KYPROLIS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • KYPROLIS 60 MG IV ENJEKSIYONLUK COZELTI ICIN TOZ ICEREN FLAKON (1 FLAKON)
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • KYPROLIS 60 MG IV ENJEKSIYONLUK COZELTI ICIN TOZ ICEREN FLAKON (1 FLAKON)
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • carfilzomib

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699862270014
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 15-11-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KYPROLİS

60 mg IV enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon

Steril

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 60 mg karfilzomib içerir.

Sulandırıldıktan sonra, 1 ml çözelti, 2 mg karfilzomib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sulandırıldıktan sonra KYPROLİS

’in her ml’si, 7 mg sodyuma

karşılık gelen 0,3 mmol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

Steril, beyaz veya beyazımsı renkte liyofilize toz, tek kullanımlık flakon olarak mevcuttur.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

KYPROLİS

daha önce bortezomib ve bir immünomodülatör ajan içeren en az 1 seri tedaviyi

uygun dozda ve yeterli sürede kullanmış olmasına rağmen yanıt alınamayan veya nüks

gelişmiş olan multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına veya lenalidomid ve/veya

deksametazon ile kombine kullanımda endikedir.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

KYPROLİS

tedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulamada dikkat edilmesi gereken konular

Hidrasyon

- 1. döngüde dozlama öncesinde, özellikle tümör lizis sendromu veya renal

toksisite riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Önerilen hidrasyon,

hem oral sıvıları (1. döngü, 1. günden en az 48 saat önce 30 ml/kg) hem de intravenöz

sıvıları

(1. döngüde

öncesinde

250 ml

500 ml

uygun

intravenöz

sıvı)

içermelidir. KYPROLİS

uygulamasının ardından, eğer gerekirse 250 ml ila 500 ml

ilave intravenöz sıvı verilebilir. Sonraki döngülerde oral ve/veya intravenöz sıvı ile

hidrasyona gerektikçe devam edilir. Özellikle kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği

riski taşıyan hastalar aşırı miktarda sıvı yüklemesi açısından izlenmelidir ve hidrasyon

her hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Elektrolit izleme

- KYPROLİS

ile tedavi süresince serum potasyum düzeyleri düzenli

olarak izlenmelidir.

Premedikasyonlar

Monoterapi

için

deksametazonun

önerilen

dozu

veya

kombinasyon

tedavisinde

önerilen

deksametazon

dozu

premedikasyon

uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İnfüzyon reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini

azaltmak

amacıyla

döngü

sırasında

KYPROLİS

’in

tüm

dozlarınının

uygulanmasından en az 30 dakika, en fazla 4 saat öncesinde oral veya intrevanöz yoldan

deksametazon

uygulanmalıdır

(bkz.

bölüm

4.4).

Sonraki

döngüler

sırasında

semptomlar ortaya çıkarsa tekrar deksametazon premedikasyonu uygulanmalıdır.

Uygulama

- KYPROLİS

, doz rejimine bağlı olarak 10 veya 30 dakikalık infüzyonla

uygulanmalıdır

(bkz.

bölüm 4.2).

Bolus

olarak

uygulanmamalıdır.

KYPROLİS

uygulamasının

hemen

öncesinde

sonrasında

normal

salin

çözeltisi

veya

enjeksiyonluk dekstroz ile intravenöz uygulama yolu yıkanmalıdır. KYPROLİS

başka

tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır veya infüzyon şeklinde başka tıbbi ürünlerle birlikte

uygulanmamalıdır.

Doz hesaplama

- KYPROLİS

dozu (bkz. bölüm 4.2), hastanın tedavi başlangıcındaki

vücut yüzey alanı kullanılarak hesaplanmalıdır. Vücut yüzey alanı 2,2 m

’den fazla olan

hastalarda vücut yüzey alanını 2,2 m

kabul edilerek doz hesaplanmalıdır.

Tromboprofilaksi

KYPROLİS

‘in

deksametazon

veya

lenalidomid

artı

deksametazon

birlikte

kombinasyon

halinde

uygulanacağı

hastalarda

tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin

değerlendirmesi esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyon

profilaksisi

Herpes

zoster

reaktivasyonu

riskini

azaltmak

için

KYPROLİS

tedavi

edilmekte

olan

hastalarda

antiviral

profilaksi

değerlendirilmelidir.

Hemodiyaliz uygulanan hastalar -

KYPROLİS

hemodiyaliz prosedüründen sonra

uygulanmalıdır.

Önerilen dozlama

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS

®

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS

üç hafta süreyle her

hafta iki ardışık günde 10 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır.

Ardından Tablo 1’de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. KYPROLİS

için önerilen başlangıç

dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m

’dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde

doz 27 mg/m

’ye çıkartılmalıdır. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİS

dozları

atlanmalıdır.

döngüden

sonra

KYPROLİS

uygulaması

kesilmelidir.

günlük

döngülerde, 1-21. günde lenalidomid 25 mg oral yoldan alınmalıdır ve 1, 8, 15 ve 22.

günlerde deksametazon 40 mg ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır.

Tablo

1:

Lenalidomid

ve

deksametazon

ile

kombinasyon

halinde

KYPROLİS

®

(10 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Gün

22

Günler

23-28

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

Deksametazon

(mg)

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Gün

22

Günler

23-28

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

Deksametazon

(mg)

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

13. Döngü ve sonrası

a

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Gün

22

Günler

23-28

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

Deksametazon

(mg)

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

KYPROLİS

döngüye

kadar

uygulanmalıdır,

sonrasında

lenalidomid

deksametazon

devam

edilmelidir.

Tedaviye hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam

edilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Antikoagülan ve antiasit profilaksisi gibi ajanlarla gerekli

olabilecek eşzamanlı uygulanan diğer ilaç ile ilgili lenalidomid ve deksametazon Ürün

Bilgilerine bakılmalıdır.

Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS

Deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS

üç hafta süreyle her hafta iki ardışık

günde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır, ardından Tablo 2’de

gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28 günlük dönem bir

tedavi döngüsü kabul edilmelidir. 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde başlangıç dozu olarak

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

20 mg/m

dozda

KYPROLİS

30 dakikalık

infüzyonla

uygulanmalıdır.

Tolere

edilirse,

1. döngünün 8. gününde doz 56 mg/m

’ye çıkarılmalıdır. Deksametazon 20 mg her 28 günlük

döngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır.

Deksametazon KYPROLİS

’ten en az 30 dakika, en fazla 4 saat önce uygulanmalıdır.

Tablo 2: Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS

®

(30 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17-21

Gün

22

Gün

23

Günler

24-28

KYPROLİS

(mg/m

2

)

Deksametazon

(mg)

2. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17-21

Gün

22

Gün

23

Günler

24-28

KYPROLİS

(mg/m

2

)

Deksametazon

(mg)

Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam

edilebilir (bkz. bölüm 4.2). Eşzamanlı uygulanan diğer ilaçlar ile ilgili deksametazon Ürün

Bilgilerine bakılmalıdır.

KYPROLİS

®

monoterapisi

Monoterapi olarak KYPROLİS

, intravenöz yoldan tedavi rejimine bağlı olarak 10 dakikalık

veya 30 dakikalık infüzyon şeklinde aşağıda tarif edildiği gibi uygulanır.

10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m

rejimi

20/27 mg/m

rejiminin

kullanıldığı

monoterapide,

KYPROLİS

intravenöz

yoldan

10 dakikalık infüzyon olarak uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadar

KYPROLİS

üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler)

uygulanmalıdır,

ardından

Tablo 3’te

gösterildiği

gibi

12 günlük

(17.

gün

arası)

dinlenme dönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem, bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 13.

döngüden sonra 8. gün ve 9. gün KYPROLİS

dozları atlanır (bkz. Tablo 3). 1. döngüde ve

sonrasında

gerektikçe

infüzyon

reaksiyonlarını

önlemeye

yardımcı

olmak

için

KYPROLİS

dozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz

yoldan 4 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).

KYPROLİS

için önerilen başlangıç dozu, 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m

’dir.

Eğer

tolere

edilirse,

1. döngünün

8. gününde

dozu

27 mg/m

’ye

yükseltilir.

Hastalık

progresyonuna

kadar

veya

kabul

edilemeyen

toksisite

oluşana

kadar

tedaviye

devam

edilebilir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 3: KYPROLİS

monoterapisi (10 dakikalık infüzyon)

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

:

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Günler

22–28

KYPROLİS

®

(mg/m

2

):

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Günler

22–28

KYPROLİS

®

(mg/m

2

):

13. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3-7

Gün

8

Gün

9

Günler

10-14

Gün

15

Gün

16

Günler

17-21

Günler

22-28

1. döngüde her KYPROLİS

dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m

rejimi

20/56 mg/m

rejiminin

kullanıldığı

monoterapide

KYPROLİS

intravenöz

yoldan

30 dakikalık

infüzyonla

uygulanır

(bkz.

bölüm

5.1).

1. döngüden

döngüye

kadar

KYPROLİS

üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler)

uygulanır, ardından Tablo 4’te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenme

dönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilir. 13. döngüden sonra 8.

ve 9. günlerde KYPROLİS

dozları atlanır (bkz. Tablo 4). 1. döngüde ve ardından gerektikçe

infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS

dozundan önce 30

dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç

uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).

KYPROLİS

için önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m

’dir.

Eğer

tolere

edilirse,

döngünün

gününde

56 mg/m

’ye

çıkarılır.

Hastalık

progresyonuna

veya

kabul

edilemez

toksisite

meydana

gelene

kadar

tedaviye

devam

edilebilir.

Tablo 4: KYPROLİS

®

monoterapisi (30 dakikalık infüzyon)

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

a

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Günler

22–28

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Günler

22–28

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

KYPROLİS

®

(mg/m

2

)

13. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3–7

Gün

8

Gün

9

Günler

10–14

Gün

15

Gün

16

Günler

17–21

Günler

22–28

1. döngüde her KYPROLİS

dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

Toksisitelere göre doz modifikasyonları

Dozlama,

toksisiteye

göre

modifiye

edilmelidir.

KYPROLİS

için

öneriler

modifikasyonları Tablo 5’te verilmiştir. Doz düzeyi azaltımları Tablo 6’da sunulmaktadır.

Lenalidomidin

deksametazonun

dozlama

önerileri

için

Ürün

Bilgilerine

ayrıca

bakılmalıdır.

