MIDIZOL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • MIDIZOL 250 MG 5 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • MIDIZOL 250 MG 5 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • klinik durumlar

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699525150875
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-08-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 19

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MİDİZOL 250 mg kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Temozolomid

250.00 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz

154.30 mg

Sodyum nişasta glikolat

22.50 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Opak beyaz kapak ve 250 mg yazılı beyaz gövde içinde toz dolu sert jelatin kapsül.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

MİDİZOL,

birinci

basamakta

yeni

tanı

konmuş

glioblastoma

multiforme

tedavisinde

radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

MİDİZOL,

standart

tedaviden

sonra

nükseden

veya

progresyon

gösteren

glioblastoma

multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

MİDİZOL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MİDİZOL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği

zaman kullanılmalıdır.

MİDİZOL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya

sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

MİDİZOL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz:

MİDİZOL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle

günde 75 mg/m

dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz

azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların

tümü sağlanır ise, MİDİZOL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:

2 / 19

mutlak nötrofil sayısı ≥ 1.5 x 10

trombosit sayısı ≥ 100 x 10

ortak toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite ≤ evre 1 (alopesi, bulantı

ve kusma dışında).

Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki MİDİZOL dozuna,

Tablo 1’de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göre ara

verilmeli veya doz kesilmelidir.

Tablo 1 Eşzamanlı MİDİZOL ve Radyoterapi Sırasında MİDİZOL Dozuna

Ara Verilmesi veya Dozun Kesilmesi

Toksisite

TMZ Dozuna Ara Verilir

a

TMZ Dozu Kesilir

Mutlak Nötrofil Sayısı

≥0.5 ve <1.5 x 10

<0.5 x 10

Trombosit Sayısı

≥10 ve <100 x 10

<10 x 10

CTC Hematolojik-Olmayan

Toksisite

(alopesi,

bulantı

ve kusma dışında)

CTC Evre 2

CTC Evre 3 veya 4

a: Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir:

mutlak nötrofil sayısı ≥1.5 x 10

/l; trombosit sayısı ≥100 x 10

/l; CTC hematolojik olmayan

toksisite ≤evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri

Adjuvan Faz

MİDİZOL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, MİDİZOL adjuvan tedavi olarak

6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m

verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür için

CTC hematolojik-olmayan toksisite evre ≤2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlak

nötrofil sayısı (ANC) ≥ 1.5 x 10

/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 10

/l ise doz 200 mg/m

’ye

yükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisite

oluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m

olarak kalır. Adjuvan faz

sırasındaki doz azaltmaları Tablo 2 ve 3’e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk MİDİZOL dozundan 21 gün

sonra). MİDİZOL dozu Tablo 3’e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

Tablo 2 Adjuvan Tedavi için MİDİZOL Dozu Düzeyleri

Doz Düzeyi

Doz (mg/m

/gün)

Notlar

Önceki toksisite için doz azaltılır

1. kürdeki doz

Toksisite yoksa 2-6. kürlerdeki doz.

3 / 19

Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında MİDİZOL Dozunun Azaltılması ve

Kesilmesi

Toksisite

TMZ 1 Doz Düzeyi Azaltılır

a

TMZ Kesilir

Mutlak Nötrofil Sayısı

<1.0 x 10

Trombosit Sayısı

<50 x 10

Hematolojik

Olmayan

Toksisite (alopesi, bulantı, kusma

dışında)

CTC Evre 3

CTC Evre 4

a: TMZ doz düzeyleri Tablo 2’te sıralanmıştır.

b: Doz 100 mg/m

’ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite gerçekleşiyorsa veya

dozun azaltılmasından sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı,

kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.

TMZ = Temozolomid; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri

Rekürran

veya

progresif

glioması

veya

malign

melanomu

olan

erişkin

hastalar:

MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi

uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m

dozunda verilir. Önceden

kemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m

olup ikinci kürde

eğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m

’ye yükseltilir. Sonraki kürün

birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1.5 x 10

/l’ye eşit veya bundan büyük olması

ve trombosit sayısının 100 x 10

/l’ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. MİDİZOL için

toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göre

yapılması gerekmektedir.

Rekürran veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar:

Üç

yaş ve daha büyük

hastalarda MİDİZOL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/m

dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün

süreyle günde bir defa 150 mg/m

olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde

5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m

’ye yükseltilmelidir.

