LIPITOR

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • LIPITOR 20 MG 30 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • LIPITOR 20 MG 30 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • atorvastatin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699532095015
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİPİTOR 20 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

54.50 mg

Kroskarmeloz sodyum

12.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, yuvarlak, bir tarafında “20” diğer tarafında “ATV” baskılı film kaplı tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete

farmakolojik olmayan diğer

yöntemlere

cevabın

yetersiz kaldığı durumlarda,

diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine

(karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş

total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir.

HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave

olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL

kolesterol ve apolipoprotein B’nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek

olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Hasta LİPİTOR tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir

ve bu diyeti LİPİTOR tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10

ila 80 mg’dır. Lipitor ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri,

tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin

başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve

buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir.

Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4

hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada

bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg’a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya doz

günde maksimum 80 mg’a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra

asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1)

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg’dır

(Bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi

gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Primer

koruma

çalışmalarında

mg/gün’dür.

Güncel

kılavuzlara

uygun

(LDL-)

kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. LİPİTOR günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya

ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan

konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda

doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

LİPİTOR karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.43 ve

5.24.4).. LİPİTOR aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

LİPİTOR’un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve

tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg’a kadar arttırılabilir.

Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık

aralıklarla yapılmalıdır.

Günlük dozun 80 mg’a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve Heterozigot

Ailesel Hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri ile

desteklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

6-10 yaş arası Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık

etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastaların

tedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de anlatılmıştır

ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır.

Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon

arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

Aditif etki sağlamak için LİPİTOR, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir.

HMG-KoA

redüktaz

inhibitörleri

fibratların

(gemfibrozil,

fenofibrat

gibi)

kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin,

klaritromisin,

itrakonazol

ya

da

belli

proteaz

inhibitörlerini

kullanan

hastalarda dozaj

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz

inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, Lipitor ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin,

itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu,

fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Lipitor ile tedavi 20 mg ile

sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için

klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C

proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Lipitor ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır

ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme

yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

4.3.

Kontrendikasyonlar

LİPİTOR, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

Bu ilacın herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan,

Aktif

karaciğer

hastalığı

olan

veya

devamlı

olarak

normal

üst

limiti

aşan

açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan,

Hamile,

emziren

uygun

kontraseptif

yöntemleri

kullanmayan

çocuk

doğurma

potansiyeli olan kadınlarda

10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğere etkileri:

Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben

serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından

daha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisinin

kesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,

40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.

Atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normal

üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu

anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %

2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik

etmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi

kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu daha

düşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.

Lipitor ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer

hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerinin

yapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek

olarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Lipitor ile tedavi

sırasında

klinik

semptom

veren

karaciğer

hasarı

ve/veya

hiperbilirubinemi

veya

sarılık

oluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Lipitor tedavisi

yeniden başlatılmamalıdır.

Lipitor ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu

renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilen

bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan

hastalarda

dikkatli

kullanılmalıdır.

Aktif

karaciğer

hastalığı

veya

açıklanamayan

sürekli

transaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İskelet kasına etkileri:

sınıftaki

diğer

ilaçlar

gibi

nadir

vakalarda,

miyoglobinüriye

sekonder

akut

böbrek

bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz

gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakından

izlenmelidir.

Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10

katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden

olur. Siklosporin ve CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve HIV

proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımı

miyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.

Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune

mediated

necrotizing

myopathy

IMNM)

seyrek

olarak

raporlanmıştır.

IMNM;

statin

tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen persistant proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış

serum kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret

eden kas biyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.

Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi

bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş

eşlik ettiği durumlarda veya LİPİTOR tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin

devam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemen

bildirmeleri

tavsiye

edilmelidir.

Belirgin

olarak

yüksek

seviyeleri

oluşursa

veya

miyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; LİPİTOR tedavisi kesilmelidir.

Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil,

fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir

ritonavir,

lopinavir

ritonavir,

tipranavir

ritonavir,

darunavir

ritonavir,

fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları,

niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. LİPİTOR’un fibrik asit türevleri

(gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile

ritonavir,

darunavir

ritonavir,

fosamprenavir

fosamprenavir

ritonavir,

azol

antifungalleri veya niasinin lipid modifiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünen

hekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarında

olmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması

yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca,

hastaları

ağrısı,

gerginliği

veya

zayıflığının

belirti

semptomları

için

dikkatle

izlemelidir.

Bahsi

geçen

ürünlerle

zamanlı

atorvastatin

kullanımı

durumunda

düşük

başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodik

kreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu

engelleyeceğinin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

Atorvastatin,

rabdomiyoliz

için

predisposan

faktörleri

olan

hastalarda,

dikkatli

reçete

edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:

Böbrek yetmezliği

Hipotiroidi

Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün

gerektiği düşünülmelidir.

İlaç

etkileşimleri

(bkz.

bölüm

4.5)

genetik

popülasyonları

içeren

özel

popülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.

Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik

monitörizasyon önerilmelidir.

Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar

Reçeteleme önerisi

Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri

(tipranavir

ritonavir),

hepatit

proteaz inhibitörü (telaprevir)

Atorvastatin

kullanımından

kaçınılmalıdır

HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile

ritonavir)

Dikkatle ve gereken en düşük

dozda kullanınız

Klaritromisin,

itrakonazol,

proteaz

inhibitörleri

(sakinavir

ritonavir*,

darunavir

ritonavir,

fosamprenavir,

fosamprenavir

ritonavir)

Günlük

atorvastatin

aşılmamalıdır

HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir)

Hepatit

proteaz

inhibitörü

(boceprevir)

Günlük

atorvastatin

aşılmamalıdır

*

Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları

bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.

Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder

olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi

akut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve

elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisi

geçici olarak veya tamamen kesilmelidir.

Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden

sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu

hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statini

kombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır

(Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acil

olarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine son

fusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda,

LİPİTOR

fusidik

asit

zamanlı

kullanım

gereksinimi

vaka

bazında

değerlendirme

yapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi LİPİTOR ile tedavi edilen hastalarda

HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri

taşıyan hastalarda, LİPİTOR ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-

KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltarak sağladıkları

fayda

göz

önüne

alındığında,

toplamda

yarar

zarar

dengesi

belirgin

olarak

olumlu

görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli

hastalar

(açlık

şekeri

mmol/L,

>

kg/m

trigliseritlerde

artış,

hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya

gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma

kortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-

KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde

çalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler

bilinmemektedir.

Eğer

HMG-KoA

redüktaz

inhibitörü,

ketokonazol,

spironolakton

simetidin

gibi

endojen

steroid

hormonların

seviyelerini

veya

aktivitesini

düşürebilecek

ilaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.

Hemorajik inme:

Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak

(GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada

yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc

analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik

inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta

hemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi

görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile

tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265’e karşı plaseboda 311) ve

KKH’ na bağlı olay (123’e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Bölüm 5.1, Tekrarlayan

İnme)

Hasta için uyarılar:

Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya

zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.

Pediyatrik kullanım:

10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlilik ve etkililik; 6

süreli

kontrollü

klinik

deneyde

değerlendirilmiştir.

LİPİTOR

tedavi

edilen

hastalarda

genellikle

plasebo

verilen

hastalarınkine

benzer

advers

deneyim

profili

görülmüştür; en sık görülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın,

enfeksiyonlardır.

Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı

kontrollü çalışmada, erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus

uzunluğu üzerine hiçbir kaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara

LİPİTOR tedavisi

uygulanırken uygun bir kontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.6).

LİPİTOR,

ergenlik

öncesi

veya

yaşından

küçük

hastaları

kapsayan

kontrollü

klinik

deneylerde

incelenmemiştir.

Pediyatrik

popülasyonda

büyüme

gelişmeye

etkilerinin

güvenliliği konusundaki bilgiler yeterli değildir.

Geriyatrik kullanım:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere

göre daha yüksektir (C

için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit

dozda LİPİTOR verilen daha genç hasta populasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur

(Bkz. Bölüm 5.2).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Bazı

statinlerle

özellikle

uzun

dönem

tedavide

interstisyel

akciğer

hastalığının

istisnai

vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif

öksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş).

Eğer bir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi

kesilmelidir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için

gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HMG-KoA

redüktaz

inhibitörleriyle

tedavi

sırasında;

siklosporin,

fibrik

asit

türevleri

(gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin,

eritromisin,

klaritromisin

(aşağıya

bakınız)

azol

antifungalleri)

birlikte

uygulanması

miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri).

Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük

başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük bir

maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4

inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden

olabilir.

Etkileşimin

derecesi

etkinin

artması

sitokrom

P450

3A4 üzerindeki

etkinin

değişkenliğine bağlıdır.

Eritromisin/klaritromisin:

Sitokrom P450 3A4’ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya

klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma

atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına

Etkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin

idame dozu günlük 20 mg’ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

Lipitor’un birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü

telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA’sını Lipitor’un tek başına kullanımı ile

karşılaştırıldığında

belirgin

olarak

arttırmıştır.

nedenle

proteaz

inhibitörü

tipranavir

ritonavir

veya

hepatit

proteaz

inhibitörü

telaprevir

alan

hastalarda;

Lipitor’un

birlikte

kullanımından

kaçınılmalıdır.

proteaz

inhibitörü

lopinavir

ritonavir alan hastalarda LİPİTOR reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en

düşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ile

ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda Lipitor dozu 20

mg’ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasına etkileri).

proteaz

inhibitörü

nelfinavir

veya

hepatit

proteaz

inhibitörü

boceprevir

alan

hastalarda, LİPİTOR dozu 40 mg’ı aşmamalıdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma

konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:

Simetidin

etkileşim

çalışması

yapılmış

klinik

olarak

anlamlı

hiçbir

etkileşim

görülmemiştir.

İtrakonazol:

Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin

değerlerinde

artış

ilişkilendirilmiştir.

İtrakonazolün

atorvastatin

birlikte

uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg’ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4’ü inhibe eder ve özellikle fazla

tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep

olur.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:

Atorvastatinin

sitokrom

P450

indükleyicileri

(ör.

Efavirenz,

rifampin)

birlikte

uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden

olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu

hepatosit

alım

transporteri

OATP1B1

inhibisyonu),

atorvastatinin

rifampinle

birlikte

alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,

atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitler:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle

birlikte

uygulanması

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlarını

Oranı

0.66)

azaltmıştır, bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.

Antipirin:

Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri

ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitromisin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber

uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron

(EAA oranı: 1.28) ve etinil östradiole (EAA oranı: 1.19) ait EAA değerlerinde artışa sebep

olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış

konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı

üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan

hastaların LİPİTOR kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.

