbirli

olunmalıdır.

Preanestezik

anestezik

ilaçlar

azaltılmış

dozda

verilmelidir,

eğer

mümkünse

cerrahiden

hafta

önce

hidroklorotiyazid tedavisi sonlandırılmalıdır.

Klinik biyokimya

Hidroklorotiyazid bentiromid testinde diagnostik bir etkileşime neden olabilir. Tiyazidler

serum PBI (proteine bağlı iyot) seviyesini bir tiroid bezi fonksiyon bozukluğu belirtisi

vermeden yükseltebilir.

Diğer diüretikler ve kan basıncını düşürücü ilaçlar

MONOPRİL PLUS’ın içerdiği HCTZ diğer kan basıncını düşürücü ilaçların (özellikle de

ganglion

blokerlerinin

veya

periferik

adrenerjik

reseptör

blokerlerin)

etkisini

güçlendirebilmektedir. HCTZ diazoksit ile etkileşebilmektedir; kan şekeri, ürik asit seviyesi

ve kan basıncı düzenli şekilde kontrol edilmelidir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla dual blokajının,

tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi

ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili

olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid

Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum takviyeleri

ADE inhibitörleri diüretiklerin indüklediği potasyum kaybını azaltmaktadır. Potasyum tutucu

diüretikler (örneğin spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum

takviyeleri veya

potasyumu tutucu tuz takviyeleri, özellikle de böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda

serum potasyumu belirgin şekilde yükseltebilirler. Kanıtlanmış bir hipokalemi nedeniyle aynı

zamanda kullanımının endike olması durumunda, bunun dikkatle ve serum potasyum sık sık

ölçülerek yapılması gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

13 / 23

Lityum

Lityumla

inhibitörlerinin

aynı

zamanda

kullanımı

durumunda,

serum

lityum

konsantrasyonunda

serum

lityum

toksisitesinde

tersinir

artış

gözlemlenmiştir.

Diüretiklerle birlikte kullanımı, ADE inhibitörleri nedeniyle var olan lityum toksisitesi riskini

daha da arttırmaktadır. Fosinopril sodyum ve hidroklorotiyazidin lityum ile kombine halde

kullanımı bu nedenle tavsiye edilmemektedir; kombinasyonun zorunlu görülmesi halinde,

serum lityum seviyeleri dikkatle takip edilmelidir.

Endojen prostaglandin sentezi inhibitörleri

Bazı hastalarda bu maddeler diüretiklerin etkisini zayıflatmaktadır. Ayrıca, indometazinin

başka

inhibitörlerinin

basıncını

düşürücü

etkisini

(özellikle

düşük

renin

hipertansiyonu olan olgularda) azaltabildiği açıklanmıştır. Diğer non-steroidal antiinflamatuar

ilaçların (örneğin asetilsalisik asit) benzer bir etkileri olabilir.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrolü ve planlanmış bir

gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

ADE inhibitörlerinin hamileliğin ilk trimesterinde kullanılması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm

4.4).

MONOPRİL

PLUS’ın

gebeliğin

ikinci

üçüncü

trimesterinde

kullanılması

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörleri

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü kullanımından sonra teratojenite oluşma riskine

ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesinleşmemiştir. Fakat bu riskte küçük bir artış olduğu

dışlanmamalıdır.

inhibitörleriyle

tedavinin

zorunlu

olmadığı

durumlarda,

hamile

kalmayı planlayan hastaların tedavisi hamilelik dönemi boyunca güvenlilik profili uygun olan

alternatif

antihipertansif

ajanla

değiştirilmelidir.

Gebelik

tespit

edildiğinde,

inhibitörleri derhal kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda başka bir tedaviye başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde

ADE inhibitörüne maruz kalmanın insanda fetotoksisiteye

(böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve

neonatal

toksisiteye

(böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon,

hiperkalemi)

neden

olduğu

bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). İkinci trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalınırsa, böbrek

fonksiyonlarının

kafatasının

ultrason

kontrol

edilmesi

önerilir.

inhibitörleri

kullanan annelerin bebekleri hipotansiyon açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm

4.3 ve 4.4).

14 / 23

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazidin hamilelikte, özellikle de hamileliğin ilk trimesterinde kullanımı ile ilgili

olarak

sadece

sınırlı

deneyim

mevcuttur.

Hayvan

deneylerinden

elde

edilen

sonuçlar

yetersizdir.