Rekürran veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için

laboratuvar

parametreleri:

İlacın

dozunu

ayarlamadan

önce,

aşağıdaki

laboratuvar

parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) >1.5 x 10

/L ve

trombosit ≥ 100 x 10

/L. 22. günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat

içinde tam kan sayımı yapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1.5 x 10

/L ve trombosit sayısı

100 x 10

/L’nin üzerine çıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü

sırasında mutlak nötrofil sayısı < 1.0 x 10

/L veya trombosit sayısı < 50 x 10

/L altına

düşerse, takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50 mg/m

) azaltılmalıdır. Doz düzey

basamakları,

mg/m

mg/m

mg/m

’dir.

Önerilen

düşük

mg/m

’dir.

Uygulama şekli:

Kapsüller oral yolla alınmalıdır. MİDİZOL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde

ikinci bir doz verilmemelidir.

4 / 19

MİDİZOL aç karnına alınmalıdır (yemekten en az bir saat önce).

Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.

Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile

temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım:

Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu

olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

MİDİZOL

uygulanmasına

ilişkin

veriler

mevcut

değildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer veya böbrek

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

azaltımına

gerek

duyulmamaktadır.

Ancak,

MİDİZOL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

3 yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş

üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarında

kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi

yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara göre

nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalarda

MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.3

Kontrendikasyonlar

MİDİZOL,

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı

duyarlılığı,

Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,

Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pneumocystis jirovecii pnömonisi

Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eşzamanlı temozolomid ve radyoterapi alan

hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahip

oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eşzamanlı

5 / 19

MİDİZOL ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için

profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre ≤ 1’e

gerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.

Temozolomidin daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda, PCP görülme

sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar,

doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon

veya diğer steroidlerle birlikte temozolomid kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği

vakaları rapor edilmiştir.

Hepatotoksisite

Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere

karaciğer

hasarı

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8).

Tedaviye

başlamadan

önce

karaciğer

fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan

önce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42

günlük

tedavi

kürü

alan

hastalarda,

karaciğer

fonksiyon

testleri

kürün

ortalarında

tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri

yapılmalıdır.

Anlamlı

karaciğer

fonksiyon

anormallikleri

saptanan

hastalarda

hekimler

tedaviye

devam

edilmesinin

risk/yarar

oranını

değerlendirmelidir.

temozolomid

tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.

Maligniteler

Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder

malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Antiemetik tedavi

Bulantı ve kusma MİDİZOL tedavisiyle birlikte çok yaygın şekilde görülür. MİDİZOL

uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:

Eşzamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi

fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

Rekürran veya progresif malign glioması olan hastalar:

Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi

gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri:

MİDİZOL

tedavi

edilen

hastalar

uzun

süren

pansitopeni

dahil

miyelosupresyon

yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı

vakalarda

karbamazepin,

fenitoin

sülfametoksazol/trimetoprim

gibi

aplastik

anemiyle

ilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden

önce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS ≥ 1.5 x 10

/l ve trombosit

sayısı ≥ 100 x 10

/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde

6 / 19

tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1.5 x 10

/l’nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 10

/l’nin

üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1.0

x 10

/l’nin altına veya trombosit sayısı 50 x 10

/l’nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz

düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m

, 150 mg/m

ve 200

mg/m

’dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m

’dir.

Pediyatrik kullanım:

3 yaşın altındaki çocuklarda MİDİZOL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha

büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1). 18

yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):

Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu

nedenle, yaşlı hastalarda MİDİZOL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Erkek hastalar:

MİDİZOL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonraki 6. aya kadar çocuk sahibi

olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye alması

önerilir (bkz. Bölüm 4.6).

Diğer:

MİDİZOL her dozunda 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı

herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

MİDİZOL

154.3

laktoz

içerir.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

laktoz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları gerekir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte temozolomid uygulaması temozolomidin emilim

derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC)

maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.

Temozolomid yemekle birlikte kullanıldığında C

maks

’da %33’lük azalma ve EAA’da %9’luk

azalma görülmüştür. C

maks

’daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf

edilemeyeceğinden,

MİDİZOL yemekle birlikte kullanılmamalıdır.

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak

deksametazon,

proklorperazin,

fenitoin,

karbamazepin,

ondansetron,

reseptör

antagonistleri

veya

fenobarbital

birlikte

uygulanması,

temozolomidin

klerensini

değiştirmemektedir.