Amlodipin:

Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg

amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki artış (EAA oranı: 1.18)

klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Kolşisin:

Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları

bildirilmiştir;

nedenle

atorvastatin

kolşisin

birlikte

kullanılacağı

zaman

dikkatli

olunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Atorvastation

metabolitleri

OATP1B1

taşıyıcılarının

substratlarıdır.

OATP1B1

inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve

5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışa

sebep olmuştur.

Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet

Kasına Etkileri)

Gemfibrozil:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati /

rabdomiyoliz

riski

nedeniyle,

Lipitor’un

gemfibrozil

birlikte

uygulanmasından

kaçınılmalıdır.

Ezetimib:

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır.

Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski

artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha

düşük olmuştur (konsantrasyon oranı: 0.74). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün

birlikte

uygulandığında

görülen

LDL-K

azalması,

ilaçlardan

herhangi

biri

başına

verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Fusidik asit:

Sistemik fusidik asit ile statinlerin beraber kullanımı rabdomiyoliz de dahil olmak üzere

miyopati riskini arttırabilir. Etkileşim mekanizması (farmakokinetik ve/veya farmakodinamik

olarak) hala bilinmemektedir. Bu kombinasyonu kullanan hastalarda rabdomiyoliz vakaları

(bazıları ölümcül) raporlanmıştır.

Sistemik fusidik asit ile tedavi gereken durumlarda, tedavi boyunca atorvastatin tedavisi

durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma

digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını

takiben,

digoksin

konsantrasyonları

(EAA

oranı:1.15)

artmıştır.

Digoksin

alan

hastalar

dikkatle izlenmelidir.

Diğer fibratlar:

Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin

arttığı bilindiğinden, Lipitor diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

Lipitor niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Lipitor

dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif

ajanlar

östrojen

replasman

tedavilerinde

atorvastatinin

beraber

kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar

bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması

büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda

bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). LİPİTOR’ un

gebe

kadınlarda

güvenliliği

kanıtlanmamıştır.

Gebe

kadınlarda

atorvastatin

kontrollü

klinik

çalışma

yapılmamıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir

olarak

konjenital

anormallikler

bildirilmiştir.

Hayvan

çalışmalarında

üreme

toksisitesi

gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat

düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebelik

süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak

küçük bir etki gösterecektir.

Bu nedenlerden ötürü LİPİTOR, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi

bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. LİPİTOR ile tedavi, gebelik süresince veya kadının

gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.)

Laktasyon dönemi

Atorvastatin

laktasyon

döneminde

kontrendikedir.

ilacın

insan

sütü

itrah

edilip

edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,

atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde herhangi bir

etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7.

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

LİPİTOR’un araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Atorvastatin

genelde

tolere

edilir.

Advers

reaksiyonlar

çoğunlukla

hafif

geçici

olmuştur.

16.066

hastanın

ortalama

hafta

tedavi

edildiği

plasebo

kontrollü

(8.755

atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi

bırakma oranları atorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki

tablo LİPİTOR için yan etki profilini göstermektedir.

Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100);

seyrek

(≥1/10.000

<1/1.000);

çok

seyrek

(≤1/10.000),

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

tahminle hareket edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın

: Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek

: Trombositopeni

Bağışıklık sitemi hastalıkları:

Yaygın

: Alerjik reaksiyonlar

Çok seyrek

: Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın

: Hiperglisemi

Yaygın olmayan : Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan

: Kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın

: Baş ağrısı

Yaygın olmayan

: Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi

Seyrek

: Periferal nöropati

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan

: Bulanık görme

Seyrek

: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan

: Kulak çınlaması

Çok seyrek

: İşitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın

: Faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın

: Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare

Yaygın olmayan

: Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan

: Hepatit

Seyrek

: Kolestaz

Çok seyrek

: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan

: Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek

: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens

Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın

: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt

ağrısı

Yaygın olmayan

: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü

Seyrek

: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan

: İmpotans

Çok seyrek

: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan

: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

Araştırmalar:

Yaygın

: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri

Yaygın olmayan

: İdrarda pozitif beyaz kan hücreleri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, LİPİTOR alan hastalarda artmış

serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici

olmuştur

tedaviye

müdahele

edilmesini

gerektirmemiştir.

LİPİTOR

alan

hastaların

%0.8’inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3

katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü

olduğu görülmüştür.

Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda

diğer

HMG-KoA

redüktaz

inhibitörleri

gözlenenlere

benzer

şekilde

LİPİTOR

alan

hastaların %2.5’unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler LİPİTOR ile

tedavi edilen hastaların %0.4’ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile

tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yan

etkiler

(nedensellik

değerlendirilmesine

bakılmaksızın)

enfeksiyonlardır.

Kapsamlı

olgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3

yıllık

çalışmanın

verilerine

göre

büyüme

cinsel

olgunlaşma

üzerinde

anlamlı

klinik

etkisinin olmadığı görülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite

profili erişkin hastalardakine benzerdir.

Klinik

güvenlilik

veritabanı

atorvastatin

alan

pediyatrik

hasta

için

güvenlilik

verisi

içermektedir. Bu hastalardan 7’si 6 yaşından küçük, 121’i 6-9 yaş arasında, 392’si 10-17 yaş

arasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddeti erişkin

hastalarda görülenler ile benzerdir.

Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.

Hafıza kaybı.

Seksüel disfonksiyon.

Depresyon

Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).

Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri

≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk

(örn:

hafıza

kaybı,

unutkanlık,

amnezi,

hafıza

bozukluğu,

konfüzyon)

bildirilmiştir.

kognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin

kullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün -

yıllar) ve sempromların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.

Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir.

Bkz. Bölüm 4.4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar

risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

LİPİTOR’un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde,

hasta

semptomatik

olarak

tedavi

edilmeli

gereken

destekleyici

tedbirler

alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç

bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması

beklenmez.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA

Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren

sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan

HMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot ailesel

hiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olan

hastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K ve

trigliseridi düşürür ve HDL-K’da değişken artışlar meydana getirir.

Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına

katılarak

periferik

dokulara

taşınmak

üzere

plazmaya

salınır.

(düşük

dansiteli

lipoprotein) VLDL’den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden

katabolize olur. VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden

zengin lipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridleri,

sıklıkla, düşük HDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir

ortamda bulunur, bu duruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörleri

eşlik eder. Total plazma trigliseridlerinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk

faktörü oluşturduğu gösterilmemiştir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini

düşürür,

karaciğerdeki

kolesterol

sentezini

azaltır

hücre

yüzeyindeki

hepatik

reseptörlerinin sayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır..

Atorvastatin

üretimini

partiküllerinin

sayısını

azaltır,

dolaşımdaki

partiküllerinin kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük ve

devamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo

trigliseridleri

düşürür,

kolesterolü

artırır.

Atorvastatin,

disbetalipoproteinemili

hastalarda IDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.

doz-yanıt

çalışmasında,

atorvastatin

(10-80

total

kolesterolü

(%30-%46),

kolesterolü

(%41-%61),

B’i

(%34-%50)

trigliseridi

(%14-%33)

azaltmıştır.

sonuçlar,

heterozigot

ailesel

hiperkolesterolemisi,

hiperkolesteroleminin

ailesel

olmayan

tipleri

kombine

hiperkolesterolemisi

olan

hastalardaki

sonuçlar

(insüline

bağımlı

olmayan diabetes mellitus hastaları da dahil) uyumludur.

Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip IIa ve IIb

hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL-

kolesterol,

trigliserid

düzeylerinde

total-K/HDL-K

LDL-K/HDL-K

oranlarında

başlangıca göre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg),

dozdan bağımsız bir şekilde HDL-K’de ortalama %5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en

önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan

karaciğerdir.

LDL-K

düşüşü,

sistemik

ilaç

konsantrasyonundan

daha

çok

ilaç

dozu

ilişkilidir. Terapötik cevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.2).

Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian

Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve

ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü

veya anjina tedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan 40-80 yaş

arasındaki

(ortalama

yaş)

10305

hipertansif

hastada

değerlendirilmiştir.

Ayrıca

tüm

hastalarda şu kardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş,

sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik

vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG

anomalisi,

proteinüri/albuminüri.

çift

kör,

plasebo

kontrollü

çalışmada,

hastalar

antihipertansif terapi ile tedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda

<140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168)

veya plasebo (n=5137) kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncı

kontrolü

sağlanan

çalışmanın

analizinde

atorvastatin

tedavisi

uygulanan

grupta

sağlanan kardiyovasküler olay riskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığında

istatistiksel anlamlılık eşiğini aşması sebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken

(3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:

Olay

Risk

azalması

Olay sayısı

(atorvastatin’e

karşı

plasebo)

P değeri

Koroner olaylar (ölümcül KKH + ölümcül olmayan

100 ve 154

0.0005

Total kardiyovasküler olaylar ve revaskülarizasyon

girişimleri

389 ve 483

0.0008

Total koroner olaylar

178 ve 247

0.0006

Ölümcül ve ölümcül olmayan inme*

89 ve 119

0.0332

*Ölümcül

ölümcül

olmayan

inmelerdeki

azalma,

önceden

belirlenmiş

anlamlılık

derecesine (p=0.01)ulaşmamış olsa da; %26’lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilim

göstermektedir

Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız

olarak tutarlıdır.

Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından

anlamlı fark bulunmamıştır.

Atorvastatin

Diyabet

İşbirliği

Çalışmasında

(Collaborative

Atorvastatin

Diabetes

Study,

CARDS), atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki

etkisi, kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL ≤ 160 mg/dL ve trigliserid ≤ 600

mg/dL olan, 40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıca

tüm hastalarda şu risk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı,

retinopati, mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli,

plasebo kontrollü çalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg

atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin

primer

sonlanım

noktası

üzerindeki

etkisi

önceden

belirlenmiş

olan

etkinlik

sebebiyle

sonlandırma kuralına eriştiğinden, CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır.

CARDS Çalışmasında Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay

Göreceli Risk

Azaltımı (%)

Olay Sayısı

(atorvastatin ve

plasebo ile)

p değeri

Majör

kardiyovasküler

olaylar

[ölümcül

ölümcül olmayan AMI, sessiz MI, akut KKH

ölümü,

kararsız

angina,

KABG,

PTKA,

revaskülarizasyon, inme]

% 37

83 ve 127

0.0010

MI (ölümcül ve ölümcül olmayan AMI, sessiz

% 42

38 ve 64

0.0070

İnme (ölümcül ve ölümcül olmayan)

% 48

21 ve 39

0.0163

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı;

MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir

farklılığa rastlanmamıştır.

Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (%27’lik

azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).

Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz

Agresif

Lipid

Düşürme

Aterosklerozun

Durdurulması

Çalışmasında

(Reversing

Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve

pravastatin 40 mg’ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan

hastalarda anjiyografi sırasında intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu

randomize, çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18.

ayda

IVUS

uygulanmıştır.

çalışmada

atorvastatin

kolunda

(n=253)

ateroskleroz

progresyonu görülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklik

oranı (primer çalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p=0.98) ve pravastatin

grubunda

(n=249)

%+2.7

(p=0.001)

olmuştur.

Pravastatin

karşılaştırıldığında,

atorvastatinin etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28’den ortalama 78.9 mg/dL ± 30’a

düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26’dan ortalama 110

mg/dL ± 26’ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK’ü %34.1

oranında (pravastatin: %-18.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin:

%-6.8,

p<0.0009)

ortalama

apolipoprotein

B’i

%39.1

oranında

(pravastatin:

%-22.0,

p<0.0001)

anlamlı

ölçüde

azaltmıştır.

Atorvastatin

ortalama

HDL-K’ü

%2.9

arttırmıştır

(pravastatin: %+5.6, p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP’de %36.4’lük ortalama

azalma olmuştur, buna karşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).

İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80

mg atorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici

iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta

üzerinde değerlendirilmiştir. Hastaların % 60’ı erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş)

ve ortalama başlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu

çalışmada tedavi sonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo

grubunda ise 129 mg/dL olmuştur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve

ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; %95 CI, 0.72-1.00;

p=0.05 veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99;

p=0.03). Atorvastatin 80 mg tedavisi, major koroner olayların (HR 0.67; %95 CI, 0.51-0.89;

p=0.06),

herhangi

olayının

0.60;

0.48-0.74;

p<0.001)

revaskülarizasyon girişimlerinin (HR 0.57; %95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlı

ölçüde azaltmıştır.

Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme

sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2’ ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme

sıklığını arttırmıştır (55/2365, %2.3’ e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme

sıklığı gruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ile

kardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme ile giren ve tekrarlayan

hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarında

görülmüştür.

Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı

311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki

grup

arasında

total

mortalite

oranları

(216

atorvastatine

karşı

plasebo)

benzer

bulunmuştur.

Toplam

advers

olay

sıklığı

açısından

tedavi

grupları

arasında

fark

bulunmamıştır.

Kardiyovasküler Olaylardan Sekonder Korunma

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80mg/gün’e

karşın atorvastatin 10mg/gün’ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan

10001 kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 ≥ 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8

haftalık açık etiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin 10mg/gün ile <130mg/dL’lik

LDL-K seviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80

mg/gün almak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada

ortalama LDL-K, TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi

sırasında 73, 145, 128, 98 ve 47 mg/dL; atorvastatin10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48

mg/dL olmuştur.

TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaya (KKH nedeniyle

ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya

olmayan inme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda,

atorvastatin 10 mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardiyovasküler olay

görülmüş (atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda

548 olay) ve atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardiyovasküler olaylarda %22 rölatif

risk azalması elde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

Önemli Sonuç

Atorvastatin

10 mg

(N=5006)

Atorvastatin

80 mg

(N=4995)

(%95 CI)

BİRİNCİL SONUÇ*

İlk majör kardiyovasküler olay

(10.9)

(8.7)

0.78 (0.69, 0.89)

Birincil sonucun bileşenleri

Ölümcül

olmayan,

işlem

gerektirmeyen MI

(6.2)

(4.9)

0.78 (0.66, 0.93)

İnme

(ölümcül

ölümcül

olmayan)

(3.1)

(2.3)

0.75 (0.59, 0.96)

İKİNCİL SONUÇLAR**

İlk KKY ile hastaneye yatma

(3.3)

(2.4)

0.74 (0.59, 0.94)

İlk KABG ya da diğer koroner re-

vaskülarizasyon prosedürü

(18.1)

(13.4)

0.72 (0.65, 0.80)

Belgelenen ilk angina sonucu

(12.3)

(10.9)

0.88 (0.79, 0.99)

a Atorvastatin 80 mg: atorvastatin 10 mg

b diğer ikincil sonuçların bileşenleri

majör

kardiyovasküler

sonuç

(MCVE)

KKH’na

bağlı

ölüm,

ölümcül

olmayan

miyokard

enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme

** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı; MI = miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği;

KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmamıştır.

Tedavi

grupları

arasında

tüm

nedenlere

bağlı

mortalite

açısından

önemli

fark

saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (%5.6); 80 mg/gün grubunda 284

(%5.7).

ölümü

ölümcül

inme

bileşenleri

dahil

kardiyovasküler

ölüm

yaşayan

hastaların oranı 10 mg atorvastatin grubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az

olmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayan ölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mg

grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre daha fazla olmuştur.

Atorvastatinin

iskemik

olaylar

total

mortalite

üzerindeki

etkileri,

Agresif

Kolesterol

Azaltımı

Miyokard

İskemisinin

Azaltılması

(Myocardial

Ischemia

Reduction

with

Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli,

randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız

anjina ve Q dalgasız miyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir

süre boyunca günde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir..

Atorvastatin grubunda son LDL-K düzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL

ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebo grubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K

217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187 mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve

ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüde azaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ile

angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatış riski %26 oranında anlamlı bir şekilde

azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskini

benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve

kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaş üzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve

ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.

IDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental

Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı

öyküsü olan 8.888 hastada (

80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün

tedavisi karşılaştırılmış ve her iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp

sağlamadığı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%81), beyaz (%99) olup ortalama yaş

61.7 idi. Randomizasyonda ortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların %76’sı statin

tedavisi alıyordu. Prospektif, randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama

yıl

takip

edildi.

Atorvastatin

tedavisi

ortalama

LDL-K,

total

kolesterol,

trigliserid ve non HDL-Kdeğerleri 12 haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL iken simvastatin

20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142, 47 ve 132 mg/dL olmuştur.

Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH,

ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her iki

tedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411

(%9.3) olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (%10.4) olay, HR 0.89 %95 CI

(0.78 – 1.01), p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarıaçısından, her iki tedavi

kolunda

fark

saptanmamıştır

(Atorvastatin

tedavi

kolunda

(%8.2)’a

karşı

simvastatin 20-40 mg tedavi kolunda 374 (%8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve

olmayan ölüm oranları her iki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemi

İkinci bir açık etiketli, tek kollu çalışmaya 271 heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH)

olan 6-15 yaş arası kız ve erkek çocuk hasta dahil edilerek 3 yıl boyunca atorvastatin ile

tedavi edilmiştir. Çalışmaya dahil edilme koşulları, tanı konulmuş FH ve ≥4 mmol/L

(yaklaşık 152 mg/dL) başlangıç LDL-K seviyesi olmasıdır. Çalışmaya Tanner 1 gelişim

evresinde olan 139 çocuk (genelde yaşları 6-10 arasında değişen) dahil edilmiştir. 10 yaşından

küçük çocuklarda atorvastatin tedavisine (günde bir kez) 5 mg dozu (çiğneme tableti) ile

başlanmıştır. 10 yaş ve daha büyük çocuklarda atrovastatin tedavisine 10 mg atorvastatin ile

(günde bir kez) başlanmıştır. Tüm çocuklar < 3.35 mmol/L LDL-K hedef dozuna ulaşmak

için daha yüksek dozlara titre edilebilmiştir. 6-9 yaş arası çocuklarda ortalama ağırlıklı doz

19.6 mg; 10 yaş ve üzeri çocuklarda ise 23.9 mg’dır.

Ortalama (+/- Standart sapma) bazal LDL-K değeri 6.12 (1.26) mmol/L yaklaşık 233 (48)

mg/dL’dir. En son sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

3 yıl boyunca atorvastatin tedavisi gören FH hastası pediyatrik ve adölesanlarda ilacın

büyüme ve gelişme (örn; boy, kilo, vücut kitle indeksi, Tanner evresi, araştırmacının genel

olgunlaşma

gelişme

değerlendirmesi)

parametreleri

üzerine

etkisi

olmadığı

görülmüştür.

Vizitlerde araştırmacı tarafından yapılan değerlendirmelerde boy, kilo, yaş veya cinsiyete

bağlı vücut kitle indeksi değerlerinde ilaç etkisi görülmemiştir.

Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi olan Adölesan Erkek ve Kız Hastalarda

Atorvastatinin Lipit Düşürücü Etkisi (mmol/L)

Zaman

TK (S.D.)

LDL-K (S.D.)

HDL-K (S.D.)

TG (S.D.)

Apo B (S.D.)#

Başlangıç

değeri

7.86(1.30)

6.12(1.26)

1.314(0.2663)

0.93(0.47)

1.42(0.28)**

30. Ay

4.95(0.77)*

3.25(0.67)

1.327(0.2796)

0.79(0.38)*

0.90(0.17)*

36. Ay/TS

5.12(0.86)

3.45(0.81)

1.308(0.2739)

0.78(0.41)

0.93(0.20)***

TK= total kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG

= trigliserit; Apo B = apolipoprotein B; TS= Tedavinin sonu

“36. Ay/TS” 36 aydan önce katılımı sonlanan hastaların yanısıra 36 aylık katılımı tamamlayan hastaların son vizit verilerini

içermektedir;

“*”= 30. Ay parametresi için N değeri 207’dir;

“**”= Başlangıç değeri parametresi için N değeri 270’dir;

“***” = 36. Ay/ET parametresi için N değeri 243’tür;

“#”= Apo B için g/L’dir.

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal

hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş

14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140)

veya

plasebo

(n=47)

koluna

randomize

edildi

daha

sonra

hafta

boyunca

tümü

atorvastatin aldı. Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) ≥190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi

veya 2) ≥160 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci

derece akrabada belgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama

başlangıç LDL-K değeri, atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL),

buna karşılık plasebo grubunda 230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) idi. Atorvastatin

dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10 mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20

mg’a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadan sonra 20 mg’a çıkılması gereken hasta sayısı,

atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (%57.1).

Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B

düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.

Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi

Olan

Adolesan

Erkek

Kız

Çocuklarında

Lipid

Düşürücü

Etkisi

(Intention-to-Treat

Popülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

DOZAJ

Total-K

LDL-K

HDL-K

Apolipoprotein

Plasebo

-1.5

-0.4

-1.9

Atorvastatin

-31.4

-39.6

-12.0

-34.0

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7

mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık:

152.0-385.0 mg/dL) olmuştur. Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü

süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir

saptanabilir etkisi yoktu.

Çocukluk

çağında

alınan

atorvastatin

terapisinin,

erişkinlik

döneminde

morbidite

mortalitenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları

1 ila 2 saat arasında görülür. Emilimin derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,

atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında

%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %12’dir ve

HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30’dur. Düşük

sistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş

metabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emiliminin

hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraber

veya

ayrı

verilmesi

durumunda

LDL-K

azalmasının

benzer

olduğu

görülür.

