MIDIZOL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • MIDIZOL 250 MG 5 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • MIDIZOL 250 MG 5 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • klinik durumlar

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Pasif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699525150097
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 02-05-2017
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA

URUN

BILGISI

BEŞERI

TIBBI URUNUN ADI

lıioizoı-

kapsül

KALiTATir

KANTiTArir

nilnşiıı,ı

Etkin

madde:

Temozolomid

180.00

Yardrmcı

madde(ler):

Susuz

laktoz

16.30

Sodyum

nişasta

glikolat

27.00

Yardımcı

maddeler

için bölüın

6.l'e

bakınız

FARMASOTIK

FORM

Sert kapsül.

opak

kırııızı

kapak

üzeri

ıng

yazıIı

opak

beyaz

gövde

içinde açık

pembe

renkte toz

dolu

sert

jelatin

kapsül.

xrixir

Özıı.ı-İxı-En

4.l.

Terapötik

endikasvonlar

MiDiZoL,

birinci

basaınakta

yeni

tanı

konmuş

glioblastoma

multiforme

tedavisinde

radyoterapi

birlikte

sonrasrnda

endikedir.

MiDiZoL,

standaı1

tedaviden

Sonra nükseden

Veya

progresyon

gösteren

glioblastoına

multiforme

veya anaplastik astrositoma

gibi

malign

glioma

hastalarında

endikedir.

M|D|ZOL,

ınetastatik

anom

lu hastaların

tedavi

sinde

endikedir

4.2.

Pozoloji

uygulama

şekli

Pozoloji/uygulama

sıklığı

süresi:

M|DlZoL

Sadece,

beyin tüınörleri

konusunda

uzman doktorlar

taraflndan

reçetelendirildiği

Zaman

anı

lmal

dır.

M|D|ZOL

yemekten

saat

önce,

karnına

verilınelidir.

Uygulaınadan

önce

veya

sonra

antiemetik

tedavisi

uygulanabilir.

MlDIZoL

tedavisi

hastalığın

ilerlemesine

kadar

ınaksimum

yıl

sürdürülebilir.

Yeni

teşhİs

edilen

slioblastoma

multiformeli

eriskin lıastaIar:

Eşzamanlı

faz:

MIDLZ}L,

radyoterapi

fraksiyonda

verilen 60

eşzaınanlı

olarak,

süreyle

oral

yoldan

günde

mglmz

dozunda

takibinde

kür

adjuvan

tedavi

olarak

oral

yoldan

verilir.

azaltılması

önerilmez; ama

hastanın toleransına

göre

doza ara

verilebilir.

Aşağıdaki

koşulların

tümü

sağlanır ise,

MiDiZoL

zaınanlı

dönem

ginden

güne

kadar

sürdünilebilir:

mutlak

nötrofil

Saylsl

>

ı 09

/ı;

trombosit

sayısı

>

ı09

ortak

toksisite

kriterleri

(CTC)

hematolojik

olmayan

toksisite

<

evre

(alopesi,

bulantı

ve kusma

dışında).

Tedavi

sırasında

hafta

Saylml

yapılınalıdır.

Eşzaırranlı

fazdaki

MIDiZ}L

dozuna,

Tablo

l'de

belirtilen

hematolojik

hematolojik

olınayan toksisite

kriterlerine

göre

verilmeli

veya doz

kesilmelidir.

Tablo

Eşzamanlı

lııİpizol-

ve Radyoterapi

Sırasında

vıioizoı-

Dozuna

Verilmesi

veya

Dozun

Kesilınesi

a: Eşzaman|ı

tedavisi

aşağıdaki

durumların

tümü

sağlandığı takdirde

sürdürülebilir:

mutlak nötrofil

Saylsl

>l.5

l09/l;

trombosit

sayısı

>l00

ı09/l;

hematolojik

olmayan toksisite

evre

(alopesi,

bulantı

kusma dışında).

TMZ:

Temozolomid;

Ortak Toksisite

Kriterleri.

Hematolojik-Olmayan

Toksisite

Kriterleri

(alopesi,

bulantı

ve kusma dışında)

Trombosit

Sayısı

Mutlak

Nötrofil

Sayısı

Toksisite

Evre

>10

<100

l0e/l

>0.5

<1.5

l0e/l

Tedavisine

Veriliru

Evre

3 veya 4

<10

lovll

<0.5

lOe/l

Dozu

Kesilir

Adjuvaıı Fuz

ıvıioİzoı-

Radyoterapi fazı

tamaınlandıktan

4 hafta

sonra,MlD|ZoL

adjuvan tedavi

olarak

6 kür

daha

uygulanır.

kürdeki

(a-djuvan)

gün

süreyle

günde

defa

mg/mr

verilmesini

takiben 23

gün

tedavi uygulanmamasıdır.

kürün başlangıcında,

eğer

kür

için

hematolojik-olınayan

toksisite

evre

<2

(alopesi,

bulantı

kusına

dışında).

mutlak

nötrofil

Saylsl

(ANC)

>

l09/l

troınbosit

Saylsl

>

ı09/l

200 mglm7'ye

yükseltilir.

kürde

yükseltilınemişse

sonraki kürlerde doz

yükseltilmemelidir.

Toksisite

oluşmazsa. sonraki

künin

günü

için

günlük

mglm'olarak

kalır.

Adjuvan

sırasındaki

azalımaları

Tablo

göre

uygulanmalıdır.

Tedavi

sırasında

günde

Saylml

yapılmalıdır

(ilk

M|D|ZJL

dozundan

gün

sonra).

MIDIZOL

dozı-ı

Tablo

göre

azaltı|ma|ı veya

kesilmelidir.

Tablo

Adjuvan Tedavi için

MIDIZoL

Dozu

Düzeyleri

Notlar

Tablo

Adjuvan Tedavi Sırasında

MIDIZOL

Dozunun

Azaltılması

Kesilınesi

doz dizey|eri Tablo 2'de sıralanmıştır.

ıng/m2'ye

düşürüldüğünde

halen

kabul

edilemeyen

toksisite

gerçekleşiyorsa,

Veya dozun azaltılmasında sonra

aynl

evre

hematolojik

olmayan

toksisite

alopesi,

bulantı,

kusma

dışında) oluşursa

TMZkesilmelidir.

Doz Düzeyi

(mg/ın'lgiin;

Toksisite

yoksa

2.-6.

kürlerdeki doz

kürdeki

onceki

toksisite

için doz azaltılır

Heınatolojik

olmayan

Toksisite

Kriterlerı

(alopesi,

bulantı, kusına dışında)

Trombosit

Sayısı

Mutlak

Nötrofil

Sayısı

Toksisite

Evre

<50

l0Y/l

<1.0

l0'/l

Düzeyi

Azaltılıru

Evre

Kesilir

TMZ:

Temozolomid;

Ortak

Toksisite Kriterleri

Rekürran

veya

progresif

malign

glioması

veya malign melanomu

olan

erişkin

hastalar:

MIDIIZ)L

oral

yoldan

günde

tekrarlanan kürler halinde

uygulanır.

Önceden kemoterapi

uygulanmamış

hastalarda

gün

süreyle

günde

defa 200

mglm2

dozunda

verilir.

Önceden

kemoterapi

uygulanmış

hastalarda

başlangıç

dozu

günde

bir defa

mg/m2

olup

ikinci

kürde

eğer hematolojik toksisite

yoksa

bu doz

günde

ıng/m2'ye

yükseltilir.