Valproik

asit

birlikte

uygulanması

durumunda

temozolomid

klerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

7 / 19

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini

belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerde

metabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için diğer tıbbi ürünlerin

farmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).

MİDİZOL ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını

artırabilir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, MİDİZOL kullanımı sırasında gebeliği önlemek

için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

MİDİZOL’ün

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

veri

mevcut

değildir.

mg/m

temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya

fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). MİDİZOL, gebe kadınlara verilmemelidir.

Gebelikte

kullanılması

düşünülüyorsa,

hasta

fetusa

yönelik

potansiyel

risk

konusunda

bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

MİDİZOL’ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden MİDİZOL emziren kadınlarda

kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ fertilite

Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkek fertilitesi

Temozolomidin

genotoksik

etkileri

olabilir.

nedenle

temozolomid

tedavi

edilen

erkeklere son dozu aldıktan sonra 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve temozolomid

tedavisine

bağlı

geri

dönüşsüz

infertilite

olasılığı

nedeniyle

tedaviden

önce

spermlerini

dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MİDİZOL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif

bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).

8 / 19

4.8

İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma deneyimi

Yeni

teşhis

edilen

glioblastoma

multiforme

için

radyoterapi

(RT)

birlikte

veya

radyoterapiden sonra monoterapi olarak ya da nüks eden veya ilerleyen gliomalı hastalarda

monoterapi

şeklinde

temozolomid

tedavi

edilen

hastalarda

rapor

edilen

çok

yaygın

istenmeyen reaksiyonlar olmuştur: bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı ve

yorgunluk.

Monoterapi

alan

yeni

teşhis

edilen

glioblastoma

multiformeli

hastalarda

konvülsiyonlar

çok

yaygın

olarak

bildirilmiştir.

Radyoterapi

zamanlı

olarak

monoterapi şeklinde temozolomid alan yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda

nüks

eden

gliomalı

hastalarda

döküntü

çok

yaygın

olarak

bildirilmiştir.

endikasyonda hematolojik istenmeyen reaksiyonların çoğu yaygın veya çok yaygın biçimde

rapor edilmiştir (Tablo 4 ve 5); her bir tablodan sonra Evre 3-4 laboratuvar bulgularının

sıklığı sunulmaktadır.

Tablolarda istenmeyen etkiler Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık

gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın

(≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1.000);

çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Tablo 4’te yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalarda eşzamanlı ve monoterapi

tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar verilmektedir.

Tablo 4: Yeni tanı konmuş glioblastoma multiformeli hastalarda eşzamanlı ve monoterapi

tedavi fazları sırasında tedaviyle ortaya çıkan olaylar

Sistem Organ Sınıfı

TMZ + eş zamanlı radyoterapi

n= 288*

TMZ monoterapisi

n=244

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

Enfeksiyon,

kandidiyaz

oral,

herpes

simplex, farenjit, yara enfeksiyonu

Kandidiyazis oral, enfeksiyon

Yaygın olmayan

Herpes simplex, herpes zoster,

influenza-benzeri semptomlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın

Lökopeni,

lenfopeni,

nötropeni,

trombositopeni

Anemi,

febril

nötropeni,

lökopeni, trombositopeni

Yaygın olmayan

Anemi, febril nötropeni

Lenfopeni, peteşi

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan

Cushingoid

Cushingoid

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

Anoreksi

Anoreksi

Yaygın

Hiperglisemi, kilo kaybı

Kilo kaybı

9 / 19

Yaygın olmayan

Hipokalemi,

alkali

fosfataz

artışı,

kilo

artışı

Hiperglisemi, kilo artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın

Anksiyete,

emosyonel

labilite,

uykusuzluk

Anksiyete,

depresyon,

emosyonel labilite, uykusuzluk

Yaygın olmayan

Ajitasyon,

apati,

davranış

bozukluğu,

depresyon, halüsinasyon

Halüsinasyon, amnezi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Baş ağrısı, konvülsiyonlar