Plazma

atorvastatin konsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük

olur (C

maks

ve EAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı

olmaksızın aynıdır (Bkz.Bölüm 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin plazma proteinlerine

%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oranı yaklaşık 0.25’dir ve bu oran alyuvarlara

penetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine

ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazın

orto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-

KoA redüktaz için sirküle

eden

inhibitör aktivitenin

yaklaşık %70’i aktif metabolitlere

bağlıdır. Sitokrom P4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte

uygulandığında

insanlarda

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlarının

artışıyla

uyumlu

olarak, in vitro çalışmalar atorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının

önemini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom

P4503A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4

tarafından metabolize edilen bir bileşik olan terfenadinin beraber uygulanması, terfenadinin

plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemli olarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin

diğer

sitokrom

P450

substratlarının

farmakokinetiğini

önemli

oranda

(ölçüde)

değiştirmesi beklenmez (Bkz. Bölüm 4.5). Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileri

glukuronidasyona tabi olur.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya

ekstrahepatik metabolizmayı takip

ederek

öncelikle

safrada

elimine

edilir.Bununla

birlikte,

ilacın

enterohepatik

re-sirkülasyona

uğramadığı görünmektedir.Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlarda

yaklaşık

saattir.

HMG-KoA

redüktaz

için

inhibitör

aktivitenin

yarı-ömrü

aktif

metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun

%2’sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (

65 yaş) genç yetişkinlere göre

daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için %40, EAA için %30 ). ACCESS çalışması, özellikle

yaşlı hastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65

yaş altında 1087, 65 yaş üstü 815, ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik

veya lipid tedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında fark

gözlenmemiştir.

Çocuklar:

Açık etiketli, 8 haftalık bir çalışmada, Heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 6-17 yaş

arası Tanner Evre 1 (N=15) ile Tanner Evre 2 ve sonrası (N=24); LDL-K başlangıç değeri ≥4

mmol/L olan pediyatrik hastalar sırasıyla atorvastatin 5 ya da 10 mg çiğneme tableti veya 10

ya da 20 mg film kaplı tablet verilerek tedavi edilmiştir. Atorvastatin popülasyonunun

farmakokinetik

modelinde

önemli

eşdeğişken

vücut

ağırlıdır.

Vücut

ağırlığına

göre

allometrik olarak hesaplandığında, pediyatrik hastaların belirgin oral klirensinin erişkinlerle

benzer olduğu görülmüştür. Atorvastatin ve o-hidroksiatorvastatine maruz kalma aralğında

LDL-K ve toplam kolesterol miktarlarında sabit düşüş gözlenmiştir.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık

olarak C

%20 yüksek ve EAA %10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipid

düşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

hastalığının

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonlarını

veya

LDL-K

düşüşünü

etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli

değildir. (Bkz. Bölüm 4.2)

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda

plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüde

artırması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik

alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda

belirgin olarak (yaklaşık C

maks

’ta 16 kat ve EAA’da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz.

Bölüm 4.3).

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin

dahil

tüm

HMG-KoA

redüktaz

inhibitörlerinin

hepatik

alımı;

OATP1B1

taşıyıcısı

gerçekleşmektedir.

SLOC1B1

polimorfizmi

olan

hastalarda

atorvastatinden

etkilenme riskinde artış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (bkz. bölüm

4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfizm; bu genotip varyantı

bulunmayan bireylere (c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin miktarı (EAA) ile

bağlantılıdır. Bu hastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da

olasıdır. Etkinlik için olası sonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte

uygulanan

ilaçların

atorvastatinin

farmakokinetiği

üzerindeki

atorvastatinin

birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir

(bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

, ve

bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler

ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri

Birlikte uygulanan ilaç

ve doz rejimi

Atorvastatin

Doz (mg)

Eğri Altında Kalan

Alan (EAA)Oranı

Cmaks

Oranı

&

Siklosporin

mg/kg/gün, stabil doz

28 gün boyunca günde

bir kez 10 mg

Tipranavir

Günde iki kez / ritonavir

200 mg Günde iki kez, 8

gün (14-21 gün)

