LINEZONE

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • LINEZONE 2 MG/ML IV INF. COZ. (LINEZONE 2 MG/ML IV INF. ICIN COZ. ICE.FLK) (EZOXID 2 MG/ML 300 ML
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • LINEZONE 2 MG/ML IV INF. COZ. (LINEZONE 2 MG/ML IV INF. ICIN COZ. ICE.FLK) (EZOXID 2 MG/ML 300 ML
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • linezolid

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8697943690010
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LİNEZONE 2mg/ml I.V. infüzyon çözeltisi

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Her bir ml çözeltide 2 mg linezolid.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat

2,10 mg/ml

Sodyum klorür

9 mg/ml

Sodyum hidroksit

0,30 mg/ml

Glikoz monohidrat

50 mg/ml

Yardımcı maddeler için bkz. 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Açık sarı renkli, berrak, homojen çözelti.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

LİNEZONE

preparatları

aşağıda

belirtilen

mikroorganizmaların

duyarlı

suşları

tarafından

oluşturulan

aşağıdaki

enfeksiyonların

tedavisinde

endikedir.

LİNEZONE’un Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif

enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa

ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

Vankomisine-dirençli

Enterococcus

faecium

enfeksiyonları:

Bakteriyeminin

eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere.

Nozokomiyal pnömoni: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli

suşlar)

veya

Streptococcus

pneumoniae

(çoklu-ilaç

dirençli

suşlar

[MDRSP]

dahil) tarafından oluşturulan.

Deri

deri

yapılarına

komplike

enfeksiyonlar

(diyabetik

ayak

enfeksiyonları dahil, osteomiyelitin

eşlik

etmediği): Staphylococcus

aureus

(metisiline duyarlı ve dirençli suşlar), Streptococcus pyogenes veya Streptococcus

agalactiae tarafından oluşturulan. LİNEZONE komplike deri ve yumuşak doku

enfeksiyonlarında sadece, mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram

pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. LİNEZONE

Gram

negatif

patojenlere

bağlı

enfeksiyonlarda

etkin

değildir.

LİNEZONE,

komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara

bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka bir

alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır.

Bu durumda,

Gram

negatif

organizmalara

karşı

tedavi

eşzamanlı

olarak

başlatılmalıdır.

LİNEZONE dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar: Staphylococcus

aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) veya Streptococcus pyogenes tarafından

oluşturulan.

Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil

olmak

üzere

Streptococcus

pneumoniae

(çoklu-ilaç

dirençli

suşlar

[MDRSP]

dahil) veya Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından

oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları

belirtmektedir:

penisilin,

ikinci

kuşak

sefalosporinler,

makrolidler,

tetrasiklin

trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların

tedavisi

için,

LİNEZONE’un

formülasyonlarının

önerilen

dozajları

aşağıdaki tabloda verilmiştir. LİNEZONE dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline

dirençli

Staphylococcus

aureus

enfeksiyonu

olan

erişkin

hastalar

saatte

LİNEZONE 600 mg ile tedavi edilmelidir.

LİNEZONE için dozaj şeması

Dozaj ve uygulama yolu

Önerilen

tedavi süresi

Enfeksiyon*

Pediyatrik

hastalar

(0-11

yaş)**

Yetişkinler ve

Gençler

(12-

18 yaş arası)

Bakteriyeminin

eşlik

ettiği

vakalar

dahil

olmak üzere vankomisine

dirençli

Enterococcus

faecium enfeksiyonları

8 saatte bir 10

mg/kg IV veya

oral

12 saatte bir

600 mg IV

veya oral

14-28 gün

Nozokomial pnömoni

8 saatte bir 10

mg/kg IV veya

oral

12 saatte bir

600 mg IV

veya oral

10-14 gün

Deri ve deri yapılarına ait

komplike enfeksiyonlar

Bakteriyeminin

eşlik

ettiği

vakalar

dahil

olmak

üzere

toplumdan

edinilmiş pnömoni

Deri ve deri yapılarına ait

komplike

olmayan

enfeksiyonlar

< 5 yaş: 8 saatte

bir 10 mg/kg IV

veya oral

5-11 yaş : 12

saatte bir 10

mg/kg IV veya

oral

Yetişkinlerde:

12 saatte bir

400 mg IV

oral

Gençlerde: 12

saatte bir 600

mg IV oral

10-14 gün

* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar)

Linezolid film kaplı tablet ile oral kullanım

** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda

tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8

saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda,

doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10 mg/kg olmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan

süre 7 - 28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun

yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir. LİNEZONE IV enfüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde

intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ayarlamasına

gerek

yoktur

(bkz.

Farmakokinetik

özellikler

Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik

önemi bilinmemekle beraber, LİNEZONE’un iki primer metabolitine maruz kalma

miktarının (10 katına kadar) artması nedeniyle, LİNEZONE, bu tip hastalarda sadece

potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz

tedavisinin

üç

saatinde

LİNEZONE

dozunun

yaklaşık

%30’u

uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİNEZONE, diyaliz işleminden sonra

kullanılmalıdır.

LİNEZONE’un

primer

metabolitleri

hemodiyalizle

miktar

uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu

metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye

kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda,

LİNEZONE sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritoneal diyaliz (CAPD) ya da

alternatif tedavi gören hastalarda LİNEZONE kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece

potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse LİNEZONE kullanılması önerilmektedir (bkz.

5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediatrik popülasyon:

LİNEZONE dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz

bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, LİNEZONE için dozaj seması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. 5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LİNEZONE formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine

karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

LİNEZONE, halen monoamin oksidaz A veya B’yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin,

izokarboksazid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmış olan hastalarda

kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın

basıncı

takip

edilmediği

takdirde,

kontrol

altına

alınmamış

hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan

hastalarda LİNEZONE kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki

gösteren

ajanlar

(ör:

adrenerjik

bronkodilatörler

psödoefedrin,

fenilpropanolamin),

vasopressör ajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin,

dobutamin) (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler:

Serotonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda LİNEZONE kullanımı serotonin

sendromuna

sebep

olabilir.

nedenle

serotonin

geri-alım

inhibitörleri,

trisiklik

antidepresanlar,

serotonin

5HT-1

reseptör

agonistleri

(triptanlar),

meperidin

veya

buspiron

doğrudan

dolaylı

sempatomimetik

etkili

ajanlar

(adrenerjik

bronkodilatörler,

psödoefedrin

fenilpropanolamin

dahil),

vazopressör

ajanlar

(epinefrin, norepinefrin gibi); dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin

(bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) gibi ilaçlar

kullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya serotonin sendromunun belirti ve

bulgularının yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Serotonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon

varlığında LİNEZONE tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafından

değerlendirilmelidir.

Bipolar.depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyonel durumlara sahip olan

hastalarda LİNEZONE kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu

yüzden LİNEZONE kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Linezolid

alan

hastalarda

miyelosüpresyon

(anemi,

lökopeni,

pansitopeni

trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik

parametreler,

linezolid

tedavisi

bırakıldığında

tedavi

öncesi

değerlere

doğru

yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan

sayımı, linezolid alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda,

daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç

alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda,

haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda linezolid

tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç

hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız

şekilde,

ağır

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

trombositopeni

daha

sık

meydana

gelebilir.

nedenle,

aşağıdaki

hastalarda

sayımının

yakından

izlenmesi

önerilmektedir:

mevcut

anemisi,

granülositopeni

veya

trombositopenisi

olan;

hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımını azaltması veya trombosit sayısını ya

da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçları eş zamanlı kullanan; ağır

böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tip

hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının

yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi

sonlandırılmalıdır;

tedaviye

mutlaka

devam

edilmesinin

gerektiği

durumlarda,

sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna

olarak,

linezolid

alan

hastalarda

baglangıçtaki

sayımından

bağımsız

şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve

toplam ile farklılaşmış lökosit sayları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani

amaçlı

ilaca

erken

erişim

çalışmalarında,

önerilen

maksimum

günlük

tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek

bildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden

daha uzun

linezolid

tedavisi alan hastalarda

daha fazla olgu meydana

gelmesiyle

birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de

bildirilmiştir.