Hidroklorotiyazid

plasentaya

geçmektedir.

Hidroklorotiyazidin

farmakolojik

etki

mekanizması nedeniyle hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kullanımı fetoplasental

perfüzyonda bozulma ve sarılık, elektrolit dengesinin bozulması ve trombositopeni gibi fetal

ve neonatal etkiler söz konusu olabilmektedir.

Hastalığın seyri üzerinde uygun bir etkisi olmaksızın plazma hacminde azalma ve plasental

hiperfüzyon riski nedeniyle hidroklorotiyazid hamilelik ödemi, hamilelik hipertonisi veya

preeklampsi durumunda kullanılmamalıdır.

Hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon görülmesi durumunda hidroklorotiyazid başka bir

tedavinin mümkün olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

Fosinopril

Fosinopril/hidroklorotiyazidin emzirme döneminde kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Emzirme döneminde fosinopril kullanımı önerilmemektedir ve (özellikle yenidoğan veya

prematüre bebeği emzirirken) daha yüksek güvenlilik profili olan alternatif tedaviler tercih

edilmelidir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid düşük miktarlarda anne sütüne geçmektedir. Yoğun diürez için yüksek

dozlarda

uygulanan

tiazidli

diüretikler

laktasyonu

engelleyebilmektedir.

MONOPRİL

PLUS’ın

laktasyon

döneminde

kullanılması

durumunda,

mümkün

olduğunca

düşük

tutulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Fosinopril sodyum, diğer ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid ile yapılan tedavilerde

aşağıda belirtilen yan etkiler gözlemlenmiştir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıda belirtilen tabloda gösterilmiştir. Bu

amaçla kullanılan kategoriler şunlardır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın

olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

15 / 23

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan:

Rinit

Seyrek:

Tükürük bezi iltihabı

Bilinmiyor:

Farenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Hemoglobin

konsantrasyonunda

geçici

azalma,

hematokrit

seviyesinde

azalma

Seyrek:

Eozinofili, kemik iliği depresyonu

Bilinmiyor:

Lenfadenopati, lökopeni, nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, anemi

(aplastik ve hemolitik formları)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hiperglisemi, glikozüri, hiperürisemi, elektrolit bozuklukları (hiponatremi

ve hipokalemi dahil), kolesterol ve trigliserit miktarında artış

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperkalemi

Bilinmiyor:

Gut, hipokloremik alkaloz, metabolik alkaloz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Seyrek:

Huzursuzluk, uyku bozuklukları

Bilinmiyor:

Depresyon, libido bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Tat alma duyusunda değişiklik, tremor

Seyrek:

Konuşma bozuklukları, hafıza bozuklukları, dezoryantasyon

Bilinmiyor:

Somnolans, parestezi, hipoestezi, senkop, bayılma, apopleksi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor:

Görme bozuklukları, ksantopsi (sarı görme), geçici olarak bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kulak ağrısı

Bilinmiyor:

Tinnitus, baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Taşikardi, palpitasyon

Yaygın olmayan:

Kardiyak arrest, kalp iletim bozuklukları

Bilinmiyor:

Aritmi, anjina pektoris, miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, şok, geçici iskemi

16 / 23

Seyrek:

Hemoraji, periferal damar hastalıkları

Bilinmiyor:

Hipotansiyon,

ortostatik

hipotansiyon,

aralıklı

topallama

(Claudicatio

intermittens), nekrotizan vaskülit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Öksürük

Yaygın olmayan:

Dispne, trakeobronşit, sinüzit

Seyrek:

Epistaksis, larenjit/ses kısıklığı, pnömoni

Bilinmiyor:

Nazal sinüslerde tıkanma, nefes darlığı, pulmoner ödem, bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Konstipasyon, midede iritasyon

Yaygın olmayan:

Ağız kuruluğu, meteorizm

Seyrek:

Oral lezyonlar, dilde şişlik, karında gaz birikmesi, yutma bozukluğu

Çok seyrek:

İntestinal anjiyoödem, ileus

Bilinmiyor:

Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, dispepsi, gastrit, özofajit, pankreatit,

tat alma bozukluğu

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek:

Karaciğer yetmezliği

Bilinmiyor:

Hepatit, kolestatik ikterus

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Dermatit

Yaygın olmayan: Terlemede artış

Seyrek:

Lupus

eritematozus

benzeri

cilt

reaksiyonları,

kutanöz

lupus

eritematozus’un

tekrarlaması,

anafilaktik

reaksiyon,

toksik

epidermal

nekroliz

Bilinmiyor:

Anjiyoödem,

deri

döküntüsü,

Stevens-Johnson

sendromu,

purpura,

pruritus, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları, kompleks reaksiyonlar*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Kas-iskelet ağrıları

Seyrek:

Artrit

Bilinmiyor:

Miyalji, kas krampları, eklem ağrıları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İnterstisyel nefrit, proteinüri

Seyrek:

Renal disfonksiyon, prostat hastalıkları

Çok seyrek:

Akut böbrek yetmezlği

Bilinmiyor:

Sık idrara çıkma, dizüri, böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor:

Seksüel disfonksiyon

17 / 23

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:

Yorgunluk, güçsüzlük

Yaygın olmayan: Ateş, periferik ödem, ani ölüm, göğüs ağrısı

Seyrek:

Ekstremitelerde güçsüzlük

Bilinmiyor:

Ödem, göğüs ağrısı, asteni

Araştırmalar

Yaygın:

İdrarla atılan maddelerde tersinir artış (kreatinin, üre)

Yaygın olmayan:

Kilo artışı

Seyrek:

Hemoglobin seviyesinde hafif yükselme, hiponatremi

Bilinmiyor:

Karaciğer

fonksiyon

testlerinde

anormallik

(transaminazlar,

laktat

dehidrojenaz, alkali fosfataz ve bilirubinde artış), elektrolitler, ürik asit, glikoz, magnezyum,

kolesterol, trigliserit, kalsiyum ile ilgili patolojik kan seviyeleri

* Aşağıda belirtilen yan etkileri kapsayabilen bir semptom kompleksi açıklanmıştır: Ateş,

vaskülit, miyalji, artralji/artrit, antinükleer antikor kanıtı (ANA), artmış kan sedimentasyon

hızı

(BSG),

eozinofili

lökositoz,

ekzantem,

fotosensitivite

veya

başka

dermatolojik

manifestasyonlar.

Fosinopril/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik araştırmalarda yan etkilerin sıklığı açısından

yaşlı hastalar (> 65 yaş) ile genç hastalar arasında farklılık görülmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Aşırı dozun miktarına bağlı olarak aşağıda belirtilen semptomların görülmesi mümkündür:

Şiddetli hipotansiyon, bradikardi, dolaşım şoku, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği,

inatçı

diürez,

bilinç

bozuklukları

(komaya

varabilen),

konvülsiyonlar,

parezi,

kalp

ritm

bozuklukları, paralitik ileus.

Tedavi

Aşırı doz durumunda tavsiye edilen tedavi intravenöz fizyolojik tuz solüsyonu infüzyonudur.

Hasta, aşırı dozda ilaç aldıktan sonra sıkı bir denetim altında, tercihen yoğun bakım koşulları

altında tutulmalıdır. Serum elektroliti ve kreatinin sık sık kontrol edilmelidir. Diğer işlemler

olarak kusturma ve/veya mideyi yıkama ile dehidratasyonun, elektrolit bozukluklarının ve

hipotansiyonun yerleşik yöntemlerle düzeltilmesi tavsiye edilir. Eğer aşırı doz alımı kısa süre

önce

gerçekleşmişse,

ilacın

alınmasından

itibaren

dakika

içinde

midenin

yıkanması,

rezorbe edici maddeler ve sodyum sülfat verilmesi ile hızlı bir eliminasyon uygulanmalıdır.

18 / 23

Kan basıncının düşmesi durumunda hasta şok pozisyonuna getirilmeli ve hızlı bir şekilde tuz

ve volüm takviyesi yapılmalıdır.

Anjiyotensin II ile tedavi düşünülmelidir. Bradikardi veya şiddetli vagal reaksiyonlar atropin

ile tedavi edilmelidir. Bir kalp pilinin kullanılması düşünülmelidir. Fosinoprilat diyaliz ile

uzaklaştırılamaz.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik

grup:

Anjiyotensin

Dönüştücü

Enzim

İnhibitörü

Diüretik

Kombinasyonları

ATC kodu: C09BA09

MONOPRİL PLUS bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (fosinopril sodyum) ile bir

diüretiğin (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

Fosinopril sodyum

Etki mekanizması

Fosinopril sodyum uzun etkili bir ADE inhibitörü olan fosinoprilatın ön ilacıdır. Oral yoldan

verildikten sonra hızlı bir şekilde ve tamamen fosinoprilata metabolize olur. Fosinopril

sodyum,

peptidil-dipeptidaz

anjiyotensin

dönüştürücü

enzimin

aktif

bağlanma

noktasına

bağlanan bir fosfinik asit grubu içermekte olup, bunun sonucunda dekapeptit anjiyotensin I’in

oktapeptit anjiyotensin II’ye dönüşmesi engellenmektedir. Bunun sonucunda anjiyotensin II

seviyesinde

meydana

gelen

düşüş

vazokonstriksiyonun

azalmasına

aldosteron

sekresyonunun azalmasına neden olmaktadır; bu ise serum potasyumunda hafif bir artışa ve

sodyum

sıvı

kaybına

neden

olabilmektedir.

Kural

olarak,

renal

plazma

akışında

glomerular filtrasyon hızında klinik açıdan önemli değişiklikler olmamaktadır.

ADE inhibisyonu aynı şekilde etkili vazodepressör bradikinin metabolizmasını engellemekte

ve bu nedenle de kan basıncını düşürücü etki göstermektedir; fosinopril sodyum renin

seviyesi düşük olan hastalarda terapötik etkinlik göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

Fosinopril sodyum, hipertansiyonu olan hastalarda yatar durumdayken ve ayakta dururken

kan basıncının düşmesine neden olmakta, bu sırada kalp atım hızı kompanse edici şekilde

artmaktadır.

Hipertansiyonda, fosinopril sodyum oral olarak alındıktan sonra bir saat içinde kan basıncının

düşmesine neden olmuştur, maksimum etkiye 3-6 saat sonra erişilmiştir. Normal günlük

dozda kan basıncını düşürücü etki 24 saat sürmektedir. Daha düşük doz alan hastalarda, etki

doz aralığının sonunda düşmüş olabilmektedir. Ortostatik etki ve taşikardi seyrek oluşmakla

birlikte, tuz eksikliği olan hastalarda veya hipovolemi durumunda tespit edilebilmektedir

(bkz. Bölüm 4.4). Bazı hastalarda optimal kan basıncının ayarlanması için 3-4 haftalık bir

19 / 23

tedavi süresi gerekmektedir. Fosinopril sodyum ve tiazid grubu diüretikler arttırıcı etkiye

sahiptirler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (the Veterans

Affairs

Nephropathy

Diabetes))

inhibitörünün

anjiyotensin

reseptör

blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovosküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

son-organ

hasarı

birlikte

seyreden

diyabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür.

NEPHRON-D

çalışması,

diyabetes

mellitus

hastalığı

olan

diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya

hipotansiyon

riskinin

arttığı

gözlenmiştir.

Benzer

farmakodinamik

özellikleri

dikkate

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de

anlamlıdır.

nedenle

inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri

diyabetik

nefropati

bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints)

çalışması,

kronik

böbrek

hastalığı,

kardiyovasküler

hastalık

ikisi

bulunan

diyabetes

mellitus

hastalarında

standart

ADE-inhibitörü

anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için

tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken

sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme

vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi

advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo

grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid bir benzotiadiaziddir. Tiyazidler, sodyum klorür atımını ve buna bağlı

olarak da su atımını arttırmak suretiyle, doğrudan böbreklere etki etmektedir.

Klinik açıdan önemli ana etki yeri distal tubulus’un ilk segmentidir. Orada luminal hücre

membranında elektronötral Na-Cl kotransportu inhibe edilmektedir. Potasyum ve magnezyum

artan miktarda, kalsiyum ise azalan miktarda atılmaktadır.

Hidroklorotiyazid bikarbonat

atılımının düşük olmasına neden olmakta ve klorür atılımı sodyum atılımını aşmaktadır.

Hidroklorotiyazid etkisi altında metabolik bir asidoz gelişebilmektedir.

20 / 23

Hidroklorotiyazid de diğer organik asitlerde olduğu gibi proksimal tübülde aktif olarak

salgılanmaktadır. Diüretik etkisi metabolik asidozda veya metabolik alkalozda muhafaza

edilmektedir.

Hidroklorotiyazidin antihipertansif etki mekanizmaları olarak sodyum dengesinde değişim,

ekstrasellüler su hacminde ve plazma hacminde azalma, renal damar direncinde değişiklik ile

norepinefrine ve anjiyotensin II’ye karşı cevapta düşüş tartışılmaktadır.