Tablo 5: KYPROLİS

®

tedavisi sırasında toksisite

a

için doz modifikasyonları

Hematolojik toksisite

Önerilen aksiyon

MNS < 0,5 × 10

/l (bkz. bölüm 4.4)

Doz durdurulmalıdır

0,5 × 10

/l’den

yüksek

veya

düzeye

eşit

iyileşme

olursa

aynı

düzeyinde

devam

edilmelidir

Sonraki 0,5 × 10

/l altına düşüşler için yukarıdaki

önerilerin

aynısı

uygulanmalıdır

yeniden

KYPROLİS

başlarken

düzeyi

azaltımı

düşünülmelidir

Febril nötropeni

<

0,5 × 10

38,5°C

üzerinde

ağızdan

ateş

veya

2 saat

içinde

38,0°C

üzerinde iki ardışık ölçüm

Doz durdurulmalıdır

başlangıç

derecesine

döner

ateş

düzelirse, aynı doz düzeyinde devam edilmelidir

Trombosit

sayısı

<

10 × 10

veya

trombositopeni

birlikte

kanama

bulgusu (bkz. bölüm 4.4)

Doz durdurulmalıdır

10 × 10

/l’den

yüksek

veya

düzeye

eşit

iyileşme

olursa

ve/veya

kanama

kontrol

altına

alınırsa aynı doz düzeyinde devam edilmelidir

Sonraki

10 × 10

altına

düşüşler

için

yukarıdaki

önerilerin

aynısı

uygulanmalıdır

yeniden

KYPROLİS

başlarken

düzeyi

azaltımı düşünülmelidir

Renal toksisite

Önerilen aksiyon

Serum

kreatinin

başlangıç

düzeyinin

katından

büyük

veya

buna

eşit;

veya

Kreatinin

klerensinin

15 ml/dak’dan

veya

kreatinin

klerensinin

başlangıç

düzeyinin

%50’sinin

altına

veya

düzeye

inmesi

veya

hemodiyaliz

gerekmesi (bkz. bölüm 4.4)

Doz durdurulmalıdır ve renal fonksiyon izlemeye

devam edilmelidir (serum kreatinin veya kreatinin

klerensi)

KYPROLİS

ilişkiliyse,

renal

fonksiyon

başlangıç düzeyinin

%25’i dahiline

iyileştiğinde

devam

edilmelidir;

düzeyi

azaltımla

başlanılmalıdır

KYPROLİS

ilişkili

değilse,

hekimin

takdirine göre dozlamaya devam edilebilir

KYPROLİS

alan

hemodiyaliz

hastalarında

doz,

hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır

Diğer hematolojik olmayan toksisite

Önerilen aksiyon

Diğer

tüm

şiddetli

veya

yaşamı

tehdit

eden

hematolojik

olmayan

toksisiteler

(bkz. bölüm 4.4)

Düzelene

veya

başlangıca

dönene

kadar

durdurulmalıdır

sonraki

planlanmış

tedaviye

1 doz

düzeyi

azaltımıyla yeniden başlanması düşünülmelidir

MNS = mutlak nötrofil sayısı

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Doz düzeyi azaltımları için bkz. Tablo 6.

CTCAE 3 ve 4. Derece

Tablo 6:

KYPROLİS

®

için doz düzeyi azaltımları

Rejim

Doz

Birinci doz

azaltımı

İkinci doz

azaltımı

Üçüncü doz

azaltımı

KYPROLİS

, lenalidomid ve

deksametazon veya monoterapi

(20/27 mg/m

27 mg/m

20 mg/m

15 mg/m

KYPROLİS

ve deksametazon veya

monoterapi (20/56 mg/m

56 mg/m

45 mg/m

36 mg/m

27 mg/m

Not: Doz azaltımları sırasında infüzyon süreleri aynı kalır.

Toksisite devam ederse KYPROLİS

tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer yetmezliğinde kullanım için doz modifikasyonları

Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS

dozu %25 oranında

azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamamaktadır

(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda doz önerisi

SEBH bulunan ve diyalize giren hastalarda, KYPROLİS

hemodiyaliz prosedüründen sonra

uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan uygulanır.

Hazırlanmasına ve kullanımına ilişkin talimatlar, bölüm 6.6’da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta

veya

şiddetli

böbrek

yetmezliği

olan

hastalar

KYPROLİS

lenalidomid

kombinasyonu

çalışmalarına

dahil

edilmemiştir.

Lenalidomidin

başlangıç

aşamasındaki

uygun doz azaltımı lenalidomid kısa ürün bilgilerindeki tavsiyelere göre uygulanmalıdır.

Temelde hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veya kronik hemodiyaliz

hastalarında KYPROLİS

için başlangıç doz ayarlaması gerekmemektedir. KYPROLİS

konsantrasyonlarının

diyaliz klerensi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmadığı için ürün

hemodiyaliz sonrası uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2). KYPROLİS

’in farmakokinetiği ve

güvenliliği, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda ve hafif, orta derece veya ciddi böbrek

bozukluğu

olanlarda

kronik

hemodiyaliz

hastalarında

yapılan

Faz 2

çalışmada

değerlendirilmiştir. Buna

ek olarak, böbrek fonksiyonu normal olan ve SEBH bulunan

hastalarda da bir farmakokinetik çalışması yapılmıştır (bkz. bölüm 5.2).

çalışmalarda

KYPROLİS

’in

farmakokinetiği,

hemodiyaliz

hastalarını

içerecek

şekilde,

başlangıçtaki

böbrek

bozukluğunun

derecesinden

etkilenmemiştir.

klinik

çalışmalarında akut böbrek yetmezliği advers olaylarının görülme sıklığı düşük başlangıç

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

kreatin klerensi bulunan hastalarda yüksek başlangıç kreatin klerensi bulunanlardan daha

yüksektir.

Özellikle düşük başlangıç kreatin klerensi görülen hastalarda böbrek fonksiyonları en az aylık

veya onaylı klinik uygulama kılavuzlarında belirtildiği şekilde izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS

dozu %25 oranında

azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamamaktadır

(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonu normal olan veya hafif (bilirubin > 1 – 1,5× normalin üst sınırı (ULN)

veya AST > ULN), orta derece (bilirubin > 1,5 - 3×ULN) veya şiddetli (bilirubin > 3×ULN)

karaciğer

yetmezliği

bulunan,

ileri

evre

maligniteleri

olan

hastalarda

KYPROLİS

farmakokinetiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hafif ve orta derece karaciğer yetmezliği

olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre

yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda FK verileri

toplanmamıştır. Ciddi advers olay insidansı hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği

olan hastalarda (22/35 veya %63) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara (3/11 veya

%27) göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer enzimleri başlangıç değerlerine bakılmaksızın düzenli olarak takip edilmeli ve

toksisite gelişirse doz değiştirilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:

KYPROLİS

monoterapisine

ilişkin

klinik

çalışmalarda,

10 dakikalık

infüzyonla

20/27 mg/m

düzeyinde dozlanan 598 hastanın %49’u 65 yaş ve üzerindedir ve %16’sı 75 yaş

ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %44, 65 ila 74

yaşlarındaki hastalarda %55 ve ≥ 75 yaşındaki hastalarda %56 şeklindedir (bkz. bölüm 4.8).

KYPROLİS

monoterapisi

için

kollu,

çok

merkezli

klinik

çalışmada

266)

20/27 mg/m

düzeyinde dozlanan daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından

genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Lenalidomid

deksametazon

kombinasyon

halinde

KYPROLİS

tedavi

edilen

392 hastadan, %47’si 65 yaş ve üzerindedir ve %11’i 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers

olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %50, 65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %70 ve

≥ 75 yaşındaki hastalarda %74 şeklindedir (bkz. bölüm 4.8). Daha yaşlı ve daha genç hastalar

arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m

düzeyinde

dozlanan KYPROLİS

ile tedavi edilen 463 hastadan, %52’si 65 yaş ve üzerindedir ve

%17’si 75 yaş ve üzerindedir. Ciddi advers olayların insidansı < 65 yaşındaki hastalarda %44,

65 ila 74 yaşlarındaki hastalarda %50 ve ≥ 75 yaşındaki hastalarda %57 olmuştur (bkz. bölüm

4.8). Daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark

gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda KYPROLİS

’in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

4.3

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birine

karşı aşırı duyarlılık,

Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6).

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyak toksisiteler

KYPROLİS

uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen

kalp

yetmezliği

(örneğin

konjestif

kalp

yetmezliği,

pulmoner

ödem,

düşük

ejeksiyon

fraksiyonu), kısıtlayıcı kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard

enfarktüsü meydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan

hastalarda

meydana

gelmiştir.

KYPROLİS

yapılan

klinik

çalışmalarda,

olaylar

KYPROLİS

tedavisinin

uygulanması

boyunca

meydana

gelmiştir.

KYPROLİS

uygulamasından sonraki bir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir.

Lenalidomid

deksametazon

kombinasyon

halinde

KYPROLİS

’e

(KRd)

karşı

lenalidomid ve deksametazonu (Rd) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir

çalışmada kalp yetmezliği olaylarının insidansı KRd kolunda %6 iken, Rd kolunda ise %4

olmuştur. KYPROLİS

artı deksametazona (Kd) karşı bortezomib artı deksametazonu (Vd)

değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada kalp yetmezliği olaylarının

insidansı Kd kolunda %8 iken,

Vd kolunda %3 olmuştur.

Hastalar

kalp

yetmezliği

veya

kardiyak

iskemi

klinik

belirtileri

veya

semptomları

için

izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya 4.

derece kardiyak advers olayların görülmesi durumunda KYPROLİS

bu olaylar düzelene

kadar

durdurulmalıdır ve yarar/risk değerlendirmesinin sonucuna göre KYPROLİS

'i 1 doz

düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle

kalp yetmezliği olan hastaların fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmesi gereklidir.

Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımı

klinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2).