Yaygın

Afazi, denge bozukluğu, konsantrasyon

bozukluğu,

konfüzyon,

bilinç

halinde

azalma,

konvülsiyonlar,

hafıza

bozukluğu, nöropati, parestezi, uyku hali,

konuşma bozukluğu, tremor, baş dönmesi

Afazi,

denge

bozukluğu,

konsantrasyon

bozukluğu,

konfüzyon, disfazi, hemiparezi,

hafıza

bozukluğu,

nörolojik

bozukluk

(NOS),

nöropati,

periferik

nöropati,

parestezi,

uyku hali, konuşma bozukluğu,

tremor, baş dönmesi

Yaygın olmayan

Ataksi,

bilişsel

bozukluk,

disfazi,

ekstrapiramidal

bozukluk,

yürüyüş

anormalliği,

hemiparezi,

hiperestezi,

hipoestezi,

nörolojik

bozukluk

(NOS),

periferik nöropati, status epilepticus

Ataksi,

koordinasyon

anormalliği,

yürüyüş

anormalliği,

hemipleji,

hiperestezi, duyusal bozukluk

Göz hastalıkları

Yaygın

Bulanık görme

Bulanık görme, diplopi, görme

alanı defekti

Yaygın olmayan

Göz ağrısı, hemianopi, görme bozukluğu,

görme keskinliğinde azalma, görme alanı

defekti

Göz

ağrısı,

göz

kuruluğu,

görme keskinliğinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın

İşitme bozukluğu

İşitme bozukluğu, tinnitus

Yaygın olmayan

Kulak ağrısı, hiperakuzi, tinnitus, otitis

media

Sağırlık, kulak ağrısı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan

Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Ödem, bacak ödemi, hemoraji

Bacak ödemi, hemoraji, derin

ven trombozu

Yaygın olmayan

Hipertansiyon, serebral hemoraji

Ödem,

periferik

ödem,

pulmoner embolizm

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

Öksürük, dispne

Öksürük, dispne

Yaygın olmayan

Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu,

nazal konjesyon

Pnömoni, sinüzit, üst solunum

yolu enfeksiyonu, bronşit

10 / 19

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Konstipasyon, bulantı, kusma

Konstipasyon, bulantı, kusma

Yaygın

Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, disfaji,

stomatit

Diyare,

dispepsi,

disfaji,

ağız

kuruluğu, stomatit

Yaygın olmayan

Abdominal

distansiyon,

fekal

inkontinans,

gastrointestinal

bozukluk (NOS), gastroenterit,

hemoroid

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Alopesi, döküntü

Alopesi, döküntü

Yaygın

Dermatit, deri kuruluğu, eritem, pruritus

Deri kuruluğu, pruritus

Yaygın olmayan

Fotosensitivite

reaksiyonu,

anormal

pigmentasyon, deri soyulması

Eritem, anormal pigmentasyon,

terlemede artış

Kas iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın

Artralji, kas güçsüzlüğü

Artralji,

iskelet

ağrısı,

miyalji, kas güçsüzlüğü

Yaygın olmayan

Sırt

ağrısı,

iskelet

ağrısı,

miyalji,

miyopati

Sırt ağrısı, miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın

Sık idrara gitme, üriner inkontinans

Üriner inkontinans

Yaygın olmayan

Dizüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan

İmpotans

Amenore,

meme

ağrısı,

menoraji,

vajinal

hemoraji,

vajinit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Halsizlik (yorgunluk)

Halsizlik (yorgunluk)

Yaygın

Ateş, ağrı, alerjik reaksiyon, radyasyon

hasarı, yüz ödemi, tat duyusu bozukluğu

Ateş,

ağrı,

alerjik

reaksiyon,

radyasyon

hasarı,

duyusu

bozukluğu

Yaygın olmayan

Yüz

kızarması,

sıcak

basması,

asteni,

mevcut durumda ağırlaşma, rigor, dilde

renk değişimi, parosmi, susama

Asteni,

mevcut

durumda

ağırlaşma,

ağrı,

rigor,

diş

bozukluğu, yüz ödemi

Araştırmalar

Yaygın

ALT artışı

ALT artışı

Yaygın olmayan

Gamma

artışı,

hepatik

enzimlerde

artış, AST artışı

*Yalnızca radyoterapi koluna randomize edilmiş olan bir hasta, temozolomid ve radyoterapi

tedavisi almıştır.

11 / 19

Laboratuvar sonuçları:

Temozolomid dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosüpresyon

(nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eşzamanlı ve monoterapi tedavi fazları için

laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil

evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8’inde gözlenmiştir. Trombositopenik

olaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri temozolomid alan hastaların %

14’ünde gözlenmiştir.

