KOLROS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • KOLROS 10 MG 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • KOLROS 10 MG 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • atorvastatin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699502093300
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/19

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOLROS 10 mg çentikli film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir tablet; 10 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 10,4 mg rosuvastatin kalsiyum içerir.

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

60,00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Ortası çentikli açık pembe renkli, film kaplı, oval, bikonveks tablet. Çentikli film tablet eşit

yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolestroleminin tedavisi

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz

olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (Tip IIa dahil heterozigot

ailesel hiperkolesterolemi) veya karma dislipidemili (tip IIb) yetişkinler, adölesanlar ve 6 yaş

ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyet ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferezi) ilave olarak ya da bu tür

tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesterolemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma:

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay (Bkz. Bölüm 5.1)

riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada

kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

KOLROS ile tedaviye başlamadan önce hastaya bütün tedavi süresince de devam etmesi

gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanmalıdır. KOLROS dozu, mevcut kılavuzlar

esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Hiperkolestroleminin tedavisi

Statine yeni başlayanlarda ve başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen rosuvastatin

tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu oral olarak günde tek doz 5 veya

2/19

mg’dır.

Başlangıç

dozu

seçiminde

hastaların

bireysel

kolesterol

düzeyleri,

advers

reaksiyonlar

için

olası

riskin

yanısıra

ilerideki

kardiyovasküler

risk

dikkate

alınmalıdır

(aşağıya bakınız). Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz.

Bölüm 5.1). Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında

artış nedeniyle (Bkz. Bölüm 4.8), dozun, maksimum doz olan 40 mg’a çıkarılması sadece, 20

yeterli

yanıt

alınamayan,

kardiyovasküler

hastalık

riski

yüksek

olan

ağır

hiperkolesterolemili hastalarda (özellikle ailesel hiperkolesterolemili hastalar) düşünülmelidir.

Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog

veya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardiyovasküler Olayların Önlenmesi

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg’dır (Bkz.

Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Uygulama şekli :

KOLROS, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

5 mg’lık doz, 10 mg çentikli tabletin bölünmesiyle alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği :

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç

dozu olarak 5 mg önerilir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, 40 mg’lık doz

kontrendikedir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda KOLROS’un tüm dozları

kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği :

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik maruziyetinde bir artış

olmamıştır.

Ancak,

Child-Pugh

puanı

olanlarda

sistemik

maruziyetinde

artış

gözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 5.2). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir (Bkz.

Bölüm

4.4).

Child-Pugh

puanı

daha

fazla

olan

hastalarla

ilgili

deneyim

yoktur.

KOLROS,

aktif

karaciğer

hastalığı

olanlarda

kontrendikedir

(Bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Çocuklar ve ergenler; 6 ila 17 yaş arasında olanlar (Tanner Evre <II-V):

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozu günde

5 mg’dır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 6 ila 9 yaş arasındaki çocuklarda normal doz

aralığı günde bir kez 5-10 mg’dır. Bu popülasyonda 10 mg’dan daha yüksek dozlar

için güvenlilik ve etkililik çalışılmamıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10 ila 17 yaş arasındaki çocuklarda normal

doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg’dır. Bu popülasyonda 20 mg’dan daha

yüksek dozlar için güvenlilik ve etkililik çalışılmamıştır.

3/19

Pediyatrik hastalarda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta

ve tolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Rosuvastatin ile tedaviye başlamadan

önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol

düşürücü diyet uygulanır.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklarda deneyim 8 ve 17 yaş arasında olan birkaç

çocuk ile sınırlıdır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

Çocuklar; 6 yaşından küçük olanlar:

Altı yaşından daha küçük çocuklarda kullanım için güvenlilik ve etkililik çalışılmamıştır. Bu

sebeple, KOLROS’un 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4). Yaşa

göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer

Asya kökenli hastalarda sistemik maruziyetin arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.3 ,Bölüm 4.4

ve Bölüm 5.2). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. Bu hastalarda 40

mg dozu kontrendikedir .

Genetik polimorfizmler

Artmış rosuvastatin maruziyetine sebep olabilecek spesifik tipte genetik polimorfizimler

bilinmektedir

(Bkz.

Bölüm

5.2).

