LEPONEX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • LEPONEX 100 MG 50 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • LEPONEX 100 MG 50 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • klozapin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504010503
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 26

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEPONEX

100 mg tablet

LEPONEX agranülositoza neden olabilir. Kullanımı aşağıda belirtilen hasta grupları ile

sınırlandırılmalıdır:

Antipsikotik ilaç tedavisini tolere edemeyen veya yanıt vermeyen şizofreni hastalarında,

diğer tedavi stratejilerinin başarısız olduğu Parkinson hastalığındaki psikozda veya

nükseden

intihar

davranışı

riski

taşıyan

şizofreni

veya

şizoafektif

bozukluğu

olan

hastalarda (Bkz. 4.1)

Başlangıçta lökosit bulguları normal olanlarda (beyaz

kan hücresi sayısı (WBC) ≥

3500/mm

3

(3.5 x 10

9

/L) ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) ≥ 2000/mm

3

(2.0 x 10

9

/L))

Beyaz

kan

hücresi

sayısı

(WBC) ve mutlak

nötrofil

sayısı

(ANC) normal sınırlar

içerisinde olan hastalarda uygulama şekli şöyledir: Tedavinin ilk 18 haftası boyunca

haftada bir kez, daha sonra tedavi boyunca en az her 4 haftada bir kez kan testi

yapılması gerekir. Hastanın LEPONEX tedavisi boyunca ve tedavi kesildikten sonraki

ilk 4 hafta boyunca izlenmesi gerekmektedir.

Hekimler, gerekli uyarıları dikkate almalıdır. LEPONEX kullanan hastada, herhangi bir

infeksiyon

gelişmesi

durumunda,

derhal

hekim

ile

iletişime

geçilmesi,

her

görüşmede

hastaya hatırlatılmalıdır. Ateş, boğaz ağrısı gibi grip benzeri şikayetlere ve nötropeni gibi

diğer infeksiyon durumlarına özellikle dikkat edilmelidir.

LEPONEX resmi önerilere uygun olarak tıbbi gözetim altında verilmelidir.

Miyokardit:

Klozapin,

bazı

seyrek

olgularda

ölümle

sonuçlanan

miyokardit

riskinin

artmasıyla

ilişkilendirilmektedir. Miyokardit risk artışı tedavinin ilk 2 ayında en yüksek düzeydedir.

Seyrek olarak da ölümcül kardiyomiyopati olguları da bildirilmiştir.

Özellikle

de tedavinin ilk

2

ayında, dinlenirken sürekli taşikardi

ve/veya

palpitasyon,

aritmi, göğüs ağrısı ve diğer kalp yetmezliği işaret ve belirtileri (örneğin açıklanamayan

yorgunluk, dispne, takipne gibi) ya da miyokard infarktüsünü taklit eden belirtiler yaşayan

hastalarda miyokardit ya da kardiyomiyopatiden şüphelenilmelidir.

Miyokardit ya da kardiyomiyopatiden şüpheleniliyorsa LEPONEX tedavisi gecikmeksizin

durdurulmalı ve hasta derhal bir kardiyoloğa sevk edilmelidir.

Klozapinin indüklediği miyokardit ya da kardiyomiyopati gelişen hastalar klozapine tekrar

maruz bırakılmamalıdır.

2.

KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Klozapin 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 192 mg

2 / 26

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Tablet

Yuvarlak sarı renkli bir yüzü çentikli tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik Endikasyonlar

- Tedaviye dirençli şizofreni

LEPONEX tedavisi, tedaviye dirençli şizofreni hastalarında ya da klasik antipsikotiklere yanıt

vermeyen veya toleransı olmayan şizofreni hastalarında endikedir.

Tedaviye yanıt vermeme, yeterli süre için reçetelendirilen atipik antipsikotik bir ajan da dahil

olmak üzere, yeterli dozda en az iki farklı antipsikotik ajanın kullanımına rağmen tatminkar

klinik iyileşmenin az olması olarak tanımlanmaktadır.

İntolerans, ciddi ve tedavi edilemeyen nörolojik advers etkiler (ekstrapiramidal yan etkiler veya

tardiv diskinezi) nedeniyle, klasik antipsikotikler ile yeterli klinik fayda sağlanmasının imkansız

olması şeklinde tanımlanır.

- Nükseden intihar davranışı riski

LEPONEX şizofreni hastalarında nükseden intihar davranışı riskinin azaltılmasında veya yakın

zamanda veya geçmişteki klinik durum esas alınarak intihar davranışı riski taşıdığı düşünülen

şizoafektif bozukluğu olan hastalarda endikedir. İntihar davranışı, hastanın yüksek düzeyde ölüm

riski taşıyan eylemlerde bulunmasını ifade eder.

- Parkinson hastalığı süresince ortaya çıkan psikoz

LEPONEX ayrıca, standart tedavinin başarısız olduğu vakalarda, Parkinson hastalığı süresince

ortaya çıkan psikoza bağlı bozukluklarda da endikedir.

Standart

tedavinin

başarısız

olması,

psikotik

semptomların

kontrolünün

azalması

ve/veya

aşağıdaki

önlemler

alındıktan sonra

ortaya çıkan

fonksiyonel

olarak

kabul edilemez

motor

bozuklukların başlangıcı olarak tanımlanır:

Trisiklik antidepresanları da kapsayan antikolinerjik tedavinin bırakılması

Dopaminerjik etkili parkinson tedavi dozunun azaltılması girişimi

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Dozaj her hastanın durumuna göre ayrı ayrı düzenlenmelidir. Her hasta için en düşük etkili doz

kullanılmalıdır. Hipotansiyon,

nöbet

sedasyon

risklerini

en aza indirmek

üzere

dikkatli

titrasyon ve bölünmüş dozaj programı gereklidir.

LEPONEX tedavisine başlangıç beyaz kan hücresi sayısı ≥ 3500/mm

(3.5 x 10

/L) olan ve

mutlak nötrofil sayısı ≥2000/mm

(2.0 x 10

/L) normal limit olarak standardize edilen hastalar ile

sınırlandırılmalıdır.

3 / 26

Benzodiazepin ya da seçici serotonin geri-alım inhibitörleri gibi klozapin ile farmakokinetik

etkileşimi olan ilaçları kullanan hastalarda doz ayarlaması endikedir. (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Oral uygulama için aşağıdaki doz şeması önerilir:

Tedaviye dirençli şizofreni hastaları:

Başlangıç tedavisi: İlk gün 1 veya 2 kez 12.5 mg (25 mg’lık tabletin yarısı), takip eden 2’inci gün

ise 1 veya 2 kez 25 mg tablet verilir. İyi tolere edildiğinde günlük doz, 25 mg ila 50 mg’lık

artışlarla yavaş bir şekilde 2-3 hafta içinde günde 300 mg’a ulaşacak düzeyde artırılır. Daha sonra

eğer gerekirse günlük dozda, yarım haftalık veya tercihen 1 haftalık aralarla 50 mg ila 100 mg’lık

artışlar yapılabilir.

Terapötik doz seviyesi: Hastaların çoğunda antipsikotik etkiye, gün içinde bölünerek verilen 300-

450 mg’lık dozla ulaşılabilir. Bazı hastalar daha düşük dozlar ile tedavi edilebilirken, bazıları 600

mg/gün’e ulaşan dozlara ihtiyaç duyabilir. Toplam günlük doz yatma zamanında daha fazla

olacak şekilde bölünerek verilir. İdame dozu için aşağıya bakınız.

Maksimum doz: Tam terapötik yarar elde etmek için bazı hastalarda dikkatli yapılan artışlarla

(örn. 100 mg’ı geçmemek kaydıyla) günlük 900 mg’a kadar çıkılmasına izin verilir. Günlük 450

mg’ın üzerindeki dozlarda gelişebilecek istenmeyen advers etkilerin (özellikle epilepsi nöbetleri)

oluşma ihtimali akılda tutulmalıdır.

İdame dozu: Maksimum terapötik etkiye ulaşıldıktan sonra hastaların çoğunda idame tedavisi

daha düşük dozlarla gerçekleştirilir. Dozun dikkatli bir şekilde aşağı çekilmesi tavsiye edilir.

Tedaviye en az 6 ay devam edilir. Eğer günlük doz 200 mg’ı geçmiyorsa akşamları uygulanacak

tek doz uygun olabilir.

Tedavinin sonlanması: LEPONEX tedavisinin bitirilmesi planlandığında dozun 1-2 haftalık bir

dönemde tedrici olarak azaltılması önerilir. İlacın aniden kesilmesi gerektiğinde (örn. lökopeni

sebebiyle) psikotik semptomların ve kolinerjik etkinin yeniden ortaya çıkmasıyla (rebound) ilgili

semptomların

nüksetmesi açısından

hastanın durumu

dikkatle gözlenmelidir (Bkz. 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri)

Tedaviye yeniden başlama: Son verilen LEPONEX dozundan 2 günden daha fazla süre geçmişse

ve tedaviye yeniden başlanacaksa hastalarda tedaviye ilk gün günde 1 veya 2 kez verilen 12.5 mg

(25 mg’lık tabletin yarısı) LEPONEX ile başlanır. Eğer bu doz iyi tolere edilirse LEPONEX

dozunun terapötik düzeylere titrasyonu başlangıç tedavisi için tavsiye edilenden daha hızlı bir

şekilde olabilir. Ama daha önce ilk dozla solunum veya kardiyak durma geçirmiş, fakat daha

sonra terapötik doza ulaşana kadar başarılı bir şekilde titrasyon yapılması

mümkün olmuş

hastalarda yeniden titrasyon çok dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Daha önce uygulanan antipsikotik tedavisinden LEPONEX’e geçiş: Genel olarak LEPONEX’in,

diğer antipsikotikler ile birlikte kullanılmaması tavsiye edilir. Oral antipsikotik tedavisi altında

olan hastalarda LEPONEX ile tedaviye başlanılacağı zaman önce diğer antipsikotiğin dozunun

azaltılması veya azaltılarak kesilmesi tavsiye edilir. LEPONEX tedavisine başlamadan önce,

hekim, klinik durumu esas alarak, diğer antipsikotik tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar

vermelidir.