Hidroklorotiyazidde elektrolit ve su atılımı 2 saat sonra oluşmakta, azami etkiye 3-6 saatte

erişmekte ve 6-12 saat etkisini muhafaza etmektedir. Antihipertansif etki ilk olarak 3-4 gün

sonra ortaya çıkmakta ve tedaviye son verildikten sonra bir haftaya kadar sürebilmektedir.

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid

Fosinopril sodyum/hidroklorotiyazid kullanımında şimdiye kadar kardiyovasküler morbidite

mortalite

incelemeleri

bulunmamaktadır.

Epidemiyolojik

araştırmalarda,

hidroklorotiyazidin uzun süreli kullanımında kardiyovasküler morbiditenin ve mortalitenin

azalmış olduğu gösterilebilmiştir.

MONOPRİL PLUS hem antihipertansif hem de diüretik etkiye sahiptir. Yüksek kan basıncı

tedavisi

için

fosinopril

hidroklorotiyazid

biri

kombine

halde

kullanılabilmektedir.

Klinik

testlerde

fosinoprilin

hidroklorotiyazidin

basıncını

düşürücü etkisinin sinerjistik olduğu görülmüştür.

Azami kan basıncı düşüşü kombinasyonun verilmesinden 2-6 saat sonra görülmüş olup,

antihipertansif etki 24 saat korunmuştur.

Fosinopril, hidroklorotiyazide eşlik eden potasyum kaybını azaltabilmektedir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Fosinopril sodyum

Emilim:

Fosinopril, oral uygulamayı takiben ortalama %30-40 oranında emilir. Fosinoprilin emilimi

gastrointestinal kanaldaki yiyeceklerden etkilenmez, ancak emilim oranı yavaşlayabilir. Aktif

fosinoprilatın

hızlı

olarak

hidrolizi

gastrointestinal

mukozada

karaciğerde

gerçekleşmektedir. C

maks

değerine erişene kadar geçen süre doza bağlıdır, C

maks

değerine

yaklaşık 3 saat sonra erişilmekte ve bu değer kullanımdan 3-6 saat sonra kan basıncının

anjiyotensin I’e gösterdiği reaksiyonla azami inhibisyonla çakışmaktadır. Tek veya çoklu

dozdan sonra farmakokinetik parametreler (C

maks

, EAA) doğrudan alınan fosinopril dozu ile

orantılıdır.

Dağılım:

Fosinoprilat serum proteinlerine yüksek oranda (> %95) bağlanır. Fosinoprilat nispeten küçük

bir dağılım hacmine sahiptir ve proteinlere yüksek oranda bağlanır.

21 / 23

Biyotransformasyon:

Fosinopril sodyum oral olarak verildikten bir saat sonra fosinoprilin %1’inden azı plazmada

değişime

uğramadan

bulunur;

%75’i

aktif

fosinoprilat,

%15-20’si

(inaktif)

fosinoprilat

glukuronid,

geri

kalanı

(~%5)

(aktif)

fosinoprilatın

4-hidroksi

metaboliti

olarak

bulunmaktadır.

Eliminasyon:

Fosinoprilat intravenöz olarak verildikten sonra hemen hemen eşit şekilde karaciğer ve

böbrekler

üzerinden

atılır.

Tekrarlayan

dozlarda

fosinopril

alan,

böbrek

karaciğer

fonksiyonları normal olan hipertansif hastalarda, fosinoprilatın eliminasyon yarı ömrü (t

11,5 saattir. Fosinopril hem karaciğerden hem de böbreklerden elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 80 mL/dak/1,73m

), fosinoprilatın

toplam vücut klerensi normal böbrek fonksiyonu olan hastaların yaklaşık yarısı iken emilim,

biyoyararlanım ve proteine bağlanmada belirgin bir değişiklik olmamaktadır. Fosinoprilat

klerensi böbrek yetmezliğinin derecesine bağlı olarak belirgin bir fark göstermez; azalan

böbrek

eliminasyonu,

artan

hepato-bilier

eliminasyonla

dengelenir.

dönem

böbrek

yetmezliği

(kreatinin

klerensi

<

mL/dak./1,73m

dahil

çeşitli

derecelerde

böbrek

yetmezliği olan hastalarda plazma EAA düzeylerinde hafif bir artış (normallerin iki katından

daha az) gözlemlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (alkolik veya biliyer siroz) fosinopril hidrolizi önemli

ölçüde

azalmaz

ancak

hidroliz

hızı

yavaşlayabilir.

