KLOGEL-A

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • KLOGEL-A 75/100 MG 30 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • KLOGEL-A 75/100 MG 30 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kombinasyonları

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8680881154805
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 08-09-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

I.BESERi

TIBBi

iJRUNIJN

KLOGEL-A

mg/75

mg kapsiil

KALiTATiF

KANTiTATiT

eiLs$iN{i

Etkin

madde;

Asetil

salisilik

asit

Klopidogrel

Yardrmcr maddeler:

Mannitol

(E421)

Ac-di-sol

KISA

tiRtJN

BiLGiSi

75 mg

75 mg

(97,85

mg Klopidogrel

bisiilfat'a

egdeperdir)

102,65

9,00 mg

Yardrmcr

maddeler iqin

bakrnrz.

FARMAS6TiK

FORMU

Kapsiil

KLOGEL-A,

renksiz;effaf

gdvde,

krrmrzr renkli

geffaf

kapak iginde beyaz

renkli

kangtmr

beyaz

renkli

enterik

kaph tabletlerdir.

KLiNiK

oZnllirr-nn

Terapiitik

endikasyonlar

Aterotrombotik

olaylann

azaltrlmast:

Klopidogrel

asetilsalisilik

asit

alan

yetiqkin

hastalarda

aterohombotik

olaylann

dnlenmesinde

endikedir.

KLOGEL-A

agalrdaki durumlann

tedavisinin

devammda

kullamlan

sabit doz

kombinasyonudur;

Akut Koroner

Sendrom

Medikal olarak

tedavi

edilmesi

gereken veya

perkutan

koroner

girigim

yaprlan

(stentli

veya

stentsiz)

veya koroner

arter

bypass

graft

cenahisi

(KABG)

gegirenler

dahil olmak

tizere

akut koroner

sendromu

olan

elevasyonsuz

unstabil

angina

Q-dalgasrz

miyokard

infarktiisii veya ST

elevasyonlu

akut

miyokard enfarktiisii)

hastalardaki;

kardiyovaskuler

<iliim,

miyokard

infarktisti

veya inme kombine sonlantm oranlnln

yanl

slra kardiyovaskuler

6liim,

miyokard

infarktiisii,

inme

veya

refrakter

iskemi

kombine

sonlamm

oranlnrn

azaltrlmasr.

4.2.

Pozoloji

uygulama

gekli

Yetigkinlerde

Yagltlarda

Gegirilmig

Miyokard

infarktiisii.

GegirilmiE

inme

veya

Periferik

Arter

Hastahlr

KLOGEL-A

giinde

verilmelidir.

KLOGEL-A

klopidogrel

asetilsalisilik

asitin

ayn ayn

verildili

baglangrg

tedavisinin

ardrndan

kullantlr.

Akut Koroner

Sendrom

elevasyonsuz

akut

koroner

sendromu

(unstabil

angina

ya da

Q-dalgasrz

miyokard

infarkttisti)

olan

hastalarda,

tedavinin

optimal devam

siiresi

belirlenmemiqtir.

Klinik

gahgmalar

12 aya

kadar

kullammr

desteklemektedir

ve maksimum

yarat

ayda

gdriilmiigtiir

(Bkz.

Bdliim

5.1).

elevasyonlu

akut miyokard

enfarktiisti olan

hastalarda

kombine

tedaviye,

semptomlar

bagladrktan

sonra

olabildifiince

erken

baglanmah

en az d6rt

hafta

stireyle

devam

edilmelidir.

Klopidogrelin

birlikte

ddrt

haftadan

daha

uzun siire

kullantmrmn

yaran

aragtnlmamrgttr

(bkz.

Farmakodinamik

Ozellikler).

Eler

doz atlanlrsal

-Normal

ahnmast

gereken

zamand

<

saat

gegmigse:

hastalar

unutulan

dozu

hemen

almahdrr

sonraki dozu

zamantnda

almahdtr.

saatten daha

uzun

siire

gegmigse:

hastalar

sonraki dozu

zamantnda

almaltdrr

unutulan

dozlan

dengelemek

igin

gift

doz almamahdrrlar'

Klopidogrel

yemekle

beraber

veya

yemek

aralannda

ahnabilir.

Ozel

populasyonlara

iliqkin

bilgiler

Bdbrek

yetmezlili

$iddetli

bdbrek

yetmezli[i

olan

hastalarda

KLOGEL-A

kontrendikedir

(Bkz.

Bdliim

4'3).

Hafif ila

orta

derecede

bdbrek

yetmezlipi

olan hastalarda

terapdtik

deneyim

krsrthdrr.

(Bkz.

BOliim

4.4).

nedenle

bdbrek

yetmezlifi

olan hastalarda

dikkatli

kullamlmahdrr.

KaraciIer

yetmezli[i

$iddetli

karaci[er

yetmezligi

olan

hastalarda

KLOGEL-A

kontrendikedir

(Bkz.

Bdliim

4.3)'

Kanama

diyatezi

olabilecek

orta

derecede

hepatik

yetmezlifi

olan

hastalarda

terapdtik

deneyim

krsrthdrr

(Bkz.

Bdliim

4.4).

Bundan

dolayr

KLOGEL-A

hastalarda

dikkatli

kullamlmahdtr.

Pediatrik

popiilasyon:

Doktora

damgrlmadan

yasrndan

kiiqiik

gocuklarda

kullamlmamahdrr.

(Bkz.

6zel

kullamm uyarrlan

<inlemler)

4.3.

Kontrendikasyonlar

-ilacrn

bilegimindeki

etkin

madde

veya

yardtmct maddelere

karqr

aqrn

duyarltltk

-Ciddi

karaciler

hastah$r

-giddetli

b6brek

yetmezlili

-Peptik tilser

veya

intrakraniyal

hemoraji

gibi

aktifpatolojik

kanamalar

-Steroidal

olmayan

antiinflamatuvar

ilaglara

a;rn

duyarhhk,

astrm,

rinit

nasal

polip

sendromu

-Hamileli[in

trimesterinde

-Laktasyon

(Bk:z.

Gebelik

ve Laktasyonda

Kullamm)

4.4.

62e1kullanrm

uyarrlan

iinlemleri

Kanama

riski

istenmeyen

hematolojik

etkiler

nedeniyle,

tedavi

strastnda

tiir

qiipheli

semptomlann

ortaya

gtkmast durumunda,

derhal

hiicre saytmt

ve/veya

diler

gerekli

testler

yaprlmahdrr

(Bkz. 4.8

istenmeyen

Etkiler).

Diper

antiagregan

ajanlarla

oldufu

gibi'

klopidogrel

de travma,

cerrahi

da di$er

patotojik

durumlara

bafh

olarak kanama

riski

artmrg

olabilecek

olan

hastalarda

COX-2

inhibitdrlerinin

dahil

oldulu

diler

non-steroid

antienflamatuar

ilaglar,

heparin,

glikoprotein

IIb/IIIa

inhbitorleri

veya

trombolitiklerle

birlikte

alan

hastalarda

dikkatle

kullanrlmahdrr.

Hastalar,

kanama

belirtileri

agtstndan

gizli

kanama

dahil

olmak

iizere

6zellikle

tedavinin

haftasrnda

velveya

invazif

kardiyak

giriqimler

veya

ameliyat

sonrasrnda

dikkatle

izlenmelidir.

Kanama

giddetini artrrabilecelinden,

KLOGEL-

A'mn

oral

antikoagiianlar

birlikte

uygulanmasr

dnerilmemektedir

(Bkz.

Diler

Trbbi

Uriinlerle

Etkile$im ve

Diler

EtkileEim

Biqimleri).

Hastalann,

herhangi

cenahi

girigim

planlanmadan

herhangi

yeni

ilaca

baqlamadan

dnce

hekimine

dig hekimine

klopidogrel

kullanmakta

oldu[unu

bildirmesi

gerekir.

Eler

hastaya

elektif

cerrahi

operasyon

uygulanmast

sdz konusu

ise,

ikili

antitrombositer

tedavi

tekar

g<izden

gegirilmelidir ve

baErna

antitromositer

ilag verilmesi

dtiqtinillmelidir.

EEer

hastantn

antitrombositer

tedaviyi

gegici

olarak

sonlandrrmast

gerekiyorsa

KLOGEL-A

cenahi

operasyondan

gtin

dnce

kesilmelidir.

KLOGEL-A

kanama

siiresini

uzattrlrndan,

kanamaya

e[ilimli

lezyonlan

(dzellikle

gastrointestinal

igi)

bulunan

hastalarda

dikkatle

kullamlmahdrr.