Pazarlama

sonrası

dönemde

sideroblastik

anemi

olguları

bildirilmiştir.

Başlangıç

zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır.

Hastaların

büyük

bölümü,

anemileri

için

tedavi

uygulansın

veya

uygulanmasın,

linezolidin sonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda

yapılan; linezolidi

vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, linezolid

ile tedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [ 78/363 (%21,5)’e oranla

58/363 (%16,0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif

enfeksiyon durumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds

oranı 0,96; % 95 güven aralığı: 0,58-1,59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer

olmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç

patojen saptanmamış olan (Odds oranı 2,48; % 95 güven aralığı: 1,38-4,46) linezolid

tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0,0162) daha fazla bildirilmiştir. En

büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur.

Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler ve

polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalarda

daha

fazla

görülmüştür.

Bundan

dolayı,

komplike

deri

yumuşak

doku

enfeksiyonlarında, linezolid Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik

ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin

olmadığı

durumda

kullanılmalıdır

(bkz.

Bölüm

Terapötik

endikasyonlar).

durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

LİNEZONE’un Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif

enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa

ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz.

Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı

tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu

nedenle, herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan

hastalarda, bu tanı göz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolit varlığında

veya

şüphesinde

linezolid

kullanımının

durdurulması

gerekli

olabilir.

Uygun

yaklaşımlar

değerlendirilmelidir.

durumda,

peristaltizm

inhibe

eden

ilaçlar

kontrendikedir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), linezolid dahil çoğu antibakteriyel

ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar

değişkenlik

gösterebilir.

Antibakteriyel

ajanlar

tedavi,

C.

difficile’nin

aşırı

çoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile, CDAD’ya neden olan A ve B toksinleri üretir. C.difficile’in aşırı toksin

üreten

suşları,

artmış

morbidite

mortaliteye

sebep

olur;

enfeksiyonlar

antimikrobiyal

terapiye

refrakter

olabilirler

hastalar

kolektomiye

gereksinim

duyabilirler.

Antibiyotik

kullanımı

sonrası

diyare

gelişen

tüm

hastalarda

CDAD

olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CDAD’nın antibakteriyel ajanların verilisinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği

için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit

edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD’nin

hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye

kadar

olan

vakalarda

sıvı

elektrolit

tedavisi,

protein

takviyesi

Clostridium

difficile’ye karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin

veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası

semptomatik

hipoglisemi

rapor

edilmiştir.

Bazı

inhibitörleri

insülin

veya

hipoglisemik

ajan

kullanan

diyabet

hastalarında

hipoglisemik

epizod

ilişkilendirilmiştir.

Linezolid

hipoglisemi

arasında

ilişki

belirlenmemiş

olsa

diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşı

dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi

ortaya

çıkarsa

insülin veya oral

hipoglisemik

ajan

dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinin

durdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda

laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana

gelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme

kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen

en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır.

Özellikle 28 günden uzun süre LİNEZONE kullanan hastalarda, periferik ve optik

nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati oluşması durumunda, LİNEZONE kullanımına devam

edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş

keskinliğinde

değişiklikler,

görüşte

renk

değişiklikleri,

bulanık

görme

veya

görme

alanı

bozukluğu

gibi

görüş

bozukluğu

belirtileri

ortaya

çıkarsa,

derhal

oftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) linezolid alan

tüm hastalarda ve linezolid tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk

belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan

hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. Linezolid alan hastalarda rekürren

bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil

belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik

asidoz

oluşması

durumunda,

linezolid

tedavisine

devam

edilmesinin

yararları,

potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda,

nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar

herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

Linezolid,

monoamin

oksidazın

(MAO)

geri

döndürülebilir

seçici

olmayan

inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir

antidepresif etki göstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan

hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin

güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır.

Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça,

koşullar

altında

linezolid

kullanımı

önerilmemektedir

(bkz.

bölüm

Kontrendikasyonlar

Diğer

tıbbi

ürünler

etkileşimler

diğer

etkileşim

şekilleri).

Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik

ajanların linezolid

ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor

edilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte

kullanımı kontrendikedir.

LİNEZONE ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu

durumda,

hastalar,

kognitif

fonksiyon

bozukluğu,

hiperpireksi,

hiperrefleksi

koordinasyon

bozukluğu

gibi

serotonin

sendromu

bulgu

belirtileri

bakımından

yakınen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin

veya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son

verildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin C

maks

değerinde %21 azalma ve EAA (Eğrinin altında kalan alan) değerinde %32 azalma

gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda

uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim

şekilleri).

Linezolid

tedavisinin

normal

floraya

olan

etkisi

klinik

çalışmalarda

değerlendirilmemiştir.

Antibiyotiklerin kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı miktarda

çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu

alan hastaların yaklaşık %3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi

sırasında süperenfeksiyon oluşursa, uygun önlemler alınmalıdır.

LİNEZONE, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu

veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3).

Özel popülasyonlar

Linezolid,

ağır

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

dikkatli

şekilde

kullanılmalı

yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir

(bkz. bolüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik

riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve

uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek

sıçanlarda

geri

döndürülebilir

şekilde

fertiliteyi

azaltmış

anormal

sperm

morfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki

olası etkileri bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya

gangreni olan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin

kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml’sinde 3.98 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum

diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 45.45 mg/ml glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında göz önünde

bulundurulmalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal

basıncına

sahip

sağlıklı

gönüllülerde

LİNEZONE,

psödoefedrin

fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.

LİNEZONE’un

psödoefedrin

veya

fenilpropanolamin

beraber

uygulanması

sonucunda,

sistolik

basıncında

ortalama

30-40

mmHg

artış

gözlemlenmiştir

(karşılaştırma

için,

değer

başına

linezolid

kullanımında

11-15

mmHg,

psödoefedrin

veya

fenilpropanolamin

başına

kullanıldığında

14-18

mmHg

plasebo

8-11

mmHg

olmuştur).

Benzeri

çalışmalar

hipertansif

hastalarda

yürütülmemiştir.

Dopaminerjik

ajanlar

dahil

vazokonstrüktif

etkisi

olan

ajanların

başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre

edilmelidir.

Olası serotonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır.

Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2

kez 20 mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstrometorfan alan normal gönüllülerin

serotonin

sendromu

etkileri

(konfüzyon,

deliryum,

huzursuzluk,

tremor,

kızarma,

terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

Pazarlama

sonrası

deneyimler:

Linezolid

dekstromethorfan

alırken

serotonin

sendromuna

benzer

etkiler

deneyimleyen

hastaya

rapor

mevcuttur.

ilaçların her ikisininde kesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil

serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, serotonin sendromu olguları

bildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. Bölum 4.3

Kontrendikasyonlar),

linezolid

serotonerjik

ajanlarla

tedavinin

yaşamsal

önem

taşıdığı hastalara yönelik tedavi; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde

açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

Linezolid

insan

sitokrom

P450

sistemi

saptanabilecek

miktarda

metabolize

olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,

3A4)

aktivitelerini

inhibe

etmemektedir.

nedenle

LİNEZONE’in

CYP450

indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir.

Antibiyotikler

Rifampisin:

Rifampisinin

linezolid

farmakokinetiği

üzerindeki

etkisi,

sağlıklı

gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde

bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin C

maks

değerini

ortalama

(%90

15,27),

değerini

ortalama

(%90

27,37)

düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

LİNEZONE ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

LİNEZONE ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

LİNEZONE monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu

nedenle

adrenerjik

serotonerjik

ajanlarla

etkileşme

potansiyeli

vardır.

inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç

kullanımı

olan

hastalara

uygulandığında

linezolidin

güvenliliği

konusunda

ilaç

etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan

kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid

kullanımı önerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

LİNEZONE

kullanan

bazı

bireylerde,

indirekt

etkili

sempatomimetik

ajanlara,

vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış

oluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük

tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanımı

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt

gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski

peynir, maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente

soya

fasulyesi

ürünleri)

aşırı

miktarda

tüketiminden

kaçınılması

gerektiğini

göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla

ortalama maksimum INR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma

meydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa

klinik anlamlılığını değerlendirmek için yetersizdir.