Karaciğer

yetmezliği

olanlarda

fosinoprilatın

görünen

toplam

vücut

klerensi

hepatik

fonksiyonu

normal

olan

kişilerin

yaklaşık yarısı kadardır.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Hidroklorotiyazid

oral

olarak

alındıktan

sonra

yaklaşık

oranında

gastrointestinal

kanaldan emilmektedir. Sistemik biyoyararlanımı %71±15’tir.

Dağılım:

Hidroklorotiyazidin plazma proteinine bağlanma oranı %65, relatif dağılım hacmi 0,5-1,1

lt/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid

sağlıklı

insanlarda

%95’in

üzerinde

oranda

böbrekler

yoluyla

atılmaktadır.

22 / 23

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü böbrek fonksiyonlarının normal olması durumunda 2,5 saattir.

Maksimum plazma seviyesine normal olarak 2-5 saat sonra erişilmektedir. Bu süre böbrek

fonksiyon bozuklukları olması durumunda uzamakta olup, son dönem böbrek yetmezliği olan

hastalarda yaklaşık 20 saat olmaktadır.

Diüretik etki 1-2 saat içinde ortaya çıkmaktadır. Bu etkinin süresi, doza bağlı olarak 10-20

saat olup, kan basıncını düşürücü etki 24 saate kadar sürmektedir.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan uygulamada toksisite, genotoksisite ve karsinojenite

potansiyeli ile ilgili olarak konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler insan açısından

özel riskler olmadığını göstermektedir.

Hayvanlarla yapılan deneylerde, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörünün geç fetal

gelişme üzerinde negatif bir etkisinin olduğu, bunun ise fetal mortaliteye ve kongenital

deformasyonlara, özellikle de kafatasında deformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Aynı

şekilde

fetotoksisite,

rahimiçi

gelişme

bozuklukları

süreğen

ductus

arteriosus

gözlemlenmiştir. Bu gelişme bozukluklarına muhtemelen kısmen ADE inhibitörünün fetal

renin-anjiyotensin

sistemi

üzerindeki

etkisi,

kısmen

iskemi,

kısmen

annede

görülen

hipotansiyon, fetoplasental dolaşımdaki ve fetüsün oksijen/besin tedarikindeki düşüş neden

olmaktadır (bkz. Bölüm 4.6).

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz

Laktoz monohidrat

Kroskarmeloz sodyum

Povidon K30

Sodyum stearil fumarat

Sarı demir oksit

Kırmızı demir oksit

6.2

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3

Raf ömrü

24 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

Nemden korumak için kuru yerde saklanmalıdır.

23 / 23

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0 212 692 92 92

Faks: 0 212 697 00 24

8.

RUHSAT NUMARASI

226/40

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.10.2010

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

15-11-2018

Safety and efficacy of Monimax® (monensin sodium and nicarbazin) for chickens for fattening and chickens reared for laying

Safety and efficacy of Monimax® (monensin sodium and nicarbazin) for chickens for fattening and chickens reared for laying

Published on: Wed, 14 Nov 2018 The coccidiostat Monimax® (monensin sodium and nicarbazin) is considered safe for chickens for fattening and chickens reared for laying at the highest use level of 50 mg monensin and 50 mg nicarbazin/kg complete feed. This conclusion is extended to chickens reared for laying. For both active substances, the metabolic pathways in the chicken are similar to those in the turkey and rat. Nicarbazin, when ingested, is rapidly split in its two components dinitrocarbanilide (DNC)...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

9-11-2018

Safety assessment of the active substance polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, for use in active food contact materials

Safety assessment of the active substance polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, for use in active food contact materials

Published on: Thu, 08 Nov 2018 00:00:00 +0100 The EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP) assessed the safety of polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, FCM substance No 1015, which is intended to be used as a liquid absorber in the packaging of fresh or frozen foods such as meat, poultry and seafood as well as fresh fruits and vegetables. Specific migration tests were not performed due to the high absorption of liquids by the substance. The Panel noted that if polya...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

18-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Published on: Fri, 14 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State Austria for the pesticide active substance sodium hydrogen carbonate are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the representative use of sodium hyd...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

Bu ürünle ilgili haber bulunmamaktadır.