Tekarlayan

iskemik

olay

riski

yiiksek,

yakn

zamanda

gegici

iskemik

atak

inme

gegirmig

hastalarda,

klopidogrel

kombinasyonunun

majdr

kanamayt

arttrdtlt

gdsterilmigtir.

yiiaden, yarannrn

kamtlandr[r

klinik

durumlar

drgrnda,

bdyle

kombinasyon

uygulanmasrnda

tedbirli

olunmaltdtr.

Hastalara,

klopidogrel kullanrmr

srrasrnda

(tek

baqrna

birlikte)

ortaya

qrkabilecek

kanamalann

zamankinden

daha

uzun surede

durdurulabileceli

ve herhangi

olalan

drgr kanamayr

(yeri

siiresi)

hekimlerine

bildirmeleri

gerekti[i

stiylenmelidir.

Trombotik

trombositopenik

purpura

(TTP

nadiren

klopidogrel

kullarumrnt

takiben,

bazen

krsa

siire

iqinde

(<

hafta),

bildirilmiqtir.

plazmaferez

hrzh

tedavi

gerektiren,

potansiyel

olarak

fatal

durumdur. TTP,

trombositopeni,

mikroanjiyopatik

hemolitik

anemi

(periferik

yaymada fragmante

sistositler

(fragmente

eritrositler)

gdrtilebilir),

ndrolojik

bulgular,

bdbrek

disfonksiyonu

ateq

karakterizedir.

Klopidogrel'in

akut

iskemik

inmede

kullammr

ilgili

yeterli veri yoktur.

Bdbrek

yetmezlifi

olan

hastalarda

klopidogrel

elde

edinilen

terapotik

deneyim

stntrltdtr.

Bu nedenle,

klopidogrel

bu hastalarda

dikkatle

kullamlmahdrr.

Kanama diyatezi

olabilecek

orta

giddette

karacifer

hastahfr

bulunan

hastalardaki deneyim

srrurhdrr.

nedenle,

klopidogrel

populasyonda

dikkatle

kullamlmahdrr.

iliskili

Ashm

veya

alerjik

hastahklarla

ilgili

gegmigi

olan

hastalar

aqtn

duyarhhk

reaksiyonlan

agrsrndan

risk altrnda

oldulundan

dikkatli

olurmahdlr.

hastahg

olan

kiqilerde

ASA'in

dii$iik

dozlan

umt konsantrasyonlannl

arttmr.

Qocuklara

verildifinde

aspirin

Reye

sendromu arasrnda

muhtemel

bir iligki

bulunmaktadtr.

Reye sendromu

beyin ve

karacileri

etkileyen

ve dltimctil

olabilen

ender

gdriilen

hastahktrr.

Bu nedenle

spesifik olarak

endike

deflilse

(6rn.,

Kawasaki

hastahpr

tedavisinde)

yagrn

altr

gocuklarda

kullantlmamaltdtr.

Peptik

iilser

veya

gastrointestinal

kanama

gegmigi

veya

gastrik

i.ilserasyondan

kaynaklanabilecepi

igin

gastrik

kanamaya

neden

olabilecefinden

mindr

iist

gastrointestinal

semptomlan olanlarda

dikkatli

olunmahdrr.

Gastrointestinal

istenmeyen

etkilere

kann

afinst,

kusma, bulantr,

mide

yanmasr

dahildir ve

gastrointestinal kanama

oluqabilir.

Dispepsi

gibi

mindr

iist

gastrointestinal

semptomlar

yaygrndrr

tedavi

strastnda

geligebilir,

hekimler

iilserasyon

kanama

belirtileri

agrsrndan

tetikte

olmahdrr.

Hastalara

gastrointestinal

istenmeyen

etkilerin

semptomlan,

belirtileri

olugtulunda

yaprlmasr

gerekenler

anlatrlmahdrr.

KLOCEL-A

102,65

mannitol

igermektedir.

Dozu

nedeniyle herhangi

uyan

gerektirmemektedir.

KLOGEL-A

mmol

mg)'den

daha

az sodyum

ihtiva

eder;

dozda

herhangi

etki

beklenmemektedir.

4.5.

Difer

trbbi

iiriinlerle

etkileEimler

diper

etkilegim

gekilleri

Oral antikoagiilanlar:

Oral

antikoagiilanlar

KLOGEL-A'mn

birlikte

uygulanmasr

kanamayt

artttrabilecelinden

birlikte

kullanrmr

6nerilmemektedir.

Glikoprotein

IIb/lIIa

inhibitorleri:

KLOGEL-A

glikoprotein

IIb/IIIa

inhibildrleri

kullanan

hastalarda

dik-katli

kullanrlmaltdtr

Gkz.

Bdliim

4.4).

Heparin:

Safhkh

gdniilliiler

tizerinde

yaprlan

klinik

gahgmada"

klopidogrel

heparin

dozunun

defigtirilmesini

gerektirmemigtir

veya

heparinin

koagiilasyon

iizerindeki

etkisini

degiqtirmemiqtir.

Heparinin

birlikte

kullammr,

klopidogrel

uyartlan

platelet

agregasyonunun

inhibisyonu iizerinde

higbir

etki

gdstermemiqtir.

Klopidogrel

heparin

arasrnda

kanama

riskinin

artmasrna

agan

farmakodinamik

etkilegim

olasrdrr.

Dolayrsryla,

klopidogrel

heparinin

birlikte

kullanrmrnda

dikkatli

olunmahdrr

(Bkz.

Biiliim

4.4)

Trombolitikler:

Klopidogrel,

fibrin

veya

non-fibrin

spesifik

trombolitik

ajanlar

heparinlerin

birlikte

kullammr,

akut

miyokard

infarktiisii

gegiren hastalarda

deferlendirilmiqtir.

Klinik

olarak

anlamh

kanama

insidansr,

trombolitik

ajanlar

heparin

birlikte

kullantmmda

gdzlenen

aynrdrr

(Bkz.

BdliiLm

4.8)

KLOGEL-A

diger

trombolitik

ilaglann birlikte

kullanrmrnrn

giivenlilipi

belirlenmemigtir

dikkatli

kullamlmaldrr

(Bkz.

Bdliim

4.4)

Non-steroid anti-infl

amatuar

ilaglar

(NSAi

Ier;:

Saphkh

gdniilliiler

iizerinde

yaprlan

klinik

araqtrrmada,

klopidogrel

naproksenin

birlikte

uygulamasr

gizli

gastrointestinal

kaybrm artlrml$tlr.

Dolaytstyla,

COX-2

inhibitorlerinin

dahil oldulu

NSAii'ler

KLOGEL-A'mn

birlikte

kullarumr

6nerilmemektedir

(Bkz.

Bc;liim

4.4)

Deneysel

veriler eg

zamanh

olarak

ibuprofen

verilmesinin

diigiik

dozda

asprinin

platalet

agregasyonu

iizerine etkilerini inhibe edebilecefini

gdstermigtir. Bununla

birlikte,

verilerin

krsrth

olmasr

vivo

verilere

dayanarak

klinik

duruma

iligkin

tahmin

yiiniti,ilmesindeki

zorluklar

nedeniyle

dtizenli

ibuprofen kullammrna

iligkin

kesin

sonuca

vanlamamaktadtr

zaman

zaman

ibuprofen

kullanrmrmn

klinik

agrdan

iligkili

etkisi

olmasr

muhtemel

gdriilmemektedir.

Klopidogrel

difier

zamanlt

tedavi:

Klopidogrel aktif

metabolitine

CYP2C19

krsmen

metabolize

oldu[undan

enzimin

aktivitesini

inhibe

eden

ilaglann

kullamlmasr

klopidogrelin

aktif

metabolitinin ilag

seviyelerinde

diigiiq ile sonuglamr.

etkileqimin

klinik

anlamhhfr

bilinmemektedir.

Onlem

olarak

CYP2Clg'u

inhibe

eden

ilaglann

kullanrmrndan

kagrmlmahdrr.

CYP2Clg'u

inhibe

eden

ilaglar

arasrnda

omeprazol, esomeprozol,

fluvoxamin,

fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol,

flukonazol,

tiklopidin,

siproflaksin,

simetidin,

karbamazepin,

okskarbazepin

kloramfenikol

bulunmaktadtr.

Proton

pompasr

inhibitcirleri

(PPI):

Yaprlan

gapraz gegigli

qahgmada

klopidogrel

mg/giin

dozunun

ardrndan

yi.ikleme

dozu) tek

bagrna

omeprazol

klopidogrel

zamanda)

birlikte

gtin

boy'rlnca uygulanmrqtrr.

Klopidogrel

omeprazol birlikte

uygulandrlrnda

klopidogrelin

aktif

metabolitine

maruziyet

(1.giin)

%40(5.

Giin)

orarunda

diiqmiigtiir.

Klopidogrel

omeprazol

birlikte

uygulandrlrnda

platelet

agregasyonunun

ortalama inhibisyonu

saat)

%21(5.giin)

orarunda

diigmiigtiir.