Sonraki

kürün

birinci

gününde

mutlak

nötrofil

Saylstnln

(MNS)

l09/l'ye

eşit

veya

bundan

büyük olması

ve trombosit

sayısının

ı09/l'ye

eşit veya

bundan

büyük

olması

gerekir.

vioizoı-

için

toksisitiye

bağlı doz

değişikliklerinin,

düşük

ınutlak nötrofil

platelet

sayılarına

göre

yapılması

gerekmektedir.

Rekürran

veya

progresif

gliomasr

olan

pedivatrik

hastalar:

yaş

daha

büyük

hastalarda

MiDiZoL

oral

yoldan

günde

tekrarlanan

kürlerde,

gün

süreyle

mglm2

dozunda

verilir.

Önceden

keınoterapi uygulanınış

pediyatrik

hastalarda

başlangıç dozu 5

gün

süreyle

günde

bir defa

ıng/ın2

olmalı

heınatolojik toksisite

yoksa

dozbir

sonraki

kürde

gün

süreyle

günde

bir defa

200 mglm2'ye

yükseltilınelidir.

Rekürran

Veya

progresif

ınalign

glioma

veya

malign

ınelanomda

doz değişiklikleri için

laboratuvar

parametreleri:

ilacın

dozunu

ayarlaınadan

önce,

aşağldaki

laboratuvar

parametrelerinin

mevcut

olması

gerekir:

Mutlak

nötrofil Saylsl

(MNS)

>l.5

|09lL

troınbosit

>

l09lL.22.

ginde

(ilk

dozdan

gün

sonra)

veya

günü

takiben

saat

içinde

Saylml

yapılmalıdır

ııutlak

nötrofll

SayıSl

ı.5

ı09/L ve

trombosit

sayısı

ı09/L'nin

üzerine

çıkana

dek haftada

bir tekrarlanmalıdır.

Eğer

herhangi

tedavi

kürü

sırasında mutlak

nötrofil

Saylsl

<

ı09/L

veya

trombosit

sayısı

<

l09/L

altına

düşerse,

takip

eden

kürde

dizeyi

basamak

mglm')

aza|İı|malıdır'

düzey

basamakları,

mglm2,

mg/mz

ııg/ın2'dir.

Önerilen

düşük

ıng/m2'dir.

Uygulama

şekli:

Kapsüller

oral

yolla

alınmalıdır.

MiD|ZoL

verilmesini

takiben

kusma

olursa,

aynı

gün

içinde

ikinci

verilmemelidir.

vıioizol

karnına

alınmalldır

(Yemekt

saat

önce).

Kapsüller

bardak

yutulınalıdır.

Kapsüller

açılınamall

veya

çiğnenıneınelidir.

müınkün

olan

ıninimum

sayıda

kapsül

ile sağlanınalıdır.

Kapsülün

tahrip

olması

halinde,

cilt

muköz

membranların

kapsülün

içeriği

temasından

kaçınllmalıdır.

Teınas

olduğu

takdirde bölge

iyice

yıkanmalıdır.

ozel

popülasyonlara

ilişkin

bilgiler:

Karaciğer

veya

böbrek fonksiyon bozukluğu

olan

hastalarda

kullanım:

Nonnal

hepatik

fonksiyonu olan

hastalar

ve hafif

orta

dereceli hepatik disfonksiyonu

olan

hastalarda

temozolomidin fannakokinetiği

karşılaştırılabilir

düzeydedir.

Ağır

karaciğer fonksiyon

bozukluğu

olan

(Child-Pugh

Sınıflaınası:

Kategori C)

veya

böbrek

fonksiyon bozukluğu

olan

hastalarda

ıııiıizoı-

uygulanınasına

ilişkin

veriler

mevcut

değildir.

Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine

dayanarak

ağır karaciğer veya

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

aza|İımına

gerek

duyulınaınaktadır.

Ancak,

MiDİZoL

hastalara

verilirken dikkatli

olunmalıdır.

Pediyatrik

popülasyon

yaşın

altındaki

çocuklarda

M|D|ZJL

kullanımına

ilişkin

klinik

deneyiın

yoktur.

yuş

üzerindeki

çocuklarda

deneyim

sınırlıdır.

yaşın

altındaki malign ınelanom

hastalarında

kullanımına

ilişkin

klinik

deneyim

yoktur

(bkz.

Bölüm

yaşın

altındaki

çocuklarda

etkililik

güvenliliği

kanıtlanmaınlştır.

Geriyatrik

popülasyon:

l9-78

yaş

arasındaki

popülasyondaki

farmakokinetik

analizlere

göre

teınozolomid

klerensi

yaştan

etkilenmez. Bununla

birlikte,

yaş

üstündeki

yaşh

hastalarda

genç

hastalara

göre

nötropeni ve

trombositopeni

riski

daha

faz|adır

(bkz.

Bölüm

4.4).Bıı

yüzden,

yaşlı

hastalarda

M|D|ZOL

kullanımında

dikkatli

olunmalıdır.

4.3.

Kontrendikasyonlar

MIDIZOL,

Etkin

maddeye

veya

Bölüm 6.l'de

listelenen

yardımcı

maddelerden

herhangi

birine

aşırı

duyarlılığı,

Dakarbazine

(DTIC)

karşı

aşırı

duyarlılığı,

Ağır

miyelosupresyonu

olan

hastalarda

kontrendikedir

(bkz.

Bölüm

4.4).

4.4.

ozel

kullanım

uyarıları

önlemleri

Pneumocystis

jirovecii

pnömonisi

pilot

çalışmada

uzaıılınış

günlük

şeınayla

zaman|ı

olarak

temozolamid

radyoterapi

alan hasta]arın

Pneuınocystis

jirovecii

pnömonisi

(PCP)

gelişimi

yönünden

özel

riske

sahip

oldukları

_eösterilıniştir.

nedenle,

günlük (maksimum

günlük)

rejiınde

zamanlı

temozolaınid

radyoterapi

alan

bütün

hastalara

lenfosit

Saylsl

olursa

olsun

için

profilaksi

uygulanınası

gerekir.

Lenfopeni

oı1aya

çıkarsa,

hastalar

lenfopeni

Evre

gerileyinceye

kadar

profi

laksiye

devaın etmelidir.

Temozolomidin,

daha

uzun süreli

dozaj rejiminde

kullanılması

durumunda

görülme

sıklığı

aııabilir. Ancak,

temozolomid

alan tüm

hastalar,

özellikle

de steroid

kullanan

hastalar.

rejiınine

bakılınaksızın

açısından

yakından

izlenmelidir.

Özellikle

deksametazon

veya diğer

steroidlerle

birlikte

teınozolaınid

kullanan

hastalarda

ölümcül

solunum

yetmezliği

vakaları

rapor

Imiştir.

Hepatotoksisite

Temozolaınid

tedavi

edileıı

lrastalarda

ölüıncül

karaciğer

yetınezliği

dahil

olmak

üzere

karaciğer hasarı

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8).

Tedaviye

başlamadan

önce

karaciğer

fonksiyon

testleri

yapılınalıdır.

testler

anorınal

ise,

hekimler

temozolomide

başlamadan

önce

ölüıncül

karaciğer

yetınezliği

potansiyeli

dahil risUyarar

oranlnl değerlendirmelidir.

günlük

tedavi

kürü alan

hastalarda,

karaciğer fonksiyon testleri

kürün

ortalarında

tekrarlanmalıdır.