Rekürran veya progresif malign gliomalı hastalar:

Klinik

çalışmalarda

sık

görülen

tedaviye

bağlı

istenmeyen

etkiler

gastrointestinal

bozukluklar olup özel olarak bulantı (% 43) ve kusmadır (% 36). Bu etkiler genellikle evre 1

veya 2 düzeyinde olup (24 saatte 0-5 kusma episodu) ya kendini sınırlayan ya da standart

antiemetik tedavi ile kolayca kontrol altına alınabilen etkilerdi. Şiddetli bulantı ve kusma

insidansı % 4’tür.

Tablo 5’te rekürran ya da progresif malign gliomanın incelendiği klinik çalışmalarda ve

temozolomidin pazara sunulmasından sonra rapor edilen advers reaksiyonlar sunulmaktadır.

Tablo 5. Rekürran ya da progresif malign glioması olan hastalarda advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek

PCP dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Nötropeni ya da lenfopeni (Evre 3-4)

Trombositopeni (Evre 3-4)

Yaygın olmayan

Pansitopeni, anemi (Evre 3-4), lökopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

Anoreksi

Yaygın

Kilo kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Yaygın

Uyku hali, baş dönmesi, parestezi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Kusma, mide bulantısı, konstipasyon

Yaygın

Diyare, abdominal ağrı, dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın

Deri döküntüsü, prurit, alopesi

Çok seyrek

Eritema

multiforme,

eritroderm,

ürtiker,

eksantem

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Yorgunluk

12 / 19

Yaygın

Ateş,

asteni,

rigor,

kırıklık,

ağrı,

duyusunda anormallik

Çok seyrek

Anafilaksi

dahil

olmak

üzere

alerjik

reaksiyonlar, anjiyoödem

Laboratuvar sonuçları:

Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların

sırasıyla %19 ve %17’sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla %8 ve %4’ünde

temozolomid

tedavisinin

kesilmesini

ve/veya

hospitalizasyonu

gerektirmiştir.

Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve

günler

arasında

görülmüş),

düzelme

hızlı

genellikle

hafta

içinde

olmuştur.

Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama

riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:

Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek

hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük

mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 500 hücre/mikrolitre),

tedavinin

küründe

kadınlarda

erkeklerde

trombositopeni

(<

20,000

hücre/mikrolitre) ise kadınlarda %9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı

hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların %8, erkeklerin

%4’ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların %8, erkeklerin ise %3’ünde gelişmiştir.

Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavisinin ilk

küründe Evre 4 nötropeni, kadınların %3’ünde görülürken erkeklerde bu oran %0’dır. Evre 4

trombositopeni ise kadınların %1’inde görülürken erkeklerde bu oran %0’dır.

Pediyatrik popülasyon

Oral

temozolomid

nüks

eden

beyin

sapı

glioması

veya

nüks

eden

yüksek

dereceli

astrositoması

olan

pediyatrik

hastalarda

(3-18

yaş

arası)

günde

gün

boyunca

uygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın

erişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. Üç yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin

güvenliliği belirlenmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki ilave ciddi istenmeyen reaksiyonlar tespit edilmiştir:

Tablo 6. Pazarlama sonrası kullanımda temozolomid ile bildirilen olayların özeti*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek

Uzun süren pansitopeni, aplastik anemi

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Çok seyrek

Miyelodisplastik sendrom (MDS), miyeloid

lösemi dahil sekonder maligniteler

13 / 19

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek

İnterstisyel

pnömonit/pnömonit,

akciğer

fibrozu, solunum yetmezliği

Hepato-bilier hastalıklar

*

Yaygın

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler

Yaygın olmayan

Hiperbilirübinemi,

kolestaz,

hepatit,

karaciğer hasarı, karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek

Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson

sendromu

†Ölümle sonuçlanan vakalar dahil.

*Klinik çalışmalara dayanan tahmini sıklıklar

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m

’lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar

klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozda

bildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg’lık

(5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler;

pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar)

tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik

iliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile

sonuçlanmıştır.

aşımı

durumunda

hematolojik

inceleme

gerekmektedir.

Gerektiği

takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar-Diğer alkilleyici ajanlar

ATC Kodu: L01AX03

Etki mekanizması

Temozolomid fizyolojik pH’da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan

monometil

triazenoimidazol

karboksamide

(MTİK)

dönüşen

triazendir.