1.Gün 40 mg

20.Gün 10 mg

Telaprevir 750 mg q8h,

10 gün

Tek doz 20 mg

10.6

Lopinavir

Günde iki kez / ritonavir

100 mg, Günde iki kez,

14 gün

4 gün boyunca günde

bir kez 20 mg

5.9 kat

#‡

Sakinavir

Günde iki kez / ritonavir

(5-7

Gün,

Günde

Günde, 400 mg, Günde

4-18

Gün

atorvastatin dozundan 30

dakika sonra

4 gün boyunca günde

bir kez 40 mg

Klaritromisin

Günde iki kez, 9 gün

8 gün boyunca günde

bir kez 80 mg

Darunavir

Günde iki kez /ritonavir

100 mg Günde iki kez, 9

gün

4 gün boyunca günde

bir kez 10 mg

İtrakonazol

Günde bir kez, 4 gün

Tek doz 40 mg

1.20

Fosamprenavir 700 mg

Günde iki kez /ritonavir

100 mg Günde iki kez,

14 gün

4 gün boyunca günde

bir kez 10 mg

Fosamprenavir 1400 mg

Günde iki kez, 14 gün

4 gün boyunca günde

bir kez 10 mg

Nelfinavir

1250

Günde iki kez, 14 gün

28 gün boyunca günde

bir kez 10 mg

1.74

Greyfurt Suyu, 240 mL,

Günde bir kez*

Tek doz 40 mg

1.37

1.16

Diltiazem

Günde bir kez, 28 gün

Tek doz 40 mg

1.51

1.00

Eritromisin

Günde dört kez, 7 gün

Tek doz 10 mg

1.33

1.38

Amlodipine 10 mg, Tek

Tek doz 80 mg

1.18

0.91

Simetidin

Günde dört kez, 2 hafta

2 hafta boyunca günde

bir kez 10 mg

1.00

0.89

Kolestipol 10 mg, Günde

iki kez, 28 hafta

hafta

boyunca

günde bir kez 40 mg

Belirlenmemiştir

0.74**

Maalox

Günde bir kez, 17 gün

15 gün boyunca günde

bir kez 10 mg

0.66

0.67

Efavirenz

Günde bir kez, 14 gün

3 gün boyunca 10 mg

0.59

1.01

Rifampin

Günde

kez,

gün

(birlikte verilir)

Tek doz 40 mg

1.12

Rifampin

Günde

kez,

gün

(ayrı dozlarda)

Tek doz 40 mg

0.20

0.60

Gemfibrozil

Günde iki kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

1.35

1.00

Fenofibrat

Günde bir kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

1.03

1.02

Boceprevir 800 mg

Günde 3 kez, 7 gün

Tek doz 40 mg

&

Tedavi oranını gösterir (atorvastatin ile beraber verilen ilaçlara karşılık yalnızca atorvastatin)

Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5’e bakınız

* Eğri Altında Kalan Alan (EAA) (2.5 kata kadar) ve/veya Cmaks’da (Cmaks oranı 1.71’e kadar) aşırı greyfurt

tüketimi (günde 750 mL – 1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.

** Doz verilmesinden 8 – 16 saat sonra tek örnek alınmasına dayanan oran.

Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli

olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilendirildiğinden

rifampin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmektedir.

Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değiildir. Klinik olarak kullanıldığında

atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, dikkatli

olunmalı ve gerekli olan en düşük soz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi

Atorvastatin

Birlikte uygulanan ilaç ve doz rejimi

İlaç/Doz (mg)

Eğri Altında Kalan

Alan (EAA) Oranı

Cmaks

Oranı

15 gün boyunca günde

bir kez 80 mg

Antipirin, Tek doz 600 mg

1.03

0.89

10 gün boyunca günde

bir kez 80 mg

Digoksin,

Günde

0.25 mg, 20 gün

1.15

.1.20

22 gün boyunca günde

bir kez 40 mg

Günde

oral

kontraseptif, 2 ay

– 1 mg nortindron

– 35µg etinil estradiol

1.28

1.19

1.23

1.30

Tek doz 10 mg

Tipranavir

Günde

kez/ritonavir

Günde iki kez, 7 gün

1.08

0.96

4 gün boyunca günde

1 kez 10 mg

Fosamprenavir

1400

Günde iki kez, 14 gün

0.73

0.82

4 gün boyunca günde

1 kez 10 mg

Fosamprenavir

Günde iki kez/ritonavir 100

mg Günde iki kez, 14 gün

0.99

0.94

&

Tedavilerin oranını temsil eder ( atorvastatin ve birlikte uygulanan ilaca karşılık sadece atorvastatin)

Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5’e bakınız.

5.3.

Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut

ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeri

bazında

8-16

daha

fazlaydı.

Farelerde

yapılan

yıllık

çalışmada;

erkeklerde

hepatosellüler adenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimum

dozda; mg/kg vücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA

(0-24) baz alındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal

olarak benzer ilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye

edilen en yüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.

Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz

in vitro

testlerde (

Salmonella typhimurium

Escherichia coli

ile yapılan AMES testinde, Çin hamster akciğer hücrelerinde yapılan

in vitro

HGPRT ileri mutasyon testinde, Çin hamsteri akciğer hücreleri ile yapılan kromozomal

aberasyon testinde) atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir. Ayrıca

atorvastatin

in vivo

fare mikronukleus testinde negatifdir.

Hayvan çalışmalarında atorvastatinin erkek ve dişi sıçanlarda, 175 – 225 mg/kg/gün'e varan

dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg

vücut ağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum insan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl

süreyle verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semen

parametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair

deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerde

atorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak maternal açıdan

toksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Annelerin yüksek doz

atorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrası

sağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,

atorvastatinin

plazma

konsantrasyonları

süttekine

benzerdir.

Atorvastatin

veya

metabolitlerinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat

Mikrokristal selüloz

Laktoz monohidrat

Kroskarmeloz sodyum

Polisorbat 80

Hidroksipropil selüloz

Saf su

Magnezyum stearat

Film Kaplama (Hidroksipropil metilselüloz, Polietilen glikol 8000, Titanyum dioksit ve talk

içeren film kaplaması)

Simetikon emülsiyonu (simetikon, stearat emülsifiye edicileri, kıvam artırıcı, benzoik asit,

sorbik asit ve su içeren emülsiyon)

6.2.

Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3.

Raf Ömrü

36 ay.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum blister

30 film kaplı tabletli ve 90 film kaplı tabletli ambalajlar.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd.Şti.

Muallim Naci Cad. No:55

34347 Ortaköy/İSTANBUL

Tel.: 0 212 310 70 00

Fax.: 0 212 310 70 58

8.

RUHSAT NUMARASI

233/6

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