Tüm

hastalarda,

tedavi

küründen

Sonra

karaciğer

fonksiyon

testleri

yapılmalıdlr.

Anlamlı

karaciğer

fonksiyon

anonnallikleri

saptanan hastalarda hekiınler

tedaviye

devaın

edilınesinin

risk/yarar

oranlnl

değerlendirmelidir.

temozoloınid

tedavisinden

birkaç hafta

sonra

veya

daha

Sonra

karaciğer

toksisitesi

meydana

gelebilir.

Maligniteler

Çok

nadir

olarak

miyelodisplastik

sendrom

miyeloid

lösemi

dahil olmak

izere

sekonder

malignite

vakaları

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8).

Anti-emetik

tedavi

Bulantı

kusma

vıioizoı-

tedavisiyle

birlikte sıklıkla

-tlörülür

bunun

için

aşağıda

kılavuz

verilmiştir:

Yeni

teşlıis

edileıı

glioblastoma

mııltiforıııeli

erişkiıı

lıastaluı'

iç'iıı:

zamanlı

fazın

başlangıç dozundan önce anti-emetik

profilaksisi

önerilir

monoterapi

fazında

anti-emetik

profi

aksisi

kuvvetle

öneril ir.

Rekürraıı

veya

progresif

malign

glioma

lıasıaları:

Önceki

tedavi

kürlerinde

şiddetli

(evre

veya

4) kusması

olan

hastalarda,

anti-emetik

tedavi

gerekebilir.

Laboratuvar

parametreleri:

Temozolamid

tedavi edilen

hastalar

uzun

süren

pansitopeni

dahil

miyelosupresyon

yaşayabilir;

durum

bazı

vaka|arda

ölümle

sonuçlanan

aplastik

aneıniye neden

olabilir. Bazı

vakalarda

karbamazepin,

fenitoin

sülfametoksazol/triınetopriın

gibi

aplastik

anemiyle

ilişkili

tıbbi

ürünlere

zamanlı

maruz

kalıın

değerlendinneyi

karmaşıklaştırır.

Tedaviden

önce

aşağıdaki

laboratuvar

parametreleri

karşılanınalıdır.

>

ı,5

ı09/l

trombosit

Saylsl

>

ı09/ı.

dozdan 21

gün

Sonra

(22.

gnnde)

\'eva

günden

sonraki

saat

içinde

Saylml

yapılmalı

l09/l'nin

üzerinc

troınbosit

sayısı l00

ı09/l'nin

üzerine

çıkıncaya

kadar

haftada

taın

kan sayıml

yapılııalıdır.

Herhangi bir

kürde

lOg/l'nin altına veya trombosit

sayısı

ı09/l'nin

altına

düşerse

sonraki

kürde

dizeyi

azaltılmalıdır

(bkz.

Bölüm 4.2). Doz

düzeyleri

ıng/m2,

mg/mz

mglm2'dir.

Önerilen

düşük

mg/m2'dir.

Pediyatrik

kullanım:

yaşın

altındaki

çocuklarda

vıiıizoı-

kullanımına

ilişkin

klinik

deneyim

yoktur.

Daha

büyük

yaştaki

çocuklarda

ergenlerde deneyim

çok

sınırlıdır

(bkz.

Bölüm

5.l).

yaşın

altındaki

malign

melanom hastalarında

kullanımına

ilişkin

klinik

deneyim

yoktur.

Yaşlı

hastalarda

kullanım:

Yaşlı

hastalarda

genç

hastalara

göre

nötropeni

troınbositopeni

riski

daha faz|adır.

nedenle,

yaşlı

hastal arda

MjDiZoL

kullanımında

dikkatli

olunmalıdır.

Erkek

hastalar:

MIDIZOL

tedavi

edilen erkeklerin

son dozu

aldıktan

sonraki

kadar

çocuk

sahibi olınamaları ve

tedaviden

önce

sperınlerin

dondurularak

korunması

konusunda

tavsiye

alması

önerilir

(bkz.

Bölüm

4.6).

Diğer:

MiDiZoL

dozunda

ınııol'den

daha

sodyum

ihtiva

eder. Sodyuma bağlı

herhangi

bir uyarı

gerekmemektedir.

vıioizoı-

3l6.3

ıng

laktoz içerir.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lupp

laktoz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanınamaları

gerekir.

4.5.

Diğer

tıbbi ürünler

ile etkileşimIer

diğer etkileşim

şekilleri

Ayrı

çalışınada,

ranitidinle

birlikte

temozolomid uygulaması

temozolomidin

eıniliın

derecesinde

da onun

aktif ınetaboliti

monometil

triazenoimidazo| karboksamide

(MTIC)

marı7 kalıında değişikliklere

açmamıştır.

Temozoloınid

yemekle

birlikte kullanıldığında

Cn,,L,'da

%33'lük

aza|ına

EAA'da

%9'luk

azalma

gönilmüştür.

C,uoç*'ın

klinik

anlamlılığı

bertaraf

edilemeyeceğinden,

MiDiZoL.

yemeklerle

birlikte

kullanılınamalldır.

çalışınalarındaki

popülasyon

farmakokinetiği

üzerinde

yapılan

analize

dayalı olarak

deksametazon.

proklorperazin,

fenitoin,

karbamazepin,

ondansetron,

reseptör

antagonistleri

Veya

fenobarbital

birlikte

uygulanması,

temozolomidin

klerensini

değiştirmeınektedir.

Valproik

asit

birlikte

uygulanması

durumunda

temozoloınid

klerensinde

küçük,

istatistiksel

olarak

anlamlı bir

aza|ma

meydana

gelmektedir.

Temozoloınidin

diğer

tıbbi

ürünlerin metabolizması

eliminasyonu üzerindeki etkilerini

belirleınek

amacıyla

hiçbir

çalışına

yapılmamıştır.

Bununla

beraber

temozolomid

karaciğerde

metabolize edilmediği

proteinlere

düşük oranda

bağlandığı

için,

diğer

tıbbi

ürünlerin

farmakokinetiğini

etkileınesi

ınuhtemel

değildir

(bkz.

Bölüm

5.2).

MIDIZOL

diğer

ıniyelosupresif ajanların

kombine

kullanımı,

miyelosupresyon

olasılığını

artırabilir

Pedi}ıatrik

popülas]yon

Etkileşi

çalışmaları

a|nızca

şkin

erde

lını

ştır

4.6.

Gebelik

laktasyon

Gebelik

kategorisi:

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar

Doğum

kontrolü

(Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlara

MIDIZoL

kullanıını

sırasında

gebeliği

önlemek

için etkili

kontrasepsiyon

kullanmaları

tavsiye

edilmelidir.

Gebelik

dönemi

ırzıioizoı'tın

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin veri

mevcut

değildir.

mg/r'}

temozolomid

alan

fare

tavşanlarda

yapılan

klinik

öncesi

çalışınalarda

teratojenite

velveya

fetal

toksisite

gösterilmiştir (bkz.

Bölüm

5.3).

MIDIZOL.

gebe

kadınlara verilınemelidir.

Gebelikte

kullanılması

düşünülüyorsa,

hasta fetusa

yönelik

potansiyel

risk

konusunda

gilendirilmelidir.

Laktasyon

dönemi

MiDiZoL'ün

anne

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmediğinden

MiD|ZoL

emziren kadınlarda

kullanılmamalıdır.

Üreme

yeteneği

fertilite

Sıçan

köpeklerde

erkek üreme sisteıninde toksisite

gösterilmiştir

(bkz.