75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski 75 yaş altındaki hastalara göre daha

yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasına

göre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan

ve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalar

klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. NYHA Sınıf III/IV kalp yetmezliği, yakın zamanda

geçirilmiş miyokard enfarktüsü ve kontrol edilemeyen ileti anormallikleri olan hastalarda

kardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksek olduğu için

KYPROLİS

®

’in bu grup

hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği belirtileri

veya semptomları, yakın zamanda geçirilmiş (son 4 ayda) miyokard enfarktüsü hikayesi ve

kontrol

edilemeyen

anjin

veya

aritmileri

olan

hastalarda

KYPROLİS

tedaviye

başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı ve sıvı yönetimini içeren)

yapılmalıdır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Elektrokardiyografik değişiklikler

Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS

’in

QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Akut böbrek yetmezliği

KYPROLİS

kullanan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİS

ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda böbrek yetersizliğine ilişkin advers olaylar

(böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİS

monoterapisi uygulanan

ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akut böbrek yetmezliğinin daha sık

görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensi düşük (Cockcroft ve Gault

denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda bu risk daha yüksektir. Renal fonksiyon,

serum

kreatininin

ve/veya

tahmini

kreatinin

klerensinin

ölçümüyle

düzenli

olarak

izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu

KYPROLİS

tedavi

gören

hastalarda

ölümcül

sonuçlar

görülebilen

tümör

lizis

sendromu (TLS) olguları bildirilmiştir. TLS, KYPROLİS

uygulamasını takiben hastaların

< %1’inde meydana gelmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS

riskinin

daha

fazla

olduğu

dikkate

alınmalıdır.

döngüde

gerektiğinde

takip

eden

döngülerde,

KYPROLİS

verilmeden

önce

hastaların

iyice

hidrate

edildiğinden

emin

olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2). TLS riski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar

düşünülmelidir.

Tedavi sırasında hastalar TLS kanıtları yönünden izlenmeli ve bunların

bulunması durumunda TLS düzelene kadar KYPROLİS

’e ara vermek de dahil hızlıca tedavi

edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner toksisite

KYPROLİS

ile tedavi gören hastaların %1'den azında Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu

(Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), akut solunum yetmezliği, pnömoni ve

interstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar görülmüştür.

Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. İlaca bağlı pulmoner toksisite

durumunda

KYPROLİS

değerlendirilmeli

olay

düzelene

kadar

durdurulmalıdır,

yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS

’in yeniden başlanıp başlanmamasına

karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner hipertansiyon

KYPROLİS

ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde pulmoner arteriyel hipertansiyon

rapor edilmiştir ve hastaların %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyak

görüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyon

durumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS

durdurulmalı

ve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS

’in yeniden başlanıp başlanmamasına

karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Dispne

KYPROLİS

ile tedavi edilen hastaların %28'inde dispne rapor edilmiştir ve hastaların

%4'ünde

3. derece

veya

üzerindedir.

Kalp

yetmezliği

pulmoner

sendromlar

gibi

kardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4.

derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS

’in yeniden

başlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Hipertansiyon

KYPROLİS

tedavisi

hipertansif

kriz

acil

hipertansif

tablo

dahil

olmak

üzere

hipertansiyon

gözlenmiştir.

kombinasyonu

halinde

KYPROLİS

karşı

Rd’yi

değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının

insidansı KRd kolunda %16, Rd kolunda ise %8 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunun

karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının

insidansı Kd kolunda %26, Vd kolunda ise %10 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül

olduğu

kaydedilmiştir.

Tüm

hastalarda

basıncı

düzenli

olarak

izlenmelidir.

Hipertansiyonun yeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİS

durdurulmalı ve

değerlendirme yapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS

'i yeniden

başlayıp başlamamak düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Venöz tromboz

KYPROLİS

ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi

içerecek şekilde) gözlenmiştir. KRd koluna karşı Rd kolunu (her iki kolda tromboprofilaksi

kullanılarak)

değerlendiren

randomize,

açık

etiketli,

çok

merkezli

çalışmada

döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise %6

olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunu değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir

çalışmada venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6. aylarda Kd kolunda %9, Vd

kolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİS

monoterapisi ile venöz tromboembolik olayların

insidansı %2 olmuştur.

KYPROLİS

ile deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonuyla tedavi

edilmekte olan hastalar için tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın

altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır.

Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi

kullanan hastalarda deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon

ile kombinasyon

halinde

KYPROLİS

tedavi

sırasında

gebelikten

korunmak

için

alternatif

etkili

yöntemin kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).

İnfüzyon reaksiyonları

KYPROLİS

alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyon reaksiyonları

meydana gelmiştir. Semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji, miyalji, yüzde ateş basması,

yüzde ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı, hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya

angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİS

uygulamasından hemen sonra veya 24 saat

içinde

meydana

gelebilir.

İnfüzyon

reaksiyonlarının

insidansını

şiddetini

azaltmak

amacıyla KYPROLİS

öncesinde deksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hastalar

riskler ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve infüzyon reaksiyonu semptomlarının meydana

gelmesi durumunda hemen bir hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Hemoraji

KYPROLİS

tedavi

edilen

hastalarda

ölümcül

veya

ciddi

hemoraji

vakaları

rapor

edilmiştir.

Hemorajik

olaylar

gastrointestinal,

pulmoner

intrakraniyal

hemorajiyi

epistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadan

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

meydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalarda

bildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayan

hastalarda

bildirilmiştir.

kaybına

ilişkin

belirtiler

semptomlar

hemen

değerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve

4.8).

Trombositopeni

KYPROLİS

, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri

arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından önce

başlangıç

değerine

döndüğü

trombositopeniye

neden

olmaktadır

(bkz.

bölüm

4.8).

KYPROLİS

ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %40'ında trombositopeni

rapor edilmiştir. KYPROLİS

ile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir.

Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hemoraji meydana

gelebilir (bkz. yukarıdaki kısım ve bölüm 4.8).

Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik

KYPROLİS

ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik

olguları bildirilmiştir (< %1). KYPROLİS

serum transaminazlarının yükselmesine neden

olabilir.

Başlangıç

değerleri

dikkate

alınmadan,

karaciğer

enzimleri

düzenli

olarak

izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Trombotik mikroanjiyopati

KYPROLİS

ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik

üremik

sendrom

(TTP/HUS)

dahil

olmak

üzere

trombotik

mikroanjiyopati

olguları

bildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtileri

semptomları

izlenmelidir.

Tanıdan

şüpheleniliyorsa

KYPROLİS

kullanımı

sonlandırılmalı ve hastalar olası TTP/HUS bakımından değerlendirilmelidir. TTP/HUS tanısı

dışlandığında KYPROLİS

kullanımına tekrar başlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olan

hastalarda KYPROLİS

tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir (bkz.

bölüm 4.2).

Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu

KYPROLİS

ile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES)

olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

olarak

adlandırılmış

olan

PRES

nörolojik

bozukluk

olup

nöbet,

başağrısı,

letarji,

konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojik

rahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojik

görüntülemeyle

(MRI)

doğrulanmaktadır.

PRES’ten

kuşkulanıldığında

KYPROLİS

kesilmeli ve değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİS

terapisine

yeniden başlanmanın güvenliliği bilinmemektedir.

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile

kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artış

Transplant

için

uygun

olmayan

yeni

tanı

konmuş

multipl

miyelomlu

hastanın

KYPROLİS

(20/36 mg/m

altı

haftalık

siklusların

dört

haftasında

haftada

30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan ve

prednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışmada KMP kolunda

VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcül advers reaksiyonlar (%7’

ye

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

karşı

%4) ve ciddi advers reaksiyonların (%50’

ye karşı

%42) insidansının daha yüksek

olduğu

gözlenmiştir.

kolundaki

hastalarda

kalp

yetmezliği

(%11’

e

karşı

%4),

hipertansiyon (%25’

e karşı

%8), akut böbrek yetmezliği (%14’

e karşı

%6) ve dispneyi

(%18’

e karşı

%9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonların insidansının daha

yüksek

olduğu

gözlenmiştir.

çalışmada

kolunda

primer

sonuç

ölçütü

olan

progresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygun olmayan

yeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİS

melfalan ve prednizon ile

kombine kullanımda endike değildir.

Embriyo-fetal toksisite

KYPROLİS

etki mekanizması (bkz. bölüm 5.1) ve hayvanlardaki bulgulara (bkz. bölüm 5.3)

dayalı olarak, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. KYPROLİS

kullanan

gebe kadınlarda yapılmış olan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Üreme

potansiyeli

olan

kadınlara,

KYPROLİS

tedavi

sırasında

hamile

kalmaktan

kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olan erkeklere KYPROLİS

ile tedavileri

sırasında

çocuk

sahibi

olmaktan

kaçınmaları

tavsiye

edilmelidir.

Gebe

kadına

KYPROLİS

reçete edilirken, KYPROLİS

'in yararları ve riskleri ve fetüs için olası riskleri

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

KYPROLİS

gebelik

sırasında

kullanılırsa

veya

hasta

KYPROLİS

alırken

gebe

kalırsa,

fetüs

için

potansiyel

tehlike

konusunda

hasta

bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve

tedavinin tamamlanmasının ardından en az bir ay süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri

kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar,

gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından en az 3 ay

süreyle etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz.

bölüm 4.6). Karfilzomib oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her ml’sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu

durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Karfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize

edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri ve

indükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir.

İn

vitro

çalışmalar

karfilzomibin

kültürlenmiş

insan

hepatositlerinde

insan

CYP3A4’ü

indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinik

çalışma,

midazolamın

farmakokinetiğinin

zamanlı

karfilzomib

uygulamasından

etkilenmediğini

ortaya

koyarak

karfilzomibin

CYP3A4/5

substratlarının

metabolizmasını

inhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığını

göstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8,

2C9,

2C19

2B6’nın

indükleyicisi

olup

olmadığı

bilinmemektedir.

Karfilzomib,

enzimlerin substratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

dikkatli olunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6),

hasta

oral

kontraseptifler

kullanıyorsa

alternatif

etkili

doğum

kontrol

yöntemi

kullanılmalıdır.

Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6’yı

in vitro

inhibe etmez ve bu nedenle,

inhibisyon

sonucu

olarak

enzimlerin

substratları

olan

tıbbi

ürünlerin

maruziyetini

etkilemesi beklenmez.

Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla

birlikte, KYPROLİS

’in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğu

dikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleri

veya

indükleyicilerinden

etkilenmesi

olası

değildir.

İn

vitro

terapötik

dozlarda

beklenenlerden

daha

düşük

konsantrasyonlarda

(3 µM),

karfilzomib

P-gp

substratı

olan

digoksinin

hücre

dışına

taşınmasını

oranında

inhibe

eder.