Şizofrenide ve şizoafektif bozuklukta intihar davranışı riskinin azaltılması:

4 / 26

Tedaviye direnç gösteren şizofreni hastalarında LEPONEX kullanımına ilişkin yukarıda belirtilen

doz ve uygulama tavsiyelerine, nükseden intihar davranışı riski taşıyan şizoafektif bozukluğu

olan hastalarda veya şizofreni hastalarında da uyulmalıdır.

İntihar davranışı riskinin azaltılmasını devam ettirmek için, en az iki yıl boyunca LEPONEX ile

tedavi

önerilir.

İki

yıllık

tedavi

sonucunda

hastanın

intihar

davranışı

riskinin

yeniden

değerlendirilmesi önerilir ve bundan sonra hastanın tedavi süresince intihar davranışı riskinin

ayrıntılı

değerlendirilmesi

esas

alınarak

LEPONEX

tedavisine

devam

edilme

kararı

belirli

aralıklarla yeniden değerlendirilir.

Standart tedavinin başarısız olduğu vakalarda Parkinson hastalığının seyri boyunca ortaya çıkan

psikotik bozukluklar:

Başlangıç tedavisi: Akşam alınan başlangıç dozu günde 12.5 mg'ı (25 mg'lık tabletin yarısı)

aşmamalıdır. Ardışık doz artırmaları, ikinci haftanın sonuna kadar ulaşılamayacak bir doz olan

maksimum 50 mg’a kadar haftada en fazla iki artırma ile 12.5 mg’lık artırmalarla yapılabilir.

Total günlük miktarın akşamları tek doz olarak verilmesi tercih edilir.

Terapötik doz seviyesi: Ortalama etkin doz genellikle 25 ve 37.5 mg/gün'dür. En az bir hafta

süresince

mg'lık

dozlarla

yapılan

tedaviden

tatminkar

terapötik

yanıt

alınamaması

durumunda dozaj dikkatle haftada 12.5 mg arttırılabilir.

Maksimum doz: Günde 50 mg'lık doz yalnızca istisnai durumlarda aşılmalıdır ve maksimum doz

olan günde 100 mg doz asla aşılmamalıdır.

artışları

ortostatik

hipotansiyon,

aşırı

sedasyon

veya

konfüzyon

durumlarında

sınırlandırılmalı veya ertelenmelidir. Kan basıncı tedavinin ilk haftalarında izlenmelidir.

İdame

dozu:

hafta

boyunca

psikotik

semptomların

tamamen

remisyona

girmesi

durumunda hastanın motor durumuna bakılarak, eğer endike ise antiparkinson ilaç dozunda bir

artış mümkündür. Bu yaklaşım, psikotik semptomların tekrar ortaya çıkması ile sonuçlanıyor ise,

LEPONEX dozu, bir veya iki bölünmüş doz şeklinde alınarak (bkz. yukarı) haftada 12.5 mg'lık

artışlar ile maksimum günde 100 mg doza kadar arttırılabilir.

Tedavinin sonlanması: En az 1 haftalık bir periyotta (tercihan iki hafta) 12.5 mg'lık basamaklarla

tedrici olarak doz azaltılması önerilir.

Nötropeni veya agranülositoz durumlarında tedavi derhal kesilmelidir. Bu durumda semptomlar

tekrar edebileceğinden, hastanın psikiyatrik açıdan dikkatle izlenmesi esastır.

HEKİM KONTROLÜ DIŞINDA KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Kardiyovasküler bozukluklar

Kardiyovasküler

bozuklukları

olan

hastalarda

(not:

şiddetli

kardiyovasküler

bozukluklar

kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12.5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve

küçük oranlarda olmalıdır.

Böbrek yetmezliği: Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ilk

günde bir kez verilen 12.5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve küçük oranlarda olmalıdır.

5 / 26

Karaciğer

yetmezliği:

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalar

LEPONEX

kullanırken,

düzenli

karaciğer fonksiyon testleri takibi ile birlikte dikkat gösterilmelidir (Bkz. 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik

popülasyon:

Pediyatrik

çalışmalar

yürütülmemiştir.

yaş

altı

çocuklarda

ergenlerde LEPONEX güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon: 60 yaş ve üzeri hastalarda tedaviye özellikle düşük dozlarla (ilk gün bir

defada 12.5 mg) başlanması ve sonraki doz artışının günde 25 mg

olarak sınırlandırılması

önerilir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Klozapin veya LEPONEX’in diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık,

Düzenli olarak kan testleri yapılamayan hastalar,

Geçmişinde ilaca bağlı toksik ya da idyosenkratik granülositopeni / agranülositoz (önceki bir

kemoterapi ile oluşmuş granülositopeni / agranülositoz dışında),

Geçmişte LEPONEX'e bağlı agranülositoz oluşmuş hastalar,

Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu,

Kontrol altına alınamayan epilepsi,

Alkolik ve diğer toksik psikozlar, ilaç intoksikasyonu, koma durumları,

Dolaşım kollapsı ve/veya herhangi bir neden ile oluşmuş MSS depresyonu,

Şiddetli, renal ve kardiyak yetmezlik durumlarında (örn. miyokardit),

Mide bulantısı, anoreksi ve sarılık ile birlikte seyreden aktif karaciğer hastalığı ilerleyen

karaciğer hastalığı ve hepatik yetmezlik,

Paralitik ileus durumlarında kontrendikedir.

Agranülositoza yol açma olasılığı olduğu bilinen ilaçlar ile birlikte LEPONEX tedavisine

başlanmamalıdır; depo antipsikotikler ile birlikte LEPONEX kullanımı önerilmemektedir.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun QT Sendromu/ Torsades de Pointes’e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya

şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

Özel kullanım tedbirleri:

Agranülositoz:

LEPONEX,

agranülositoza

açabilir.

Agranülositoz

sıklığı

fatalite

oranının

gelişen

agranülositozda

azaldığı

beyaz

hücresi

sayımı

mutlak

nötrofil

sayısı

izlenmesi

belirlenmiştir. LEPONEX’in agranülositozla olan ilişkisi nedeniyle aşağıdaki önlemlerin alınması

gereklidir:

Bu risklerden dolayı LEPONEX belirtilen endikasyonlar ile sınırlı olarak kullanılmalıdır ve:

Başlangıçta normal lökosit bulguları (beyaz kan hücresi sayısı ≥ 3500/mm

(3.5 x 10

/L) ve

mutlak nötrofil sayısı ≥ 2000/mm

(2.0 x 10

/L)) olanlarda ve

6 / 26

Beyaz kan hücresi sayısı ve mutlak nötrofil sayısı düzenli olanlarda uygulama şekli şöyledir:

Tedavinin ilk 18 haftası boyunca haftalık olarak, daha sonra tüm tedavi boyunca en az her 4

haftada

kez.

Hastanın

izlenmesine

tedavi

süresince

LEPONEX

tedavisi

tamamen

kesildikten sonraki 4 hafta boyunca devam edilmelidir.

Klozapin tedavisine başlamadan önce hastalara kan testi (bkz."agranülositoz") ve fizik muayene

yapılmalı ve anamnez alınmalıdır. Geçmişte kalp hastalığı olan veya fizik muayenede anormal

kardiyak bulgular saptanan hastalar EKG 'yi de içine alan diğer kontroller için bir uzmana sevk

edilmelidirler ve ancak beklenen fayda, risklerden daha ağır basıyorsa tedaviye başlanmalıdır.

Tedavi eden hekim tedavi öncesi EKG uygulamasını göz önünde bulundurmalıdır.

LEPONEX'i reçete eden hekimler uyarılara tamamen uymalıdırlar.

Tedaviye

başlamadan

önce

hekimler,

hastanın

daha

önce

klozapine

karşı

tedavinin

kesilmesini gerektirecek bir advers hematolojik reaksiyon gösterip göstermediğini bilmek

zorundadırlar.

Reçeteler,

iki

kan

sayımı

arasındaki

zamandan

daha

uzun

peryotları

kapsamamalıdır.

LEPONEX tedavisi süresince herhangi bir zamanda beyaz kan hücresi sayısı 3000/mm

3

(3.0 x 10

9

/L)'den daha az ise veya mutlak nötrofil sayısı 1500/mm

3

(1.5 x 10

9

/L) 'den daha

az ise LEPONEX tedavisinin derhal durdurulması zorunludur.

LEPONEX alan hastalara, herhangi bir infeksiyon durumunda hekim ile derhal temas

kurması her konsültasyonda hatırlatılmalıdır. Nötropeni belirtisi olabilecek, nezle benzeri

ateş, boğaz ağrısı benzeri herhangi bir infeksiyon durumuna özellikle dikkat edilmelidir.

Hastalar ve yakınları, bu semptomlardan herhangi birisi ortaya çıktığında derhal kan

sayımı

yapılması

gerektiği

konusunda

bilgilendirilmelidirler.

Reçeteyi

veren

hekimler

hastaların kan sayımına dair tüm kayıtları saklamalıdırlar.

Reçete

eden hekimlerin, gelecekte herhangi

bir aşamada bu verilerden faydalanmak üzere,

hastaların tüm kan sonuçlarını kaydetmeleri ve gelecekte hastanın tehlikeye atılmaması için

gerekli her tür önlemi almaları gerekmektedir.

Kemik

iliğini

baskılama

potansiyeli

olan

ilaçlar,

LEPONEX

birlikte

kullanılmamalıdır.

Ayrıca, miyelosupresif potansiyeli olan uzun etkili depo antipsikotikler, granülositopeni gibi,

uzun

etkili

depo

antipsikotiklerin

vücuttan

hızla

uzaklaştırılması

gereken

durumlarda,

uzaklaştırılmalarının imkansız oluşundan dolayı birlikte kullanılmamalıdır.