Bölüm

5.3)

Erkek

feıtilitesi

Temozolamidin

genotoksik

etkileri olabilir.

nedenle teınozolamid

tedavi

edilen

erkeklere

son dozu

aldıktan

Sonra

kadar

çocuk

sahibi olınamaları

temozolamid

tedavisine

bağlı

geri

dönüşsüz

infertilite

olasılığı

nedeniyle

tedaviden

önce

spermlerini

dondurarak

saklamaları

(kriyokonservasyon)

önerilmelidir.

4.7.

Araç

makine

kullanıml

üzerindeki

etkiler

ıvıioizor

bitkinlik

ve uyku

hali

nedeniyle

araç

makine kullanma

becerisi üzerinde

hafif

etki

gösterebilir (bkz'

Bölüm

4.8).

4.8.

istenmeven

etkiler

Klinik

çalışına

deneyimi

Yeni

teşhis

edilen

glioblastoma

multiforme

için

radyoterapi

(RT)

birlikte

Veya

radyoterapiden

sonra

monoterapi olarak

nüks

eden

veya

ilerleyen

glioınalı

hastalarda

ınonoterapi

şeklinde

teınozolamid

tedavi

edilen

hastalarda

rapor edilen

çok

yaygın

istenmeyen

reaksiyonlar olınuştur:

bulantı,

kusına,

konstipasyon,

anoreksi,

baş

ağrısı

yorgunluk.

Monoterapi

alan

yeni

teşhis

edilen

glioblastoma

multifonneli

hastalarda

konvülsiyonlar

çok

yaygln

olarak bildirilmiştir.

Radyoterapi

zaman|ı

olarak

monoterapi

şeklinde

temozolamid

alan

yeni

teşhis

edilen

glioblastoma

ınultifonneli

hastalarda

nüks

eden

gliomalı

hastalarda

döküntü

çok

yaygn

olarak

bildirilmiştir.

endikasyonda heınatolojik

istenmeyen

reaksiyonların

çoğu

yaygln

Veya

çok

yaygln

biçimde

rapor

edilııiştir

(Tablo

5); her

tablodan

sonra

Evre

laboratuvar

bulgularının

sıklığı

sunulınaktadır.

Tablolarda

istenmeyen

etkiler

Sistem

organ

Sınıfl

sıklığa

göre

sınıflanınaktadır.

Sıklık

gruplaınaları

aşağıdaki

standafi oranlara

göre

tanımlanmaktadlr:

Çok

yaygın

l/l0);

yaygın

(>

ll100

<

l/l0);

yaygın

olmayan

(>

l/1.000

<

1/100);

seyrek

>

l/l0.000

edileıniyor.

Yeni

teşhis

edilen

elioblastoma

multiformeli

hastalar:

Tablo

4'te

yeni

teşhis

edilen

glioblastoma

multiformeli

hastalarda

eşzaınanlı

adjuvan

tedavi fazları

sırasında

tedaviyle

orİaya

çıkan

advers

olaylar

verilmektedir.

Enfeksiyonlar

Enfestasyonlar

Yaygın:

Vücut

Sistemi

Tablo

Temozolomid

(TN4Z\

radyoterapi:

Yeni

tanı konmuş

glioblastoma

multiforme'li

hastalarda

eşzamanlr

adjuvan tedavi sırasrnda

tedaviyle ortaya

çıkan

olaylar

Enfeksiyon, kandidiyazis

oral,

herpes

siınplex,

farenj

yara

enfeksiyonu

zamanlı radyoterapi

n:288*

Kandidiyazis

oral, enfeksiyon

adjuvan tedavi

n:244

Sinir

sistemi

hastalıkları

Çok

yaygın

Yaygın

Psikiyatrik

hastalıklar

Yaygın

Yaygın

olmayan

Metabolizma

beslenme

hastalıkları

Çok

yaygın:

Yaygın

Yaygın

olmayan:

Endokrin

hastalıklar

Yaygın

olmayan:

lenfatik

sistem

hastalıkları

Yaygın:

Yaygın

olmayan:

Yaygın

olmayan

Başağrısı

Afazi,

denge

bozukluğu,

konsantrasyon

Anksiyete,

emosyonel

labilite,

uykusuzluk

Ajitasyon,

apaİi,

davranış

bozukluğu,

depresyon,

halüsinasyon

Anoreksi

Hiperglisemi,

kilo

kaybı

Hipokalemi,

alkali

fosfataz

aıtışı,

kilo

artışı

Cushingoid

Lökopeni, lenfopeni.

nötropeni,

trombositopeni

Anemi,

febril

nötropenı

Başağrısı,

konvülsiyonlar

Afazi,

denge

bozukluğu,

Anksiyete,

depresyon,

emosyonel

labilite, uykusuzluk

Halüsinasyon,

amnezl

Anoreksi

Kilo

kaybı

Hiperglisemi,

kilo

artışı

Cushingoid

Anemi, febril

nötropeni,

lökopeni,

trombositopeni

Lenfopeni,

peteşi

Herpes

simplex,

herpes zoster,

infl

uenza-b

enzeri

semptomlar

Vasküler

hastalıklar

Yaygın:

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

olmayan:

Kulak

kulak

hastalıkları

Yaygın:

Yaygın

olmayan

Göz

hastalıkları

Yaygın:

Yaygın

olmayan:

Yaygın

olmayan

odem,

bacak ödemi,

hemoraji

Çarpıntı

Işitme

azalması

Kulak

ağrısı, hiperakuzi,

tinnitus,

otitis

media

Bulanık

görme

Göz

ağısı,

hemianopi,

görme

bozukluğu,

görme

keskinliğinde

azalma,

görme

alanı

defekti

bozukluğu, konfüzyon,

bilinç

halinde

azalma,

konvül

nlar,

hafıza

bozukluğu,

nöropati,

parestezi,

uyku

hali,

konuşma

bozukluğu, tlemor,

baş

dönmesi

Ataksi,

bilişsel

bozukluk, disfazi,

ekstrapiramidal

bozukluk,

yürüyüş

anonnalliği,

hemiparez, hiperestezi,

hipoestezi,

nörolojik bozukluk

(NoS),

periferik

nöropati,

status

epilepticus

Bacak

ödemi, hemoraji,

derin

troınbozu

şitme

azalması,

tinnitus

Sağırhk,

kulak

ağrısr,

vertigo

Bulanık

görme'

diplopi,

görme

alanı

defekti

Göz

ağrısı.

göz

kuruluğu,

gönne

keskinl

iğin

aza|ına

konsantrasyon

bozukluğu,

konfüzyon. disfazi, hemiparezi,

hafıza

bozukluğu,

nörol

bozukluk

(NoS)

nöropati,

periferik

nöropati'

parestezi,

uyku

hali.

konuşma

bozukluğu,

treınor.

baş

dönmesi

Ataksi. koordinasyon

anoımalliği'

yüniyüş

anonnall

iği.

heıniplej

hiperestezi. duysal

bozukluk

iskelet

bağ

dokusu

hastalıkları

Yaygın:

Deri

subkutan doku

hastalıkları

Çok

yaygın:

Yaygın:

Yaygın

olmayan:

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok

yaygın:

Yaygın:

Yaygın

olmayan:

Solunum,

göğüs

bozukluklan

mediastin

astalıklar

Yaygın:

Yaygın

olmayan:

Yaygın

olmayan

Artralji,

güçsüzlüğü

Alopesi,

döküntü

Dennatit, deri

kuruluğu,

eritem,

pruritus

Fotosensitivite

reaksiyonu,

anormal

pigmentasyon,

deri

soyulması

Konstipasyon,

bulantı.

kusma

Abdominal

ağrı. diyare,

dispepsi,

disfaji,

Stomatıt

oksünik.

dispne

Pnömoni'

üst

solunum

yolu

enfeksiyonu,

nazal konjesyon

ipertansiyon,

serebral

heınoraj i

Aı1ralji,

iskelet

ağrısı,

ıniyalji,

güçsüzlüğü

Alopesi,

döküntii

Deri kuruluğu,

pruritus

Eritem,

anormal

pigmentasyon,

terlemede

artış

Konstipasyon,

bulantı,

kuSma

Diyare, dispepsi,

disfaji, ağız

kuruluğu,

stomatit

Abdominal

distansiyon,

fekal

inkontinans,

gastrointestinal

bozukluk

(NOS).

gastroenterit,

hemoroid

öksürük,

dispne

Pnömoni, sinüzit,

üst

solunum

yolu

enfeksiyonu,

bronşit

Ödem,

periferik

ödem,

pulmoner

embolizm

Araştırma

Yaygın:

Yaygın

olmayan

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine

ilişkin

hastalıklar

Çok

yaygın

Yaygın

Yaygın

olmayan:

Üreme sistemi

ve meme

hastalıkları

Yaygın

olmayan:

Böbrek

idrar

yolu

hastalıkları

Yaygın:

Yaygın

olmayan:

Yaygın

olııayan

artışı

Gamma

artışı, hepatik

enzimlerde

artış,

artışı

Halsizlik

(yorgunluk)

Ateş,

ağıı,

alerjik

reaksiyon, radyasyon

hasarı,

yüz

ödemi,

duyıısu

bozukluğu

Yrjz

kızarması,

Sıcak

basması,

asteni,

durumda ağırlaşma,

rigor,

dilde

renk

değişimi,

parosmi,

Susama

Impotans

Sık

idrara

gitme,

üriner

inkontinans

Sırt

ağrısı, kas

iskelet

ağrısı,

miyalji,

miyopati

artışı

Halsizlik

(yorgunluk)

Ateş.

ağrı,

alerjik

reaksiyon,

radyasyon hasarı,

duyusu

bozukluğu

Asteni.

mevcut durumda

ağırlaşına, ağrı,

rigor,

diş

bozukluğu,

yüz

ödemi,

Amenore.

lneme

ağrısı,

menoraj

inal hemoraji,

va_;ınıt

Uriner

inkontinans

Dizüri

Sıı-t

ağrısı,

miyopati

Ya|nızca

radyoterapi

koluna randomize

edilmiş

olan

hasta,

temozoloınid

radyoterapi

tedavisi

almlştlr.

La boratuva r

lıioizoı-

dahil

çoğu

sitotoksik ajan

için

kısıtlayıcı

olduğu

bilinen

miyelosüpresyon

(nötropeni

trombositopeni)

gözleınlenıniştir.

Eşzamanlı

adjuvan

tedavi

fazları

için

laboratuvar

anoımallikleri

r,'e

advers

olaylar

koııbine

edildiğinde,

nötropenik

olaylar

dahil

evre 3

Veya

evre

nötrofil anonnallikleri

hastaların

oZ8'inde

gözlenmiştir.

Trombositopenik

olaylar dahil

evre 3

veya

evre 4

trombosit

anormallikleri

MIDIZOL

alan

hastaların

74'ijnde

gözenmiştir.

Rekürran

Veya

progresif glioınasl

Veya

ınalign

melanomu

olan

eriskin

hastalar:

Klinik

çalışmalarda

sık

gönilen

istenmeyen

etki

gastrointestinal

bozukluklar

olup

özel

olarak bulantı

kusınadır

(o/o

36).

etkiler

genellikle

evre

veya 2

düzeyinde

hafif

veya orta

şiddette

olup

Saatte

0-5 kusına

episodu)

kendini sınırlayan

standart

antiemetik

tedavi

kolayca

denetlenebilen

etkilerdir.

Şiddetli

bulantı

kusma

insidansı

4'tür.

Tablo 5'te Reküıran

progresif

malign

glioması

olan

hastalarda

tedaviyle

ortaya

çıkan

advers

olaylar

verilıniştiı'.

Tablo

Rekürran

progresif

malign

glioması

olan hastalarda

adyers

reaksiyonlar

Yaygın

Çok

yaygın

Sinir

sistemi

hastalıkları

Yaygın:

Çok

yaygın

Metabolizma

beslenme

hastalıkları

Yaygın

olmayan

Çok

yaygın:

lenfatik

sistem

hastalıkları

Seyrek:

Enfeksiyonlar

enfestasvonl

Uyku

hali,

baş

dönmesi,

parestezi

Baş ağrısı

Kilo

kaybı

Anoreksi

Pansitopeni,

anemi

(Evre

3-4),

lökopeni

Nötropeni

lenfopeni

(Evre

3-4)

Trombositopeni

(Evre

3-4)

dahil olmak

üzere

firsatçı

enfeksiyonlar

Çok

seyrek

Yaygın:

Çok

yaygın:

Genel

bozukluklar

uygulama

böIgesine

ilişkin

hastaIıklar

Çok

seyrek

Yaygın

Deri

subkutan

doku

hastalıkları

Yaygın

Çok

yaygın

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

Solunum,

göğüs

mediastinal

hastalıklar

Anafilaksi

dahil olmak

üzere

alerjik

reaksiyonlar,

anjiyoödem

Ateş,

asteni'

rigor.

kırıklık,

ağrı,

duyusunda

anormallik

Yorgunluk

Eritema

ınultifonne.

eritroderm,

ürtiker,

eksanteın

Deri

döküntüsü,

prurit,

alopesi

Diyare, abdoıninal

ağrı.

dispepsi

Kusma,

mide

bulantısı. konstipasyon

Dispne

La bora

tuvar

onuç

arı

Evre

veya

trombositopeni

nötropeni

malign

glioına

için

tedavi

edilen

hastaların

sırasıyla

|J'sinde

gönilmüştür.

duruın hastaların

sırasıyla

4'ijnde

teınozolamid

tedavisinin

kesilmesini ve/veya

hospitalizasyonu

gerektirmiştir.

Miyelosupresyon

tahmin

edilebilir

olup

(genellikle

birkaç

kiirde,

düşük noktası

günler

arasında

görülmüş),

düzelme

hızlı

genellikle

hafta

içinde

olmuştur.

Kümülatif

miyelosupresyona

ilişkin

kanıtlar

gözlenmeıniştir.

Troınbositopeni

varlığı

kanama

riskini

arttırabilir

ve nötropeni veya

lökopeni

varlığı

enfeksiyon

riskini

arttırabilir.

Cinsiyet:

klinik

çalışmanın

popülasyon

farmakokinetik

analizinde

kadın

ve l69

erkek hastadaki

en düşük

mutlak

nötrofil

Saylsl

kadın

174 erkek

hastadaki

düşük

mutlak

trombosit

Saylsl

kaydedilmiştir.

Evre

4 nötropeni,

(MNS

<

500 hücre/

ınikrolitre), tedavinin

küninde

kadınlarda

erkeklerde

o/o5,

trombositopeni

<

20,000

hücre/mikrolitre)

kadınlarda

erkeklerde

olarak

saptanmıştır.