Böyle

spesifik

tipte

polimorfizimleri

olduğu

bilinen

hastalarda, daha düşük bir KOLROS günlük dozu önerilmektedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu

olarak

önerilir

(Bkz.

Bölüm

4.4).

hastaların

bazılarında

dozu

kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eş zamanlı tedavi

Rosuvastatin çeşitli taşıyıcı proteinlerin (örneğin; OATP1B1 ve BCRP) bir substratıdır.

Rosuvastatin, bu taşıyıcı proteinlerle olan etkileşimlerinden dolayı rosuvastatinin plazma

konsantrasyonunu artırabilen belli tıbbi ürünler ile (örneğin siklosporin ve atazanavir,

lopinavir ve/veya tipranavir ile kombinasyon halinde ritonavir dahil belli proteaz inhibitörleri;

Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) eş zamanlı kullandığında, miyopati riski (rabdomiyoliz dahil) artar.

Mümkün olduğu durumlarda, alternatif tedaviler değerlendirilmeli ve gerekirse, KOLROS

tedavisinin geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir. Bu tıbbi ürünlerin KOLROS ile birlikte

kullanılmasından kaçınılamadığı durumlarda, KOLROS dozunun ayarlanması ve eş zamanlı

tedavinin risk/yarar ilişkisi dikkatlice değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Atazanavir/ritonavir veya lopinavir/ ritonavir kombinasyonu kullananlarda rosuvastatinin günlük

kullanımı 10 mg ile sınırlandırılmalıdır.

4/19

4.3. Kontrendikasyonlar

KOLROS, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum

transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN) yükselme

görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda,

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak),

Miyopatisi olan hastalarda,

Eş zamanlı olarak siklosporin kullanan hastalarda ,

Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol

yöntemi uygulamayan kadınlarda.

KOLROS 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin

bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörlere aşağıdakiler dahildir:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak),

Hipotiroidizm,

Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,

Diğer herhangi bir HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve

fenofibrat gibi) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,

Alkol bağımlılığı

Asya kökenli hastalar,

Fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat gibi)ile eş zamanlı kullanım,

Plazma düzeylerinin artabileceği durumlar

(Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları ile özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi

(dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve

aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Proteinüri akut ya da ilerleyen renal hastalığın

belirtisi

değildir

(Bkz.

Bölüm

4.8).

Pazarlama

sonrası

kullanımda

ciddi

renal

olayların

raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. KOLROS’un 40 mg dozu ile tedavi edilen

hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki

dozlarda

miyalji,

miyopati

nadiren

rabdomiyoliz

gibi

iskelet

kası

üzerine

etkiler

bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok

nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir.

Buna karşılık farmakodinamik etkileşim göz ardı

edilemez ( Bkz. Bölüm 4.5) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer

HMGKoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan

Rosuvastatin ile ilişkili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz Ölçümü

5/19

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden

sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir.

Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak

için

gün

içinde

tekrar

test

yapılmalıdır.

Tekrarlanan

test,

başlangıç

değerlerinin

CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, KOLROS, miyopati/rabdomiyolize

karşı

hastayı

duyarlı

hale

getirebilecek

faktörlerin

bulunduğu

hastalarda

dikkatli

kullanılmalıdır. Bu faktörler:

Böbrek yetmezliği

Hipotiroidizm

Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

Diğer herhangi bir HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil,fenofibrat

gibi) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

Alkol bağımlılığı

Yaşın 70’in üzerinde olması

Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2)

Fibratlarla (gemfibrozil,fenofibrat gibi) birlikte kullanımı

Böyle hastalarda, KOLROS tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve

hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin

ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, sebebi bilinmeyen kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya

halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu

hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya

musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK ≤ 5xULN

olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise,

hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile KOLROS

tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması

düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Rosuvastatin dahil statinlerle tedavi esnasında ve tedaviden sonra immün aracılı nekrotizan

miyopati (IMNM) çok nadir olarak bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin

kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas güçsüzlüğü ve serum kreatin kinaz artışı ile

karakterizedir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta

grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla

birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, gemfibrozil dahil fibrik asit türevlerini,

siklosporin,

nikotinik

asit,

azol

grubu

antifungaller,

proteaz

inhibitörleri

makrolid

antibiyotiklerle

birlikte

kullanan

hastalarda

miyozit

miyopati

insidansının

arttığı

gözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında

miyopati

riskini

artırır.

nedenle

KOLROS

gemfibrozilin

birlikte

kullanılması

önerilmez.