MTİK’nin

sitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O

pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N

pozisyonunda alkilasyondan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksik

lezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

14 / 19

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme

Toplam 573 hasta Temozolomid + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere

randomize edilmiştir. Temozolomid + RT kolundaki hastalar RT’nin ilk gününden itibaren

RT’nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlı

temozolomid (75 mg/m

) almıştır. Bunu RT’nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6

küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1-5. günlerinde verilen temozolomid monoterapisi (150-

200 mg/m

) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombine

temozolomid tedavisi süresince Pnemocytis jirovecii pnömonisine (PCP) yönelik profilaksi

gerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161’i (% 57) ve Temozolomid + RT kolundaki 277

hastadan 62’sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak temozolomid uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1.59’dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1.33 –

1.91) ve log-rank p değeri temozolomid kolunun lehine < 0.0001’dir. Hesaplanan 2 yıl veya

daha uzun süre hayatta kalma olasılığı (% 26’ya karşı % 10) RT + Temozolomid kolunda

daha yüksektir. Yeni teşhis edilmiş glioblastoma multiformeli hastaların tedavisinde RT’ye eş

zamanlı temozolomid eklenmesi ve ardından temozolomid monoterapisi tek başına RT’ye

kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

ITT Popülasyonu: Genel Sağkalım

Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2,

n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her iki

15 / 19

kolda

benzerdir.

Ancak

hasta

grubunda

kabul

edilemez

risklerin

mevcut

olmadığı

anlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma

Cerrahiden ve RT’den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda

(Karnofski performans durumu [KPS] ≥ 70) klinik etkinlik verileri oral temozolomid ile

yürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29’u daha önce

kemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (%

67’si

daha

önce

nitrozoüreye

dayalı

kemoterapi

almıştı)

yürütülen,

temozolomidin

prokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada,

birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlanan

progresyonsuz

sağkalımdır

(PFS).

Karşılaştırmasız

çalışmada

ayda

progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2.1 ay ve medyan genel sağkalım 5.4 aydır. MR

görüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8’dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada temozolomid ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı

olarak daha fazladır (% 21’e karşı % 8 – ki-kare p = 0.008) ve medyan PFS sırasıyla 2.89 ay

ve 1.88 aydır (log sıra p = 0.0063). Temozolomid ve prokarbazin için medyan sağkalım süresi

sırasıyla 7.34 ay ve 5.66 aydır (log sıra p = 0.33). Altı ayda, temozolomid kolunda hayatta

kalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla (% 44) anlamlı olarak daha yüksektir

(ki-kare p = 0.019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS ≥ 80 olan hastalarda

gösterilmiştir.

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda

kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre temozolomid lehinedir

(KPS’nin < 70’e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyona

kadar geçen medyan süreler prokarbazine kıyasla temozolomid ile 0.7 – 2.1 ay daha uzundur

(log sıra p = < 0.01 – 0.03).

Nüks eden anaplastik astrositoma

Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral temozolomidin güvenliliğini

ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS %

46 ve medyan PFS 5.4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14.6 aydır. Merkezi gözden

geçirmeyi

yapan

araştırmacının

değerlendirmesine

dayanan

yanıt

oranı

tedavi

amaçlı

popülasyonda (ITT) (n=162) % 35’dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabil

hastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyan

olaysız sağkalım süresi 4.6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir.

Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektif

yanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veya

iyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.

16 / 19

Pediyatrik hastalar:

Oral temozolomid, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks

eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda

(3-18 yaş arası) incelenmiştir. Temozolomide tolerans erişkinlerdekine benzerdir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Temozolomid fizyolojik pH’da esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-

karboksamide

(MTİK)

kendiliğinden

hidrolize

olur.

MTİK,

pürin

nükleik

asit

biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktif

alkilleyici

tür

olduğuna

inanılan

metilhidrazine

kendiliğinden

hidrolize

olur.

MTİK

sitotoksisitesinin,

esas

olarak

guaninin

pozisyonlarında

olmak

üzere

alkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Temozolomid EAA’sına kıyasla MTİK ve

AİK’ye

maruziyet

sırasıyla

~%2.4

%23’tür.

İn

vivo

koşullarda

MTİK’nin

’si

temozolomidinkine (1.8 saat) benzerdir.

Emilim:

Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan

sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0.5 ile

1.5 saat).