LİNEZONE ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski

artar.

İlaç-laboratuar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. LİNEZONE gebelik sırasında,

ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

Linezolid

tedavi

edilen

fare

sıçanlarda

üreme

yeteneği

üzerine

yapılmış

çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece maternal toksik doz

seviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücut

ağırlığında ve sternebranın kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile

beraber

görülür)

azalma

olduğunda

belirgindir.

durum,

sıçanların

yavrularının

hayatta kalma sansını azaltır ve yavruların olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme

olduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü

olarak arttığı görülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk

bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin süte geçtiğini göstermektedir.

Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur. (bkz. Bölüm

5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİNEZONE araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LİNEZONE alan

hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4. Özel kullanım

uyarıları

önlemleri

4.8.

istenmeyen

etkiler'de

tarif

edildiği

gibi)

muhtemel

olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında hastalar araç ve makine kullanmamaları

gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000’den fazla

erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarını kullandığı klinik

çalışmalardan elde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar; diyare (%8.4), baş ağrısı (% 6.5 ),

bulantı (% 6.3 ) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş

istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile

ilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100),

seyrek (≥1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor: eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın : Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları,

Yaygın olmayan :

Vajinit

Seyrek : Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Anemi*

Yaygın olmayan : Eozinofili,

lökopeni*, nötropeni, trombositopeni

Seyrek :Pansitopeni*

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon*, sideroblastik anemi*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiponatremi

Bilinmiyor : Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik

Yaygın olmayan : Konvülsiyon*, hipoestezi, paraestezi

Bilinmiyor : Serotonin sendorumu**, periferal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan :

Bulanık görme

Seyrek :Görme alanı bozukluğu*

Bilinmiyor : Optik nöropati*, optik nörit*, görüş kaybı*, görüş keskinliğinde azalma*,

görüşte renk değişiklikleri*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan :

Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan:Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan : Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit.

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Diyare, bulantı, kusma, lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi.

Yaygın

olmayan

Pankreatit,

gastrit,

abdominal

şişkinlik,

ağız

kuruluğu,

glosit,

yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Seyrek :Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, AST, ALT ve alkalen fosfotaz artışı

Yaygın olmayan : Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan :Dermatit, terleme, ürtiker

Bilinmiyor :Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar

gibi büllöz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : BUN artışı

Yaygın olmayan : Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan :

Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın : Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan :

Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış

susuzluk.

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total

protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması

veya azalması.

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür

artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan

hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya

azalması

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

*Bakınız bölüm 4.4

**Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5

28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %

2’sinden

daha

azında

anemi

rapor

edilmiştir.

Yaşamı

tehdit

eden

enfeksiyon

beraberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca

erken erişim programında 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda

anemi gelişen vakalar %2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak fazla linezolid

kullanan hastalarda bu değer %12,3 (53/430)'tür. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç

kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan

hastalarda %9 (3/33) ve 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53)

olmuştur.

LİNEZONE

aşağıdaki

istenmeyen

etkilerin

izole

durumlarda

ciddi

olabileceği

düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak ve hipertansiyon.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500'den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen

güvenlilik

verileri

linezolidin

pediyatrik

hastalarda

yetişkin

hastalardan

farklı

güvenlilik profilinin olduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar

risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir.

Hemodiyaliz

linezolidin

hızlı

eliminasyonunu

kolaylaştırabilir.

klinik

çalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz

sonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30’u vücuttan uzaklaştırılmıştır. Linezolidin

periton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur.