KOLROS’un

fibratlar

(gemfibrozil,fenofibrat

gibi)

niasin

birlikte

kullanılarak

lipid

düzeylerinde

daha

fazla

değişiklik

sağlamanın

yararları,

kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir. KOLROS’un 40 mg

dozunun fibratlar (gemfibrozil,fenofibrat gibi) birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz.

Bölüm 4.5 ve 4.8).

6/19

Rusovastatin ve fusidik asit kombinasyonu tavsiye edilmez. Bu kombinasyonu kullanan

hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümler dahil) raporları vardır.

KOLROS, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini

düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim,

travma,

ağır

metabolik,

endokrin

elektrolit

bozuklukları

veya

kontrol

edilemeyen

konvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu

gibi,

KOLROS fazla

miktarda alkol

kullanan ve / veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

KOLROS

tedavisine

başlanmadan

önce

tedaviye

başlandıktan

sonra

karaciğer

fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3

katından fazla ise KOLROS tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası

kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle hepatik transaminazlarda artış) ilişkin

raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm

veya

nefrotik

sendromun

neden

olduğu

sekonder

hiperkolesterolemili

hastalarda, KOLROS tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik

maruziyetin arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı

olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik maruziyetinde artış gözlenmiştir. Hem

proteaz

inhibitörlerini

kullanan

hastalarında

KOLROS

lipid

düzeylerinin

düşürülmesindeki yarar hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda KOLROS

tedavisine

başlandığında

KOLROS

dozu

yükseltilirken

rosuvastatin

plazma

konsantrasyonlarındaki

artış

potansiyeli

dikkate

alınmalıdır.

KOLROS’un

belli

proteaz

inhibitörleri ile birlikte kullanılması, KOLROS dozu ayarlanmadığı sürece önerilmemektedir

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı

raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genel

sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir.

Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi

kesilmelidir.

Diabetes Mellitus

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen

hastalarda HbA1c ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk

faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm

4.8 ve 5.1). Ancak statinlerle vasküler riskin azaltılmasındaki yarar dikkate alındığında bu risk

statin tedavisinin kesilmesi için bir sebep teşkil etmemelidir. Riskli hastalar (açlık kan şekeri

101 ila 124 mg/dL, VKİ > 30 kg/m2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon) ulusal kılavuzlara

göre klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.

7/19

JUPITER çalışmasında, diabetes mellitusun bildirilen toplam sıklığı genellikle açlık glukozu

101 ila 124 mg/dL olan hastalarda rosuvastatinde %2.8 ve plaseboda %2.3’dü.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 6 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo,

VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder

özelliklerinin

değerlendirilmesi

yıllık

periyod

sınırlıdır.

İki

yıllık

çalışma

tedavisinden

sonra

büyüme,

ağırlık,

VKİ

veya

cinsel

olgunlaşmada

herhangi

etki

saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış

fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10xULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde

yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri

Taşıyıcı protein inhibitörleri: Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik

eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. KOLROS’un bu taşıyıcı

proteinlerin inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması rosuvastatin

plazma konsantrasyonunda ve miyopati riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve

4.5 Tablo 1).

Siklosporin:

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldıklarında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA)

değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Tablo 1). KOLROS

zamanlı olarak siklosporin kullanan

hastalarda kontrendikedir

(Bkz.

Bölüm 4.3).

zamanlı

uygulamada

siklosporinin

plazma

konsantrasyonlarında

değişikliğe

neden

olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas

mekanizması

olarak

bilinmemekle

beraber,

eşzamanlı

proteaz

inhibitörlerinin

kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1).

Örneğin, bir farmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün

(300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde

birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA ve C

maks

değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat

ve 7 kat artışla sonuçlanmıştır. KOLROS ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının

birlikte kullanılması, KOLROS dozunda, rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalı

dikkatli ayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 Tablo 1).