400 rekürran

gliomalı

hastayı içeren

veri

setinde,

tedavinin

küninde

Evre

4 nötropeni

kadınların

erkek]erino/o4'inde

gelişirken,

Evre

trombositopeni

kadınlarıno/o8,

erkeklerin

%3'ünde

gelişmiştir.

Yeni

glioblastoına

ınultiforme

tanısı konınuş 288

hastayı

içeren

çalışmada,

tedavinin

küründe

Evre

nötropeni, kadınların

0%3'ünde

görülürken

erkeklerde bu

oran

o/o0'dır.

Evre

4 trombositopeni

kadınlarınohl'inde

görülürken

erkeklerde bu oran

o/o0'dır.

Pedivatrik

poDülaSyon

oral

temozolamid

nüks

eden

beyin

Sapl

glioması

Veya

nüks

eden

yüksek

dereceli

astrositoması

olan

pediyatrik

hastalarda

(3-l8

yaş

arası)

günde

gün

boyunca

uygulanan

rejimde

çahşılmıştır.

Veriler

sınırlı

olmakla birlikte,

çocuklardaki

toleransın

erişkinlerdekiler

aynı

olınası beklenir.

yaşın

altındaki

çocuklarda

temozolomidin

güvenl

iği

belirlenıneıniştir.

azarlama Sonrası

Deneyiın

Pazar|ama

SonraSl

kullanımda

aşağıdaki ilave

ciddi

istenmeyen reaksiyonlar

tespit

edilmiştir:

Tablo

6.Pazar|ama

Sonrasl

kullanımda

temozolomid

bildirilen

olayların

özeti*

lenf

sistemi

hastalıkları

Çok

seyrek:

(Kist

polipl

dahil olmak

üzere

kötü

Çok

seyrek:

iyelodisplastik

sendrom

(MDS),

miyeloid

lösemi dahil

sekonder

maligniteler

Solunum

bozukluklarr

mediastinal

hastalıklar

Çok

seyrek

Hepato-bilier

hastalıklar

Yaygın

olmayan

Deri

deri

altı

doku

hastalıkları

Çok

seyrek

lümle

sonuçlanan

vakalar dahil

Toksik

epidermal

nekroliz,

Stevens- Johnson

sendromu

Hiperbilirübinemi,

kolestaz,

hepatit, karaciğerhasarı,

karaciğer

yetmezliğit

Karaciğer

enzimlerinde

yükselmeler,

pnömonit/pnömonit,

akciğerfi brozu, Solunum

yetmezliğif

Uzun

süren

pansitopeni,

aplastik

anemit

çal

ışınal

dayaııaıl

tahın

sık

Sünheli

advers reaksı

arrn

ranorlanmasr

Ruhsatlandırma

Sonrasl

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büytik

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yararlrisk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Fannakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)'ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

posta:

tufam@titck.gov.tr;

tel:

800 314

faks:

0 312

218 35 99)

4.9.Doz

aşlml

tedavisi

Hastalarda

500,

750,

l000

|250

mglın2'lik

gün

boyunca

kür

başına

toplaın

doz)

dozlar

klinik

olarak

incelenmiştir.

kısıtlayıcı

toksisite

hematolojik

toksisitedir

birçok

dozda

bildirilmiştir,

fakat

yüksek

dozlarda

daha

şiddetli

olması

beklenir.

hastada

l0,000

mg'lık

gün

boyunca

kürde

toplaın

doz)

aŞlml

yaşanınıştır.

Bildirilen

etkiler;

pansitopeni,

pireksi,

çoklu

organ

yetmezliği

ölümdür.

günden

uzun

güne

kadar)

tedavide

önerilen

dozu

almlş

hastalarda

enfeksiyon

birlikte

enfeksiyonsuz

kemik

iliği

supresyonu

bildirilmiş

ve bazı

vakalarda

şiddetli

uzun süreli

olmuş

ölüm

sonuçlanmıştır.

aşlml

durumunda

hematolojik

inceleme

gerekmektedir'

Gerektiği

takdirde

destekleyici

tedavi

uygulanmalıdır.

FARMAKOLOJiKÖznı.lixrrn

5.l.

Farmakodinamik

özellikler

Fannakoterapötik

grup:

Antineoplastik

ajanlar

Diğer

alkilleyici

ajanlar

Kodu:

L0IAX03

Etki

mekanizması

Temozolomid

fizyolojik

pH'da

hızlı

kimyasal

dönüşüm

göstererek

aktif bileşen

olan

ınonometil

triazenoimidazol

karboksaınide

(MTİK)

dönüşen

triazendir.

MTiK'nin

sitotoksisitesinin,

primer

olarak

guaninin

pozisyonunun alkilasyonundan

ilaveten

pozisyonunda alkilasyonundan

ileri

geldiği

düşünülmektedir.

Bunu

takiben

gelişen

sitotoksik

lezyonların,

metil

katılımının

anormal

onanml

ilgili

olduğu

düşünülmektedir.

Klinik

etkililik

süvenlilik

Yeni

teşlıis

edilen

glioblastoma ınultifornıe

Toplam

hasta

temozolamid

(n:287)

veya

başına

(n:286)

almak

üzere

randoınize

edilmiştir.

Teııozolamid

kolundaki

hastalar

RT'nin

gününden

itibaren

www^titck.

RT'nin

gününe

kadar

g.jn

süreyle

(maksimum

gün) günde

zaınanlı

teınozolamid

ınglın2)

alınıştır.

Bunu

RT'nin

bitiminden sonraki

haftadan

başlayarak

küre

kadar.28

günlük

bir kürün

l-5.

günlerinde

verilen temozolamid

monoterapisi

(l50-

ınglm2)

izleıniştir. Kontrol

kolundaki hastalar

yalnızca

almıştır.

koınbine

temozolamid tedavisi

süresince

Pııeıııocytis

jiı"ovecii

pnömonisine

(PCP)

yönelik

profilaksi

gerekmiştir.

başına

kolundaki

hastadan

|61'i

temozolamid

kolundaki

hastadan

62'sine

(%22)

takip döneminde

kurtarıcı

tedavi olarak

temozolamid uygulanmıştır.

Genel sağkalıın

için

tehlike

oranı

(HR)

l,59'dur

için

o/o95

given

aralığı

(GA):l.33

l,9l)

log-rank

değeri

teınozolamid

kolunun

lehine

<

0,000l'dir.

Hesaplanan2

yıl

veya

daha

uzun

süre hayatta

kalına

olasılığı

(oh26'yakarşı%o

temozolamid kolunda

daha

yüksektir.

Yeni

teşhis

edilmiş

glioblastoma

multiformeli

hastaların

tedavisinde

RT'ye

zaman|ı

teınozolaınid

eklenmesi

ardından

temozolamid

monoterapisi

tek başına

RT'ye

kıyasla

genel

sağkalıında

(oS)

istatistiksel

olarak

anlamlı iyileşme

göstermiştir

(Şekil

ITT Popülasyonu: Genel Sağkalıın

1216?o24?€

Randomizas1-ondan

sonra

geçen

süre

(ı1-)

Şekil

Geııel

scığkalıın

için

Kaplaıı-Meier

eğrileri

(ITT (tedavi

amaçlı)

popiilasyon)

1.r.6

9610

Jekbısma

T\IZ

o./o16

9sGA)

r.s9(r-13

r.9r)

Log-rok

p ıteğeri

<

0.000I

|e/7s

Çalışmanın

sonuçları

performans

duruınu

kötü

olan

hasta

grubunda

(WHo

PS:2,

n:70)

tutarlı

değildir

grupta genel

sağkalıın

progresyona

kadar

geçen

süre

kolda

benzerdir.