Geçmişte

primer kemik

iliği problemi

olmuş

hastalarda LEPONEX tedavisi

hastaya

yararı

muhtemel riskten daha fazla ise uygulanmalıdır. LEPONEX ile tedaviye başlanmadan önce

hastalar bir hematolog tarafından dikkatle kontrol edilmelidir.

İyi huylu etnik nötropeni nedeniyle düşük lökosit sayısı olan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve

LEPONEX tedavisi ancak bir hematoloğun onayından sonra başlatılmalıdır.

Lökosit sayımı ve mutlak nötrofil granülosit izlenmesi:

Sadece normal lökosit sayımı ve normal mutlak nötrofil sayımı (lökosit sayımı

3500/mm

mutlak nötrofil sayımı

2000/mm

) olan hastaların tedaviye başlamalarını sağlamak amacıyla

LEPONEX tedavisine başlamadan 10 gün önce hastalarda lökosit sayımı ve lökosit formülü

yapılmalıdır. LEPONEX tedavisine başladıktan sonra 18 hafta boyunca her hafta ve daha sonra

en az dört haftada bir lökosit ve mümkünse mutlak nötrofil sayımı yapılmalıdır. Daha sonraki

7 / 26

tedavi süresince ve LEPONEX tedavisinin tümüyle kesilmesinden 4 hafta sonrasına kadar veya

hematolojik iyileşme sağlanıncaya kadar devam edilmelidir.

Reçete

yazan

hekimler

gerekli

güvenlilik

önlemlerine

uyum

göstermelidir.

konsültasyonda, hastaya, herhangi bir tip enfeksiyon gelişmeye başladığında derhal kendilerini

tedavi eden hekime başvurmaları hatırlatılmalıdır. Ateş veya boğaz ağrısı gibi grip benzeri

yakınmalara

nötropeni

göstergesi

olabilecek

diğer

enfeksiyon

belirtilerine

özel

dikkat

gösterilmelidir. Bir infeksiyonun semptomu ya da belirtisi ortaya çıktığında hemen diferansiyel

kan sayımı yapılmalıdır.

Düşük lökosit ve/veya mutlak nötrofil sayısı:

LEPONEX tedavisi süresince lökosit sayımı 3500/mm

ve 3000/mm

arasında bir değere veya

mutlak nötrofil sayısı 2000/mm

ve 1500/mm

arasında bir değere düşerse, hastanın lökosit

sayımı 3000/mm

-3500/mm

(3.0-3.5 x 10

/L) arasında bir değere ve mutlak nötrofil sayısı

1500/mm

-2000/mm

(1.5-2.0 x 10

/L) arasında bir değere veya üzerinde bir değere stabilize

oluncaya kadar, en az iki haftada bir hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.

18 haftalık bir LEPONEX tedavisinden sonra, lökosit sayısı 3000/mm

ve 2500/mm

, mutlak

nötrofil sayısı ise 1500/mm

ve 1000/mm

arasındaki bir değere düşerse, en az iki haftada bir

hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.

Ayrıca, LEPONEX tedavisi süresince lökosit sayımı, alt sınırın önemli miktarda altına düşmüş

bulunursa, lökosit sayımı ve diferansiyel kan sayımı tekrar yapılmalıdır. Alt sınırın önemli

miktarda altına düşüş, lökosit sayımında üç hafta içinde 3000/mm

veya daha fazla bir tek düşüş

veya 3000/mm

veya daha fazla

kümülatif düşüş olarak tanımlanır.

Tedavinin ilk 18 haftası süresince lökosit sayısı 3000/mm

'den daha az, mutlak nötrofil sayısı

1500/mm

'den daha az ise veya tedavinin ilk 18 haftasından sonra lökosit sayısı 2500/mm

'den

daha

mutlak

nötrofil

sayısı

1000/mm

'den

daha

LEPONEX

tedavisinin

derhal

durdurulması zorunludur. Lökosit sayımı ve diferansiyal kan sayımı her gün yapılmalı ve hastalar

nezleye benzeyen semptomlar veya infeksiyona benzeyen diğer semptomlar için dikkatle takip

edilmelidir. LEPONEX’in kesilmesini takiben hematolojik düzelme görülene kadar hematolojik

inceleme yapılması gereklidir.

Eğer LEPONEX kullanımı bırakılmışsa ve lökosit sayımı 2000/mm

’ün altında ise ve/veya

nötrofil

granülosit

1000/mm

altına

düşmüşse

tecrübeli

hematolog

öncülüğünde

durum

kontrol altına alınmalıdır. Eğer mümkünse, hasta koruyucu bir izolasyon sağlanabilen veya GM-

CSF (granülosit-makrofaj kolon stimüle edici faktör) ya da G-CSF (granülosit kolon stimüle edici

faktör) uygulanabilen hematoloji konusunda uzmanlaşmış bir birime yönlendirilmelidir. Nötrofil

sayısının 1000/mm

seviyesinin üzerine çıktığı zaman kolon stimüle edici faktör tedavisinin

kesilmesi önerilir.

Lökosit

sayısı

veya

mutlak

nötrofil

sayısı

eksikliği

nedeniyle

LEPONEX

tedavisi

kesilen

hastalar, bir daha LEPONEX'e maruz kalmamalıdırlar.

Hematolojik bulguların arka arkaya 2 gün uygulanan iki kan sayımı ile doğrulanması gereklidir.

Ancak ilk kan sayımından sonra LEPONEX tedavisi kesilmelidir.

8 / 26

LEPONEX tedavisinin ilk 18 haftasında kan değerleri takibi:

Kan hücre sayımı

Gereken tedavi

Lökosit sayısı /mm³ (/L)

Mutlak nötrofil /mm³ (/L)

≥ 3500 (≥ 3.5 x

≥ 2000 (≥ 2.0 x 10

LEPONEX tedavisine devam

≥ 3000 ve <

3500

(≥ 3.0 x 10

< 3.5 x 10

≥ 1500 ve < 2000

(≥ 1.5 x 109 ve < 2.0 x

LEPONEX

tedavisine

devam.

Değerler

stabil

oluncaya veya yükselinceye kadar haftada 2 defa kan

sayımı yapılmalı.

< 3000 (< 3.0 x

< 1500 (< 1.5 x 10

LEPONEX

tedavisi

derhal

kesilmeli.

Hematolojik

bozukluk

düzelinceye

kadar

günlük

sayımı

yapılmalı

infeksiyonlar

gözlenmelidir.

Hastaya

tekrar LEPONEX tedavisi başlanmamalıdır.

LEPONEX tedavisinin 18. haftasından sonra kan değerleri takibi:

Kan hücre sayımı

Gereken tedavi

Lökosit sayısı /mm³ (/L)

Mutlak nötrofil /mm³ (/L)

≥ 3000 (≥ 3.0 x

≥ 1500 (≥ 1.5 x 10

LEPONEX tedavisine devam

≥ 2500 ve <

3000

(≥ 2.5 x 10

< 3.0 x 10

≥ 1000 ve < 1500

(≥ 1.0 x 109 ve <1.5 x

LEPONEX

tedavisine

devam.

Değerler

stabil

oluncaya veya yükselinceye kadar haftada 2 defa kan

sayımı yapılmalı.

< 2500 (< 2.5 x

< 1000 (< 1.0 x 10

LEPONEX

tedavisi

derhal

kesilmeli.

Hematolojik

bozukluk

düzelinceye

kadar

günlük

sayımı

yapılmalı

infeksiyonlar

gözlenmelidir.

Hastaya

tekrardan LEPONEX tedavisi başlanmamalıdır.

Hematolojik olmayan nedenlerden dolayı tedaviye ara verilmesi durumunda:

18 haftadan daha uzun süreyle LEPONEX kullanan ve tedavileri 3 günden fazla ama 4 haftadan

daha kısa süreyle kesilen hastalar haftalık lökosit sayımlarını ve mümkünse mutlak nötrofil

sayımlarını 6 hafta daha sürdürmelidirler. Eğer hematolojik bir anormallik oluşmazsa, 4 haftayı

geçmeyen aralarla izlemeye geçilebilir. Eğer LEPONEX tedavisi 4 hafta veya daha uzun bir

süreyle

kesintiye

uğramışsa,

yeniden

başlayan

tedavinin

haftası

boyunca

haftalık

kontrollerin yapılması gerekmektedir.

Diğer önlemler:

Eozinofili:

Eozinofili durumunda eozinofil sayısı 3000/mm

’ün üstüne çıkarsa LEPONEX’in kesilmesi ve

ancak eozinofil sayısı 1000/mm

’ün altına inince tedaviye yeniden başlanması önerilir.

Trombositopeni:

Trombositopeni durumunda, trombosit sayısı 50000/mm

'ün altına düştüğünde LEPONEX

tedavisinin kesilmesi önerilir.

9 / 26

Kardiyovasküler bozukluklar:

Kardiyovasküler

bozuklukları

olan

hastalarda

(not:

şiddetli

kardiyovasküler

bozukluklar

kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12.5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve

küçük oranlarda olmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

LEPONEX tedavisi sırasında senkop ile birlikte olan veya olmayan ortostatik hipotansiyon

görülebilir. Seyrek olarak (LEPONEX tedavisi gören hastaların yaklaşık 3000’de 1 vakasında)

kollaps

derinleşebilir ve kardiyak ve/veya respiratuvar

arrest, kollapsa eşlik edebilir. Böyle

durumlar

benzodiazepin

veya

diğer

psikotrop

ajanların

birlikte

kullanılması

başlangıç

titrasyon dönemi sırasında hızlı doz artışıyla beraber oluşur; çok ender durumlarda ilk dozdan

sonra bile ortaya çıkar. Bu nedenlerle, LEPONEX alan hastaların tedaviye tıbbi denetim altında

başlamaları gerekir. Özellikle tedavinin ilk iki ayında istirahat halinde kalıcı taşikardi ve/veya

palpitasyon, aritmi, göğüs ağrısı ve diğer belirtiler ve kalp yetmezliği (örn. açıklanamayan

yorgunluk, dispne, taşipne) veya miyokard enfarktüsüne benzer semptomlar görülen hastalarda

miyokardit veya kardiyomiyopatiden şüphelenilmelidir. İstirahat halinde, aritminin eşlik ettiği

kalıcı taşikardi, nefes darlığı veya kalp yetmezliği belirti ve semptomları tedavinin ilk ayı

boyunca ender

olarak;

daha sonraki dönemlerde de

çok

ender

olarak

görülebilir. Özellikle

titrasyon periyodu süresince bu belirti ve semptomların görülmesi miyokardit tanısı için acil

olarak

araştırma

yapılmasını gerektirir.