Linezolidin

metaboliti

dereceye

kadar

hemodiyaliz

vücuttan

uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette

yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı

(tremor) olarak deneyimlendi.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Diğer antibakteriyeller

ATC kodu : J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif

bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel

ajandır. Linezolid’in in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir.

Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki

mekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle

çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S alt

birimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent

olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2

saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae için

ölçüldüğünde in vivo PAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik

için

anahtar

farmakodinamik

parametre

enfeksiyona

sebep

olan

organizma

için

minimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma

zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme

eğrisi

çalışmalarının

sonuçları

linezolidin

enterokoklara

stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar

için suşların çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de

klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:

Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar

Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus suşları

Dirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria suşları

Enterobactericeae

Pseudomonas suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae'ya karşı bazı

in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla

(metisillin

dirençli

stafilakok,

vankomisin

dirençli

enterokok

penisillin-

eritromisin dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir

veya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı

aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA’da olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu

hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç

enterokok, Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilakok'ta rapor edilmiştir. Bu

genellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile

ilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman

enfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomial

pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi,

kaynağı bilinmeyen bakteriyemi ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların

tedavisi için yeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8

saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır.

Klinik olarak değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve

vankomisin için sırasıyla %89,3 (134/150) ve %84,5 (60/71)'dir (%95 Cl: -4,9,14,6).

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

LİNEZONE temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara

ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim:

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma

konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı

yaklaşık %100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya

intravenöz

yolla

verilebilir.

Emilim

yemeklerden

anlamlı

şekilde

etkilenmez.

Oral

süspansiyondan emilim film tablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma

linezolidin C

maks

ve C

değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15,1 [2,5] mg/l ve

3,68[2,68] mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C

maks

değerleri sırasıyla 21,2 [5,8]mg/l ve 6,15 [2,94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı

durum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte

yüksek

yağ

içeren

yemek

verildiği

zaman,

maksimum

plazma

konsantrasyonuna

erişmek için geçen süre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve C

maks

yaklaşık %17 azalır. Ancak,

her iki durumda da total maruz kalma ölçütü olan EAA

0-(∞)

benzerdir.

Dağılım:

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50

litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondan

bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki

hastadan

alınan

çeşitli

sıvılarda

belirlenmiştir.

Tükürük

terdeki

linezolid

oranı

plazmaya

göre

sırasıyla

1.2:1.0

0.55:1.0'dır.

Kararlı

durum

maks

ölçülmüş

epitelyum

sıvı

akciğer

alveol

hücrelerindeki

oran

4,5:1,0

0,15:1,0'dr.

Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu

küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki C

maks

değerindeki linezolid

oranı çoklu dozlamadan sonra 0,7:1,0'dır.

İnsan

hayvan

farmakokinetik

çalışmaları,

linezolidin

iyi-perfüze

olan

dokulara

rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve

esas

olarak

inaktif

açık

halkalı

karboksilik

asit

metabolitleri

oluşur;

aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-

142586). Hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup

non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti

(PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif meabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon:

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65’ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir.

Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı

klerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma

ömrüne yansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı PNU-142586,

%10’u

PNU-142300

olarak

idrarla

atılır.

Linezolidin

böbrek

klerensi

düşüktür

(ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid

bulunmazken, dozun yaklaşık % 6’sı PNU-142586 ve % 3’ü PNU-142300 şeklinde

dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum

gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens

düzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber

klerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin

veya

çoklu

oral

intravenöz

dozlarından

sonra

ortalama

farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetiskilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması

(Standart Deviasyon)

Linezolid

dozları

maks

μg/mL

μg/mL

maks

saat

EAA*

saat/mL

saat

mL/dk

600 mg tablet

tek doz

12.70

(3.96)

1.28

(0.66)

91.40

(39.30)

4.26

(1.65)

(48)

12 saatte bir

21.20

(5.78)

6.15

(2.94)

1.03

(0.62)

138.00

(42.10)