Ancak

hasta

grubunda

kabul

edilemez

risklerin

mevcut

olmadığı

anlaşılmaktadır.

Nüks eden

veya

ilerleyen

malign

glionıa

Cerrahiden

ve RT'den

sonra

ilerleyen

Veya

nüks

eden

glioblastoma

multiformeli

hastalarda

(Karnofski

performans

durumu

[KPS]

>

klinik

etkinlik verileri

oral

temozolamid ile

yürütülen

klinik

çalışmaya

dayanmaktadır.

Bunlardan

biri

hastada

(o/o29'u

daha önce

kemoterapi almıştı)

yürütülen

karşılaştınnasız

çalışına,

diğeri

toplam

hastada

67'si

daha

önce

nitrozoüreye

dayalı

kemoterapi

almıştı)

yürütülen,

temozolamidin

prokarbazin

karşılaştırıldığı

randomize.

aktif--kontrollü

çalışmadır'

çalışmada,

birincil

nokta manyetik

rezonans

görüntüleırresi

veya

nörolojik

kötüleşme

tanımlanan

progresyonsuz

sağkalımdır

(PFS).

Karşılaştırııasız

çalışmada

ayda

progresyonsuz

medyan

sağkalım süresi

ay ve

ınedyan

genel

sağka|ım

5'4 aydır.

görüntülemelerine

dayanan

objektif

yanıt

oranı

(oRR)

8'dir.

Randomize, aktif-kontrollü

çalışmada

temozolaınid

6 ayda

prokarbazine

göre

anlamlı

olarak

daha

fazladır

21'e karşı

ki-kare

0'008)

ve medyan

sırasıy|a 2,89 ay

ve l,88

aydır

(log

Slra

0,0063).

Temozolaınid

prokarbazin

için

medyan

sağkalım

süresi

sırasıyla

7,34

5,66

aydır

(log

Slra

p:0'33).

Altı

ayda,

teınozolamid

kolunda

hayaİta

kalan hastaların

oranı

(o/o

prokarbazin

koluna kıyasla(%

44) an|amlı

olarak

daha

yüksektir

(ki-kare

p:0,0l9).

Daha

önce

kemoterapi

alınış

hastalardayarar

>

olan

hastalarda

gösterilmiştir.

Nörolojik

durumda kötüleşmeye kadar

geçen

süreye

ilişkin

veriler

performans

durumunda

kötüleşmeye

kadar

geçen

süreye

ilişkin

veriler

prokarbazine

göre

temozolamid

lehinedir

(KPS'nin

<

70'e

gerilemesi

veya

puan

azalma).

son noktalarda

progresyona

kadar

geçen

medyan

süreler

prokarbazine

kıyasla temozolamid

daha

uzundur

(log

sıra

<

Niiks

eden

anapIastik astrositoıııa

Anaplastik

astrositoınall

hastaların

relapstaki

tedavisinde

oral

temozolamidin

güvenliliğini

etkililiğini

değerlendiren

çok-merkezli,

ileriye

dönük

çalışınada,

ayda

20/7s

Ve lnedyan

aydlr.

Medyan

genel

sağkalıın süresi

14,6 aydır.

Merkezi

gözden

geçirmeyi

yapan

araştırmacının

değerlendinnesine

dayanan

yanıt

oranl

tedavi

amaçll

popülasyonda

(ITT)

(n:l62)

35'dir

yanıt

kısmi

yanıt).

hastada

stabil

hastalık

bildirilıniştir.

popülasyonunda

aylık

olaysız sağkalım

oranı

medyan

olaysız

sağkalııı

süresi

aydır;

bu rakamlar progresyonsuz

sağkalım sonuçlarıyla

benzerdir.

Uygun

nitelikteki

histoloji

popülasyonunda

etkinlik

sonuçları benzerdir.

Radyolojik

objektif

yanfia

ulaşılınası

Veya

progresyonsuz

durumun

korunması

yaşam

kalitesinin korunması veya

iyileşııesiyle

güçlü

biçimde

ilişkili

bulunmuşfur.

Pediyatrik

hastalar:

oral

temozolamid, 28

günde

gün

boyunca

günlük

olarak uygulanmış

rejimde

nüks

eden

beyin

sapı

glioması

nüks

eden

yüksek

evreli

astrositomu

olan

pediyatrik

hastalarda

yaş

arası)

incelenmiştir.

Temozolamide

tolerans

erişkinlerdekine

benzerdir.

5.2.

Farmakokinetik

özellikler

Genel

özellikler

MID|ZOL

fizyolojik

pH'de

büytik

oranda

aktif

tür

olan

3-metil-(triazen-l-il)imidazol-4-

karboksamide

(MTIC)

kendiliğinden

hidrolize

olur.

MTIC,

pürin

nükleik

asit

biyosentezinde

bilinen

bileşik

olan

5-amino-imidazol-4-karboksaınide

(AIC)

aktif

alkiIleyici

tür

olduğuna

inanılan

metilhidrazine kendiliğinden

hidrolize

olur.

MTIC

sitotoksisitesinin.

büyük

oranda

guaninin

pozisyonlarında

olınak

üzere

alkillenmesinden

kaynaklandığı

düşünülmektedir.

MiDiZoL

EAA'sına

kıyasla

MTIC

AIC'ye

ınaruziyet

sırasıyla

-%2.4

o/o23'tir.

vivoda

MTIC'nin

trız'si

MiDizoL'ıinkine

(1.8

saat)

benzerdir.

Emilim:

Erişkin

hastalarda

oral

yoldan

uygulandıktan

sonra

temozolomidhız|a

eınilmekte ve

dozdan

sonra

dakika

gibi

kısa

sürede

doruk

konsantrasyona

erişmektedir

(ortalaına

süre

saat).

iıe

işaretlenmiş

vıioizol

oral

yolla

uygulandıktan

sonra

'oC'nin

dozdan

Sonra

gün

boyunca feçes

oıtalama

atılım

oranı

bulunmuştur;

oran

taıı

emilimi

gösterir.

2r/2s

Dağılım:

Temozolomid

proteine

düşük

oranda

bağlanır

10-%

20) ve

proteine

yüksek

oranda

bağlanan

ajan|ar|a

etkileşmesi

beklenııez.

Klinik

öncesi

veriler

insanlarda

yapılan

çalışmaları,

temozolomidin

beyin

bariyerini hız|a

geçtiğini

beyin-omurilik

sıvısında

(BoS)

bulunduğunu

düşündürmektedir.

Beyin

omurilik

SlVlSlna

penetrasyonu

hastada

doğrulanmıştır

temozolomidin

eğri altında

kalan

alanına

göre

maruz

kalıını

plazırradakinin

yaklaşık

30'u

kadardır;

bulgu

hayv

verileriyle

paral

dir.

Biyotransforrnasyon

Eliminasyon:

P|azma

yarılanma

öınrü

(tı,z)

yaklaşık

l.t]

saattir.

'oC'ni,

eliminasyonu

eSaS

olarak

böbreklerde

gerçekleşir.

oral

uygulamayı

takiben dozun

ortalama

l0'u

saat

içinde

idrarla

değişmeden

geriye

kalanı

teınozoloınid

asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid

(AiK)

Veya

tanımlanmamış

polar

ınetabolitler

şeklinde

atılmaktadır.

Plazma

konsantrasyonları

doza-b

ağımlı

tarzda arlınaktad

(temozolomid

karboksilik

asit)

öneınli

metabolittir

TMA'nın

idrarla

atılımı,

MLDIZ}L

dozunun

3'ünden

daha

azını

oluşturmuştur.

düzeylerinin

ölçümüyle

değerlendirilen

sitokrom

P450

(CYP450)

aracılı

metabolizma,

ırıioizol'tın

p|azma

klerensine

anlamlı

katkıda

bulunınamıştır;

dolayısıyla

MiDiZOL

klerensinin

klinik

olarak

anlamlı

dereceye kadar

ilaç

etkileşiminden etkilenmemesi

veya

MiDiZoL

uygulamasının

diğer

ilaçların

metabolizmasını

değiştirmeınesi

gerekir.

ozel

popülasyonlara

ilişkin

bilgiler

Temozolomidin

popülasyon

bazlı

farmakokinetik

analizi

sonucunda

p|azma

temozolomid

klerensinin

yaş,

böbrek fonksiyonu veya

tütün

kullanımından

bağımsız olduğu

bulunmuşfur.

Diğer

farmakokinetik

çalışmada

hafif

orta dereceli

hepatik disfonksiyonu

bulunan

hastalann,

normal hepatik

fonksiyonu

olan

hastalar

benzer

plazma

farmakokinetik

profi

lleri

olduğu

gözlenmiştir.

Pediyatrik

hastalarda

eğri altında kalan alan

(EAA)

daha

büyüktür;

ancak,

maksimuın

tolere

edilebi]en

(MTD)

heın

çocuklar

heın

erişkinlerde

kür

başına

l000

mglm2 dir.

22/2s

5.3.

Klinik

öncesi

güvenlilik

verileri

Temozolomid

sıçanlar ve

köpeklerde

kürlük

gün

dozaj,23

günlük

tedavisiz

dönem),

üç

altı

kürlük

toksisite

çalışmaları

yürütülmüştür.

Toksisitenin

primer

hedefleri

kemik

iliği,

lenforetiküler

sistem,

testisler

gastrointestinal

kanaldı ve

daha

yüksek

dozlarda

(test

edilen

sıçanların

ve köpeklerıno/o

60-l00'ünde ölümcül

olınuştur)

retina

dejenerasyonu

gözlenmiştir.

Erkek

üreme sistemi

retina

dejenerasyonunu

içeren

istenıneyen

olaylar

hariç,

toksisitenin

büyük

kısmı

geri

dönüşlü

olına

bulguları

sergilemiştir.

Ancak

retina

dejenerasyonundan

sorumlu

tutulan

doz|ar

ölümcül doz aralığında

olduğundan

klinik

çalışmalarda

benzer

etki

gözlenmediğinden,

bulgunun

klinik

yönden

önemli

olduğu

düşünülmemiştir.

Teınozoloınid

eınbriyotoksik, teratojenik

genotoksik

alkilleyici

ajandır.

Teınozolomid

Slçan

köpeklerde

insanlara

göre

daha

toksiktir

klinik

sıçan

köpeklerde

ıninimum

ölüıncül

doza

yakındır.

Lökositlerin

trombositlerin

doza

bağlı

olarak

azalma|arı,

toksisitenin

duyarlı birer

göstergesidir.

Altl

kürlük

sıçan

çalışınasında

llelne

karsinomları,

deride

keratoakantoma

bazal

hücreli

adenomu

içeren

çeşitli

neoplazınlar

gözlenmiş

ancak

köpek

çalışınalarında

tiimörler

veya

preneoplastik

değişiklikler

gözlenmeıniştir.

Sıçanların

MlDIZoL'ün

onkojenik etkilerine

özellikle duyarlı

olduğu

anlaşılmaktadır

tümörler

dozaja

başlandıktan

Sonra

ay içinde

görülmüştür.

latent

döneın

alkilleyici

ajan

için

bile

çok

kısadır.

Aınes/Salmonella

Insan

Periferik

Lenfositi

(HPBL)

kromozom

aberasyonu

testlerinin

sonuçlarında

pozitif

mutajenik

yanıt gönilmüştür.

FARMASOTIKOZELLIKLER

6.l.

Yardımcı

maddelerin

listesi

Susuz

laktoz

Sodyum

nişasta

glikolat

Kolloidal

silikondioksit

Tartarik

asit

Stearik asit

73/2s

Jelatin

kapsül

bileŞimi:

Titanyum dioksit

Jelatin

Kırmızı

deınir oksit

Baskı

mürekkebi

bileşimi:

Glaze

şellak

Siyah demir oksit

Propilen

glikol

Amonyum

hidroksit

(%28)

6.2.

Geçimsizlikler

Bilinen

herhangi

geçiınsizliği

bulunınamaktadır

6.3.

ömrü

6.4.

Saklamaya

yönelik

özel

tedbirler

25oC'nin

altındaki

sıcaklığında

saklayınız

6.5.

Ambalajın

nİteliği

içeriği

kapsül

yüzü

oPA/Alüminyum/PVC

folyo

diğer

yüzü

alüminyum

folyodan

oluşan

blister

içerisindedir.

kutu içinde.

sert

jelatin

kapsül

blister

ambalajlarda

sunulmaktadır.

6.6.

Beşeri

tıbbi

üründen arta

kalan

maddelerin

imhasr

diğer

özel

önlemler

Kapsüller

açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde,

cilt

da muköz

membranların

kapsülün toz

içeriği

temasından

kaçınılmalıdır.

Temas

olduğu

takdirde

bölge

sabunla

hemen

yıkanmalıdır.

Herhangi

kullanılmaınlş ürün

atık

ınateryal,

yerel

düzenlemelere

uygun

olarak

atılmalıdır.

Tercihen

kilitli

dolapta

saklanınalıdır;

kazara

fazla

yutulmaları,

ölümcül

duruınlara

sebebiyet

verebilir.

24/2s

Kullanılmamış

olan ürünler

atık materyaller

"Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği"

"Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının Kontrolü

Yönetmeliği"ne

uygun olarak imha

edilmelidir.

RUHSAT

SAHiBi

Deva

Holding A.Ş.

Halkalı Merkez

Mah.

Basın Ekspres Cad.

34303

Küçükçekmece/iSTANBUL

0212 692

92 92

0212 697

RUHSAT

NUMARAST(LARr)

201st684

iı.r

RurrSAT

TARİrrİnurrsAT YENiLEME TARiHİ

ruhsat

tarihi:

02.09.2015

Ruhsat

yenileme

tarihi:

KüB'üN YENiLENME

TARİHİ

2sl2s

28-8-2018

Temodal (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Temodal (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Temodal (Active substance: temozolomide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5705 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/229/T/83

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Temomedac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Temomedac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Temomedac (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5389 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide SUN (Sun Pharmaceutical Industries Europe BV)

Temozolomide SUN (Sun Pharmaceutical Industries Europe BV)

Temozolomide SUN (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5216 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide HEXAL (Hexal AG)

Temozolomide HEXAL (Hexal AG)

Temozolomide HEXAL (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4481 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4480 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4240 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Temodal (Merck Sharp and Dohme Limited)

Temodal (Merck Sharp and Dohme Limited)

Temodal (Active substance: temozolomide) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3466 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/229/PSUSA/2886/201707

Europe -DG Health and Food Safety