Baqka

gahgmada

omeprazol

klopidogrelin

saat

uygulanmast

etkilegimi

iinlememigtir

omeprazolitur

CYP2C

iizerine inhibitdr

etkisinden

kaynaklanabilir.

Esomeprazoli.in

klopidogrel ile

benzer

etkilegim

vermesi beklenmektedir.

Onlem

olarak omeprazol

esomeprazoliin

birlikte

kullammtndan

kagrmhnmahdrr.

Diler

PPi'ler

klopidogrel

farmakodinamik

etkileqim

iizerine

kesin bir

veri mevcut

defiildir.

Klopidogrel

blokdrleri

gibi

mide asidini

azaltan

ilaglar

(CYP2C

inhibitttrii

olan

simetidin

harig)

veya

antasitlerin

klopidogrelin antiplatelet

aktivitesi

etkileqime

girdiline

iligkin

herhangi

veri

mevcut

degildir.

DiSer

ilaglar:

Potansiyel

farmakodinamik

farmakokinetik

etkilegimlerinin

aragtrnlmast

amactyla,

klopidogrel

diler

eqzamanlt

ilaglarla

birgok

klinik

gahgma yaprlmrqtrr.

Klopidogrel

atenolol,

nifedipin

veya hem

atenolol

nifedipin

birlikte

uygulandr$rnda,

klinik

olarak

anlamh

bigimde

ortaya

glkan

farmakodinamik

etkileqim

gdzlenmemigtir. Aynca,

klopidogrelin

farmakodinamik

aktivitesi

fenobarbital

veya

dstrojenin

zamanlt

uygulanmasrndan

anlamh diizeyde etkilenmemigtir.

Digoksin

teofilinin

farmakokinetipi,

klopidogrel

zamanh

kullanrmda

aegiqmlmi?tir.

Antiasitler,

klopidogrelin

absorbsiyonunu

deIigtirmemigtir.

insan karacifer

mikrozomlan

iizerinde

yaprlan

gahgmalarda

elde edilen

veriler, klopidogrelin

karboksilik

asit

metabolitinin

Sitokom

P450

aktivitesini

inhibe

edebilecelini

gdstermigtir.

durum, Sitokrom

P450

tarafindan

metabolize

edilen

fenitoin,

tolbutamid,

NSAID'ler

gibi

ilaglann

plazma

diizeylerinin

potansiyel

olarak

artmasrna

agabilir.

CAPRIE

gahqmasrndan

elde

edilen

veriler fenitoin ve

tolbutamidin

klopidogrel

birlikte

gtivenli

bicimde

kullanrlabilecefini

gdstermektedir.

iliqkili

etkileqimler:

Urikoztirikler

(benzbromaron, probenesid.

siilfinpirazon):

Urik

asidin

yanggr

eliminasyonu

ASA iiriiirikoztirik

ilaclarrn

etkisini

inhibe

edebilir.

Metotreksat:

ASA'mn

varhlrndan

dolayr

metotreksatrn 20

mg/hafta'dan

daha

ytiksek

dozlan

birlikte

KLOGEL-A

kullanrlrrken

dikkatli

olunmahdrr.

KLOGEL-A

metotreksatrn renal

klerensini inhibe edebilir

ve bu

kemik

iligi

toksisitesine

agabilir.

diper

etkileqimler:

ASA'nm

daha

yiiksek

(anti-inflamatuar)

dozlanyla

etkileqim

bildirilen ilaglar:

anjiotensin

ddnii$tiirflcii

enzim

(ADE)

inhibitdrleri,

asetazolamid,

antikonwlsanlar

(fenitoin ve valproik

asit),

beta

blokdrler,

diiiretikler,

ve oral

hipoglisemik

ilaqlar.

Klopidogrel

ve ASA ile

diler

etkileqimler:

veya

daha

dtiptik

idame

dozlannda

klopidogrel

artr

yaprlan

klinik

gahgmalam

katrlan

aynt

anda

birgok

deli9ik

ilaE

alan

(diuretikler,

beta

blokdrler,

anjiotensin

ddniigtiirticii

enzim

inhibitdrleri,

kalsiyum

antagonistleri,

kolesterol

diiqiirucii ilaglar,

koroner

vazodilatorler,

antidiyabetik

ajanlar,

hormon

replasman

tedavisi) 30,000'den

fazla

hastada

klinik

agrdan

anlamh

herhangi

advers

etkilegim

gdzlenmemiqtir.

4.6,

Gebelik

laktasyon:

Genel

tavsiye

Gebelik

kategorisi

Birinci

ikinci

trimester

igin

iigiincti

trimester

igin

Qocuk

dofurma

potansiyeli bulunan

kadrnlar/Dofum

kontrolii

(Kontrasepsiyon)

Kullanrmr

gerekli

olmadrlr

siirece

KLOGEL-A

gebelilin birinci

ve ikinci

trimesterinde

kullanrlmamahdrr.

Gebelik

diinemi

Klopidogrel

igin

gebeliklerde

manu

kalmaya

iliqkin

klinik

veri

mevcut

delildir.

Stgan

tavganlarda

iireme

i.izerine

yaprlan

gahgmalarda

klopidogrele

balh

olarak fertilitede bozulma

veya

feti.iste

herhangi bir

zarar

gdriilmemigtir

(bkz.

ktstm

5.3).

insanlara

ydnelik

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

KLOGEL-A

gerekli

olmadrkqa

gebelik

ddneminde

kullanrlmamahdrr.

ASA:

Dtiqiik

dozlar

(100

mg/giin):

Ozel

monitdrizasyon

gerektiren

krsrtlanmrg

obstertik

kullamm

igin

mg/giin'e

varan

dozlarda

yaprlan

klinik

gahgmalarda

giivenli

bulunmuqtur.

100-500

mg/gi.in:

100-500

mg/giin'e

varan

dozlarda

kullammrna

iliqkin

klinik

deneyim

yeterli

delildir.

mg/giin

dozunun

altrndaki

iizerindeki

dozlar

igin

olan

tavsiyeler

arahlr

igin

gegerlidir.

500 mg/giin

tizeri:

Prostaglandin

sentezinin

inhibisyonu,

gebelik

ve/veya

embriyonal/fetal

geligimini

istenmeyen

gekilde

etkileyebilir.

Epidemiyolojik

gahqmalar

erken

gebelik

diineminde

prostaglandin sentezini

inhibe

eden

ilaglann

kullanrlmasrnrn

diiqiik,

kardiyak

malformasyon

gastroschisis

(kann

duvaflnrn

dogu$tan

yank

geklinde

agrk

olmasr)

riskini

artrrabileceline

iqaret

eder.

Kardiyovaskiiler

malformasyon

riski

olarak

%l'den

yaklalrk

olarak

%1.5'a

kadar

yiikselir.

Riskin

doz ve

tedavi

siiresine

gdre

artt$

gdsterdifiine

inantltr.

Hayvan

deneylerinde

prostaglandin

sentezi

inhibitdrii

uygulandrprnda

iireme

toksisitesi

gdstermigtir

(Bkz.

Bdliim

5.3).

24. Amenore

haftasrna

kadar

(hamilelifin

ayr),

agrkga

gerekmedikge asetilsalisaik

asit

verilmemelidir.

Eger

asetilsalisaik

asit

hamile

kalmak

isteyen

kadrnlar

tarafindan

veya

amenorenin

haftasrna

(hamilelifin

ayr)

kadar

kullanllacaksa

tedavi

diigtik

dozla

miimkiin

olan

ktsa

siirede

yaptlmahdlr.

Gebelilin

ayrndan

itibaren,

tiim

prostaglandin sentezi

inhibitdrleri

a$agrdaki

etkilere

neden

olabilir:

Fettis

iizerinde:

Kardiyopulmoner

toksisite

(duktus

arteriosusun

erken

kapanmast

pulmoner

hipertansiyon)

oligohidramniozun

eglik

etti[i

renal

yetmezlige

kadar

varabilen

renal

fonksiyon

bozuklulu

Anne

yeni

do[an

iizerinde

ise a$agtdaki

etkilere

neden

olabilir:

Kanama

zamamnln

uzamaslna

diigiik

dozlarda

dahi anti

agegan

etkiye

neden

olabilir.

Rahim

kasrlmalannrn

inhibisyonuna,

bdylece

hamilelik

ddneminin

uzamastna

neden

olabilir

Laktasyon

diinemi

Klopidogrelin

insan

stittiyle

atrhp

atrlmadrlr

bilinmemektedir.

anne

siitiine

geger.

Laktasyon

ddneminde

kullanrlmamahdrr

(bkz.

bdliim

Ureme

yetene!i/Tertilite

KLOGEL-A

fertilite

verisi mevcut

delildir.