Karfilzomib,

P-gp

substratlarıyla (örn. digoksin, kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

İn vitro

, karfilzomib OATP1B1’i IC50 = 2,01 µM oranında inhibe eder, halbuki karfilzomibin

sistemik düzeyde OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ve BSEP’nin diğer taşıyıcılarını inhibe

edebileceği veya edemeyeceği bilinmemektedir. Karfilzomib insan UGT2B7’yi inhibe etmez

ancak insan UGT1A1’i 5,5 µM IC50 oranında inhibe eder. Bununla birlikte, karfilzomibin

hızlı eliminasyonu, özellikle infüzyon bitiminden 5 dakika sonra sistemik konsantrasyondaki

hızlı düşüş göz önünde bulundurulduğunda, OATP1B1 ve UGT1A1 substratları ile klinik

olarak anlamlı etkileşim riski muhtemelen düşüktür.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:

D (bkz. bölüm 4.4)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeline

sahip

kadın

hastalar

tedavi

sırasında

tedavinin

tamamlanmasından sonra en az bir ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı

veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır.

Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz

(bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artış

nedeniyle,

kadınlar

karfilzomib

tedavi

sırasında

tromboz

riski

taşıyabilen

hormonal

kontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumda

oral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa,

alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir.

Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından

sonra en az 3 ay boyunca gebeliği önlemek için etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalı

veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Karfilzomibin

gebelik

ve/veya

fetus/yeni

doğan

üzerinde

zararlı

farmakolojik

etkileri

bulunmaktadır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

KYPROLİS

gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. KYPROLİS

gebe bir

kadına reçete edilirken, KYPROLİS

‘in yararları ve riskleri ve fetüs için olası riskleri göz

önünde bulundurulmalıdır.

Etki

mekanizmasına

hayvanlardaki

bulgulara

dayanarak

KYPROLİS

fetüse

zarar

verebilir. Eğer KYPROLİS

gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile

kalırsa hasta, fetüs için mevcut potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

KYPROLİS

‘in anne sütündeki varlığı, emzirilen bebeğe ve süt üretimine etkisi hakkında

bilgi bulunmamaktadır. Farmakolojik özellikleri temel alındığında, meme emen çocuk için

risk göz ardı edilemez. Sonuç olarak, bir önlem olarak, KYPROLİS

ile tedavi sırasında ve

tedaviden sonra en az 2 gün süreyle emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde hiçbir fertilite çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KYPROLİS

’in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.

Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesi, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya

tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİS

tedavisi gören hastalar bu semptomlardan biri

ile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KYPROLİS

tedavisi sırasında meydana gelebilecek en ciddi advers reaksiyonlar şunları

içerir: kardiyak toksisite, pulmoner toksisiteler, pulmoner hipertansiyon, dispne, hipertansif

krizler

dahil

hipertansiyon,

akut

böbrek

yetmezliği,

tümör

lizis

sendromu,

infüzyon

reaksiyonları, trombositopeni, hepatik toksisite, PRES ve TTP/HUS. KYPROLİS

ile yapılan

klinik

çalışmalarda

kardiyak

toksisite

dispne

tipik

olarak

KYPROLİS

tedavisinin

başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygın advers olaylar (gönüllülerin

%20’sinden

fazlasında

meydana

gelen)

şunlar

olmuştur:

anemi,

yorgunluk,

ishal,

trombositopeni, bulantı, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürük ve periferik

ödem.

20 mg/m

düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz 1. çalışmada 27 mg/m

’ye ve

2. çalışmada 56 mg/m

'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1). 2. çalışmanın KYPROLİS

deksametazon

(Kd)

kolunda

meydana

gelen

advers

reaksiyonlar

çalışmanın

KYPROLİS

lenalidomid

deksametazon

(KRd)

kolunda

meydana

gelen

advers

reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki advers reaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki

olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd %8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9,

KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) ve pulmoner hipertansiyon (Kd %1,3,

KRd %0,8).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır

(bkz. Tablo 7). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesinde

her advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 2.044). Her

sistem

organ

sınıfı

sıklık

kategorisinde

advers

olaylar

azalan

ciddiyet

sırasına

göre

sunulmaktadır.

Advers

reaksiyonların

insidansı,

sistem

organ

sınıfları

sıklık

esas

alınarak

aşağıda

listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10);

yaygın

olmayan

(≥ 1/1.000

< 1/100);

seyrek

(≥ 1/10.000

< 1/1.000);

çok

seyrek

(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 7: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

MedDRA sistem

organ sınıfı

Çok yaygın

(≥ 1/10)

Yaygın

(≥ 1/100 ila < 1/10)

Yaygın değil

(≥ 1/1.000 ila

< 1/100)

Seyrek

(≥ 1/10.000 ila

< 1/1.000)

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Pnömoni

Solunum yolu

enfeksiyonu

Nazofarenjit

Sepsis

Grip

İdrar yolu enfeksiyonu

Bronşit

Viral enfeksiyon

Rinit

Akciğer

enfeksiyonu

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

İlaca aşırı

duyarlılık

Kan ve lenfatik sistem

hastalıkları

Trombositopeni

Nötropeni

Anemi

Lenfopeni

Febril nötropeni

Lökopeni

Trombotik

mikroanjiyopati

Metabolizma ve

beslenme hastalıkları

Hipokalemi

Hiperglisemi

İştahta azalma

Dehidrasyon

Hiperkalemi

Hipomagnezemi

Hiponatremi

Hiperkalsemi

Hipokalsemi

Hipofosfatemi

Hiperürisemi

Hipoalbüminemi

Tümör lizis

sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Uykusuzluk

Anksiyete

Sinir sistemi

hastalıkları

Sersemlik hissi

Periferik nöropati

Baş ağrısı

Parestezi

Hipoestezi

İntrakraniyal

hemoraji

Serebrovasküler

olay

PRES

Göz hastalıkları

Katarakt

Bulanık görme

Kulak ve iç kulak

hastalıkları

Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Kalp yetmezliği

Atriyal fibrilasyon

Taşikardi

Çarpıntı

Kardiyak arest

Miyokard

enfarktüsü

Miyokard iskemisi

Düşük ejeksiyon

fraksiyonu

Perikardit

Perikard efüzyonu

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

MedDRA sistem

organ sınıfı

Çok yaygın

(≥ 1/10)

Yaygın

(≥ 1/100 ila < 1/10)

Yaygın değil

(≥ 1/1.000 ila

< 1/100)

Seyrek

(≥ 1/10.000 ila

< 1/1.000)

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon

Derin ven trombozu

Hipotansiyon

Kızarma

Hipertansif kriz

Hemoraji

Hipertansif acil

durum

Respiratuar, torasik ve

mediastinal hastalıklar

Dispne

Öksürük

Pulmoner emboli

Pulmoner ödem

Epistaksi

Orofarengeal ağrı

Disfoni

Hırıltı

Pulmoner hipertansiyon

ARDS

Akut solunum

yetmezliği

Pulmoner hemoraji

İnterstisyel akciğer

hastalığı

Pnömoni

Gastrointestinal

hastalıklar

Kusma

İshal

Kabızlık

Karın ağrısı

Bulantı

Dispepsi

Diş ağrısı

Gastrointestinal

kanama

Gastrointestinal

perforasyon

Hepatobiliyer

hastalıklar

Yüksek alanin

aminotransferaz

Yüksek aspartat

aminotransferaz

Yüksek

gama glutamiltransferaz

Hiperbilirubinemi

Karaciğer

yetmezliği

Kolestaz

Deri ve deri altı doku

hastalıkları

Döküntü

Pruritus

Eritem

Hiperhidroz

Kas-iskelet ve bağ

dokusu hastalıkları

Sırt ağrısı

Artralji

Ekstremitede ağrı

Kas spazmları

Kas-iskelet ağrısı

Kas-iskelet göğüs ağrısı

Kemik ağrısı

Miyalji

Kas güçsüzlüğü

Renal ve üriner

hastalıklar

Kanda yüksek

kreatinin

Akut böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği

Böbrek bozukluğu

Düşük kreatinin renal

klerensi

Genel hastalıklar ve

uygulama bölgesindeki

durumlar

İnfüzyon

reaksiyonu

Pireksi

Periferik ödem

Asteni

Yorgunluk

Göğüs ağrısı

Ağrı

İnfüzyon yeri

reaksiyonu

Ürperme

Çoklu organ

yetmezliği

Araştırmalar

Yüksek c-reaktif

protein

Kanda yüksek ürik asit

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi

KYPROLİS

ile ilgili

klinik

çalışmalarda

hastaların yaklaşık %7’sinde kalp yetmezliği

(hastaların %5’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %2’sinde

miyokard enfarktüsü (hastaların %1,5’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve

yaklaşık %1’inde miyokard iskemisi (hastaların %1’inden daha azında 3. derece ve üstü olgu

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

gelişmiştir) bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİS

tedavisinin erken döneminde

(< 5 döngü) meydana gelmiştir. KYPROLİS

tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik

tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Dispne

KYPROLİS

ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30’unda dispne bildirilmiştir.

Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5’inden daha azında 3.

derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış ve

çalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. KYPROLİS

tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Hipertansif krizler dahil hipertansiyon

KYPROLİS

uygulamasından

sonra

hipertansif

krizler

(hipertansif

aciliyet

veya

acil

hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir.

Klinik

çalışmalarda

hipertansiyon

advers

reaksiyonları

hastaların

yaklaşık

%20’sinde

görülmüş, yaklaşık %6’sında 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5’inden

daha azında ise hipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı,

önceden hipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlik

göstermiştir. KYPROLİS

tedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için bkz. bölüm

4.4.

Trombositopeni

KYPROLİS

ilgili

klinik

çalışmalarda

hastaların

yaklaşık

%40’ında

trombositopeni

bildirilmiş

yaklaşık

%20’sinde

derece

üstü

olgu

gelişmiştir.

KYPROLİS

megakaryositlerden

trombosit

gelişiminin

inhibisyonu

yoluyla

trombositopeniye

neden

olmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. gününde ortaya çıkan en düşük

trombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmakta ve genellikle bir

sonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ile ilişkilendirilmektedir.