Miyokardit

veya kardiyomiyopatiden

şüphelenilmesi

durumunda,

LEPONEX

tedavisi

derhal

kesilmeli

hasta

derhal

kardiyoloğa

sevk

edilmelidir. Tedavinin ilerleyen evrelerinde aynı belirti ve semptomlar çok ender olarak ortaya

çıkabilir ve kardiyomiyopati ile ilişkili olabilir. İleri tetkikler yapılmalıdır ve tanı doğrulanmış

ise, beklenen muhtemel fayda, muhtemel riskleri geçmediği sürece tedavi kesilmelidir.

LEPONEX

tedavisi

görmekteyken

kardiyomiyopati

tanısı

konan

hastalarda

mitral

kapak

yetmezliği gelişme riski mevcuttur. LEPONEX tedavisi ile ilişkili kardiyomiyopati olgularında

mitral kapak yetmezliği bildirilmiştir. Bu mitral kapak yetmezliği olguları hafif ila orta şiddetli

olup iki boyutlu ekokardiyografi (2D-Eko) ile tespit edilmiştir.

Miyokard enfarktüsü:

Ayrıca, ölümcül olabilecek pazarlama sonrası miyokard enfarktüsü bildirimleri de alınmıştır.

Önceden mevcut olan ciddi kardiyak hastalık öyküsü ve olası alternatif nedenlerden dolayı

vakaların çoğunda nedensellik değerlendirmesi güçtür.

Güvenlilik verilerinin analizi, LEPONEX kullanımının, tedavinin ilk iki ayı süresince, fakat bu

süre ile kısıtlı olmayarak, artan miyokardit riskini beraberinde getirdiğini göstermiştir. Bazı

miyokardit vakaları

fatal olabilir. LEPONEX kullanımı ile

birlikte

perikardit/perikardiyal

efüzyon

kardiyomiyopati

bildirilmiş

olup;

raporlar

fataliteyi

kapsamaktadır.

Nezleye benzer semptomları da içine alan diğer semptomlar bu tabloya ilave edilebilir.

Klozapin

indüklenen

miyokardit

veya

kardiyomiyopati

hastalarına

yeniden

LEPONEX

tedavisi uygulanmamalıdır.

Parkinson hastalarında tedavinin ilk haftaları boyunca ayakta ve istirahat halindeki kan basıncı

izlenmelidir.

Nöbetler:

LEPONEX nöbet eşiğini düşürebilir. Doza bağlı konvülziyonlar bildirildiğinden dolayı, Epilepsi

öyküsü

olan

hastalarda veya renal ve

kardiyovasküler hastalıklarda

(not:

şiddetli renal

10 / 26

kardiyovasküler hastalıklar kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk gün bir defa 12.5 mg’dır ve

doz yükseltilmesi yavaş ve küçük artışlarla yapılmalıdır. LEPONEX tedavisi süresince yakından

izlenmelidir. Böyle vakalarda doz azaltılmalı ve eğer gerekiyorsa, bir antikonvülzan tedavisine

başlanmalıdır.

Antikolinerjik istenmeyen yan etkiler:

Klozapin vücudun her yanında istenmeyen etkilere yol açabilen antikolinerjik aktiviteye sahiptir.

Prostat hipertrofisi veya dar açılı glokom varlığında özellikle dikkatli olunması gerekmektedir.

Olasılıkla antikolinerjik özellikleri nedeniyle LEPONEX tedavisine, barsaklardaki peristaltik

hareketlerin

bozulması

-

kabızlıktan

barsak

tıkanmasına,

paralitik

ileus’a

kadar

değişebilen çeşitli şiddet derecelerinde bozukluklar eşlik edebilir. Bunlar ender vakalarda

ölümle

sonuçlanmıştır.

Kabızlığa

neden

olduğu

bilinen

ilaçları

arada

alan

(özellikle

antipsikotikler,

antidepresanlar

antiparkinson

ilaçları

gibi

antikolinerjik

etkili

ilaçlar),

geçmişinde kolon rahatsızlığı veya bu durumu alevlendirebilen alt abdominal operasyon geçirmiş

hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Kabızlığın teşhis edilmesi ve etkin olarak tedavi edilmesi

çok önemlidir.

Ateş:

LEPONEX tedavisi sırasında hastalarda tedavinin ilk 3 haftası içinde vücut sıcaklığı geçici olarak

38°C’nin üzerine çıkabilir. Bu ateş genellikle selimdir. Bazen beyaz kan hücresi sayısının artış

veya azalışı ile bağlantılı olabilir. Ateşli hastalar altta yatan bir infeksiyon veya agranülositoz

gelişmesi olasılığını ortadan kaldırmak açısından dikkatle takip edilmelidirler. Yüksek ateşin

bulunduğu durumlarda, Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) olasılığı da düşünülmelidir. NMS

tanısı teyit edilirse, LEPONEX derhal bırakılmalı ve uygun tıbbi önlemler uygulanmalıdır.

Akut yoksunluk reaksiyonları:

Klozapinin

aniden

kesilmesinin

ardından akut

yoksunluk

reaksiyonları bildirildiğinden

geri

çekmenin kademeli

olarak gerçekleştirilmesi

tavsiye edilmektedir.

Aniden kesmenin

gerekli

olduğu (örneğin lökopeni gibi) durumlarda hasta, örneğin aşırı terleme, baş ağrısı, mide bulantısı,

kusma ve ishal gibi kolinerjik rebound belirtilerinin ve psikotik belirtilerin tekrar etmesine karşı

dikkatle gözlenmelidir.

Tromboembolizm riski:

LEPONEX seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. LEPONEX

sedasyona ve kilo almaya neden olabileceğinden, tromboembolizm riskini arttırmasından dolayı,

hastaların hareketsiz kalmasına izin verilmemelidir.

Serebrovasküler advers olaylar:

Bazı atipik antipsikotik ajanların kullanımı ile, demans popülasyonunda serebrovasküler advers

olay

riskinde

artış

görülmüştür.

Riskteki

artışın

mekanizması

bilinmemektedir.

Diğer

antipsikotikler ve diğer hasta grupları için de risk artışı olasılık dışı bırakılamamaktadır. İnme

açısından risk faktörleri olan hastalarda LEPONEX dikkatle kullanılmalıdır.

QT uzaması:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya aile geçmişinde

QT uzaması olan hastalarda dikkatle kullanılması tavsiye edilmektedir.

11 / 26

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, LEPONEX QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte

reçetelendiğinde dikkatli olunması gerekmektedir.

Metabolik Değişiklikler:

LEPONEX dahil olmak üzere atipik antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler/serebrovasküler riski

artırabilecek

metabolik

değişikliklerle

ilişkilendirilmiştir.

metabolik

değişiklikler

hiperglisemi, dislipidemi ve kilo artışını içerebilir. Atipik antipsikotik ilaçlar bazı metabolik

değişikliklere yol açabilirken, sınıftaki her bir ilaç kendine özgü risk profiline sahiptir.

Dislipidemi:

LEPONEX gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlar kullanan hastların lipid değerlerinde istenmeyen

değişiklikler gözlenmiştir. Klozapin kullanan hastalarda, başlangıçta ve periyodik takip lipid

değerlendirmesini içeren klinik gözlem önerilmektedir.

Kilo Artışı:

LEPONEX dahil olmak üzere atipik antipsikotik kullanımı ile kilo artışı gözlenmiştir. Kilo için

klinik takip önerilmektedir.

Hiperglisemi:

LEPONEX ile tedavi süresince daha önce hiperglisemi görülmeyen hastalarda ender olarak,

bazen ketoasidoz/hiperosmolar komaya yol açan ciddi hiperglisemi bildirilmiştir. LEPONEX

kullanımına bağlı, nedensel bir ilişki henüz kurulmamış olmakla beraber LEPONEX’in kesilmesi

ile birçok hastada glikoz seviyesi normale dönmüştür ve yeniden verilmesi durumunda birkaç

vakada

hipergliseminin

nüksetmesine

neden

olmuştur.

Diabetes

mellitus

hastalarında

LEPONEX’in glukoz metabolizması üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Daha önce hiperglisemi

görülmeyen

hastalarda

bozulmuş

glukoz

toleransı,

bazen

fatal

olabilen

ciddi

hiperglisemi,

ketoasidoz ve hiperosmolar koma ender olarak bildirilmiştir. Belirlenmiş diyabet tanısı almış ve

atipik antipsikotik tedavisine başlamış hastalar, glukoz değerlerinin yükselmesi açısından düzenli

olarak takip edilmelidir. Diyabet açısından risk faktörlerine sahip (örn., obezite, ailede diyabet

öyküsü), atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan hastalara, tedavinin başlangıcında ve tedavi

sırasında

periyodik

olarak

açlık

glukoz

testi

yapılmalıdır.

LEPONEX

alan

hastalarda

polidipsi, poliüri, polifaji veya zayıflık gibi hiperglisemi semptomları ortaya çıktığında hastalıkta

alevlenme

olduğu

akla

gelmelidir.

Atipik

antipsikotiklerle

tedavi

sırasında

hiperglisemi

semptomları

gelişen

hastalara

açlık

glukoz

testi

yapılmalıdır.

Bazı

durumlarda,

atipik

antipsikotik kesildiğinde

hiperglisemi düzelmiştir;

öte yandan bazı hastalarda şüpheli ilacın

bırakılmasına rağmen antidiyabetik tedaviye devam edilmesi gerekli olmuştur. Tedavi sonucu

anlamlı hiperglisemi durumunun tıbben etkin olarak kontrolünün başarısız olduğu hastaların da

LEPONEX tedavisinin durdurulması düşünülmelidir.