Atazanavir/ritonavir

veya

lopinavir/

ritonavir

kombinasyonu

kullananlarda

rosuvastatinin

günlük kullanımı 10 mg ile sınırlandırılmalıdır.

8/19

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

Rosuvastatin

gemfibrozilin

birlikte

kullanılması,

rosuvastatinin

maksimum

plazma

konsantrasyonu

maks

(Eğri

altındaki

alan)

değerlerinin

artması

sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat ile farmakokinetik yönden

bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofibrat,

diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek

dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar,

bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden

olmalarıdır. KOLROS’un 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte

kullanılması

kontrendikedir

(Bkz.

Bölüm

4.4).

hastalarda

dozla

başlanmalıdır.

Ezetimib:

Hiperkolesterolemik

hastalarda

rosuvastatin

ezetimib

kullanıldığında

rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1). Rosuvastatin ve ezetimib arasında

advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4).

Antasidler:

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı

anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak,

antasid,

rosuvastatin

verilmesinden

saat

sonra

verildiğinde

etki

azalmaktadır.

etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin:

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(0-t) değerinde %20,

maks

değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsak

motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine

inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, bu

izoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya

bağlı ilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü)

ketokonazol

(CYP2A6

CYP3A4

inhibitörü)

klinik

açıdan

etkileşimi

gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1):

KOLROS’un,

rosuvastatine

maruziyeti

artırdığı

bilinen

diğer

tıbbi

ürünler

birlikte

kullanılması gerektiğinde, KOLROS dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen

artış yaklaşık 2 kat veya daha fazlaysa tedaviye günde tek doz 10 mg rosuvastatin ile

başlanmalıdır. KOLROS için günlük maksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti,

etkileşim görülen tıbbi ürünler kullanılmadığında günde 40 mg KOLROS dozu maruziyetini

aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır; örneğin gemfibrozil ile 20 mg’lık KOLROS dozu (1,9 kat

artış) ve ritonavir/atazanavir kombinasyonu ile 10 mg’lık KOLROS dozu (3,1 kat artış).

9/19

Tablo

1:

Yayımlanmış

klinik

çalışmalara

göre

rosuvastatin

birlikte

kullanılan

tıbbi

ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

Etkileşim

görülen

ilaç

için

rejimi

Rosuvastatin

rejimi

Rosuvastatin EAA

değerindeki değişiklik

Siklosporin 75 mg BID ila 200 mg

BID, 6 ay

10 mg OD, 10 gün

7,1 kat ↑

Atazanavir

mg/ritonavir

mg OD, 8 gün

10 mg, tek doz

3,1 kat ↑

Simeprevir 150 mg OD, 7 gün

10 mg, tek doz

2.8 kat ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 gün

20 mg OD, 7 gün

2,1 kat ↑

Klopidogrel

yükleme,

takiben 24 saatte, 75 mg

20 mg, tek doz

2 kat ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 gün

80 mg, tek doz

1,9 kat ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 10 gün

10 mg, tek doz

1,6 kat ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 gün

10 mg OD, 7 gün

1,5 kat ↑

Tipranavir

mg/ritonavir

mg BID, 11 gün

10 mg, tek doz

1,4 kat ↑

Dronedaron 400 mg BID

Mevcut değildir

1,4 kat ↑

İtrakonazol 200 mg OD, 5 gün

10 mg, tek doz

1,4 kat ↑**

Ezetimib 10 mg OD, 14 gün

10 mg, OD, 14 gün

1,2 kat ↑**

Fosamprenavir 700 mg/

ritonavir 100 mg BID, 8 gün

10 mg tek doz

Aleglitazar 0,3 mg, 7 gün

40 mg, 7 gün

Silimarin 140 mg TID, 5 gün

10 mg, tek doz

Fenofibrat 67 mg TID, 7 gün

10 mg, 7 gün

Rifampin 450 mg OD, 7 gün

20 mg, tek doz

Ketokonazol 200 mg BID, 7 gün

80 mg, tek doz

Flukonazol 200 mg OD, 11 gün

80 mg, tek doz

Eritromisin 500 mg QID, 7 gün

80 mg, tek doz

%28 ↓

Baikalin 50 mg TID, 14 gün

20 mg, tek doz

%47 ↓

* x-kat değişiklik olarak sunulan veriler, eş zamanlı uygulama ve rosuvastatinin tek başına

kullanılması arasındaki basit bir oranı temsil eder. % değişiklik olarak sunulan veriler, tek

başına rosuvastatine kıyasla % farklılığı temsil eder.