KYPROLİS

tedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Venöz tromboembolik olgular

KYPROLİS

alan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner

emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İki farklı faz

3 çalışmasının KYPROLİS

kollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı daha

yüksek olmuştur. 1. çalışmada venöz tromboembolik olguların insidansı KRd kolunda %15,3,

Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6’sında, Rd kolundaki hastaların

ise %3,9’unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir. 2. çalışmada,

venöz tromboembolik olguların insidansı Kd kolunda %10,6, bortezomib ve deksametazon

(Vd) kolunda ise %3,1 olmuştur. Kd kolundaki hastaların %3,0’ında, Vd kolundaki hastaların

ise %1,5’inde 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

KYPROLİS

ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1’inden azında ölümcül olgular da

dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİS

tedavisi sırasında

hepatik toksisitenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Periferik nöropati

Deksametazon

kombinasyon

halinde

dakikalık

infüzyon

yoluyla

KYPROLİS

20/56 mg/m

alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd,

n = 465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolunda

multipl miyelom hastalarının %6’sında 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakaları

bildirilmiş, Vd kolunda ise bu oran %32 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik (bkz bölüm 4.4),

dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) KYPROLİS

’in klinik çalışmalarında

görülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için daha

yüksektir.

Pazarlama sonrası deneyim

KYPROLİS

pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu

reaksiyonlar

büyüklüğü

belli

olmayan

popülasyondan

gönüllülük

ilkesine

dayanarak

raporlandığından

sıklıklarını

güvenilir

biçimde

tahmin

etmek

veya

ilaç

maruziyetiyle

nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS),

gastrointestinal perforasyon, perikardit.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

KYPROLİS

200 mg dozunun yanlışlıkla uygulanmasının ardından akut başlangıçlı ürperme,

hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni rapor edilmiştir.

KYPROLİS

doz aşımı için bilinen spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta

özellikle bölüm 4.8 içinde listelenen yan etkiler ve/veya advers reaksiyonlar için izlenmelidir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01XX45

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Etki mekanizması

Karfilzomib

proteazomunun

içerisindeki

proteolitik

çekirdek

partikül

olan

proteazomunun

N-terminal

treonin-içeren

aktif

yerlerine

geri

dönüşsüz

olarak

bağlanan

tetrapeptit

yapısındaki

epoksiketon

proteazom

inhibitörüdür.

Karfilzomib

solid

hematolojik tümör hücreleri üzerinde

in vitro

antiproliferatif ve proapoptotik aktivitelere

sahiptir. Hayvanlarda, karfilzomib kan ve dokulardaki proteazom aktivitesini inhibe etmiş ve

multipl

miyelom,

hematolojik

solid

tümör

modellerinde

tümörün

büyümesini

geciktirmiştir.

Farmakodinamik etkiler

İntravenöz karfilzomib uygulanması, kanda ilk dozdan 1 saat sonra ölçüldüğünde, proteazom

kimotripsin-benzeri (chymotrypsin like (CT-L)) aktivitesinin süpresyonuyla sonuçlanmıştır.

Lenalidomid ve deksametazon ile veya tek başına ≥ 15 mg/m

düzeyinde karfilzomib dozları

proteazomun CT-L aktivitesinin ≥ %80 inhibisyonunu indüklemiştir. Buna ek olarak, tek ajan

olarak

intravenöz

yoldan

20 mg/m

karfilzomib,

proteazomun

düşük

moleküler

kütleli

polipeptid 2 (low molecular mass polypeptide 2 (LMP2)) ve multikatalitik endopeptidaz

kompleksi benzeri 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1)) alt birimlerinin

sırasıyla %26 ila %32 ve %41 ila %49 ortalama inhibisyonuyla sonuçlanmıştır. Proteazom

inhibisyonu, dozlamanın her haftasında, karfilzomibin ilk dozunu takiben ≥ 48 saat süreyle

devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relaps

veya

refrakter

multipl

miyelomlu

hastaların

tedavisi

için

lenalidomid

ve

deksametazon ile kombinasyon halinde (çalışma 1)

Çalışma 1, 1 ila 3 dizi tedavi (burada tedavi dizisi, relaps veya progresif hastalık gibi etkililik

eksikliği nedeniyle kesintiye uğramamış olan planlanmış bir tedavi kürüdür [sıralı indüksiyon,

transplantasyon, konsolidasyon ve/veya idame dahildir]) almış olan relaps veya refrakter

multipl

miyelom

hastalarında

KYPROLİS

lenalidomid

deksametazon

(KRd)

kombinasyonunu

başına

lenalidomid

deksametazon

(Rd)

karşılaştırarak

değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli üstünlük çalışmasıdır. Aşağıdaki hastalar

çalışmaya alınmamıştır: en son rejimde bortezomibe refrakter, en son rejimde lenalidomid ve

deksametazona

refrakter,

önceki

hiçbir

rejime

yanıt

vermemiş

olan,

kreatinin

klerensi

< 50 ml/dak, ALT/AST > 3,5 × ULN ve bilirubin > 2 × ULN; New York Kalp Derneği sınıf

III ila IV konjestif kalp yetmezliği veya son 4 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren hastalar.

KRd kolunda KYPROLİS

başlangıç dozu olarak 20 mg/m

düzeyinde değerlendirilmiş, bu

düzey 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 27 mg/m

'ye yükseltilmiştir. KYPROLİS

1. döngüden 12. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10

dakikalık infüzyon olarak uygulanmıştır. KYPROLİS

, 13. döngüden 18. döngüye kadar her

28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. günlerinde dozlanmıştır. Deksametazon 40 mg her

döngünün 1, 8, 15 ve 22. gününde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Lenalidomid,

her 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg oral yoldan verilmiştir. Rd tedavi kolunda

lenalidomid ve deksametazon rejimi KRd tedavi kolu ile aynıdır. KYPROLİS

, hastalık

progresyonu veya kabul edilemez toksisite nedeniyle erken kesilene kadar en fazla 18 döngü

uygulanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon uygulamasına hastalık progresyonuna veya

kabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. Her iki kol için tromboprofilaksi ve bir

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

proton pompa inhibitörünün eşzamanlı kullanımı ve KRd kolu için antiviral profilaksi gerekli

görülmüştür.

Çalışma 1'de 792 hasta KRd veya Rd koluna 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografik

bilgiler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında iyi bir dengededir (bkz. Tablo 8). Hastaların

sadece %53'ünde genetik mutasyon için test yapılmıştır; KRd kolundaki hastaların %12'sinde

ve Rd kolundaki hastaların %13'ünde yüksek riskli bir genetik mutasyon saptanmıştır.

Tablo 8: Çalışma 1'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl

miyelom için kombinasyon tedavisi)

Özellik

KRd kombinasyon tedavisi

KRd kolu

(N = 396)

Rd kolu

(N = 396)

Yaş, medyan yıl (min, maks)

64 (38, 87)

65 (31, 91)

Yaş ≥ 75, n (%)

43 (11)

53 (13)

Erkekler, n (%)

215 (54)

232 (59)

Irk, n (%)

Beyaz

377 (95)

377 (95)

Siyah

12 (3)

11 (3)

Diğer veya bildirilmemiş

7 (2)

8 (2)

Önceki rejim sayısı, n (%)

184 (46)

157 (40)

120 (30)

139 (35)

92 (23)

100 (25)

Önceki nakil

217 (55)

229 (58)

ECOG performans durumu

165 (42)

175 (44)

191 (48)

186 (47)

40 (10)

35 (9)

Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)

167 (42)

154 (39)

148 (37)

153 (39)

73 (18)

82 (21)

Bilinmiyor

8 (2)

7 (2)

CrCL, ml/dak, medyan (min, maks)

79 (39, 212)

79 (30, 208)

30 ila < 50, n (%)

19 (5)

32 (8)

50 ila < 80, n (%)

185 (47)

170 (43)

Son tedaviye refrakter, n (%)

110 (28)

119 (30)

Herhangi bir zamanda aşağıdakilere refrakter, n (%):

Bortezomib

60 (15)

58 (15)

Lenalidomid

29 (7)

28 (7)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Özellik

KRd kombinasyon tedavisi

KRd kolu

(N = 396)

Rd kolu

(N = 396)

Bortezomib + immünomodülatör ajan

24 (6)

27 (7)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group); CrCL = kreatinin klerensi;

ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; KRd = KYPROLİS

, lenalidomid ve deksametazon; Rd = lenalidomid ve

deksametazon

Önce 4 rejim almış 2 hasta dahildir.

Bağımsız İnceleme Komitesi (Independent Review Committee (IRC)) tarafından Standart

Uluslararası

Miyelom

Çalışma

Grubu

(International

Myeloma

Working

Group

(IMWG))/Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation

(EBMT))

yanıt

kriterleri

kullanılarak

belirlendiğine

göre

kolundaki

hastalar

kolundakilere göre daha iyi PFS sergilemiştir (HR = 0,69, 2 yanlı p-değeri = 0,0001 ile).

Medyan PFS süresi KRd kolunda 26,3 ay

ve

Rd kolunda 17,6 ay olmuştur (bkz. Tablo 9 ve

Şekil 1).

OS sonuçları, ara analizde belirgin farklılık göstermemiştir (Şekil 2).

Tablo 9: Çalışma 1'de etkililik sonuçları (relaps veya refrakter multipl miyelomda

kombinasyon tedavisi)

a

kombinasyon tedavisi

KRd kolu

(N = 396)

Rd kolu

(N = 396)

Medyan

, ay (%95 CI)

26,3 (23,3, 30,5)

17,6 (15,0, 20,6)

HR (%95 CI)

0,69 (0,57, 0,83)

P-değeri (2 yanlı)

0,0001

Genel yanıt, n (%)

345 (87)

264 (67)

Yanıt kategorisi, n (%)

56 (14)

17 (4)

70 (18)

20 (5)

VGPR

151 (38)

123 (31)

68 (17)

104 (26)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; KRd = KYPROLİS

, lenalidomid ve deksametazon; PFS = progresyonsuz

sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon; sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi

yanıt; HR = risk oranı

Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almış olanlardır.

Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlendiği şekilde.

Kaplan Meier tahminlerine dayanır.

Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.

P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.

Medyan yanıt süresi (DOR), KRd kolunda yanıt elde eden 345 hasta için 28,6 ay (%95 CI:

24,9, 31,3) ve Rd kolunda yanıt elde eden 264 hasta için 21,2 ay (%95 CI: 16,7, 25,8)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre, KRd kolunda 1 ay (aralık: 1 ila 14 ay) ve Rd

kolunda da 1 ay (aralık 1 ila 16 ay) olmuştur.