Prediyabetik bir durumun ortaya çıkarılması ya da önceden varolan diyabetin şiddetlenmesi

olasılığı ve glukoz dengesinde hafif bozulmayla sonuçlanan metabolik dengenin değişmesi riski

vardır.

Uyku apnesi sendromu:

LEPONEX kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral

sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski

taşıyan (öm; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda LEPONEX kullanılırken dikkatli

olunmalıdır.

12 / 26

Karaciğer bozukluğu:

Daha önceden kalıcı karaciğer bozukluğu olan hastalar LEPONEX kullanabilirler ancak düzenli

karaciğer fonksiyon testleri yapılması gereklidir. LEPONEX tedavisi sırasında bulantı, kusma

ve/veya

anoreksi

gibi

olası

karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

belirtileri

gösteren

hastalarda

karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Eğer değerlerin yükselmesi klinik olarak anlamlıysa

(UNL

katından

fazlaysa)

veya

sarılık

belirtileri

varsa,

LEPONEX

tedavisi

kesilmelidir.

Tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri normale döndüğünde devam edilmelidir. Bu gibi

durumlarda, ilaçla tedaviye yeniden başlandıktan sonra karaciğer fonksiyonu yakından takip

edilmelidir.

Böbrek bozukluğu:

Hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda, 12.5 mg/günlük (25 mg’lık tabletin

yarısı) başlangıç dozu önerilmektedir.

Yaşlılarda kullanımı (60 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda tedaviye düşük doz ile başlanması önerilir (ilk gün birkez 12.5 mg doz verilir) ve

sonraki doz artışı 25 mg/gün ile sınırlanır.

LEPONEX ile yapılan klinik çalışmalarda, tedaviye yanıtın daha genç hastalardakinden farklı

olduğunu saptamaya yeterli olacak sayıda 60 yaş ve üzerinde hasta yer almamaktadır.

LEPONEX tedavisi sırasında ortostatik hipotansiyon gelişir ve süreklilik gösterebilen taşikardi

bildiren raporlar mevcuttur. Özellikle kardiyovasküler sorunları olan yaşlı hastalar, bu etkilerin

gelişmesine daha elverişli olabilir.

Yaşlı hastalar ayrıca LEPONEX'in idrar retansiyonu ve kabızlık gibi antikolinerjik etkilerine de

duyarlı olabilir.

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalar (60 yaş ve üzeri):

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda klozapinin etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir.

Gözlem

çalışmaları,

demansa

bağlı

psikozu

olup

antipsikotik

ilaçlarla

tedavi

edilen

yaşlı

hastalarda

ölüm

riskinin

arttığını

düşündürmektedir.

Yayınlanmış

literatürde,

hasta

popülasyonunda antipsikotik ajanlarla tedavi uygulandığında

ölüm riskini artırdığı belirtilen

faktörler, sedasyon, kardiyak (örn. kardiyak aritmiler) durumların varlığı veya pulmoner (örn.,

aspirasyon pnömonisi ya da pnömoni) hastalıkları içermektedir. Demanslı hastalarda LEPONEX

dikkatle kullanılmalıdır.

Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların

psikozlarında

kullanıldığında

serebrovasküler

olaylar,

enfeksiyon,

kalp

yetmezliği

ölüm...vb. nedenlerle ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşımaktadır.

KLOZAPİN demans ile ilgili davranış bozukluklarının tedavisinde kullanılmaz.

Laktoz :

LEPONEX

tablet

laktoz

içerdiği

için,

nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

laktoz

yetmezliği

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları gerekir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte kullanılmasının kontrendike olduğu durumlar:

13 / 26

LEPONEX, kemik iliği fonksiyonunu baskılama potansiyeli yüksek olduğu bilinen maddelerle

birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Miyelosupresif potansiyele sahip uzun etkili depo antipsikotik ilaçlar, örneğin nötropeni gibi

gerekli

olduğu

durumlarda

vücuttan

hızla

uzaklaştırılamadığından

LEPONEX

birlikte

kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Sedasyonu

güçlendirici

etkide

bulunma

olasılığı

nedeniyle,

LEPONEX

birlikte

alkol

alınmamalıdır.

Doz ayarlamasını da kapsayan önlemler:

LEPONEX; narkotik maddeler, antihistaminler ve benzodiazepinler gibi MSS depresanlarının

santral etkisini artırabilmektedir. Benzodiazepin ya da diğer psikotropik ajanlar almakta olan

hastalarda

LEPONEX

tedavisine

başlarken

özellikle uyarılmalıdırlar.

hastalarda; seyrek

durumlarda şiddetli olabilen ve kalp ve/veya solunumun durmasına yol açabilen dolaşım kollapsı

riski

artmış

olabilir.

Dozu

ayarlayarak

kardiyak

solunum

kollapsına

engel

olunup

olunamayacağı açık bir biçimde bilinmemektedir.

İlave etki olasılığı nedeniyle; antikolinerjik, hipotansif ya da solunumu baskılayıcı etkisi olan

maddeleri birlikte uygularken dikkatli olunması temel önem taşır.

Anti alfa-adrenerjik özellikleri nedeniyle, LEPONEX norepinefrin ve diğer ağırlıklı olarak alfa-

adrenerjik ajanların kan basıncını artırıcı etkisini azaltabilir ve epinefrinin uyaran etkisini tersine

çevirebilir.

Bazı sitokrom P450 izozimlerinin aktivitesini inhibe ettiği bilinen maddelerin birlikte alınması

klozapin düzeylerinin artmasına neden olabilir ve arzu edilmeyen etkileri önlemek için klozapin

dozunu azaltmak gerekebilir. Kafein gibi CYP 1A2 inhibitörleri (aşağıya bakınız), perazin ve

seçici serotonin geri alım inhibitörü fluvoksamin söz konusu olduğunda bu daha da önem taşır.

Fluoksetin, paroksetin ve daha düşük seviyede olmak kaydıyla sertralin gibi diğer bazı serotonin

geri alım inhibitörleri CYP 2D6 inhibitörü olduğundan, klozapinle büyük bir farmakokinetik

etkileşime girme

olasılıkları

daha düşüktür. Benzer

şekilde; azol antimikotikleri,

simetidin,

eritromisin ve proteaz inhibitörleri gibi CYP 3A4 inhibitörleriyle farmakokinetik etkileşime

girme olasılığı düşük olsa da bildirilen bazı olgular bulunmaktadır. Hormonal kontraseptifler

(östrojen ve progesteron kombinasyonları ya da tek başına progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve

CYP 2C19 inhibitörleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin başlatılması veya bırakılması

bireysel tıbbi ihtiyaca göre klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir.

Kafein alımı klozapinin

plazma konsantrasyonunu artırdığından ve kafeinsiz 5 günlük bir sürenin ardından yaklaşık %50

oranında azaldığından, kafein alma alışkanlığı değiştiğinde klozapin dozunda değişiklik yapmak

gerekebilir. Sigaranın aniden bırakıldığı olgularda klozapin plazma konsantrasyonu yükselerek

advers olayların artmasına neden olabilir.

Klozapinle

ilişkilendirilen

advers

olay

yaşama

riskini

artırabilen,

sitalopram

klozapinin

etkileştiği olgular

bildirilmiştir. Bu

etkileşmenin niteliği

henüz tam olarak aydınlatılabilmiş

değildir.

Sitokrom

P450

enzimlerini

indüklediği

bilinen

maddelerin

birlikte

uygulanması

klozapinin

plazma

düzeyini

düşürerek

etkililiğinin

azalmasına

açabilmektedir.

Sitokrom

P450

enzimlerinin aktivitesini indüklediği bilinen ve klozapinle etkileştiği bildirilen maddeler arasında,

örneğin

karbamazepin

(miyelosupresif

etki

potansiyeli

nedeniyle

klozapinle

birlikte

14 / 26

kullanılmamalıdır), fenitoin ve rifampisin sayılabilir. Örneğin omeprazol gibi bilinen CYP1A2

indükleyiciler klozapin düzeyinin azalmasına neden olabilmektedir. Klozapin bu

maddelerle

birlikte kullanıldığında etkililiğinin azalma olasılığı dikkate alınmalıdır.

Diğer:

Lityum ve MSS aktive edici diğer ajanların birlikte kullanımı, nöroleptik malign sendrom (NMS)

gelişme riskini artırabilmektedir.

Epilepsili olmayan hastalarda nöbetlerin başlamasını da içeren seyrek ancak ciddi nöbet olguları

LEPONEX’in

valproik

asitle

birlikte

uygulandığı

durumlarda

izole

deliryum

olguları

bildirilmiştir.

etkiler

muhtemelen,

mekanizması

belirlenememiş

farmakodinamik

etkileşmeden kaynaklanmaktadır.

Sitokrom P450 izozim inhibitörü ya da indükleyicisi diğer maddelerle birlikte tedavi uygulanan

hastalarda

dikkatli

olunması

gereklidir.

Sitokrom

P450

2D6’ya

bağlandığı

bilinen

trisiklik

antidepresanlar, fenotiazinler ve tip 1

anti-aritmiklerle

şu ana değin klinik açıdan anlamlı

herhangi bir etkileşme gözlenmemiştir.

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, QTc aralığını artırdığı bilinen elektrolit dengesizliğine neden

olan ilaçlarla birlikte klozapin reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

LEPONEX

diğer

ilaçlar

arasında

önemli

bulunan

etkileşmeler

aşağıda

Tablo

1’de

özetlenmektedir. Liste eksiksiz değildir.

15 / 26

Tablo 1: LEPONEX ile en yaygın görülen ilaç etkileşmeleri

İlaç

Etkileşme

Açıklama

Kemik iliği supresanları (ör.

karbamazepin, kloramfenikol)

sülfonamidler (ör.

kotrimoksazol), pirazolon

analjezikler (ör. fenilbütazon),

penisilamin, sitotoksik ajanlar

ve uzun etkili depo

antipsikotik enjeksiyonları

Kemik iliği supresyon riskini

ve/veya şiddetini artırma

yönünde etkileşme.