5.40

(2.06)

(29)

600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu ‡

tek doz

12.90

(1.60)

0.50

(0.10)

80.20

(33.30)

4.40

(2.40)

(39)

12 saatte bir

15.10

(2.52)

3.68

(2.36)

0.51

(0.03)

89.70

(31.00)

4.80

(1.70)

(40)

600 mg oral süspansiyon

tek doz

11.00

(2.76)

0.97

(0.88)

80.80

(35.10)

4.60

(1.71)

(45)

* Tek doz için EAA = EAA

0-(∞)

; çoklu doz için = EAA

0-[tgr]

‡ Veri dozu 625 mg’a göre normalize edilmistir, IV doz 0.5 saat’lik enfüzyonla verilmistir.

maks

= maksimum plazma konsantrasyonu; C

= minimum plazma konsantrasyonu; T

maks

maks

’a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; t

= eliminasyon

yarılanma ömrü; CL= sistemik klerens

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin

farmakokinetiği

yaşlı

hastalarda

yaş

üstü)

belirgin

olarak

etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< l8 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği

ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez.

Güvenli ve etkili dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır.

Farmakokinetik çalışmalara göre çocuklarda (l hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu

dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda

yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama

erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar

yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı

temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8

saatte bir l0 mg/kg verilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet doğumdan sonraki ilk

gün en fazla olacaktır. Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde

artması

nedeniyle,

yaşamın

haftasında

rejimiyle

aşırı

birikim

olması

beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından

erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulanan

adolesanlarda aynı dozaj alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir l0 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal

şantları olan pediatik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından

beyin omurilik sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir.

Terapötik konsantrasyonlar BOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır.

Bu nedenle, santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik

tedavisinde linezolid kullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens,

vücut

ağırlığı

için

düzeltme

yapıldığında

yaklaşık

azalır.

Plazma

konsantrasyonları kadınlarda daha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki

farklılıklara bağlı olabilir. Bununla birlikte, linezolidin

ortalama yarılanma

ömrü

erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı olmadığından, kadınlardaki plazma

konsantrasyonlarının

tolere

edildiği

bilinen

düzeylerin

üzerine

belirgin

artış

göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.)

hastalarının

plazmalarındaki

linezolidin

metabolitine

maruz

kalmada

birimlik artış olmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır.

Linezolidin ana metabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma

durumu

olsa

normal

böbrek fonksiyonu

olan

veya

hafif-orta

şiddette

böbrek

yetmezliği olan hastalarda gözlemlenen ile. karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan

sonra

diyalizi

takiben

bile

metabolitlerin

plazma

seviyesi

hala

yüksek

olarak

değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte)

birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları

normal böbrek fonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma

seviyeleri etkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin

klinik

anlamlılığı

sınırlı

güvenlilik

verilerinin varlığından

dolayı

saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolidin, PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette

karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez.

Linezolidin

ciddi

karaciğer

yetmezliği

(Child-Pugh

Sınıf

olan

hastalardaki

farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan

işlemler ile metabolize olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu

anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması

önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri :

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların

fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda

bu etkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse

tamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir.

Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel

hücre hipertrofisi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının

olgunlaşmasını

etkilediği

düşünülmektedir.

Testosteron

takviyesi,

linezolid

aracılı

fertilite

etkileri

üzerinde

etki

göstermemiştir.

boyunca

uygulama

yapılan

köpeklerde epididimal hipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis

ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde

sıçanlarda

yapılan

üreme

toksisitesi

çalışmaları, insanlarda

sırasıyla

beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt

göstermemiştir. Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol

açmış

tüm

yavruların

ölümü

dahil

embriyo

ölümlerinin

artması,

fetüs

vücut

ağırlığında azalma ve fare neslinde sternal varyasyonlara normal genetik yatkınlığın

artması

ilişkili

olmuştur.