Artış “↑”, değişiklik olmaması “↔” ve azalma “↓” ile ifade edilmiştir.

** Farklı rosuvastatin dozlarında çeşitli etkileşim çalışmaları yürütülmüştür, tabloda en

anlamlı oran gösterilmiştir.

OD = günde bir kez; BID = günde iki kez; TID = günde üç kez; QID = günde dört kez.

Rosuvastatinin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

10/19

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin

varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda KOLROS tedavisine

başlandığında veya

KOLROS dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio)

düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu

durumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT):

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri

altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral

kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon

replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu

nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda

yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Digoksin: Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile

bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Fusidik Asit: Rosuvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Diğer

statinlerle olduğu gibi pazarlama sonrası deneyimde rosuvastatin ve fusidik asit eşzamanlı

verildiğinde, rabdomiyoliz dahil kasla ilişkili olaylar bildirilmiştir.

Bu yüzden rosuvastatin ve fusidik asit kombinasyonu önerilmez. Mümkünse, rosuvastatin

tedavisinin

geçici

olarak

durdurulması

tavsiye

edilir.

Kombinasyon

gerekli

hastalar

yakından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin

etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KOLROS kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi

kullanmalıdır.

Eğer

hasta

ilacı

kullandığı

sırada

gebe

kalırsa

tedavi

acilen

sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

KOLROS gebelik döneminde kontrendikedir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer

maddeler

fetüs

gelişimi

için

gerekli

olduğundan,

HMG-KoA

redüktaz

enziminin

inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, KOLROS tedavisinin gebelik döneminde

sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler

sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

11/19

Laktasyon dönemi

KOLROS laktasyon döneminde kontrendikedir. Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir.

İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOLROS’un araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır.

Ancak,

KOLROS’un

farmakodinamik

etkilerine

dayanarak

araç

makine

kullanma

yeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik

görülebileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, . Rosuvastatin

ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan

çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <

1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Periferal nöropati, uyku bozuklukları (uykusuzluk ve kabus görme dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatit

Bilinmiyor: Diyare

12/19

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: Bazen ruptür komplikasyonlu tendon bozuklukları, immun aracılı nekrotizan

miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Bilinmiyor: Ödem

1 Sıklık risk faktörlerinin (açlık kan glukozu ≥ 101 mg/dL, VKİ > 30 kg/m2, trigliserit artışı,

hipertansiyon öyküsü).

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun artırılması ile yan etki sıklığı

artar.

Renal etkiler

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile

belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra

idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1,

40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte

küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri

kendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışmalardan ve bugüne kadar olan pazarlama

sonrası elde edilen verilerin incelenmesi sonucunda, proteinüri ile akut ya da ilerleyen renal

hastalık arasında nedensel bir ilişki tanımlanmamıştır.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri

hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasına etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki

dozlarda miyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil,

rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

13/19

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu

durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse

(> 5x ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir

kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların

çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

Seksüel bozukluk

Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.

Bölüm 4.4)

Rabdomiyolizin,

ciddi

böbrek

olaylarının

ciddi

hepatik

olayların

(özellikle

hepatik

transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel

aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla

daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer açılardan, KOLROS’un güvenlilik profili

çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

aşımının

spesifik

tedavisi

yoktur.

aşımı

durumunda

semptomatik

tedavi

uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CK

düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri

ATC kodu: C10A A07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata

dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetif

inhibitörüdür.

Rosuvastatinin

temel

olarak

etki

gösterdiği

yer,

kolesterolün

14/19

düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırarak LDL’nin

karaciğere girişi ve katabolizmasını artırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibe ederek

VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler :

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-

kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri

düşürür,

ApoA-I’i

yükseltir

(Bkz.