LEPONEX, kemik iliği

fonksiyonunu baskılama

potansiyeline sahip olduğu

bilinen diğer ajanlarla birlikte

kullanılmamalıdır. (bkz.

Bölüm 4.3)

Benzodiazepinler

Birlikte kullanılması; kalp

ve/veya solunum arrestine

neden olabilen dolaşım

kollapsı riskini

artırabilmektedir.

Bu durumla seyrek olarak

karşılaşılsa da, bu maddeleri

birlikte kullanırken dikkatli

olunmalıdır. Raporlar,

solunum depresyonu ve

kollapsının bu kombinasyona

başlandığında ya da mevcut

uygulanan benzodiazepin

rejimine LEPONEX ilave

edildiğinde gerçekleşme

olasılığının daha yüksek

olduğunu düşündürmektedir.

Antikolinerjikler

LEPONEX, ek antikolinerjik

aktivite göstererek bu ajanların

etkisini güçlendirmektedir.

Özellikle hipersalivasyonu

kontrol etmeye yardımcı

olması için kullanıldığında,

hasta antikolinerjik yan etkiler

(ör. kabızlık gibi) yönünden

gözlenmelidir.

Antihipertansifler

LEPONEX, sempatomimetik

antagonistik etkileri nedeniyle

bu ajanların hipotansif

etkilerini

güçlendirebilmektedir.

LEPONEX bu antihipertansif

ajanlarla birlikte

kullanıldığında dikkatli

olunmalıdır. Hasta, özellikle

ilk doz titrasyon dönemi

sırasında hipotansiyon riski

konusunda uyarılmalıdır.

Narkotik maddeler ve

benzodiazepinler de dahil

olmak üzere MSS

depresanları, MAO

inhibitörleri ve alkol

Santral etkinin artması.

Bu maddelerle birlikte

kullanıldığında ilave MSS

depresyonu ve bilişsel ve

motor performans etkileşimi.

LEPONEX’i, MSS üzerinde

etkili diğer ajanlarla birlikte

kullanırken dikkatli

olunmalıdır. Hasta, olası ilave

sedatif etkiler konusunda

bilgilendirilmeli ve araç ya da

makine kullanmaması

yönünde uyarılmalıdır.

16 / 26

Yüksek derecede proteine

bağlanan maddeler (ör.

varfarin ve digoksin)

LEPONEX, plazma proteini

deplasmanı nedeniyle bu

maddelerin plazma

konsantrasyonunun

artmasına neden

olabilmektedir.

Hasta, bu maddelerle

ilişkilendirilen yan etkiler

yönünden gözlenmeli ve

gerekiyorsa plazmaya

bağlanan maddenin dozu

ayarlanmalıdır.

Fenitoin

LEPONEX rejimine fenitoin

ilave edilmesi klozapinin

plazma konsantrasyonunun

azalmasına neden olabilir.

Eğer fenitoin kullanılması

zorunluysa, hasta psikoz

belirtilerinin tekrar etmesi ya

da kötüleşmesi yönünden

yakından takip edilmelidir.

Lityum

Birlikte kullanılması

nöroleptik malign sendrom

(NMS) gelişme riskini

artırabilmektedir.

NMS işaret ve belirtileri

gözlenmelidir.

CYP1A2 indükleyen

maddeler (ör. omeprazol)

Birlikte kullanılması

klozapin düzeylerinin

düşmesine neden

olabilmektedir.

Klozapinin etkililiğinin

azalma olasılığı dikkate

alınmalıdır.

CYP1A2 inhibe eden

maddeler (ör. fluvoksamin,

kafein, siprofloksasin,

perazin ya da hormonal

kontraseptifler)

Birlikte kullanılması

klozapin düzeylerinin

artmasına neden

olabilmektedir

Advers etkilerin artma

olasılığı bulunmaktadır.

Klozapin düzeyleri

azalacağından, birlikte

kullanılan CYP1A2 ya da

CYP3A4 inhibitörlerini

keserken dikkatli

olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik

popülasyon:

Pediyatrik

popülasyona

ilişkin

klinik

etkileşim

çalışması

yürütülmemiştir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEPONEX dışında antipsikotikler ile tedavi gören bazı kadın hastalarda amenore görülebilir.

Başka antipsikotiklerden LEPONEX'e geçilmesinin sonucu olarak, normal menstruasyona dönüş

olabilir. Bu

nedenle

hamile kalma potansiyeli

olan

kadınlarda

doğum

kontrolü yöntemleri

uygulanmalıdır.

LEPONEX’in CYP 3A4 inhibitörleriyle farmakokinetik etkileşime girme olasılığı düşük olsa da

bildirilen

bazı

olgular

bulunmaktadır.

Hormonal

kontraseptifler

(östrojen

progesteron

17 / 26

kombinasyonları

başına

progesteron)

1A2,

2C19

inhibitörleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin başlatılması veya bırakılması bireysel

tıbbi ihtiyaca göre klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir.

Gebelik dönemi

LEPONEX'in

hamile

kadınlarda

kullanımı

ilgili

veriler

kısıtlıdır.

Hayvan

çalışmaları,

hamilelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişime dair direkt veya indirekt

etkileri belirtmemektedir.

Klozapin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum

sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz.

Bölüm 5.3).

Hamile

kadınlarda

güvenle kullanıldığı

bildirilmediği

için

muhtemel

yararlanma

beklentisi,

muhtemel riskleri geçmediği sürece ilaç hamilelikte kullanılmamalıdır.

Teratojenik Olmayan Etkiler:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben

şiddeti

değişebilen,

anormal

hareketleri

(ekstrapiramidal

işaretler/ekstrapiramidal

semptomlar) ve/veya ilaç kesilmesi semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,

ajitasyon,

hipertoni,

hipotoni,

tremor,

somnolans,

respiratuar

distres

veya

beslenme

bozukluklarını

içermektedir.

semptomlar

şiddet

açısından

çeşitlilik

göstermiştir;

bazı

vakalarda semptomlar kendi kendini kısıtlayıcı iken, bazı vakalarda ise yenidoğanlar için yoğun

bakım ünitesi desteği veya hastanede yatış süresinin uzaması gerekebilir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

LEPONEX’i de içeren antipsikotik ilaçlar gebelik sırasında sadece potansiyel fayda fetüs için

potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klozapin anne sütünde LEPONEX’in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde

memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

LEPONEX emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlar ya da tavşanlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmamıştır.

Klozapinin insan fertilitesine dair sınırlı veriler net bir sonuca ulaşmak için yeterli değildir. Erkek

ve dişi sıçanlarda klozapin, insanda 6.4 mg/kg dozuna eşdeğer doza ya da izin verilen maksimum

erişkin

insan dozunun

yaklaşık

üçte biri doza karşılık

gelen

mg/kg’a

kadarki dozlarda

uygulandığında, fertiliteyi etkilememiştir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özellikle tedavinin ilk haftalarında LEPONEX’in sedasyona neden olması ve epilepsi eşiğini

düşürmesi nedeniyle araç ya da makine kullanımından kaçınılmalıdır.

18 / 26

4.8.

İstenmeyen etkiler

Klozapin'in advers olay profili, çoğunlukla farmakolojik özelliklerinden tayin edilebilir. Bunun

önemli bir istisnası, agranülositoza yol açma eğilimidir. Bu risk nedeniyle kullanımı, standart

tedavinin başarısız olduğu durumlarda, Parkinson hastalığı sırasında meydana gelen tedaviye

dirençli

şizofreni

psikoz ile

sınırlıdır.

izlemi,

klozapin

tedavi

edilen hastaların

bakımının temel bir parçası olmakla birlikte hekim, morbidite ve mortaliteyi önleyebilmek için,

erken aşamalarda ancak dikkatli gözlemle ve hastayı sorgulayarak teşhis edilebilecek seyrek fakat

ciddi yan etkilerin farkında olmalıdır.

Klozapin ile görülen en ciddi istenmeyen etkiler agranülositoz, nöbet, kardiyovasküler etkiler ve

ateştir

(Bkz.

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri).

yaygın

istenmeyen

etkiler

sersemlik/sedasyon, baş dönmesi, taşikardi, kabızlık ve aşırı salya üretimidir.

Klinik çalışma verilerine göre klozapin ile tedavi edilen hastalar değişken oranlarda (%7.1 ila

%15.6) klozapin ile ilişkili olabilecek

herhangi bir advers olay nedeniyle ilacı bırakmıştır.

Bırakma nedeni olarak dikkate alınan en yaygın olaylar lökopeni; somnolans; baş dönmesi

(vertigo haricinde) ve psikotik bozukluktur.

Spontan ve klinik çalışma raporlarından alınan tedavi sırasında ortaya çıkan advers deneyim

sıklığı tahmini:

Advers reaksiyonlar, en sık görülenler en önce belirtilmek üzere aşağıdaki başlıklar altında

sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100,<1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000, < 1/100);

seyrek (≥ 1/10.000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Lökopeni/azalan beyaz kan hücresi sayısı /nötropeni, eozinofili, lökositoz

Yaygın olmayan: Agranülositoz

Granülositopeni ve agranülositoz gelişimi, LEPONEX tedavisinde var olan bir risktir. Her ne

kadar

ilacın

kesilmesi

genellikle

geri

dönüşümlü

olsa

agranülositoz

sepsise

açabilmekte ve öldürücü olabilmektedir. Hayatı tehdit edici agranülositoz gelişimini önlemek için

ilacı kesmek gerektiğinden lökosit ölçümlerinin düzenli olarak yapılması zorunludur.

Seyrek: Anemi

Çok seyrek: Trombositopeni, trombositemi.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Kilo artışı

Seyrek: Bozulmuş glikoz toleransı, yeni gelişen diyabet, şiddetlenmiş diyabet

Çok

seyrek:

Ketoasidoz,

hiperosmolar

koma,

ciddi

hiperglisemi,

hipertrigliseridemi,

hiperkolesterolemi

Klozapin ile tedavi sırasında nadiren bozulmuş glukoz toleransı ve/veya diyabet gelişimi ya da

alevlenmesi

bildirilmiştir.