C ile işaretlenmiş temozolomid oral yolla uygulandıktan sonra

C’nin dozdan

sonra 7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0.8 bulunmuştur; bu oran tam emilimi

gösterir.

Dağılım:

Temozolomid proteine düşük oranda bağlanır (%10 - %20) ve proteine yüksek oranda

bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.

Klinik

öncesi

veriler

insanlarda

yapılan

çalışmaları,

temozolomidin

beyin

bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir.

Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altında

kalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30’u kadardır; bu bulgu

hayvan verileriyle paraleldir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon:

Plazma

yarılanma

ömrü

yaklaşık

saattir.

C’nin

eliminasyonu

esas

olarak

böbreklerde gerçekleşir. Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5 - % 10’u 24 saat içinde

idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid

(AİK)

veya

tanımlanmamış

polar

metabolitler

şeklinde

atılmaktadır.

Plazma

konsantrasyonları doza-bağımlı bir tarzda artmaktadır.

TMA (temozolomid karboksilik asit) tek önemli metabolittir ve TMA’nın idrarla atılımı,

temozolomid dozunun % 3’ünden daha azını oluşturmuştur. TMA düzeylerinin ölçümüyle

değerlendirilen

sitokrom

P450

(CYP450)

aracılı

metabolizma,

temozolomidin

plazma

klerensine anlamlı bir katkıda bulunmamıştır; dolayısıyla temozolomid klerensinin klinik

17 / 19

olarak anlamlı bir dereceye kadar ilaç etkileşiminden etkilenmemesi veya temozolomid

uygulamasının diğer ilaçların metabolizmasını değiştirmemesi gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid

klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur.

Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunan

hastaların,

normal

hepatik

fonksiyonu

olan

hastalar

benzer

plazma

farmakokinetik

profilleri olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere

edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m

’dir.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), 3 ve 6 kürlük

toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği, lenforetiküler

sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilen sıçanların ve

köpeklerin %60-100’ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Erkek üreme

sistemi ve retina dejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisitenin büyük kısmı

geri dönüşlü olma bulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundan sorumlu tutulan

dozlar

ölümcül

aralığında

olduğundan

klinik

çalışmalarda

benzer

etki

gözlenmediğinden, bu bulgunun klinik yönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid

sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimum

ölümcül doza yakındır. Lökosit ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları, toksisitenin

duyarlı

birer

göstergesidir.

Altı

kürlük

sıçan

çalışmasında

meme

karsinomları,

deride

keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancak köpek

çalışmalarında

tümörler

veya

preneoplastik

değişiklikler

gözlenmemiştir.

Sıçanların

temozolomidin onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğu anlaşılmaktadır ve ilk tümörler

dozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan için

bile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin

sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz

Sodyum nişasta glikolat

Kolloidal silikondioksit

Tartarik asit

Stearik asit

18 / 19

Jelatin kapsül bileşimi:

Titanyum dioksit

Jelatin

Baskı mürekkebi bileşimi:

Glaze şellak

Siyah demir oksit

Propilen glikol

Amonyum hidroksit (%28)

6.2

Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3

Raf ömrü

24 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

kapsül

OPA/Alüminyum/PVC

folyo

alüminyum

folyodan

oluşan

blister

içerisindedir. Bir kutu içinde, 5 sert jelatin kapsül blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların

kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunla

hemen yıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak

atılmalıdır. Tercihen kilitli bir dolapta saklanmalıdır; Kazara yutulmaları, özellikle çocuklarda

ölüme sebebiyet verebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Fax: 0212 697 00 24

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

2014/920

19 / 19

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

22.12.2014

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

28-8-2018

Temodal (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Temodal (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Temodal (Active substance: temozolomide) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5705 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/229/T/83

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Temomedac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Temomedac (medac Gesellschaft fUr klinische SpezialprAparate mbH)

Temomedac (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5389 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide SUN (Sun Pharmaceutical Industries Europe BV)

Temozolomide SUN (Sun Pharmaceutical Industries Europe BV)

Temozolomide SUN (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5216 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide HEXAL (Hexal AG)

Temozolomide HEXAL (Hexal AG)

Temozolomide HEXAL (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4481 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4480 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4240 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Temodal (Merck Sharp and Dohme Limited)

Temodal (Merck Sharp and Dohme Limited)

Temodal (Active substance: temozolomide) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3466 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/229/PSUSA/2886/201707

Europe -DG Health and Food Safety