Şekil 1:

Çalışma 1'de progresyonsuz sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

CI = güven

aralığı;

EBMT

Avrupa

Kemik

İliği

Nakli

(European

Blood

Marrow

Transplantation); IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group);

HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS

, lenalidomid ve deksametazon kolu; PFS = Progresyonsuz Sağkalım;

Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Not: Yanıt ve PH (progresif hastalık) sonuçları standart objektif IMWG/EBMT yanıt kriterleri kullanılarak

tayin edilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Şekil 2: Çalışma 1'de ara genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

KRd = KYPROLİS

lenalidomid

deksametazon;

NE = tahmin

edilemez;

OS = genel

sağkalım;

Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Not: Ara OS analizi, OS için protokolde belirtilen erken durdurma sınırını karşılamamıştır.

Relaps

veya

refrakter

multipl

miyelomlu

hastaların

tedavisi

için

deksametazon

ile

kombinasyonu (çalışma 2)

Çalışma

basamak

tedavi

almış

olan

relaps

veya

refrakter

multipl

miyelom

hastalarında KYPROLİS

artı deksametazon (Kd) ile bortezomib artı deksametazonu (Vd)

karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir üstünlük çalışmasıdır.

Toplam 929 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir (464 hasta Kd koluna; 465 hasta Vd

koluna). Randomizasyon önceki proteazom inhibitörü tedavisi (var

veya

yok), önceki tedavi

basamakları (1’e karşılık 2

veya

3), güncel Uluslararası Evreleme Sistemi evresi (1’e karşılık

veya

planlanan

bortezomib

uygulama

yoluna

göre

tabakalandırılmıştır.

Önceki

rejimlerde yanıtları PR'den daha az; kreatinin klerensi < 15 ml/dak; hepatik transaminazları

≥ 3 × ULN; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 veya başka önemli bir kalp sorunu olan

hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışmada KYPROLİS

başlangıç dozu olarak 20 mg/m

başlayıp,

1. döngünün

gününde

sonrasında

56 mg/m

yükseltilmesi

değerlendirilmiştir. KYPROLİS

her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. gününde 30

dakikalık infüzyon olarak haftada iki kez uygulanmıştır. Deksametazon 20 mg her döngünün

1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Vd kolunda

bortezomib 21 günlük döngünün 1, 4, 8 ve 11. günlerinde 1.3 mg/m

dozda intravenöz veya

subkutan yoldan dozlanmış, deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12.

günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Eşzamanlı olarak tromboprofilaksi

uygulanması isteğe bağlı olmuş, ve bir antiviral ajan ve proton pompa inhibitörü ile profilaksi

gerekli

görülmüştür.

kolundaki

465 hastanın

381’i

subkutan

yoldan

bortezomib

almıştır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam

edilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 10'da özetlenmektedir.

Tablo 10:

Çalışma

2'de

demografik

bilgiler

ve

başlangıç

özellikleri

(relaps

veya

refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)

Özellik

Kd kolu

(N = 464)

Vd kolu

(N = 465)

Yaş, yıl

Medyan (min, maks)

65 (35, 89)

65 (30, 88)

< 65, n (%)

223 (48)

210 (45)

65–74, n (%)

164 (35)

189 (41)

≥ 75, n (%)

77 (17)

66 (14)

Cinsiyet, n (%)

Kadın

224 (48)

236 (51)

Erkek

240 (52)

229 (49)

Irk, n (%)

Beyaz

348 (75)

353 (76)

Siyah

8 (2)

9 (2)

Asyalı

56 (12)

57 (12)

Diğer veya bildirilmemiş

52 (11)

46 (10)

ECOG performans durumu, n (%)

221 (48)

232 (50)

211 (46)

203 (44)

32 (7)

30 (6)

Kreatinin klerensi (ml/dak)

Medyan (min, maks)

73 (14, 185)

72 (12, 208)

< 30, n (%)

28 (6)

28 (6)

30 – < 50, n (%)

57 (12)

71 (15)

50 – < 80, n (%)

186 (40)

177 (38)

≥ 80, n (%)

193 (42)

189 (41)

FISH, n (%)

Yüksek risk

97 (21)

113 (24)

Standart risk

284 (61)

291 (63)

Bilinmeyen risk

83 (18)

61 (13)

Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)

ISS I

212 (46)

205 (44)

ISS II

138 (30)

151 (33)

ISS III

114 (25)

109 (23)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Özellik

Kd kolu

(N = 464)

Vd kolu

(N = 465)

Önceki rejim sayısı

232 (50)

232 (50)

157 (34)

145 (31)

75 (16)

87 (19)

0 (0)

1 (0)

Önceki tedaviler, n (%)

464 (100)

465 (100)

Bortezomib

250 (54)

252 (54)

Multipl miyelom için nakil

266 (57)

272 (59)

Talidomid

211 (46)

247 (53)

Lenalidomid

177 (38)

177 (38)

Bortezomib + immünomodülatör ajan

158 (34)

167 (36)

Önceki son tedaviye refrakter, n (%)

184 (40)

188 (40)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Floresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme

Sistemi; Kd = KYPROLİS

artı deksametazon; Vd = bortezomib ve deksametazon

Refrakter = minimal yanıt veya daha iyisini elde edemeyen, tedavi sırasında progresyon gösteren veya

tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon gösteren hastalık.

KYPROLİS

etkililiği, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından belirlenen PFS'ye

göre değerlendirilmiştir. Çalışmada Kd kolunda 18,7 ay

ve

Vd kolunda 9,4 ay medyan PFS

görülmüştür (bkz. Şekil 3 ve Tablo 11).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Şekil 3: Çalışma 2'de progresyonsuz sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS

artı deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Vd = bortezomib ve

deksametazon; CI = güven aralığı

Diğer sonlanım noktaları OS ve genel yanıt oranını (ORR) içermektedir. Analiz zamanında

OS verileri olgunlaşmamıştır. ORR, Kd kolundaki hastalarda %77 ve Vd kolundaki hastalarda

%63 olmuştur (bkz. Tablo 11).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 11:

Çalışma 2'de önemli sonuçların özeti (tedavisi amaçlanan popülasyon)

a

Kd kolu

(N = 464)

Vd kolu

(N = 465)

Medyan

, ay (%95 CI)

18,7 (15,6, —)

9,4 (8,4, 10,4)

Risk oranı

(Kd/Vd) (%95 CI)

0,53 (0,44, 0,65)

P-değeri (1 yanlı)

< 0,0001

Genel yanıt

Yanıt verenler N

ORR (%) (%95 CI)

77 (73, 81)

63 (58, 67)

P-değeri (1 yanlı)

< 0,0001

Yanıt kategorisi, n (%)

8 (2)

9 (2)

50 (11)

20 (4)

VGPR

194 (42)

104 (22)

105 (23)

158 (34)

CI = güven

aralığı;

yanıt;

Kd = KYPROLİS

deksametazon;

ORR = genel

yanıt

oranı;

PFS = progresyonsuz sağkalım; sCR = kesin tam yanıt; Vd = bortezomib ve deksametazon; VGPR = çok iyi

kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt

Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.

PFS ve ORR, Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlenmiştir.

Kaplan Meier tahminlerine dayanır.

Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.

P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.

Kesin güven aralığı.

P-değeri, Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir.

Her kolda en iyi yanıtı doğrulanmış PR olmayabilenbir hasta içerir.

PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, Kd kolunda 21,3 ay

(%95 CI: 21,3, tahmin edilemez) ve Vd kolunda 10,4 ay (%95 CI: 9,3, 13,8) olmuştur. Yanıta

kadar geçen medyan süre her iki kolda 1 ay (aralık: < 1 ila 8 ay) olmuştur.

Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için monoterapi (çalışma 3,

çalışma 4 ve çalışma 5)

Çalışma 3

Çalışma 3, 2 veya daha fazla tedavi basamağından sonra relaps veya refrakter multipl myelom

hastalarında

dakikalık

infüzyon

olarak

karfilzomib

monoterapisinin

güvenliliğini

değerlendiren çok merkezli, açık etiketli, doz yükseltme, tek kollu bir araştırmadır. Kreatinin

klerensi < 20 ml/dak; ALT ≥ 3 × ULN, bilirubin ≥ 1,5 × ULN; New York Kalp Derneği sınıf

III veya IV konjestif kalp yetmezliği veya başka bir önemli kalp sorunu olan hastalar

çalışmaya alınmamıştır. Toplam 24 multipl myelom hastası 20/56 mg/m

maksimum tolere

edilen doz düzeyinde dahil edilmiştir. Karfilzomib 28 günlük döngünün ardışık 3 haftasında

haftada iki kez uygulanmıştır (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerde). 13. döngü ve sonrasında 8. ve 9.

günlerde

karfilzomib

dozları

atlanabilmiştir.

Hastalar

1. döngünün

günlerinde

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

20 mg/m

başlangıç dozuyla karfilzomib almış, bu doz sonraki tüm dozlarda 56 mg/m

çıkarılmıştır. 1. döngüde her karfilzomib dozundan önce oral veya intravenöz yoldan 8 mg

deksametazon ile ön ilaç uygulaması gerekli görülmüş, sonraki döngülerde isteğe bağlı

olmuştur. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite

oluşana kadar

tedaviye devam edilmiştir.

Etkililik

değerlerine

göre

değerlendirilmiştir.

IMWG

kriterlerine

göre

araştırmacı değerlendirmesiyle ORR %50 olmuştur (%95 CI: 29, 71) (bkz. Tablo 12). PR

veya daha iyisini elde eden gönüllülerde medyan DOR 8.0 ay olmuştur (Aralık: 1,4, 32,5).

Tablo 12: Çalışma 3'te yanıt kategorileri (20/56 mg/m

2

monoterapi rejimi)

Özellik

Çalışma hastaları

a

n (%)

Hasta sayısı (%)

24 (100)

Genel yanıt

12 (50)

%95 CI

(29, 71)

Yanıt kategorisi

1 (4)

0 (0)

VGPR

4 (17)

7 (29)

sCR = kesin tam yanıt; CR = tam yanıt;

VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; CI = güven aralığı

Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almıştır.

Araştırmacı değerlendirmesine göre.

Kesin güven aralığı.

Çalışma 4

Çalışma 4, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS

monoterapisi için tek

kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps ve refrakter multipl miyelomu

olup daha önce en az iki basamak tedavi almış olan (bortezomib ve talidomid ve/veya

lenalidomid dahil) ve en son tedaviye ≤ %25 yanıt veren veya en son tedavi sırasında ya da

izleyen 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Önceki tüm tedavilere refrakter

olan, total bilirubin ≥ 2 × ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği Sınıf

III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokard

enfarktüsü; Derece 3 veya 4 periferik nöropati veya ağrılı Derece 2 periferik nöropati; tedavi

gerektiren

aktif

enfeksiyonlar

veya

plevral

efüzyonu

olan

hastalar

çalışmaya

dahil

edilmemiştir.