Çok

nadir

durumlarda,

LEPONEX

tedavisi

görmekte

olan

öncesinde

herhangi

hiperglisemi

öyküsü

bulunmayan

hastalarda,

bazen

ketoasidoz/hiperosmolar komaya yol açan şiddetli hiperglisemi bildirilmiştir. Glukoz düzeyleri

çoğu hastada LEPONEX tedavisi bırakıldıktan sonra normale dönmüş ve az sayıda olguda

19 / 26

tedaviye tekrar başlandığında hiperglisemi nüksetmiştir. Çoğu hastada insüline bağımlı olmayan

diyabet için risk faktörleri olmakla birlikte, bilinen risk faktörleri bulunmayan hastalarda da

hiperglisemi belgelenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Dizartri

Yaygın olmayan: Disfemi

Seyrek: Huzursuzluk, ajitasyon

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Uyku hali/sedasyon, sersemlik

Yaygın:

Başağrısı,

tremor,

rijidite,

akatizi,

ekstrapiramidal

semptomlar,

epilepsi

nöbeti/konvülziyon/myoklonik kasılmalar

LEPONEX, diken ve dalga komplekslerinin oluşumunu da içeren EEG değişikliklerine neden

olabilir. Doza bağımlı olarak epilepsi eşiğini düşürür ve miyoklonik kasılmalara ya da jeneralize

konvülsiyonlara neden olabilir. Bu semptomlar daha çok hızlı doz artırımında ve daha önceden

epilepsisi olan hastalarda görülür. Bu durumda doz düşürülmeli ve gerekirse antikonvülsan tedavi

başlatılmalıdır.

Kemik iliği

fonksiyonunu

baskılama

potansiyeli

nedeniyle karbamazepinden

kaçınılmalıdır

diğer

antikonvülsanlar

farmakokinetik

etkileşim

olasılığı

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

Nadir

vakalarda

LEPONEX

tedavi

edilen

hastalar

deliryum

deneyimleyebilir. Çok seyrek

olarak LEPONEX

tedavisi

görmekte

olan ve

önceden

başka

antipsikotik

ajanlarla

tedavi

edilmiş

olan

hastalarda

tardiv

diskinezi

bildirilmiştir.

Başka

antipsikotik ilaçlarla tardiv diskinezi geliştiren hastalar, LEPONEX ile düzelme yaşamıştır.

Yaygın olmayan: Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Seyrek: Konfüzyon, delirium

Çok seyrek: Tardiv diskinezi, obsesif kompalsif bozukluk

Daha önceden diğer antipsikotiklerle tedavi görmüş olan ve LEPONEX tedavisi gören hastalarda

çok seyrek olarak tardiv diskinezi bildirilmiştir. Diğer antipsikotikleri kullanırken tardiv diskinezi

gelişen hastalarda LEPONEX kullanımı sırasında bu durum hafiflemiştir.

Göz bozuklukları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak bozukluklar

Çok yaygın: Taşikardi

Özellikle tedavinin ilk haftalarında senkop ile beraber veya senkop olmadan taşikardi ve postural

hipotansiyon görülebilir.

Yaygın: EKG değişiklikleri

LEPONEX

tedavisi

gören

hastaların

küçük

bölümünde

diğer

antipsikotik

ilaçları

kullananlardakine

benzer

olarak,

segment

çökmesi

düzleşmesi veya

dalgalarının

değişmesini kapsayan ve tedavinin kesilmesini takiben normale dönen EKG değişiklikleri ortaya

20 / 26

çıkmıştır.

değişikliklerin

klinik

önemi

bilinmemektedir.

Bununla

birlikte,

miyokardit

hastalarında gözlenen bu tip anormaliler dikkate alınmalıdır.

Bazıları fatal olabilen kardiyak aritmiler, perikardit/perikardiyal efüzyon ve miyokardit izole

vakaları

bildirilmiştir.

Miyokardit

vakalarının

büyük

çoğunluğu

LEPONEX

tedavisine

başlangıcın ilk 2 ayı içinde ortaya çıkmıştır. Kardiyomiyopati genellikle tedaviden sonra ortaya

çıkmıştır.

Seyrek: Dolaşım kollapsı, aritmiler, miyokardit, perikardit/perikardial efuzyon

Hipotansiyonun

sıklığı

ciddiyeti

titrasyonunun

oranı

büyüklünden

etkilenebilir.

LEPONEX tedavisinde derin hipotansiyonun bir sonucu olarak dolaşım kollapsı, özellikle ilacın

agresif titrasyonuna bağlı olarak, kardiyak veya pulmoner durma olası ciddi sonuçları ile birlikte

bildirilmiştir.

Eozinofili bazı miyokardit vakalarında (yaklaşık %14'ünde) ve perikardit/perikardiyal efüzyon

vakalarında bildirilmiştir; bununla birlikte eozinofilinin karditin güvenilir bir habercisi olup

olmadığı bilinmemektedir.

Miyokardit veya kardiyomiyopatinin belirti ve semptomları, istirahat esnasında kalıcı taşikardi,

palpitasyonlar, aritmiler, göğüs ağrısı ve kalp yetmezliğinin diğer belirti ve semptomları (örn.

açıklanamayan yorgunluk, dispne, taşipne) veya miyokard enfarktüsündekine benzer semptomları

kapsar. Bu semptomlara ilaveten bulunabilecek diğer semptomlar nezleye benzer semptomları

kapsar.

Konvansiyonel

antipsikotik

tedavisi

gören

psikiyatri

hastaları

arasında

açıklanamayan

ölümler bildirilmiş olmakla birlikte, tedavi edilmeyen psikiyatri hastalarında da ani ölümler

bildirilmiştir. LEPONEX tedavisi gören hastalarda ani ölümler çok seyrek olarak bildirilmiştir.

Çok seyrek: Kardiyomiyopati, kalp durması

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Hipertansiyon, postural hipotansiyon, senkop

Seyrek: Tromboembolizm

Bilinmiyor: Venöz tromboembolizm

Solunum sistemi bozuklukları

Seyrek: Vücuda alınan yiyeceklerin aspirasyonu, ölümcül olabilen pnömoni ve alt solunum yolu

enfeksiyonu, uyku apnesi sendromu

Çok seyrek: Solunum depresyonu / durması

İzole

vakalarda dolaşım kollapsı ile birlikte

olan

veya olmayan solunum

depresyonu veya

durması görülmüştür.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Kabızlık, hipersalivasyon

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, ağız kuruluğu

Seyrek: Disfaji

21 / 26

Disfajisi olan hastalarda veya akut doz aşımının bir sonucu olarak vücuda alınan yiyeceklerin

aspirasyonu görülebilir.

Çok seyrek: Parotis bezi büyümesi, intestinal tıkanma/paralitik ileus/fekal katılaşma

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme

Seyrek: Hepatit, kolestatik sarılık, pankreatit

Çok seyrek: Fulminan hepatik nekroz

Sarılık gelişirse klozapin tedavisi kesilmelidir.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok seyrek: Cilt reaksiyonları

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın: İdrar tutamama, idrar retansiyonu

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Priapizm

Bilinmiyor: Retrograd ejakülasyon

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Yorgunluk, selim hipertermi, terleme/ısı regülasyonunda bozukluk

Çok seyrek: Ani açıklanamayan ölüm

Araştırmalar

Seyrek: Artan CPK

Bu ilacın kullanımıyla kesin bir nedensel ilişki olmamakla birlikte, Torsades De Pointes’le

ilişkilendirilebilecek çok nadir ventriküler taşikardi, kardiyak arrest ve QT uzaması olayları

gözlenmiştir.

Spontan raporlar ve literatürden istenmeyen etkiler (sıklık bilinmiyor)

Aşağıdaki

istenmeyen

etkiler

LEPONEX

pazarlama

sonrası

deneyimden

spontan

vaka

raporları

literatür

vakaları

aracılığıyla

alınmış

MedDRA

sistem

organ

sınıfına

göre

kategorize

edilmiştir.

etkiler

boyutu

bilinmeyen

popülasyondan

gönüllü

olarak

bildirildiğinden ve karışıklık faktörlerine maruz kaldığından, bu pazarlama sonrası istenmeyen

etkiler, sıklıklarını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün olmayacağı için “bilinmeyen”

sıklığa sahip olarak sınıflandırılmıştır. İstenmeyen etkiler MedDRA’da sistem organ sınıflarına

göre listelidir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetlerine göre

sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Sepsis

22 / 26

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anjiyoödem, lökositoklastik vaskülit

Endokrin bozuklukları

Psödofeokromasitoma

Sinir sistemi bozuklukları

Kolinerjik sendrom (ani geri çekme), EEG değişiklikleri, plörototonus

Kardiyak bozukluklar

Ölümcül

olabilecek

miyokard

enfarktüsü,

göğüs

ağrısı/angina

pektoris,

çarpıntılar,

atriyal

fibrilasyon, LEPONEX ile ilişkili kardiyomiyopatiye bağlı mitral kapak yetmezliği

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon

Solunum bozuklukları

Burun tıkanıklığı

Gastrointestinal bozukluklar

Diyare, Abdominal rahatsızlık/mide yanması/dispepsi, kolit

Hepato-bilier bozukluklar

Hepatik

steatoz,

hepatik

nekroz,

hepatotoksisite,

hepatik

fibroz,

hepatik

siroz,

karaciğer

yaralanması (hepatik, kolestatik ve mikst), ölümcül olabilecek karaciğer yetmezliği ve karaciğer

nakli gibi hepatik olaylar dahil olmak üzere karaciğer bozuklukları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Pigmentasyon bozuklukları

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Kas güçsüzlüğü, kas spazmları, kas ağrısı, sistemik lupus eritematöz

Renal ve üriner bozukluklar

Renal yetmezlik, gece işemesi (enürezis noktürna)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

23 / 26

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

İstemli veya kazara akut LEPONEX doz aşımı durumlarında bugüne kadar bildirilen mortalite %

12’dir. Ölümlerin çoğu 2000 mg’ın üstündeki dozlarda görülmüştür ve kalp yetmezliği ve

aspirasyon pnömonisi ile birliktedir. 10000 mg’lık dozdan sonra girdiği doz aşımı tablosundan

kurtulan

hastalar

bulunmaktadır.