Sıçanlarda,

beklenen

klinik

maruziyetlerden

düşük

maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücut ağırlığında azalma,

sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımında azalma ve hafif matürasyon

gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde bu

yavrular,

fertilitede

karşılık

gelen

azalmayla

birlikte,

implantasyon

öncesi

kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,

fetüs

vücut

ağırlığında

azalma

yalnızca,

EAA'lar

temelinde

beklenen

insan

maruziyetinden

0.06

düşük

maruziyet

düzeylerinde

maternal

toksisite

(klinik

bulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana

gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid

metabolitleri,

emziren

sıçanların

sütüne

geçmektedir

gözlenen

konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid,

sıçanlarda

köpeklerde

geri

dönüştürülebilir

miyelosupresyona

açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik

sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir;

siyatik sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside I erkekte bu

doz düzeyinde gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi

için perfüzyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır.

6 ay doz uygulaması ardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik

sinir dejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı

nedeniyle

ilaçla

doğrudan

ilişki

olması

şüphelidir.

Gözlenen

optik

sinir

dejenerasyonu,

yaşlanan

sıçanlarda

bildirilen

spontane

unilateral

optik

sinir

dejenerasyonuna

mikroskobik

olarak

benzer

bulunmuştur

yaygın

arka

plan

değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı

klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında,

insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde

kısa

süreli

uygulaması

genotoksisitenin

bulunmaması

ışığında,

karsinojenisite/onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat

Sitrik asit anhidroz

Glikoz monohidrat

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2.

Geçimsizlikler

Özellikle aşağıdaki ilaçlar bir Y yolu oluşturularak LİNEZONE IV infüzyon çözeltisi

birlikte

verildiğinde,

fiziksel

geçimsizlikler

saptanmıştır:

Amfoterisin

Klorpromazin

HCl,

Diazepam,

Pentamidin

isotiyonat,

Eritromisin

laktobiyonat,

Fenitoin sodyum ve Trimetoprim sulfometoksazol. Bunlara ek olarak LİNEZONE IV

infüzyon çözeltisi, Seftriakson sodyum ile kombine edildiğinde kimyasal geçimsizlik

görülmüştür.

Birbiri ardına verilecek birkaç ilaç için aynı intravenöz yol kullanılacaksa, bu yol

LİNEZONE IV infüzyon çözeltisi uygulanmadan önce ve sonra, LİNEZONE ile

geçimli bir infüzyon solüsyonu ile yıkanmalıdır.

LİNEZONE IV infüzyon çözeltisi şu solüsyonlar ile geçimlidir:

%5 Dekstroz enjeksiyonu

%0.9 Sodyum klorür enjeksiyonu

Ringer laktat enjeksiyonu

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Donmaktan koruyunuz. LİNEZONE

IV infüzyon çözeltisi zaman içinde sarı bir renk alabilir, ancak potensi olumsuz

etkilenmez.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

300 cc Tip I renksiz cam flakon, gri teflon kaplamalı tıpa, flipofflu alüminyum kapak

ve kullanma talimatı içeren karton kutu.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

‘Tıbbi

atıkların

kontrolü

yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun

olarak imha edilmelidir.

Parenteral ilaç ürünleri, uygulama öncesinde, içinde partiküllü madde varlığı açısından

görsel olarak incelenmelidir ve sadece berrak ve herhangi bir partikül içermeyen

solüsyonlar kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyonlar mutlaka atılmalıdır.

LİNEZONE

enfüzyon

solüsyonu

30-120

dakika

içinde

intravenöz

infüzyon

şeklinde uygulanmalıdır.

İntravenöz solüsyonunun içerisine katkı maddeleri ilave etmeyiniz. Eğer linezolid ile

birlikte başka ilaçlar da verilecekse, her ilaç önerilen dozda ve uygulama yoluna göre

ayrı ayrı verilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

FARMAKO ECZACILIK A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. Görümce Sok. No: 6

Üsküdar / İstanbul

Tel. : 0 216 492 57 08

Faks : 0 216 334 78 88

RUHSAT NUMARASI(LARI)

229/13

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2010

Ruhsat yenileme tarihi:

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