KYPROLİS

üç hafta süreyle, her haftanın iki ardışık gününde intravenöz yoldan en fazla 10

dakika içinde uygulanmış, bunu 12 günlük dinlenme dönemi izlemiştir (28 günlük tedavi

döngüsü). Hastaların tedavisi hastalık progresyonuna, kabul edilemeyen toksisite oluşana

veya maksimum 12 döngüye kadar sürdürülmüştür. Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m

sonraki

döngülerde

dozda

27 mg/m

almışlardır.

Birinci

ikinci

döngülerde

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

KYPROLİS

dozlarından

önce

oral

veya

intravenöz

yoldan

4 mg

deksametazon

uygulanmıştır.

Toplam

266 hasta

dahil

edilmiştir.

Başlangıç

hasta

hastalık

özellikleri

Tablo

13'te

özetlenmektedir.

Tablo 13: Çalışma 4'te demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps ve refrakter

multipl miyelom için 20/27 mg/m

2

monoterapi rejimi)

Özellik

Hasta sayısı (%)

Hasta özellikleri

Dahil edilen hastalar

266 (100)

Medyan yaş, yıl (aralık)

63 (37, 87)

Yaş grubu, < 65/≥ 65 (yıl)

146 (55)/120 (45)

Cinsiyet (erkek/kadın)

155 (58)/111 (42)

Irk (beyaz/siyah/asyalı/diğer)

190 (71)/53 (20)/6 (2)/17 (6)

Hastalık özellikleri

Önceki rejim sayısı (medyan)

Önceki nakil

198 (74)

En son tedaviye refrakter durumu

Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon

198 (74)

Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün

içinde progresyon

38 (14)

Refrakter: tedaviye ≤ %25 yanıt

16 (6)

Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon

14 (5)

Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık)

5,4 (0,5, 22,3)

Plazma hücre tutulumu (< %50/≥ %50/bilinmiyor)

143 (54)/106 (40)/17 (6)

Çalışma başlangıcında ISS evresi

76 (29)

102 (38)

81 (31)

Bilinmiyor

7 (3)

Sitogenetik veya FISH analizleri

Normal/olumlu

159 (60)

Kötü prognozlu

75 (28)

Bilinmiyor

32 (12)

Kreatinin klerensi < 30 ml/dak

6 (2)

FISH = Fluoresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi

Aralık: 1, 20.

Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanılarak programa dayalı değerlendirme ile

türetilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Etkililik,

IMWG

kriterleri

kullanan

değerlendirmesiyle

değerlerine

göre

değerlendirilmiştir.

Başlanan

medyan

döngü

sayısı

dörttür. ORR

veya

daha

iyisi)

%23 olmuştur (%95 CI: 18, 28) (bkz. Tablo 14). Medyan DOR 7,8 aydır (%95 CI: 5,6, 9,2).

Tablo 14: Çalışma 4'te yanıt kategorileri (20/27 mg/m

2

monoterapi rejimi)

Özellik

Çalışma Hastaları

a

n (%)

Hasta sayısı (%)

266 (100)

Genel yanıt

61 (23)

%95 CI

(18, 28)

Yanıt kategorisi

1 (< 1)

VGPR

13 (5)

47 (18)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt

Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almış ve son rejime refrakter olanlardır.

Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.

Kesin güven aralığı.

Çalışma 5

Çalışma 5, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS

monoterapisi için tek

kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps veya refrakter multipl miyelomu

olup daha önce bortezomib almamış, önceden bir ila üç basamak tedavi almış olan ve

tedaviye ≤ %25 yanıt veren veya tedavi sırasında ya da tedavinin tamamlanmasından sonraki

60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Standart birinci basamak tedaviye refrakter

olan, total bilirubin ≥ 2 × ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği Sınıf

III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokard

enfarktüsü;

tedavi

gerektiren

aktif

enfeksiyonlar;

veya

plevral

efüzyonu

olan

hastalar

çalışmaya dahil edilmemiştir.

KYPROLİS

hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya en fazla 12 döngüye

kadar üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde en fazla 10 dakika içinde intravenöz yoldan

uygulanmıştır, ardından 12 günlük dinlenme dönemi bırakılmıştır (28 günlük tedavi döngüsü).

Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m

ve sonraki döngülerde 27 mg/m

almıştır. Birinci ve

ikinci

döngülerde

KYPROLİS

dozlarından

önce

oral

veya

intravenöz

yoldan

4 mg

deksametazon uygulanmıştır.

20/27 mg/m

rejimiyle

toplam

70 hasta

tedavi

edilmiştir.

Başlangıç

hasta

hastalık

özellikleri Tablo 15'te özetlenmektedir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 15:

Çalışma 5'te demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter

multipl miyelom için 20/27 mg/m

2

monoterapi rejimi)

Özellik

Hasta sayısı (%)

Hasta özellikleri

Dahil edilen hastalar

70 (100)

Medyan yaş, yıl (aralık)

66 (45, 85)

Yaş grubu, < 65/≥ 65 (yıl)

31 (44)/39 (56)

Cinsiyet (erkek/kadın)

44 (63)/26 (37)

Irk (beyaz/siyah/asyalı/hispanik/diğer)

52 (74)/12 (17)/3 (4)/2 (3)/1 (1)

Hastalık özellikleri

Önceki rejim sayısı (medyan)

Önceki nakil

47 (67)

En son tedaviye refrakter durumu

Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon

28 (40)

Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki

60 gün içinde progresyon

7 (10)

Refrakter: tedaviye ≤ %25 yanıt

10 (14)

Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon

23 (33)

Progresyon belirtisi yok

2 (3)

Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık)

3,6 (0,7, 12,2)

Plazma hücre tutulumu (< %50/≥ %50/bilinmiyor)

54 (77)/14 (20)/1 (1)

Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)

28 (40)

25 (36)

16 (23)

Bilinmiyor

1 (1)

Sitogenetik veya FISH analizleri

Normal/olumlu

57 (81)

Kötü prognozlu

10 (14)

Bilinmiyor

3 (4)

Kreatinin klerensi < 30 ml/dak

1 (1)

FISH = Fluoresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi

Aralık: 1, 4.

Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanarak programa dayalı değerlendirme ile

türetilmiştir.

Etkililik,

IMWG

kriterleri

kullanan

değerlendirmesiyle

değerlerine

göre

değerlendirilmiştir.

Başlanan

döngü

medyan

sayısı

yedidir.

veya

daha

iyisi)

%50 olmuştur (%95 CI: 38, 62) (bkz. Tablo 16). Medyan DOR'a ulaşılmadı.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 16: Çalışma 5'te yanıt kategorileri (20/27 mg/m

2

monoterapi rejimi)

Özellik

Çalışma Hastaları

a

n (%)

Hasta sayısı (%)

70 (100)

Genel yanıt

35 (50)

%95 CI

(38 - 62)

Yanıt kategorisi

1 (1)

VGPR

18 (26)

16 (23)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;

PR = kısmi yanıt

Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.

Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.

Kesin güven aralığı.

Kardiyak elektrofizyoloji

Karfilzomibin kalp fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin değerlendirmesi, multipl miyelom

dahil olmak üzere ilerlemiş malignitelerin olduğu 154 gönüllüde üçlü EKG’nin merkezi kör

okunması yoluyla analiz edilerek yapılmıştır. Fridericia düzeltmesi ile QT aralığı (QTcF

aralığı)

kullanılarak

karfilzomibin

kardiyak

repolarizasyon

üzerindeki

etkisi

konsantrasyon-QTc ilişkilerinin analizi doza bağlı herhangi bir etkiye ilişkin açık bir sinyal

ortaya koymamıştır. C

maks

düzeyinde QTcF üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95

güven aralığının (CI) üst sınırı 4.8 milisaniye olmuştur. Bazett düzeltmesi (QTcB aralığı)

kullanıldığında C

maks

düzeyinde QTcB üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güven

aralığının (CI) üst sınırı 5,9 milisaniye olmuştur.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim

27 mg/m

karfilzomibin 2 ila 10 dakikalık intravenöz infüzyonunun ardından ortalama (%CV)

maks

ve AUC sırasıyla 4.232 ng/ml (%49) ve 379 ngsaat/ml (%25) olmuştur. Yinelenen 15

20 mg/m

karfilzomib

dozlarını

takiben

sistemik

maruziyet

(AUC)

yarılanma

ömürlerinin 1. döngüde 1 ve 15 veya 16’ıncı günlerde benzer olmaları, sistemik karfilzomib

birikiminin olmadığını düşündürmektedir.

56 mg/m

dozun 30 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 948 ngsaat/ml (%34)’nin

ortalama (%CV) AUC değeri, 27 mg/m

dozun 2 ila 10 dakikalık infüzyonunun ardından

gözlenen 379 ngsaat/ml (%25)’nin ortalama (%CV) değerinin yaklaşık iki katı olmuştur.

56 mg/m

dozun

dakikalık

infüzyonunun

ardından

gözlenen

2.079 ng/mL

(%44)’nin

ortalama (%CV) C

maks

değeri, 27 mg/m

dozun 2 ila 10 dakikalık infüzyonunun ardından

gözlenen 4.232 ng/ml (%49)’nin ortalama (%CV) değerinden daha düşüktür.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

20 ve 56 mg/m

dozları arasında her iki infüzyon süresinde maruziyette doza bağımlı bir artış

olmuştur.

Dağılım

Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi 20 mg/m

karfilzomib dozunda 28 l olmuştur.

İn vitro

olarak

test

edildiğinde,

karfilzomibin

insan

plazma

proteinlerine

bağlanması

0,4 - 4 mikromolar sınırları içindeki konsantrasyonlarda ortalama %97 olmuştur.

Biyotransformasyon

Karfilzomib hızlı ve yaygın olarak metabolize edilmiştir. İnsan plazma ve idrarında ölçülen

in vitro

olarak insan hepatositlerinde üretilen baskın metabolitlerin peptit fragmanları ve

karfilzomib diolü olması, peptidaz klivajının ve epoksit hidrolizinin metabolizmanın temel

yolakları

olduklarını

düşündürmektedir.