Klopidogrelin

hayvan

gahgmalarrnda

fertiliteyi

depigtirdili

gdsterilmi$tir.

Prostaglandin

sentezi

inhibitdrii

ilaglann

ovulasyon

iizerindeki

etkisi

kadrn

fertilitesini

olumsuz

yiinde

etkiledifiine

dair

kamtlar

vardtr.

Tedavinin

kesilmesi

bu etki

giderilebilir.

4.7.

Arag ve

makine

kullanrml

iizerindeki

etkiler

KLOGEL-A'nIn

arag

makine

kullammr

iizerine

ihmal edilebilir

etkisi

vardrr.

KLOGEL-A

tedavisi

srrasrnda

hastalar araba

makine

kullanabilir'

4.8,

istenmeyen

etkiler

Klinik

deneyim

Klopidogrelin

giivenlilili

9.000'den

fazlasr

daha

uzun

siire

30.000'den

fazlasr

klopidogrel

artr

tedavisi alan

hastalar

olmak

iizere,

42.000'den fazla

hastada

yaprlan

klinik

gahqmalarda

deperlendirilmigtir.

CAPRIE,

CURE,

CLARITY

COMMIT

qafigmalannda

gd,zlenen

klinik

olarak

anlamh

advers

etkiler

a$afrda

tartr$llmaktadr.

cAPRIE

gahgmasrnda"

mg/gtin

klopidogrel,325

mg/gtin

ASA ile

kargrlagtrrrldr[rnda,

yaq,

cinsiyet

rrka

balh

olmakstzm benzerlik

gdstermigtir.

Pazarlama

sonrasr

deneyimlerde

tedavinin

aylannda

yaygrn

olarak

bildirildili

gibi

klinik

gahgmatarda

yaygrn

bildirilen

etki

kanama

olmu;tw'

Hemorajik

bozukluklar

CAPzuE

gahgmasrnda,

klopidogrel

veya

tedavi

edilen

hastalarda,

genel

kanama

insidansr

%9.3

olarak

bulunmuqtur.

Ciddi

olgu

insidansr,

klopidogrel

grubunda

benzer

olmuqtur.

Klopidogrel

alan

hastalar

arasrnda,

gastrointestinal kanamaya

o/o2.0

oramnda

rastlanmtq

hastalann

% 0,7'si

hastaneye

yatlnlml$tlr.

alan

hastalar arasrnda

oranlar

strastyla

2.'1

ve %1.1

olamk

bulunmugtur.

Di[er

kanama insidansr,

klopidogrel

alan

hastalarda,

alan

hastalara

gdre

daha

yiiksektir

(srrasryla

6.5).

Bununla

birlikte,

ciddi

olay

insidansr

tedavi

grubunda

aynr

bulunmugtur

(srrasryla

0/o0.6

%0.4).

tedavi

grubunda

bildirilen

olaylar

purpura/giiriik/hematom

ve burun

kanamasrdrr.

srkhkta

bildirilen difer

olaylar

hematom,

hematuri

gdze

kanamadrr

(esas

olarak

konjunktival

kanama).

intrakraniyal

kanama

insidanst,

klopidogrel

alan

hastalarda

0.4,

alan

hastalarda

olmuqtur.

CURE

qahgmaslnda,

cerrahiden

giin

dnce

tedavisi

kesilen hastalard4

koroner

bypass

graft

cerrahisinden

sonraki

giin

igerisinde

major

kanamalarda

arttg

olmamrqttr

Bypass

graft

cenahisinin

giinii

igerisinde

tedavi

altrnda

kalan

hastalarda,

olay

oram

klopidogrel

grubund

9.6,

grubunda

olarak

bulunmugtur.

CLARITY

gahgmasrnda,

klopidogrel

grubunda,

grubuna

kryasla

kanama

acrsrndan

artrg

grizlenmemigtir.

Majot

kanama insidansr

arasrnda

benzer

bulunmugtur.

insidans

oranlan,

baqlangrg

dzelliklerine

fibrinolitik

tedavi veya

heparin

tedavisinin

tipine

gdre

tanrmlanan

hasta

alt-gruplan

genelinde

tutarhdrr.

Oliimciit

kanama

insidansr

(klopidogrel

grubunda

Vo0.8,

plasebo

gnlbunda %0.6)

intrakraniyal

karama

insidansr

(klopidogrel

grubunda

%00'5,

plasebo

grubunda

%0.7)

dii$iiktiir

grupta

da benzer

bulunmugtur.

COMMIT

gahgmasrnda

serebral

olmayan

major

kanama

veya

serebral

kanama

oranlart

diigiiktir

grupta

benzer

bulunmugtur.

Klinik

gahgmalarr

srrasrnda

veya

spontan

olarak

bildirilen

istenmeyen

etkiler,

sistem-organ

srmflandrrmasrna

gdriilme

srkhlrna

gdre

aqa[rda

belirtilmektedir.

Gdriilme

stkltft

gekilde

tammlanmaktadtr:

yaygrn

(>l/10);

yaygrn

(Zll100

<l/10);

yaygrn

olmayan

(Zll1,000

<l/100);

seyrek

(>l/10,000

<1/1,000);

seyrek

(<1/10,000),

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

hareketle

tahmin edilemiyor).

lenfatik

sistem ile

ilgili

bozukluklar

seyrek:

Agranulositoz,

aplastik

anemi/pansitopeni,

trombotik

trombositopenik

puqpura

(TTP)

(Bkz.

Bdliim

4.4),

qiddetli

trombositopeni,

graniilositopeni,

anemi.

Yaygrn olmayan:

Ldkopeni,

eozinofili,

trombosit

saytstnda

azalma

Seyrek:

$iddetli

niitropeninin

dahil

olduflu

ndtropeni

Ba!ryrkhk

sistemi

hastahklarr:

seyrek:

Anaflaktik

reaksiyonlar,

serum

hastaltft

Bilinmiyor:

Anafilaktik

gok,

besin

alerjisinin

alerj

semptomlannm

afltrlagmasr

Metabolizma

beslenme

hastahklarl:

Bilinmiyor:

Hipoglisemi,

(Bkz.

Bdliim

4.4)

Psikiyatrik

bozukluklar

seyrek:

Konfuzyon,

halusinasyonlar

Sinir

sistemi

hastahklan

Yaygrn olmayan:

intrakraniyal

kanama

(bazr

durumlann

tiliimle

sonuglandrg

bildirilmigtir),

afrrsr.

parestezi,

sersemlik

Giiz hastahklarr

Yaygrn olmayan: Gdz

kanamast

(konjuktival,

okiiler,

retinal)

Kulak

kulak

hastaltklart

Seyrek:

Vertigo

Bilinmiyor:

iqitme

kaybr,

grnlama

Vaskiiler

hastaltklart

Yaygrn:

Hematom

seyrek:

Ciddi

hemoraj,

ameliyat

srrastnda

hemoraji,

vaskiilit,

hipotansiyon,

ciddi

hemoraj

Solunum sistemi

ilgili

bozukluklar

seyrek:

Bronkospazm,

interstitiyel

pnomoni,

solunum

yolu

kanamast

(hemoptzi,

pulmonae

hemoraj)

Yaygrn:

Epitaksi

Gastrointestinal

hastaltklart

Yaygrn: Gastrointestinal

kanama, dispepsi,

kamtn

iist ktsmtnda

a!n,

diyare

Yaygrn olmayan:

Bulantt,

gastrit,

gigkinlik,

kabrzhk,

kusma,

gastrik iilser,

duodenal

iilser

Seyrek:

Retroperitonal

kanama

seyrek,

bilinmiyor:

Oliimle

sonuglanan

gastrointestinal

retroperitonal

kanama,

pankreatit,

kolit

(iilseratif

veya

lenfotik

kolitin

dahil

oldu[u),

stomatit

Bilinmiyor:

Gastro-duodenal

iilser/perforasyonlar,

gastralji

gibi

iist

gastrointestinal

semptomlar

(Bkz.