Tablo

Rosuvastatin,

LD-LK/HDL-K,

total

kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 2: Primer hiperkolesterolemi (tip IIa ve IIb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç

değerlerinden ortalama % değişiklik)

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra 1hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır,

genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4

haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Rosuvastatin,

ırk,

cinsiyet

veya

yaşlarına

bakılmaksızın

hipertrigliseridemili

veya

hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkinlerde ve diyabet hastaları veya

ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, Rosuvastatinin tip IIa ve tip IIb

hiperkolesterolemi

(ortalama

taban

LDL-K

yaklaşık

185 mg/dL)

hastalarının

büyük

kısmında,

European

Atherosclerosis

Society-Avrupa

Ateroskleroz

Derneği

(EAS;1998)

kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; Rosuvastatin 10 mg ile

tedavi edilen hastaların % 80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL)

ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya

zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg Rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tüm

dozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir.

Dozun 40mg’a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K %53 oranında düşmüştür.

Hastaların%

33’ünde

kılavuzunda

belirlenen

LDL-K

düzeylerine

(<116

mg/dL)

ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık etiketli bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili

42 hastanın, Rosuvastatin 20-40 mg’a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hasta

grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

15/19

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda,

Rosuvastatinin fenofibrat ile

birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise

HDL-K’nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama

LDK-K değeri 154,5 mg/dl (4,0 mmol/l) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima media

kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık

Framingham riski < % 10), yaşları 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatin

veya

plasebo

yıl

boyunca

tedavi

edilmek

üzere

randomize

edilmişlerdir.

Rosuvastatin

maksimum

KIMK

artışı

oranını

plaseboya

kıyasla

anlamlı

ölçüde

yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında,

12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark -

0,0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı -0,0196, -0,0093; p< 0,0001). Plasebo ile görülen

+0,0313 mm/yıl’lık (% 1.12/yıl (p<0,0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre

kaydedilen değişim – 0,0014 mm/yıl’dır (% -0.12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve

kardiyovasküler

olaylar

riskinde

azalma

arasında

direkt

korelasyon

olduğu

henüz

gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı

riskine sahiptir ve rosuvastatin 40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık

doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolesterolemili hastalarda reçete

edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir

Girişim

Çalışmasında

(JUPITER),

rosuvastatinin

majör

aterosklerotik

kardiyovasküler

hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (≥50 yaş) ve kadında (≥60

yaş) değerlendirilmiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901)

gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin

grubunda,

plasebo

grubuna

kıyasla

LDL-kolesterol

konsantrasyonu

(p<0.001) azalmıştır.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt

grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm,

inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir

(p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8,8’dir. Bu yüksek

risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski ≥%5 olan

(65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır)

yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde,

rosuvastatin

tedavisinde

plaseboya

kıyasla

kardiyovasküler

ölüm,

inme

miyokard

infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0,0003). Olay

oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5,1’dir. Bu yüksek risk grubunda

toplam mortalite değişmemiştir (p=0.076).

JUPITER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6,6’sı, plasebo kullanan hastaların

ise %6,2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden

olan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0,3 rosuvastatin, %0,2 plasebo), karın

ağrısı (%0.03 rosuvastatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvastatin, %0.03 plasebo).

Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır:

16/19

idrar

yolu

enfeksiyonu

(%8,7

rosuvastatin,

%8,6

plasebo),

nazofarenjit

(%7,6

rosuvastatin, %7,2 plasebo), sırt ağrısı (%7,6 rosuvastatin, %6,9 plasebo) ve miyaljidir (%7,6

rosuvastatin, %6,6 plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

12 haftalık çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, bir çalışmayı (n= 176, 97

erkek

kadın)

takiben

haftalık

(n=173,

erkek

kadın),

açık

etiketli,

rosuvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, 10-17 yaş arası heterozigot ailesel

hiperkolesterolemili hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) 12

hafta boyunca günde 1 doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo uygulanmış ve daha

sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında,

hastaların yaklaşık %30’u 10-13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si, %18’i, %40’ı ve %25’i

Tanner II, III, IV ve V.evredeydi.

Plasebo için %0,7 olan değerle karşılaştırıldığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de

sırasıyla %38,3, %44,6 ve %50,0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere

maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40,5) değerin

108 mg/dL’nin

altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada

herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaç

olaylarının karşılaştırılması için uygun değildir.

Rosuvastatin 2 yıllık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapılan, yaşları 6 ila 17 arasında

olan (88 erkek ve 110 kız çocuğu, Tanner evre <II-V) , heterozigot ailesel

hiperkolesterolemili 198 çocukta da çalışılmıştır. Tüm hastalarda başlangıç dozu günde bir

kez 5 mg rosuvastatin idi. Yaşları 6 ila 9 olan hastalar (n=64) günde bir kez 10 mg’lık

maksimum doza titre edildi ve yaşları 10 ila 17 arasında olan hastalar (n=134) günde bir kez

20 mg’lık maksimum doza titre edildiler.

Rosuvastatin ile tedavinin 24 ayından sonra, 6 ila <10, 10 ila <14 ve 14 ila <18 yaş

gruplarında LDL-K’da başlangıç değerine göre LS ortalama yüzde azalması, sırasıyla -%43

(Başlangıç: 236 mg/dL, 24. Ay: 133 mg/dL), -%45 (Başlangıç: 234 mg/dL, 24. Ay: 124

mg/dL) ve -%35’di (Başlangıç: 241 mg/dL, 24. Ay: 153 mg/dL).

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg ve 20 mg aşağıdaki sekonder lipid ve lipoprotein değişkenleri için

de başlangıca göre istatistiki olarak anlamlı değişiklikler sağlamıştır: HDL-K, TK, non-HDL-

K, LDL-K/HDL-K, TC/HDL-K, TG/HDL-K, non HDL K/HDL-K, ApoB, 17/20,

ApoB/ApoA-1. Bu değişikliklerin her biri iyileşen lipid cevapları ile bağıntılıdır ve 2 yıl

boyunca kalıcı olmuştur.

Tedavinin 24 ayından sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki

saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4)

Avrupa

İlaç

Ajansı,

homozigot

ailesel

hiperkolesteroleminin,

primer

kombine

(karma)

dislipideminin ve kardiyovasküler olayların tedavisi ile pediyatrik popülasyonun tüm alt

kümelerinde

rosuvastatin

yapılan

çalışmaların

sonuçlarının

sunulması

zorunluluğunu

kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2’ye bakınız).

17/19

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak

biyoyararlanımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere

büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 l’dir. Rosuvastatin, temel

olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Rosuvastatinin

metabolizması sınırlıdır (yaklaşık

10). İnsan hepatositleri

kullanılarak

yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma

için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9

olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve

lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif

iken

lakton

formu

klinik

olarak

inaktiftir.

HMG-KoA

redüktaz

inhibitör

aktivitenin

90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş

maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır.

Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ile

artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı

%21,7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer

tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden

eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık:

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük çoklu dozlardan

sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi

yoktur.

Rosuvastatinin

heterozigot

ailesel

hiperkolesterolemili

çocuklar

ergenlerde

farmakokinetiği,

yetişkin

gönüllülerdekine

benzerdir

(bakınız

aşağıdaki

“pediyatrik

popülasyon”).

Irk:

Farmakokinetik

çalışmalar,

Asya

kökenli

(Japon,

Çinli,

Filipinli,

Vietnamlı

Koreli)

hastaların

ortalama

maks

değerlerinin,

beyaz

ırktan

olanlarla

kıyaslandığında

yaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir; Hint kökenli Asyalılarda ortalama EAA ve Cmaks

yaklaşık 1.3 kat artış gösterir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve

siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

18/19

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta

derecede

böbrek

yetmezliğinin,

rosuvastatin

N-desmetil

metabolitinin

plazma

konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan

hastalarda (KrKl <30 ml/dak) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3

kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır.

Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı

gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh

puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik maruziyetinin arttığına ilişkin bir

kanıt

yoktur.

Ancak

Child-Pugh

puanı

olan

hastada

rosuvastatinin

sistemik

maruziyetinin

Child-Pugh

puanları

daha

düşük

olan

hastalara

göre

arttığı

gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Genetik polimorfizmler:

Rosuvastatin dahil, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin dağılımı OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı

proteinleri

aracılığıyladır.