Ancak,

bazı

erişkinlerde

özellikle

daha

önce

LEPONEX kullanmamış hastalarda 400 mg gibi düşük dozlardan sonra hayatı tehdit eden koma

ve bir vakada da ölüm görülmüştür. Küçük çocuklarda 50 mg-200 mg’lık dozların alınması

ölümcül olmayan ağır sedasyon ve koma ile sonuçlanmıştır.

Belirti ve semptomlar: Sersemlik hali, letarji, refleks kaybı, koma, konfüzyon, halüsinasyonlar,

ajitasyon,

delirium,

ekstrapiramidal

semptomlar,

reflekslerde

artma,

konvülsiyonlar,

hipersalivasyon, midriyazis, görme bulanıklığı, termolabilite, hipotansiyon, kollaps, taşikardi,

kardiyak aritmiler, aspirasyon pnömonisi, dispne, solunum depresyonu veya yetmezliği.

Tedavi: LEPONEX için spesifik bir antidot mevcut değildir. Gastrik lavaj yapılmalı ve/veya

ilacın alımını takiben 6 saat içinde aktif kömür verilmelidir. Periton diyalizi ve hemodiyaliz pek

etkili değildir. Sürekli kalp monitorizasyonu altında semptomatik tedavi, solunumun dikkatle

izlenmesi,

elektrolit

asit-baz

dengesinin

kontrolü

gerekir.

Olası

“revers

epinefrin”

etkisinden dolayı hipotansiyon tedavisinde epinefrin kullanımından kaçınılmalıdır.

Sonradan oluşabilecek reaksiyonlar açısından minimum 5 gün yakın tıbbi gözetim gerekir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotik ajan

ATC kodu: N05A H02

LEPONEX klasik antipsikotiklerden farklı bir antipsikotik ajan olarak gösterilmiştir.

Farmakolojik

deneylerde

katalepsiye

neden

olmadığı

veya

apomorfin

amfetaminden

kaynaklanan

stereotip

davranışları

önlemediği

gösterilmiştir.

Klozapin,

reseptörleri üzerinde zayıf, D

reseptörü üzerinde de kuvvetli dopamin reseptör bloke edici

aktivite gösterirken, güçlü anti-alfa-adrenerjik, antikolinerjik, antihistaminik ve aktivasyon inhibe

edici etkilere sahiptir. Ayrıca antiserotoninerjik etkisinin de bulunduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

LEPONEX klinik olarak, diğer ilaç tedavilerine dirençli şizofreni hastalarında hızlı ve belirgin

sedasyona neden olur ve antipsikotik etki gösterir. Böyle vakalarda LEPONEX, temel olarak kısa

dönemli

çalışmalarda,

pozitif

negatif

şizofrenik

semptomları

azaltmada

etkin

olmuştur. 12 ay süreyle tedavi edilen, tedaviye dirençli 319 hasta ile gerçekleştirilen açık bir

klinik çalışmada, tedavinin ilk bir haftasında hastaların %37’sinde ve 12 ay sonu itibariyle

hastaların %44’ünde daha klinik olarak anlamlı düzelme gözlenmiştir. Düzelme, Kısa Psikiyatrik

Değerlendirme Ölçeği Skorunda başlangıca göre yaklaşık %20 azalma şeklinde tanımlanmıştır.

Buna ek olarak, bilişsel işlevin bazı boyutlarında düzelme de tariflenmiştir.

Klasik antipsikotiklere oranla LEPONEX, akut distoni, tardiv diskinezi, parkinsona benzer yan

etkiler

akatizi

gibi

majör

ekstrapiramidal

semptomlara

daha

açar.

Klasik

antipsikotiklerin

aksine

LEPONEX,

prolaktin

seviyesini

yükseltir

veya

hiç

yükseltmez;

böylece jinekomasti, amenore, galaktore ve impotans gibi advers etkilerden kaçınılmış olunur.

24 / 26

LEPONEX

tedavisinin

neden

olduğu

potansiyel

etkiler

olan

granülositopeni

agranülositoz, sırasıyla % 3 ve % 0.7 sıklığında görülür.

Bu risk göz önünde bulundurularak, LEPONEX kullanımı, tedaviye dirençli hastalarla veya

psikozlu Parkinson hastalarında diğer tedavi stratejileri ile başarısız olunduğu durumlarla ve

düzenli hematolojik incelemelerin yapılamadığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral yoldan

verilen

LEPONEX’in absorbsiyonu

%90-%95’dir. Ne absorbsiyon

hızı

süresinin gıdaların emilimi üzerine bir etkisi yoktur.

Klozapin

ila%60

mutlak

biyoyararlanım

sonuçlanan

orta

derecede

ilk-geçiş

metabolizmasına sahiptir.

Dağılım:

Kararlı kan konsantrasyonu durumunda günde iki kez verildiğinde en yüksek kan seviyesine

ortalama 2.1 saatte ulaşılır (sınırları 0.4-4.2 saat) ve dağılım hacmi 1.6 L/kg’dır. Klozapin %95

oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Klozapin

atılımından

önce hemen hemen

tamamen

metabolize

olur.

metabolitlerinden

sadece demetil metaboliti aktiftir. Bu metabolitin farmakolojik etkisi klozapine benzer, fakat daha

zayıf ve kısa süreli etki gösterir. LEPONEX, vücuttan atılmadan önce CYP1A2 ve CYP3A4

tarafından ve belirli bir ölçüde CYP2C19 ve CYP2D6 tarafından neredeyse tamamen metabolize

edilir.

Eliminasyon:

Ortalama yarılanma ömrü 12 saat olup (sınırları 6-26 saat) eliminasyonu bifaziktir. 75 mg’lık tek

dozdan

sonra

terminal

dönemdeki

yarılanma

ömrü

saattir.

gün

boyunca

mg/gün’lük

dozların

uygulanmasıyla

kararlı

duruma

erişilir

kararlı

konsantrasyonu

durumunda yarılanma ömrü 14.2 saattir.

İdrar ve feçeste sadece eser miktarda değişmeyen madde bulunmuştur. Verilen dozun yaklaşık

%50’si idrarla ve %30’u feçesle metabolize edilmiş halde atılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Eğri altında kalan alan değerleri dozla doğru orantılıdır. Günde iki kez verilen 37.5-75 ve 150

mg’lık doz artırmalarının kararlı durumda plazma konsantrasyonu zaman eğrisinin altında kalan

alan (EAA), doruk ve minimum plazma konsantrasyonlarında dozla orantılı olan artışlara neden

olduğu gösterilmiştir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel (üreme

toksisitesi için bkz. bölüm 4.6) ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik veriler,

insanlar üzerinde hiçbir zararı olmadığını göstermiştir.

Akut toksisite:

Farelerde, sıçanlarda ve kobaylarda yapılan akut toksisite çalışmalarında LD

değerleri 190 ila

25 / 26

681 mg/kg vücut ağırlığı olarak belirlenmiştir. Köpeklerde oral LD

yaklaşık 145 mg/kg olarak

saptanmış olup; doz aşımı belirtileri kas seyirmeleri, saldırgan davranışlar ve kusmadır.

Mutajenite:

Klozapin

ve/veya

metabolitleri

in vitro

mutajenite

testleri

spektrumunda gen

mutasyonları,

kromozom

sapmaları

primer DNA

hasarı için incelendiğinde,

genotoksik

potansiyelden

yoksun oldukları saptanmıştır. In vivo çalışmalarda (farelerde yapılan kemik iliği mikronükleus

testi) klastojenik aktivite gözlenmemiştir.

Karsinojenite:

Sprague-Dawley (CD) sıçanlarında 24 aylık bir diyette, günde maksimum tolere edilen günlük 35

mg/kg dozda klozapin verildiğinde karsinojenik potansiyel açığa çıkmamıştır. Keza, Charles

River (CD) farelerinin 78 hafta boyunca beslendiği 2 çalışmada da tümore neden olan etkiler

saptanmamıştır. İlk çalışmada sırasıyla erkeklere 64 mg/kg’ın üzerinde, dişilere ise 75 mg/kg’ın

üzerinde oral doz verilmiştir. İkinci çalışmada her iki cinsiyet için saptanan günlük doz 61 mg/kg

doz olmuştur.

Üreme toksisitesi:

Sıçanlar ya da tavşanlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmamıştır.

Çiftleşme

öncesi

gün

boyunca

tedavi

edilen

erkek

sıçanlarda,

üreme

kapasitesinin

etkilenmediği gözlenmiştir.

Çifleşme öncesi oral klozapin tedavisi gören dişi sıçanlarda, üremenin ve elde edilen dölün pre-

postnatal

gelişiminin

advers

olarak

etkilenmediği

görülmüştür.

Hamileliğin

ilerleyen

dönemlerinde ve laktasyon sırasında vücut ağırlığı başına 40 mg/kg‘dan yüksek dozla tedavi

edilen

ebeveylerin

yavrularında

hayatta

kalma

sürelerinde

azalma

görülmüş

yavruların

hiperaktif oldukları saptanmıştır. Bununla beraber sütten kesildikten sonra yavru gelişiminde

kalıcı etki saptanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Povidon

Kolloidal silika anhidr

Magnezyum stearat

Talk

Saf su

6.2.

Geçimsizlikler

Bu ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3.

Raf ömrü

36 ay

26 / 26

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC blister ambalajda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri

34912 Kurtköy – İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

246/57

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsatlandırma tarihi: 04.12.2012

Son yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:

29-6-2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Oral methotrexate dosing, medicines associated with a risk of neuropsychiatric adverse events, and clozapine and gastrointestinal effects

Therapeutic Goods Administration - Australia

Bu ürünle ilgili haber bulunmamaktadır.