Bdliim

4.4),

Hepatobiliyer hasfahklan

seyrek:

Hepatit, akut

karacifer

yetmezlifi,

anormal

karaciler

fonksiyon

testi

Deri

derialfi

doku

bozukluklarr

Yaygrn:

Qiiriik,

Yaygrn

olmayan:

Kagrntr,

d6ktintii,

kanama

(purpura),

seyrek:

Bulloz

dermatit

(toksik

epidermal

nekroliz,

Steven

Johnson sendromu, eritema

muliforme

anjioddem,

eritematdz

ddkiintii,

iirtikeg

egzema,

liken

planus

Kas-iskelet

sistemi,

dokusu

kemikler

ilgili

bozukluklar

seyrek:

Artralj

artrit,

miyalji,

muskiiloskeletal

kanama

Biibrek

idrar

hastaltklarr

Yaygrn

olmayan:

Hematiiri

seyrek,

bilinmiyor*:

Akut

renal

yetmezlik

(dzellikle

daha dnceden

renal

yetmezlili

olan

hastalarda,

kalp

dekompensasyonu,

nefritik

sendrom,

veya

diiiretiklerle

beraber

tedavi)*,

glomerulanefrit,

kreatinin

artrgt

Genel

bozukluklar

uygulama biilgesine

iligkin

hastahklan

Yaygrn:

Ponksiyon

bdlgesinde

kanama

seyrek:

Ateq

Aragtlrmalar

Yaygrn olmayan:

Kanama

zuunanlnln

uzamasl,

ntitrofil

sayrsrnda

azalma,

platelet

sayrsrnda

azalma

4.9. Doz

aSrmr

tedavisi

KLOGEL-A

yaprlmrg

olan

agrmt

verisi

mevcut

defildir.

Klopidogrel:

Klopidogrel

agrml,

kanama

zamarunda

uzamaya

takiben

kanama

komplikasyonlanna

agabilir. Kanama

gdzlenirse

uygun

tedavi

diiqiiniilmelidir.

Klopidogrelin

farmakolojik

etkinliline

karsr

antidot

bulunmamaktadrr.

Uzamrg

kanama

zamanlnl

hrzla

diizeltmek

gerektipinde,

klopidogrelin

etkilerini

trombosit

hansftizyonu

tersine

qevirebilir.

Asetilsalisilik

asit

Santral

sinir

sistemi

bozukluklanmn

baskrn

oldu[u

konik

aqtmt

tablosu

("salisilizm")

temel

dzellili

asit-baz dengesinde

giddetli

bozukluk

olan

akut

entoksikasyon

farkh

tablolardrr.

Asit-baz

dengesi

elektrolit

dengesi

(6m.,

potasyum

kaybr)

bozukluklanna

olarak,

hipoglisemi,

deri

ddktintiileri,

gastrointestinal

hemoraji,

hiperventilasyon,

kulak

grnlamasr,

bulantr,

kusma,

g6,rme

iqitme bozuklulu,

alnsr,

baq ddnmesi

ve konflizyonu

iqeren

semptomlar

gdriilebilir.

$iddetli

entoksikasyon

durumunda

delirium,

tremor,

dispne,

terleme,

dehidratasyon,

hipertermi

koma ortaya

grkabilir.

Oliimle

sonuglanan

entoksikasyonlarda,

6liim

genellikle

solunum

yetmezliIine

balltdtr.

FARMAKOLOJiK

OZELLiKLER

5.1.

Farmakodinamik

iizellikler

Farmakoterapotik

grup:

Heparin

harig

platelet

agregasyonu

inhibitorleri

Kodu:

B01AC30

Klopidogrel

metabolitleri

platelet

agregasyonunun

inhibitcirii

olan

dn ilagtrr. Klopidogrel

platelet

agregasyonunu

inhibe

eden

aktif

metaboliti

iiretmek

igin CYP450 enzimleri

aractlt[t

metabolize olmahdrr.

Klopidogrel,

adenozin

difosfatrn

(ADP)

trombositteki

reseptdriine

ballanmasrm

yolla

selektif

olarak

glikoprotein

GPIIb/IIIa

kompleksinin

uyanmh

aktivasyonunu

bunun

sonucu olarak

trombosit

agtegasyonunu

inhibe

eder'

Trombosit

agregasyonunu

inhibe edebilmesi iqin

klopidogrelin

biyotransformasyona

ugramasr

gereklidir.

Klopidogrel

aynca,

trombosit

aktivasyonunun

salgrlanan

artmaslnl

engelleyerek

diper

agonistlerin

agtrlr

trombosit

agregasyonunu

inhibe

eder.

Klopidogrel

trombosit

reseptdriinii

irreversibl

olarak

modifiye

etmek

yoluyla

etki

gdsterir'

Dolayrsryla,

klopidogrele

maruz

kalan

trombositler

geri

kalan

yaqam

siiresinde

etkilenirler

ve normal

trombosit

fonksiyonuna

geri

ddniig trombosit

siklusu

tutarh

hrzda

gerqekleqir.

drqrndaki

agonistler

tarafindan

indiiklenen

platelet

agregasyonu,

saltnan

aracrhpryla

platelet

aktivasyonunun

amplifikasyonunun

bloke

edilmesiyle

gerqeklegir'

Gtinde

75 mg dizeyinde

uygulanan

tekarlanan

dozlar

giinden

itibaren

uyanmh

trombosit

agregasyonunda

dnemli

inhibisyon

saflamrgtrr.

inhibisyon

progresif

olarak

artarak

giinler

arastnda

sabit

diizeye

ulaqmtqtrr. Sabit diizeyde,

giinde

75 mg

gdzlenen

ortalama

inhibisyon

o/o40

arasrndadrr.

Trombosit

agregasyonu

kanama

siiresi

genellikle,

tedavinin

kesilmesinden

sonraki 5

giin

igerisinde

kademeli olarak

baqlangrq

deferlerine

geri

ddnmiigtiiLr.

Asetilsalisilik

asit

platelet

agregasyonunu

prostaglandin

sentezinde

alan

siklo-oksijenaz

enzimlerinin

geri

ddniigsiiz

qekilde

inhibisyonuna

dayantr.

Asetilsalisilik asit

zamanda,

trombositlerdeki

tromboksan

sentezini

bloke

ederek

trombosit

agregasyonunu

inhibe

eder.

etki

plateletin

6mrii

boyunca devam

eder.

Deneysel

veriler

zamanh

olarak ibuprofen

verilmesinin

diiqiik

dozda

asprinin

platalet

agregasyonu

iizerine

etkilerini

inhibe

edebilecegini

gdstermigtir. Yaprlan

gahqmada

ibuprofen

gabuk

sahmh

aspirinin

ahmasrntn

ardtndan

dakika

iginde

veya 8

saat

iginde

ahnmrgtrr

tromboksan

veya

platelet

agregasyonu

olugumunda

ASA'ntn

azalmrg

etkisi

oluqmuqtur.

Bununla

birlikte,

verilerin

krsttlt

olmasr

ve ex

vivo

verilere

dayanarak

klinik

duruma

iligkin

tahmin

yiiriitiilmesindeki zorluklar

nedeniyle

dtizenli

ibuprofen

kullantmtna

iligkin

kesin

sonuca

vanlamamaktadrr

zaman zaman ibuprofen

kullanrmrnrn

klinik

agrdan

iligkili

bir etkisi

olmast muhtemel

gdriilmemektedir.

Klopidogrel

artr

giivenlilili

etkinlifii

61900'den

fazla hastanrn

kattldtfit iig

gift

gahgmada

deSertendirilmiqtir:

CURE,

CLARITY

COMMIT

galrqmalan

klopidogrel

artr

ile tek

bagrna

ASA'yr

karqrlagtrrmlstr

tedavi

diler

standart

tedavi

kombine olarak

verilmiEtir.

CURE

qahgmastna

akut

koroner

sendromlu

(unstabil

angina

Q-dalgasrz

miyokard

enfarktiisii)

gdfiis

a$nsr

iskemiyle uyumlu

semptom

ataglffn

baglamastndan

sonraki

saat

iginde

gelen

12.562 hasta

katrlmrqtrr.

Qahqmaya

altnan

hastalarda

yeni

iskemiyle

uyumlu

degigiklikleri

bulunmasr

kardiyak

enzimlerinin

veya

troponin

T diizeylerinin

iist

stnrnn

katrna

grkmrg

olmasr

;artlan

aranmrgtlr.

Hastalar,

gruba

kombinasyon

halinde

(gunde

doz'15-325

diper

standart

tedavileri

verilmek

iizere,

klopidogrel

(300

mg'hk

yiikleme

dozunun ardtndan

75 mg/gun

dozda)

plasebo

grubuna

randomize

edilmig

sureyle

tedavi altrnda tutulmugtur.

Klopidogrel

uygulanan

823 hastaya

eqzamanh

olarak

GBIIb/lIIa

reseptor

antagonist

tedavisi

uygulanmrqtrr.

Hastalann

% 90'rndan

fazlastna

heparinler

uygulanmrq

klopidogrel

plasebo

arasrndaki

rdlatif

kanama

oram

egzamanlt

olarak

uygulanan heparin tedavisinden

anlamh rilgtide

etkilenmemigtir.

Primer

sonlamm

noktasna

[kardiyovaskuler

(KV)

olum,

miyokard

enfarkti.isi.i

(MI)

veya

inmel

ulaqan

hastalann

sayrsr,

klopidogrel

tedavi

edilen

grupta

9.3),

plasebo

alan

grupta

ise 719

(%11.4)

olarak bulunmugtur.

klopidogrel ile

tedavi

edilen

grupta %20

orarunda

rolatif

risk

azalmasr

oldufiunu

gdstermektedir

(%95

Giiven

Araltpt

10-28;

p0.00009).

(Ritlatif

risk

azalmasr

hastalar

konservatif

olarak

tedavi

edildifinde

%17, stentli

veya

stentsiz

perkutan

koroner

giriqimi

ve koroner

bypass

graft

cerrahisi

(CABG)

durumunda ise

olarak

bulunmugtur).

Yeni

kardiyovaskuler

olaylar

(primer

sonlantm

noktast

0-1,

3-6,

9-12

ayhk

gahgma

periyodlan

igin

srrasryla

16iiu",

Arahpr

8.6, 33.4)

(Giiven

Arahfr

12.8,46.4),

(Gtiven

Aral$r%

-26.9,26.7),

(Giiven

Arahlr

-33.5,

34.3)

(Giiven Arahpr

-31.6,

44'2)

rdlatif

risk

azalmasr

dnlenmiqtir.

Bdylece

ayhk

tedavi

sonrastnda,

klopidogrel

grubu

elde

edilen

yarar

artmamtg,

hemoraji

riski

devam

etmigtir

(Bkz.

Bdliirn

4'4).

Aynca CURE

gahgmasrnda

klopidogrelin kullanrmr

trombolitik

tedavi

(Rdlatif

Risk

Azalmasr: %43.3,

Giiven

Aral$r

o/o24.3,

%575)

GPIIb/llIa inhibitdr

(Riilatif

Risk

Azalmasr:

%18.2, Giiven

Arahgr

%6.5,

%28.3)

ihtiyactnr diiqiirmiigttir.

Ko-primer

sonlarum

noktasrna

olum,

inme

veya

refrakter

iskemi)

ulagan

hasta saylsr,

klopidogrel

tedavisi

alan

grupta

1035

(%16.5),

plasebo

alan

grupta

1187

(%18.8)

oranmda

bulunmugtur.

da klopidogrel

tedavi

edilen

grupta

%14'luk

rdlatif

risk

azalmast

oldu$unu

gdstermektedir

(%95

Giiven

ara\pr

%21,

p:0.0005).

yarar

olay

insidansmrn

istatistiksel

olarak

anlamh

derecede

azalmast

giizlenmigtir

[klopidogrel

tedavisi

alan

grupta

(o/o

4.6i),

plasebo

alan

grupta

5.8)

oramndal.

Unstabil

angina

igin hospitalizasyon

orantnda

herhangi

etki

gdzlenmemigtir'

Farkh dzelliklere

(dm.

unstabil

angina

veya

Q-dalgasrz

dtiqiik-yiiksek

risk

diizeyleri,

diyabet,

revasktilarizasyon

ihtiyacr,

yag,

cinsiyet,

vb.)

sahip hastalarla elde

edilen

sonuqlar,

primer

analiz

sonuqlarryla

tutarhdrr.

Ozellikle

stent

yerleftirmesine

giren (Stent-CURE)

2172

hastada

yaprlan

(toplam

CURE

populasyonunun

%17'si)

plasebo

klopidogrel

kargrlagtrnlmah

post-hoc analizde

a/o26.2'lik

anlamh

rdlatif

risk

azalamasr

ko-primer

sonlanrm noktasr

aqrsrndan

(Kardiyovaskiiler

Oliim,

miyokardiyal

enfarktiis,

inme)

aynca

ikinci

ko'primer

sonlamm noktasr

(Kardiyovaskiiler

dltim, miyokardiyal enfarktiis,

inme

veya

refrakter iskemi) igin %23.9'luk

rdlatif

risk

azalmasr

klopidogrelin

iistiinliik

safiladtgrnr

gdstermigtir.

Aynca,

klopidogrelin

hasta

gnrbundaki

gilvenlilik

profili

herhangi

kaygryr

arttrrmamrgrr.

gurplardan

ahnan

sonuglar

diler

gahgma

sonuglanyla

aynr

dofrultuda

olmugtur.

Akut

elevasyonlu

gegiren

hastalarda,

klopidogrelin

etkilili$ ve

giivenlilili,

randomize,

plasebo-kontrollii,

gift-kdr

gahgmayla

[CLARITY

COMMIT

Qahqmalan]

degerlendirilmiqtir.

CLARITY

gahgmasrna,

elevasyonlu

miyokard

enfarktiistinii

takiben

saat

iginde

bagwran

trombolitik

tedavi

planlanan

hasta

dahil

edilmigtir.

Hastalara,

(150

325 mg'lrk

yiikleme

dozunu takiben

75-762

mg/gnn

dozunda),

fibrinolitik

ajan

gerektilinde

heparin

kombine

olarak,

klopidogrel

(300

mg'ltk

yiikleme

dozunun

ardrndan

75 mg/giin

dozunda,

n:17

veya

plasebo

(n=1739)

uygulanmrgtrr. Hastalar 30

giin

siireyle

takip

edilmigtir.

Primer

sonlanrm noktasr,

taburcu

edilmeden dnce

gekilen

anjiyogramda

enfarktiise

balh

arter

okltzyonu

veya

dliim

veya

koroner

anjiyografi

d'ncesinde

tekrarlayan

kompozitinin ortaya

grkmasrdrr.

Anjiyografi

gegirmeyen

hastalarda,

primer

sonlantm

noktasr olum

veya

giin'e

kadar tekrarlayan

veya hastaneden

taburcu

olmadtr.

Qahqmaya

dahil

edilen

hastalann

o/o19.7'si

kadrn

olup,

yasr

>65

olan

hastalann

oraru

Vo29.2'dir.

Hastalann

toplan

%o99.7'sine

fibrinolitikler

(fibrin

spesifik:

%68.7,

fibrin

spesifik

olmayan:

%31.1),

%89.5'

heparin,

V078.7'sine

beta

blokeler,

Vo54.7'sine

inhibititrleri

%63'une

statinler uygulanmtgttr.

Klopidogrel

grubunda

alan

hastalann

%15'i

plasebo

grubundaki

hastalann

YoZl.7'si

primer

sonlarum

noktasrna ulagmrg

olup,

sonug,

klopidogrel lehine %6.7

oranrnda

mutlak

azalma

0/036

oranrnda

olasrhk azalmasmr

gdstermektedir

(GA:

%95: 0.53, 0.76;

p<0.001).

yarar,

hastalann

yasr

ve cinsiyeti, enfarktiisiin

yeri

uygulanan

fibrinolitik

veya

heparinin

tipi

dahil

olmak

iizere, 6nceden

belirlenmig

bi.itiin

alt-gruplarda

istikarhdrr.

faktdriyel

tasanmh

COMMIT

gahgmasma,

bozukluklanmn

elevasyonu,

depresyonu

veya

blogu)

eslik

etti$i

qiipheli

semptomlanrun

baqlangrcrnr

takiben

saat iginde bagvuran

hasta

dahil

edilmigtir.

Hastalara,

gi.in

stireyle

veya

hastaneden

taburcu oluncaya

kadar, 162 mg/giin

dozunda

kombine olarak, klopidogrel

mg/giin

dozunda,

n=22 961)

veya

plasebo

(n=22

891)

uygulanmrgtrr.

Ko-primer

sonlantm

noktalan,

herhangi

nedenle

olum

olarak

ortaya

grkan

yeniden

enfarktiis

olugumu,

stok

veya

olumdur.

Hastalann

%27.8'i

kadrn olup,

yasr

>65

olan

hastalartn oram

%58.4'tur

(%26

>-70

yas).

Fibrinolitik

uygulanan

hastalaxm otanr

o/o54.5'tir.

Klopidogrel

herhangi

nedene baSh

6ltim

igin

rdlatif

riski

anlamh

diizeyde' %7

(p=0.029)

orarunda

azaltml$tlr.

Yeniden

enfarktiis

olugumu,

inme

veya olum

kombinasyonunun

rdlatif

riskini

oramnda

(p:0.002)

azaltmrgtrr.

yarar,

yas,

cinsiyet,

fibrinolitiklerle

kombine

veya kombine

edilmeden

uygulamada

istikrarhdrr

ve 24

saat

gibi

erken

d6nemde

gdzlenmigtir.

Pediyatrik

populasyon

Avrupa

ilag

Ajansr

(EMEA)

koroner ateroskleroz

tedavisinde

pediyatrik

poulasyonun

ttim

gruplannda

KLOGEL-A

yaprlan

gahgmalann

sonuqlannt

sunma

zorunlululunu

ortadan

kaldrrmrgtrr

(Bkz.

Btiltim

4.2).

5.2.

Farmakokinetik

iizellikler

Klopidogrel

Emilim

Giinde

75 mg

tekrarlanan

oral

dozlardan

sonra,

klopidogrel

hrzla

absorbe

edilir.

Degiqmemig

klopidogrelin

ortalama

plazma seviyeleri

oral

dozun

ardtndan

yaklagrk

2.2-2.5

n{ml)

dozun

verilmesinden

yaklagrk

olarak

dakika

sonra

giizlenir.

Klopidogrel

metabolitlerinin

idrardaki

attltmt

esas

ahndrlrnda

absorpsiyonu

en azVo

50'dir.

DaErhm

Klopidogrel

dolagrmda

bulunan

metaboliti,

vitro

ortamdaki

insan

plazma

proteinlerine

geri

donii$timlti

olarak

ballamr

(srrasryla

98 ve

% 94).

Bu ba[lanma,

in vitro

ortamdaki

genig

konsantrasyon

araltlmn

iizerinde

dolurulabilir

delildir.

Metabolizma

Klopidogrel

biiyik

oranda

karacigerde metabolize

olur.

in vitro

vivo

olarak

klopidogrel

metabolik

yola

gdre metabolize

olur;

biri

inaktif karboksilik

asit

tiirevine

hidrolizine

agan

esterazlar

diseri

goklu

sitokom

P450

aracrhlryladrr.

Klopidogrel

olarak

2-okso-

klopidogrel

metabolitine

metabolize

olur.

Ardrndan

2-okso-klopidogrel

metabolitinin

metabolizmaya

ugramasr

bir tiyol

tiirevi

olan

klopidogrel

aktif

metabolitinin

olugumu

sonuglanrr.

vitro

olarak

metabolik

CYP3A4,

CYP2CI9,

Cl?1A2

CYP2B6

aracrhfryla

gergeklegir.

vitro

olarak

izole

edilen

aktiftiyol

metaboliti

platelet

reseptdrlerine

hzhca

geriddniigtimsiia

olarak

bafilamr ve bu

platelet

agregasyonunu

inhibe

eder.

Eliminasvon

insanlarda,

igaretlenmig

klopidogrelin oral

dozunu takiben,

saatlik

arahkta

yaklagrk

oramnda

idrarla

yaklagrk

orannda

fegesle

atrlrr.

75 mg

klopidogrelin

ardrndan

yaklagrk

saatlik

yarrlanma

dmriine

sahiptir.

Dolagrmdaki

metabolitin

eliminasyon

dmri.i

tekrarlanan uygulamalardan

sonra

saattir.

Farmakoeenetikler

Birgok

polimorfik

CYP450

enzimi klopidogreli

aktive eder.

CYP2Cl9

aktif

metaboliti

metabolit

olan 2-oxo-klopidogrelin

olugumuna

katrlrr.

vivo

platelet

agreg.rsyon

analizleri

olarak dlgtilen

klopidogrel

aktif

metabolitinin

farmakokinetili

antiplatelet

etkileri

CYP2Cl9

genotipine

gdre

farkhlagmaktadrr.

CYP2Cl9rl

alleli

tamamen

iglevsel

metabolizmaya

tekabiil

ederken,

CYP2C19*2

CYP2Cl9*3

allelleri

diiE0k metabolizmaya

kargrhk

gelir.

CYP2C19*2

CYP2C19*3

allelleri

beyaz

trka

azalmrg

fonksiyon allelerinin

%85'i

Asyahlarda

%099'u

olarak hesaplanmrghr.

Dtigtik

metabolizma

iliqkili

difier

allelleriCYP2Clg*4*5*6*1,ve8*igermektedirfakatbunlanngenelpopulasyonda

srkhpr

daha

azdrr.

CYP2CI9

fenotipleri

genotipleri

iqin

yayrnlanmrg

srkhklar agaftdaki

tabloda

almaktadrr.

CYPZCf

fenotip

genotip

gdriilme

srkhlr

Frekans

Klopidogrelin

aktif

metabolitinin

farmakokinetili

iizerinde

CYP2C19

genotip

etkisi

kigide

yaprlan

gahqmada

delerlendirilmiqtir.

Orta

zaytf

metabolizerlerdeki

azalmtg

CYP2C19

metabolizmast

klopidogelin

300-

veya

600-

yiikleme

dozu

ve 75

idame

dozlanmn

verilmesinin

ardtndan

aktif

metabolitin Cmax

delerlerini

%30-50

oranrnda

drigiirmii$tiir.

Daha az

aktif

metabolite

maruziyet

daha

diipiik

platelet

inhibisyonu

veya daha

yiiksek rezidiiel

platelet

reaktivitesi

sonuglantr.

Klopidogrele

azalmtq

antiplatelet

cevaplanntn orta

zaytf

metabolizerler

igin

4,520

kiginin katrldrlr

galEmada

gdsterilmiEtir.

Genotip

gruplan

arasrndaki

antiplatelet

cevabrndaki

baprl

fark

cevabrn

delerlendirilmesi

igin

kullanrlan

y6ntemlere

bafih

olarak

gahgmalar

arasmda

deligkenlik

gdstermektedir,

tipik

olarak

0430'dan

daha

fazladr.

CYP2C19

genotipi

klopidogrel

tedavi

sonuglan

arasrndaki

iligkinin

delerlendirilmesi

igin

klinik

gahqma

post

analizleri

(CLARiTYIn=4651

TRiToN-TiMi 38

ln=1.4771

qahgmalannm

gahgmasr ve

grup

galtqmasrnda

(toplam

n=6,489)

deferlendirilmiqtir.

CLARiTY

grup

gahgmalanmn

birinde

(n=765;

Trenk),

kardiyovaskiiLler

olay

oranlan

genotip

anlamh 6lgtide

de$iqmemiqtir.

Farmakogenetik

testleri

CYP2C19

aktivitesinde

de$iqkenlik

iligkili

genotiplerini

belirleyebilir.

Difer

CYP450

enzimlerinin

genetik

varyantlan

klopidogrelin

aktif

metabolitinin

oluSumu

tizerine

etkili

olabilir.

Beyaz rrk

Siyah

rrkr

Genig

dlgiide

metabolizma:CYP2C19+

Orta derecede

metabolizma:

CYP2CI9*l/*2

veya

1l*3

Zayrf

metabolizma:

CYPZCI9*21*2,

a2/*3

veya

*3/*3

Ozel

populasyonlar

Bdbrek

yetmezli!i

Giinde 75

mg klopidogrelin

tekarlayan

dozlarrndan sonra

dolagrmda

bulunan

metabolitin

plazma

diizeyleri,

ciddi

bdbrek

hastahlr

(kreatinin

klirensi

dakikada

arastnda)

bulunan

hastalarda,

orta

derecede

bdbrek

hastahgr

(kreatinin

klirensi

dakikada

60 ml

arasrnda)

bulunan

di[er

qahqmalara

katrlan

saghkh

gd,niilliilerdekine

gdre

daha

diigiiktiir.

indiiklenen

trombosit

agregasyonunun

inhibisyonu

sa[hklt

g6niilliilerde

gdzlenenden

daha di.iqiik

(%25)

olmakla

birlikte,

kanama

zamamnln

uzamasr

gi.inde

75 mg

klopidogrel

alan

saghkh

griniillfllerde

g6zlenenle

aynrdrr.

Ayrtca,

klinik

tolerans

tiim

hastalarda

iyidir.

Hepatik

yetmezlik

Klopidogrelin

farmakokineti[i

farmakodinami$i,

sa[hkh

g<iniilliiler hem

sirozlu

hastalarda

olmak

iizere

qoklu

dozlu

gahqmalarda

delerlendirilmiqtir

(Child-Pugh

srnrf

Klopidogrelin

mg/giin

giinliik

kullanrmr

giivenilirdir

tolere

edilmigtir.

Klopidogrel

igin

Cmax

deferi,

sirozlu

hastalarda

sabit

durumda,

normal

gdniilliilerdekinden

daha

yiiksektir.

Bununla

birlikte,

klopidogrelin

indiiklenen

trombosit

agregasyonu

kanama

zamanr

tizerindeki

etkisiyle birlikte

dola$rmda

bulunan

metabolitinin

plazma

diizeyleri

gruplar

arasmda

kargrlaqtrnlabilir

durumdadtr.

Orta

zay:f

CYP2C19

metabolizmasr

sonuglanan

CYP2CL9 allelerinin

prevalanst

rrk/etnik

kdken

ile iliqkili

olarak

farkhlagrr

(Bknz.

Farmakogenetik).

Literatiirden

Asya

populasyonuna

dair srnrrh

veri

bu CYP

genotipinin

klinik

qrkanmr

igin

delerlendirilmesinde

etkili

olmuqtur.

Asetilsalisilik

asit

Emilim

KLOGEL-A

igeri[indeki

emilimin

ardtndan

salisilik

asite hidrolize

olur.

Dozun

verilmesinin

ardrndan

saat

iginde

olugan

plazma

seviyeleri dzellikle

dozun

ahnmasmm ardrndan

1.5-3

saat

iginde saptanabilirdir.

DaErhm

plazma

proteinlerine zayrf olarak

baflanrr

gdriiniir da[rhm hacmi dii$iiktiir

Metaboliti

salisilik

asit

plazma

proteinlerine

yiiksek

oranda

baflamr

baSlanmast

konsantrasyona

baflhdrr

(nonlinear). Diigtik

konsantrasyonlarda

(<100

mikogramlar/ml)

salisilik

asitin

yaklaqrk

%90'r

albumine

baplamr.

Salisilik

asit

merkezi

sinir

sistemi,

ftital

dokular

anne

siitii

dahil

olmak

iizere

tiim

dokulara

srvrlara

genig

dlgiide

da$ltr'

Metabolizma

eliminasyon

KIOGEL-A

igeri[indeki

plazmada

salisilik

asite

htzhca

hidrolize

olur.

100 mg

dozlan

igin

yanlanma

dmrii

saattir.

Salisilik

asit karaci$erde

salisiliirik

asit

olugturmak

iizere

birincil

olarak

konjuge

olur. KLOGEL-A

igerifindeki

salisilik

asitin

plazma

dmrii

yaklagrk olarak

saattir.

Salisilat

metabolizmasr

doyurulabilirdir

total

viicut

klerensi

daha

yiiksek

serum

konsantrasyonlannda

karacigerin

salisilik

asit

lenolik

glukuronid

oluEturma

yetenegi

srnrrh

olmasrndan

dolayr

diigmektedir.

Toksik dozlann

ardrndan

(10-20

plazma

6mrii

saatten

daha

fazla

olabilir.

Yiiksek ASA

dozlannda

satisitik

asitin

eliminasyonu

srltr

derece

kinetiklerini

(drnefiin

eliminasyon

orant

plazma

konsantrasyonu

sabit

iligkilidir)

saatlik

veya

daha

yiiksek

gdrtiniir

6miir

izler.

DepiqmemiS

aktif

maddenin

renal

atrhmr tiriner

pH'ya

bashdrr.

uriner

Ph 6.5'un

tizerine

yilkseldifinde

serbest

salisilatrn

renal

klerensi

<5%

'den

>80%.'e

yiikselmektedir. Terapdtik

dozun ardrndan

yaklaSrk

%10'u

salisilik

asit

olarak

75'i

salisiliirik

asit

%10'u

fenolik

%5'i

salisilik

asitin

agil

glukuronidleri olarak

idrarda

attlmaktadrr.

bileqifin

farmakokinetik

metabolik

karakteristiklerine

dayanarak

klinik

olarak

anlamh

farmakokinetik

etkileqimler

muhtemel

delildir.

5,3.

Klinik

tincesi

gtivenlilik

verileri

Klopidogrel:

srgan

babunlarda

yaprlan

pre-klinik

gahqmalar

strastnda

rastlanan

etkiler

karacilerde

ortaya

qrkan

deligikliklerdir.

defiqiklikler,

insanlardaki

klinik

doz olan

75 mg/giin'iin

katlru temsil

eden

dozlarda

ortaya

glkmlg

olup,

karaci[erdeki

metabolizma

enzimlerinin

iizerindeki

etkinin

sonucudur.

Terapiitik

dozda

klopidogrel

alan

insanlarda,

karaci[erdeki

metabolize

edici

enzimler

iizerinde

etki

g6zlenmemigtir.

Klopidogrelin,

srgan

babunlara

yiiksek

dozlarda

vedldiginde, midede

tolere

edilemedigi

bildirilmiqtir

(gastrit,

gastrik

erozyon

ve/veya

kusma).

Klopidogrel,

farelerde

hafta stireyle,

srganlarda

hafta

sureyle

gunde

mglkg

dozlarda

uygulandrfrnda,

higbir

karsinojenik etkiye

rastlanmamr$trr

(insanlardaki

klinik

olan

mg/gnn'iin

25 katrnt

temsil

eden

dozlarda).

Klopidogrel,

bir dizi

vivo

vitro

gahqmayl4 genotoksik

etkileri

bakrmrndan

test

edilmig ve

herhangi

genotoksik

etki

gdrtilmemigtir.

Klopidogrelin

digi

ve erkek

farelerin tiremesi

iizerinde

etkisi

bulunmamrq

srgan

tavganlarda

teratojenik

etki

gdstermemigtir.

Klopidogrel,

laktasyon ddnemindeki

stganlara

verildiginde,

yavrulann

geliqiminde

hafif

gecikmeye

sebep

olmu;tur.

Radyoaktif

madde

igaretli

klopidogrelle

yaprlan

6zel

farmakokinetik

gahgmalar,

bilegenin

metabolitlerinin

si.ite

gegtigini gdstermiqtir.

Sonug

olarak,

direkt

etki

(hafif

toksik

etki)

dolayh

bir etki

(diigiik

palatabilite)

olasrhgr

drglanamaz.

Asetilsalisilik

asit:

Tek doz

gahgmalan

ASA'mn

oral

toksisitesinin diigi.ik

oldufunu

gdstermi$tir.

Tekarlanan

doz toksisite

galqmalan

mg/kg/giin'e

varan dozlarda

srganlarda

tolere

edildifini;

muhtemelen

kaninlerin

NSAii'larrn

iilserojenik

etkilerine

yiiksek

duyarhgrndan

dolayr

kdpeklerin daha

duyarh

oldu[turu

gtistermiqtir.

genotoksik

veya

klastojenik

bulunmamrgtrr.

yaprlmtg

formal

karsinojenisite

gahEma

olmamastna

ra[men

ttimdr

promotdrii

olmadrlr

gdsterilmiqtir.

Ureme

toksisitesi

verisi

ASA'nrn

birqok

laboratuar

hayvanrnda

teratojenik oldulunu

gdstermigtir.

Hayvan

deneylerinde

prostaglandin

sentezi

inhibitdrii

uygulandrfrnda

post

implantasyon

kaybr

embriyonal/fetal

dliimlerinde

artrs

gdr0lmiistiir.

Bunlara

olarak,

hayvanlara

organogenetik

periyotta

prostaglandin

sentezi

inhibitdrii

verildifinde

kardiyovaskiiler

malformasyonlar

dahil

olmak iizere

gesitli

malformasyon

stkltStrun

artttlt

raoor

edilmistir.

FARMAsorir

dznllirunni

Yardrmcl maddelerin

listesi

Hidroksi

Propil Seliiloz

Ac-di-sol

Aerosil

Stearik

Asit

Hipromelloz

Hipromelloz

Ftalat

(HP55s)

Trietilsitrat

Talk

Titanyum

Dioksit

(E171)

Avicel

pHl02

Mannitol

(E421)

Polietilenglikol

(PEG

6000)

6.2.

Gegimsizlikler

Gegerli

dePil.

6.3.

iimrii

aydr.

6.4.

Saklamaya

yiinelik

iizel

tedbirler

25oC'nin

altrndaki

srcakhfirnda

saklaytntz.

6.5.

Ambalajrn

nitelifi

igerifi

ve 90

kapsnl

PVC/PVDC-Aliiminyum

blister

karton

kutuda kullanma

talimatt

beraber

ambalaj

lanrr.

6.6.

Begeri

trbbi

iiriinden

arta

kalan

maddelerin

imhast

difer

tizel

tinlemler

Kullamlmamrq

olan

tiriinler

atrk materyaller

"Trbbi

atrklann

kontrolii

ydnetmeli$i"

"Ambalaj

Ambalaj

Atrklanmn

Kontrolii

ydnetmelikleri"'ne

uygun

olarak

imha edilmelidir.

RUHSAT

SAHiBi

Opto

ilag

San.

Tic.

Ltd.

$ti.

Maltepe

Mahallesi

General

Rrza

Giircan

Cad.

Merter

Merkezi Baltmsrz

Bdliim

2/14

Zeytinbumu/

ISTANBUL

Telefon:

Faks:

e-mail

info@optoilac.com.tr

RUHSAT

NUMARASI(LARI)

RUHSAT

TARiHi

/ RUHSAT

YENiLEME

TARiHi

ruhsat

tarihi:

Ruhsat

yenileme

tarihi:

KOB'IJN

YENiLENME

TARiHi

3-8-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 21 June 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 21 June 2012

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Decrease in the number of intoxications and suicide attempts using drugs containing acetylsalicylic acid or paracetamol.

Danish Medicines Agency

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

EU/3/15/1606 (Bayer AG)

EU/3/15/1606 (Bayer AG)

EU/3/15/1606 (Active substance: (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)4094 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/184/15/T/02

Europe -DG Health and Food Safety