SLCO1B1

(OATP1B1)

ve/veya

ABCG2

(BCRP)

genetik

polimorfizmleri görülen hastalarda, rosuvastatin maruziyetinde artış riski vardır. Ayrı ayrı

SLCO1B1

c.521CC

ABCG2

c.421AA

polimorfizmleri,

SLCO1B1

c.521TT

veya

ABCG2c.421CC genotiplerine kıyasla sırasıyla 1,7 kat ve 2,4 kat daha yüksek rosuvastatin

maruziyeti (EAA) ile ilişkilidir. Bu spesifik genotip klinik pratikte belirlenmemiştir, ancak bu

tip polimorfizmlere sahip olduğu bilinen hastalar için daha düşük KOLROS dozları önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10-17 veya 6-17 yaş aralığındaki (toplam 214 hasta)

pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan iki farmakokinetik

çalışma, pediyatrik hastalarda rosuvastatin maruziyetinin yetişkin hastalarla karşılaştırılabilir

ya da daha az olduğunu göstermiştir. Rosuvastatin maruziyeti 2 yılı aşan bir sürede doz ve

zamana göre tahmin edilebilirdi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenliliğe

ilişkin

farmakolojik

çalışmalar,

tekrarlanan

toksisitesi,

genotoksisite,

karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı

etkisinin

olmadığını

göstermiştir.

hERG

geni

üzerine

etkileri

spesifik

testlerle

değerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet

seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve

sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine

bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle

yapılan

çalışmalarda

safra

kesesi

üzerine

etkilerle

birlikte

daha

önemli

seviyede

gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve

daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi

farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan maternal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve

ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

19/19

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz

Kalsiyum fosfat

Krospovidon

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Gliserol triasetat

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit, sarı (E172)

6.2.Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 ºC altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalajı içinde

tutulur.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği

Blister ambalaj: Al/Al

28 ve 84 tabletlik blister ambalajlarda

Tüm ambalajlar pazarlanmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San ve Tic. A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

233/100

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.08.2011

Ruhsat yenileme tarihi: 22.05.2017

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

7-12-2018

Magnesium citrate malate as a source of magnesium added for nutritional purposes to food supplements

Magnesium citrate malate as a source of magnesium added for nutritional purposes to food supplements

Published on: Thu, 06 Dec 2018 The present scientific opinion deals with the assessment of the bioavailability of magnesium, from the proposed nutrient source, magnesium citrate malate (MgCM), when added for nutritional purposes to food supplements. MgCM is a mixed salt consisting of magnesium cations and citrate and malate anions, and with a magnesium content of 12–15%. MgCM is proposed to be used in food supplements that are intended to provide up to 300–540 mg/day magnesium. The data provided demonst...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-12-2008

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

Consultation responses on the future reimbursement status of dihydropyridine calcium antagonists (C08CA)

The Danish Medicines Agency's assessment of the future reimbursement status of the dihydropyridine calcium antagonists (C08CA) were submitted for consultation with 11 November 2008 as the consultation deadline.

Danish Medicines Agency

29-10-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

Reassessment of reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA

The Danish Medicines Agency has assessed the question of the future reimbursement status for medicinal products in ATC group C08CA (dihydropyridine calcium channel blockers) which are used for the treatment of cardiovascular diseases.

Danish Medicines Agency

8-9-2008

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

Reassessment of reimbursement status of medicinal products for cardiovascular diseases – additional recommendation from the Reimbursement Committee

The Danish Medicines Agency has asked the Reimbursement Committee to reassess the reimbursement status of medicinal products authorised for marketing in Denmark in the ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

14-2-2008

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Reassessment of reimbursement status for medicinal products for the treatment of cardiovascular diseases

Following a request from the Danish Medicines Agency, the Reimbursement Committee has reassessed the reimbursement status for medicinal products authorised for marketing in Denmark in ATC groups C02 (antihypertensives), C03 (diuretics), C07 (beta blocking agents), C08 (calcium channel blockers) and C09 (ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and renin inhibitors).

Danish Medicines Agency

Bu ürünle ilgili haber bulunmamaktadır.