Sitokrom

P450-aracılıklı

mekanizmalar

genel

karfilzomib

metabolizmasında

minör

oynamıştır. Metabolitlerin bilinen

biyolojik

aktivitesi yoktur.

Eliminasyon

İntravenöz

yoldan

≥ 15 mg/m

dozlarının

uygulanmasını

takiben

karfilzomib

sistemik

dolaşımdan

hızla

temizlenmiş

olup

yarılanma

ömrü

döngünün

gününde

≤ 1

saat

olmuştur. Sistemik klerens 151 ila 263 l/saat arasında olup bu, hepatik kan akımını aşması,

karfilzomibin

klerensinin

büyük

ölçüde

ekstrahepatik

olarak

gerçekleştiğini

düşündürmektedir. 24 saat içinde, uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık %25'i idrarda

metabolit olarak atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve dışkıyla atılımı önemsiz miktardadır (toplam

dozun %0,3'ü).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Spesifik popülasyonlar:

Yaş, cinsiyet ve ırk

Yaş (35 ila 88 yaş), cinsiyet ve ırka bağlı olarak karfilzomibin farmakokinetiğinde klinik

açıdan önemli farklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyonu normal olan ve hafif (bilirubin > 1 – 1,5×ULN veya AST > ULN) veya

orta derece (bilirubin > 1,5 - 3×ULN) kronik karaciğer yetmezliği bulunan relaps veya

progresif ileri evre maligniteleri olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiği karaciğer

fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırmalı olarak araştırılmıştır.

Hafif ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer

fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer

yetmezliği

(bilirubin

>

3×ULN

herhangi

AST)

olan

hastalarda

karfilzomibin

farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu normal olan, hafif, orta derece veya şiddetli böbrek yetmezliği izlenen ve

hemodiyaliz gerektiren SEBH bulunan relaps multipl myelom hastalarında karfilzomibin

farmakokinetiği araştırılmıştır. Hafif, orta derece ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

karfilzomib maruziyeti (AUC ve C

maks

) böbrek fonksiyonu normal olan hastalara benzer

bulunmuştur. Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek

fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. Başlangıçta

böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir.

Sitokrom P450

İnsan

karaciğer

mikrozomlarının

kullanıldığı

in

vitro

çalışmada,

karfilzomib

insan

CYP3A4/5 sitokromu üzerinde makul bir doğrudan (Ki = 1,7 mikromolar) ve zamana-bağımlı

(Ki = 11 mikromolar) inhibisyon göstermiştir

. İn vitro

çalışmalar karfilzomibin kültürdeki

taze insan hepatositlerinde insan CYP1A2 ve CYP3A4’ünü indükte etmediğini göstermiştir.

Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar karfilzomibin genel metabolizması üzerinde minör bir

rol oynamaktadır. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı 17 hastanın yer aldığı

bir klinik çalışma midazolam farmakokinetiğinin eşlik eden karfilzomib uygulamasından

etkilenmediği göstermiştir. KYPROLİS

’in CYP3A4/5 aktivitelerini inhibe etmesi ve/veya

CYP3A4/5 substratlarına maruziyeti etkilemesi beklenmemektedir.

P-gp

Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır.

İn vitro

, Caco-2 tek katmanlı sisteminde

karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe

etmiştir. Bununla birlikte, KYPROLİS

’in intravenöz yoldan uygulandığı ve yaygın biçimde

metabolize

edildiği

göz

önüne

alındığında,

KYPROLİS

’in

farmakokinetiğinin

P-gp

inhibitörlerinden veya indüktörlerinden etkilenmesi olası gözükmemektedir.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebelik

Gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez döneminde intravenöz yoldan uygulanan karfilzomib

sıçanlarda 2 mg/kg/gün ve tavşanlarda 0,8 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik olmamıştır.

Karfilzomib

test

edilen

herhangi

dozda

teratojenik

olmamıştır.

Tavşanlarda,

0,4 mg/kg/gün dozunda pre-implantasyon kaybında bir artış ve erken rezorpsiyonlarda ve

post-implantasyon kayıplarında artış ve maternal toksik doz olan 0,8 mg/kg/gün dozunda fetal

ağırlıkta bir azalma olmuştur. Tavşanlarda 0,4 ve 0,8 mg/kg/gün dozları vücut yüzey alanına

dayalı olarak insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m

dozunun sırasıyla, ortalama %20 ve

%40’ına karşılık gelmektedir.

Karsinogenez, mutagenez, fertilitede bozulma

Karfilzomib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Karfilzomib periferik kan lenfositlerinde

in vitro

kromozomal sapma testinde klastojenik

olmuştur. Karfilzomib

in vitro

bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik değildir ve

in vivo

fare kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmamıştır.

Karfilzomib

fertilite

çalışmaları

yapılmamıştır.

Üreme

dokuları

üzerinde

günlük

yinelenen doz sıçan ve maymun toksisite çalışmalarında veya 6 aylık rat ve 9 aylık maymun

kronik toksisite çalışmalarında etkiler saptanmamıştır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Tek bolus intravenöz doz olarak 3 mg/kg karfilzomib uygulanan maymunlarda (vücut yüzey

alanına göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m

dozunun ortalama 1,3 katına karşılık

gelmektedir)

hipotansiyon,

kalp

hızında

artış

troponin-T

serum

düzeylerinde

artış

görülmüştür. Klinik olarak kullanılanlara benzer doz programı ile sıçanlarda karfilzomibin

2 mg/kg/dozunda

maymunlarda

2 mg/kg/dozunda

yinelenen

bolus

intravenöz

uygulaması, kardiyovasküler (kalp yetmezliği, kardiyak fibroz, perikardiyal sıvı toplanması,

kardiyak

hemoraji/dejenerasyon),

gastrointestinal

(nekroz/hemoraji),

renal

(glomerülonefropati,

tübüler

nekroz,

disfonksiyon)

pulmoner

(hemoraji/inflamasyon)

sistemlerdeki toksisitelere bağlı mortalitelerle sonuçlanmıştır. Sıçanlardaki 2 mg/kg/dozu,

vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m

dozunun ortalama yarısı

kadardır. Maymunlardaki 2 mg/kg/dozu, vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doza

yaklaşık olarak eşdeğerdir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütileter beta-siklodekstrin

Susuz sitrik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2

Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları mevcut olmadığından bu beşeri tibbi ürün başka beşeri tıbbi ürünlerle

karıştırılmamalıdır.

KYPROLİS

enjektabl %0,9 sodyum klorürle karıştırılmamalıdır.

6.3

Raf Ömrü

36 ay.

Rekonstitüye çözelti

Steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra oda sıcaklığında (25°C) saklanmak

koşuluyla 4 saat içerisinde veya 2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisinde

kullanılmalıdır.

İlacın hazırlanmasından uygulanmasına kadar geçen toplam zaman 24 saati aşmamalıdır.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Flakonu orijinal ambalajında ışıktan koruyarak saklayınız.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

50 ml Tip I şeffaf cam flakon, floropolimer lamine elastomerik tıpa ve mor renkli çıkarılabilir

plastik kapaklı alüminyum conta ile kapatılmış.

Her bir ambalaj 1 adet tek kullanımlık flakon içerir.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KYPROLİS

flakonları

antimikrobiyal

koruyucu

maddeler

içermez

sadece

kullanımlıktır.

Açılmamış

KYPROLİS

flakonları

orijinal

ambalajında

2°C

8°C'de

saklandığı takdirde ambalaj üzerinde belirtilen tarihe kadar stabildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma ve intravenöz uygulama için hazırlama

Sulandırılmış çözelti 2 mg/ml konsantrasyonunda karfilzomib içermektedir. Hazırlamadan

önce hazırlama talimatlarını eksiksiz okuyunuz. Parenteral ürünler kullanılmadan önce renkte

değişiklik olup olmadığı ve partikül içerip içermediği, solüsyon ve kabı izin verdiği ölçüde

kontrol edilmelidir.

Flakonu kullanımdan hemen önce buzdolabından çıkarın.

Gereken KYPROLİS

dozunu (mg/m

) ve flakon sayısını hastanın başlangıçtaki vücut

yüzey alanını (body surface area (BSA)) kullanarak hesaplayın. BSA 2,2 m

'den fazla

olan hastalar, BSA 2,2 m

kabul edilerek bir doz almalıdır. Vücut ağırlığında %20'den az

veya bu orana eşit değişiklikler için doz düzeltmeleri yapılması gerekli değildir.

21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı 0,8 mm veya daha küçük olan iğne)

kullanarak her flakonu aseptik olarak yavaşça

29 ml

steril enjeksiyonluk su enjekte

ederek

hazırlayın,

köpüklenmeyi

minimize

etmek

için

çözeltiyi

tıpa

üzerinden

FLAKONUN İÇ DUVARINA doğru yönlendirin.

Flakonu yaklaşık 1 dakika kadar veya tam olarak çözünene kadar nazikçe döndürün

ve/veya

yavaşça

ters

çevirin.

Köpük

oluşmasından

kaçınmak

için

flakonu

ÇALKALAMAYIN.

Köpük

oluşursa,

flakondaki

köpüklenme

çökelene

(yaklaşık

5 dakika) ve çözelti berrak hale gelene kadar çözeltinin oturmasını bekleyin.

Uygulamadan önce partikül madde veya renk değişimine karşı çıplak gözle inceleyin.

Hazırlanmış ürün berrak, renksiz bir çözelti olmalı ve herhangi bir renk değişikliği veya

partikül madde gözlenirse uygulanmamalıdır.

Flakonda kalan kullanılmayan kısım varsa atın. Flakonlardaki kullanılmayan kısımları

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

BİRLEŞTİRMEYİN. Bir flakondan birden fazla doz UYGULAMAYIN.

İsteğe bağlı olarak, KYPROLİS

intravenöz torbası içinde uygulanabilir.

Bir intravenöz torba içerisinde uygulanırken 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı

0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak hesaplanmış olan dozu flakondan çekin ve

%5 enjeksiyonluk dekstroz çözeltisi içeren 50 ml veya 100 ml'lik intravenöz torbanın

içinde seyreltin.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

29.09.2016 - 2016/679

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.09.2016

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

gg.aa.yyyy

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

26-11-2018

Kyprolis (Amgen Europe B.V.)

Kyprolis (Amgen Europe B.V.)

Kyprolis (Active substance: carfilzomib) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7965 of Mon, 26 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety