KEYTRUDA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • KEYTRUDA 100 MG/4 ML (25 MG/ML) INFUZYONLUK COZELTI
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • KEYTRUDA 100 MG/4 ML (25 MG/ML) INFUZYONLUK COZELTI
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • pembrolizumab

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699636080160
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 20-09-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼Bu

ilaç

izlemeye

tabidir.

üçgen

yeni

güvenlilik

bilgisinin

hızlı

olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları

TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl

raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

KEYTRUDA 100 mg/4 mL IV infüzyonluk çözelti içeren flakon

Steril

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde(ler):

Pembrolizumab

Konsantrenin her mililitresi 25 mg pembrolizumab içerir.

Her bir 4 ml’lik flakon 100 mg pembrolizumab içerir.

Pembrolizumab Çin hamster over hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen,

insanlaştırılmış, monoklonal bir anti-programlı hücre ölümü-1 (PD-1) antikorudur (Fc

bölgesinde stabilize edici bir dizi içeren IgG4/kappa izotipi).

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti içeren konsantre.

Renksiz ile açık sarı arası renkte berrak veya hafifçe opalesan çözelti.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

KEYTRUDA’nın, rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanoma tedavisinde daha

önce en az bir seri sistemik tedaviden sonra hastalık progresyonu gösteren ECOG PS 0-1

olan,

daha

önce

PD-1 ve PD-L1

inhibitör

tedavisi

almayan

hastaların

tedavisinde

progresyona kadar kullanımı endikedir.

KEYTRUDA,

ECOG

performans

skoru

olan,

yeterli

kardiyak,

renal

hepatik

fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, yassı hücreli olmayan küçük hücreli

dışı akciğer kanseri (KHDAK)’nde EGFR ve ALK mutasyonları bulunmayan, eş zamanlı

immunsupresif ve kortikosteroid tedavisi almayan metastatik küçük hücreli dışı akciğer

kanserinde,

PD-L1

ekspresyonu

üzerinde

olan

hastaların

birinci

basamak

tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir. Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1,

PD-L1

inhibitörleri

kullanılamaz.

Pembrolizumab

tedavisi

tıbbi

onkologlarca

planlanıp

uygulanmalıdır.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve onların gözetimi

altında verilmelidir.

Hastalar

KHDAK

tedavisine

başlamadan

sigarayı

bırakmaları

konusunda

teşvik

edilmelidir.

KHDAK hastalarında PD-L1 testi

KHDAK hastaları geçerliliği gösterilmiş bir testle doğrulanan PD-L1 tümör ekspresyonuna

dayanarak tedavi için seçilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KEYTRUDA 3 haftada bir 30 dakika süresince intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır.

KEYTRUDA’nın tavsiye edilen dozu:

KHDAK için 200 mg’dır.

Melanoma için 2 mg/kg’dır.

Hastalar KEYTRUDA ile hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar

tedavi edilmelidir. Atipik yanıtlar (örneğin; tümör büyüklüğünde başlangıçta geçici bir artış

veya ilk birkaç ay içinde küçük yeni lezyonlar ve ardından tümörde küçülme) gözlenmiştir.

Hastalık progresyonu doğrulanana kadar, başlangıçta hastalık progresyon kanıtı olan klinik

açıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Uygulama şekli:

KEYTRUDA 30 dakika süresince intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır. KEYTRUDA

intravenöz yükleme veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Tedaviye ara verilmesi veya kalıcı olarak bırakılması (ayrıca bkz. Bölüm 4.4)

Tablo 1:

KEYTRUDA için tavsiye edilen tedavi değişiklikleri

İmmün sistem

ilişkili advers

reaksiyonlar

Şiddet

Tedavi değişikliği

Pnömonit

Derece 2

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz*

Derece 3 veya 4 ya da nüks eden

Derece 2

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Kolit

Derece 2 veya 3

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz*

Derece 4 veya tekrarlayan Derece

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Nefrit

Derece 2 ve kreatininde üst normal

limitin

(ÜNL)

>1.5

katı

yükselme

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz*

Derece ≥3 ve kreatininde ÜNL’nin

> 3 katı yükselme

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Endokrinopatiler

Semptomatik hipofizit

Derece

>3

hiperglisemi

(glukoz

250 mg/dL veya >13.9 mmol/L)

veya ketoasidoz ile ilişkili Tip 1

diyabet

Derece ≥3 hipertiroidizm

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz *

Derece 2’ye veya daha düşük

dereceye iyileşen Derece 3 veya

Derece 4 endokrinopatisi olan ve

hormon replasmanıyla kontrol

altında olan hastalarda, eğer

endike ise, pembrolizumaba

devam edilmesi kortikosteroid

azaltımından sonra (gerekirse)

düşünülebilir. Aksi takdirde

tedavi bırakılmalıdır.

Hipotirodizm, tedaviye ara

verilmeksizin replasman

tedavisiyle iyileştirilebilir.

Hepatit

Derece 2 ve ÜNL’den > 3 - <5 kat

daha

yüksek

aspartat

aminotransferaz (AST) veya alanin

aminotransferaz

(ALT)

veya

ÜNL’den >1.5 - 3 kat daha yüksek

total bilirübin

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz*

Derece

≥3

veya

ÜNL’den >5 kat daha yüksek ya

da total bilirübin ÜNL’den >3 kat

daha yüksek

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Karaciğere

metastaz

birlikte

başlangıçta

veya

ALT’de

Derece

yükselme,

hepatit

birlikte

veya

ALT’de

≥1

hafta süren ≥%50 artışlar olması

durumunda

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Deri

reaksiyonları

Derece

veya

şüpheli

Stevens-

Johnson

sendromu

(SJS)

veya

toksik epidermal nekroliz (TEN)

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz*

Derece 4 veya teşhisi konmuş SJS

veya TEN

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Diğer immün

sistem ilişkili

advers

reaksiyonlar

Reaksiyonun

tipi

ciddiyetine

göre (Derece 2 veya 3)

Derece 3 veya 4 miyokardit

Derece 4 veya tekrarlayan Derece

Advers reaksiyonlar Derece 0-1’e

gerileyinceye kadar tedaviye ara

veriniz*

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

İnfüzyonla

ilişkili

reaksiyonlar

Derece 3 veya 4

Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Not:

Toksisite

dereceleri

Advers

Olaylar

için

Ulusal

Kanser

Enstitüsü’nün

Ortak

Terminoloji Kriterleri Versiyon 4.0’e (NCI-CTCAE v.4) göre belirlenmiştir.

* Tedaviye bağlı toksisite son KEYTRUDA dozundan sonra 12 hafta içerisinde Derece 0-

1’e geri dönmezse veya 12 hafta içerisinde kortikosteroid dozunun günde 10 mg veya daha

az prednizon ya da eşdeğerine düşürülememesi durumunda, KEYTRUDA tedavisi kalıcı

olarak bırakılmalıdır.

Daha

önce

immün

sistem

ilişkili

miyokardit

geçiren

hastalarda

pembrolizumab

tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

Tablo 1’de aksi belirtilmediği sürece, KEYTRUDA tedavisi Derece 4 veya tekrarlayan

Derece 3 advers reaksiyonlar için kalıcı olarak bırakılmalıdır.

KEYTRUDA ile tedavi edilen hastalara Hasta Uyarı Kartı verilmeli ve KEYTRUDA’nın

riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (ayrıca bkz. Kullanma Talimatı).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif

veya

orta

derecede

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

ayarlaması

gerekmemektedir

.

KEYTRUDA şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır

(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir

.

KEYTRUDA

orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz.

Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

İleri yaştaki hastalar (65 yaş ve üzeri) ile daha genç hastalar (65 yaşın altında) arasında

güvenlilik

veya

etkililik

bakımından

genel

olarak

hiçbir

fark

bildirilmemiştir.

popülasyonda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

KEYTRUDA’nın

güvenlilik

etkililiği

yaşından

küçük

çocuklarda

henüz

belirlenmemiştir. Hiçbir veri yoktur.

Oküler melanom:

Oküler melanomu olan hastalarda KEYTRUDA’nın güvenlilik ve etkililiğine dair sınırlı

veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu skoru ≥ 2

ECOG performans durumu skoru ≥ 2 olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır (bkz.

Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı

duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PD-L1 durumunun değerlendirilmesi

Tümörün PD-L1 durumu değerlendirilirken, yalancı negatif veya yalancı pozitif tayinleri

indirmek

için

geçerliliği

gösterilmiş

sağlam

metodolojinin

seçilmesi

önemlidir.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

Pembrolizumab tedavisi sırasında ortaya çıkan immün sistem ilişkili advers reaksiyonların

çoğu

geri

dönüşlüdür

pembrolizumab

dozlarına

verilerek,

kortikosteroidler

uygulanarak ve/veya destekleyici tedaviyle iyileştirilebilir. İmmün sistem ilişkili advers

reaksiyonların da pembrolizumabın son dozundan sonra da ortaya çıkabildiği görülmüştür.

Birden fazla vücut sistemini etkileyen, immün sistemle ilişkili advers reaksiyonlar eş

zamanlı olarak ortaya çıkabilir.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlardan kuşkulanıldığında, etiyolojiyi doğrulamak

veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme mutlaka yapılmalıdır. Advers

reaksiyonun

şiddetine

bağlı

olarak

pembrolizumab

bırakılmalı

kortikosteroidler

uygulanmalıdır. Derece

1’e iyileşme olduktan sonra, kortikosteroid azaltımına başlanmalı

ve en az 1 ay devam edilmelidir. İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonların kortikosteroid

kullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda yürütülen klinik çalışmaların sınırlı verilerine

dayanarak, diğer sistemik immün supresanların uygulanması düşünülebilir.

Eğer advers reaksiyon Derece ≤ 1 olarak kalırsa ve kortikosteroid dozu günde ≤ 10 mg

prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA’nın son dozundan sonraki 12 hafta

içinde pembrolizumaba tekrar başlanabilir.

Replasman hormonlarıyla kontrol altında olan endokrinopatiler hariç, nüks eden herhangi

bir Derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyon ve herhangi bir Derece 4 immün sistem

ilişkili advers reaksiyon toksisitesi durumunda pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan hastalarda ölümcül de olabilen pnömonit vakaları bildirilmiştir (bkz.

Bölüm

4.8).

Hastalar

pnömonit

belirtileri

bulguları

yönünden

takip

edilmelidir.

Pnömonit

kuşkusu

radyografik

görüntülemeyle

doğrulanmalı

diğer

nedenler

dışlanmalıdır. Derece ≥2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde

1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı); Derece 2 pnömonitte

pembrolizumaba ara verilmeli ve Derece 3, Derece 4 veya nüks eden Derece 2 pnömonitte

pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab

alan

hastalarda

kolit

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8).

Hastalar

kolit

belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece ≥2

olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu

veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı); Derece 2 veya Derece 3 kolitte pembrolizumaba

ara verilmeli ve Derece 4 kolitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2). Potansiyel gastrointestinal perforasyon riski göz önüne alınmalıdır.

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan hastalarda hepatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar karaciğer

fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik

değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve hepatit belirtileri yönünden takip edilmeli ve

diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece 2 olaylar (başlangıçta günde 0.5-1 mg/kg prednizon

dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve Derece ≥3 olaylar (başlangıçta günde 1-2

mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) için kortikosteroidler

uygulanmalı ve karaciğer enzim yükselmelerinin şiddetine dayanarak pembrolizumaba ara

verilmeli veya pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan hastalarda nefrit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek

fonksiyonunda değişiklikler yönünden takip edilmeli ve böbrek fonksiyon bozukluğunun

diğer

nedenleri

dışlanmalıdır.

Derece

≥2

olaylar

için

kortikosteroidler

uygulanmalı

(başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve

kreatinin

yükselmelerinin

şiddetine

dayanarak

Derece

nefritte

pembrolizumaba

verilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 nefritte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarak

bırakılmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab tedavisi sırasında hipofizit, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz,

hipotiroidizm ve hipertiroidizmi içeren şiddetli endokrinopatiler gözlenmiştir.

İmmün

sistem

ilişkili

endokrinopatilerin

görüldüğü

vakalarda

uzun

süreli

hormon

replasman tedavisi gerekli olabilir.

Pembrolizumab alan hastalarda hipofizit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hipofizit

belirtileri ve bulguları (hipopitüitarizm ve sekonder adrenal yetmezlik dahil) yönünden

takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Sekonder adrenal yetmezliği tedavi etmek

üzere kortikosteroidler ve diğer hormon replasman tedavisi klinik yönden endike olan

şekilde uygulanmalı ve semptomatik hipofizitte olay hormon replasmanıyla kontrol altına

alınıncaya

kadar

pembrolizumaba

verilmelidir.

Pembrolizumaba

devam

edilmesi,

kortikosteroid

azaltımından

(gerekirse)

sonra

düşünülebilir

(bkz.

Bölüm

4.2).

Uygun

hormon replasmanını sağlamak için hipofiz fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

Pembrolizumab alan hastalarda diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes

mellitus bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hiperglisemi ve diyabetin diğer belirti ve

bulguları yönünden takip edilmelidir. Tip 1 diyabet için insülin uygulanmalı ve Derece 3

hiperglisemi

vakalarında

metabolik

kontrole

ulaşılıncaya

kadar

pembrolizumaba

verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pembrolizumab

alan

hastalarda

hipotiroidizm,

hipertiroidizm

tiroiditi

içeren

tiroid

bozuklukları bildirilmiştir ve bunlar tedavi sırasında herhangi bir anda meydana gelebilir;

bu nedenle hastalar tiroid fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince

periyodik

olarak

klinik

değerlendirmeye

göre

endike

olduğu

gibi)

tiroid

bozukluklarının klinik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Hipotiroidizm

tedaviye

verilmeden

kortikosteroidler

uygulanmadan

replasman

tedavisiyle

iyileştirilebilir. Hipertiroidizm semptomatik tedaviyle iyileştirilebilir. Derece 3 veya daha

yüksek dereceli hipertiroidizmde durum Derece

1’e gerileyinceye kadar pembrolizumaba

ara verilmelidir. Derece 3 veya Derece 4 hipertiroidizmi Derece 2 veya daha düşük

derecelere

gerileyen

hastalarda,

pembrolizumaba

devam

edilmesi,

kortikosteroid

azaltımından (gerekirse) sonra düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Uygun hormon

replasmanını sağlamak için tiroid fonksiyonu ve hormon düzeyleri izlenmelidir.

İmmün sistem ilişkili deri advers reaksiyonları

Pembrolizumab alan hastalarda immün sistem ilişkili ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8). Hastalar şüpheli ciddi deri reaksiyonları açıdından izlenmeli ve diğer

nedenler dışlanmalıdır. Advers reaksiyonun ciddiyeti baz alınarak, pembrolizumaba ara

verilmeli veya kalıcı olarak bırakılmalıdır ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir (bkz.

Bölüm 4.2).

Pembrolizumab

alan

hastalarda,

bazıları

ölümcül

sonuçlanabilen

Stevens-Johnson

sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm

4.8). SJS veya TEN’in belirti ve semptomları ile karşılaşıldığında, pembrolizumaba ara

verilmeli ve hasta değerlendirme ve tedavi için uzmanlaşmış bir birime gönderilmelidir.

Eğer SJS veya TEN teşhisi kesinleşirse, pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz.

Bölüm 4.2).

Önceden diğer immün-stimulatör antikanser ajanlarla ciddi veya hayatı tehdit eden deri

advers reaksiyonu geçiren bir hastada pembrolizumab kullanımı düşünülürken dikkatli

olunmalıdır.

İmmün sistem ilişkili diğer advers reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki klinik yönden anlamlı,

şiddetli ve ölümle sonuçlanan vakalar dahil diğer immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

bildirilmiştir:

uveit,

artrit,

miyozit,

miyokardit,

pankreatit,

Guillain-Barré

sendromu

miyastenik

sendrom,

hemolitik

anemi

beyin

parenkiminde

enflamasyon

odakları

bulunan bir hastada ortaya çıkan parsiyel nöbetler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Advers

reaksiyonun

şiddetine

bağlı

olarak

pembrolizumaba

verilmeli

kortikosteroidler uygulanmalıdır.

Advers reaksiyon Derece 1 veya daha düşük derecede kalırsa ve kortikosteroid dozu günde

10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA’nın son dozundan sonraki

12 hafta içinde pembrolizumab tedavisine tekrar başlanabilir.

Nüks eden herhangi bir Derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda ve herhangi bir

Derece 4 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda pembrolizumab tedavisi kalıcı olarak

bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

PD-1

inibitörleriyle

tedavi

edilen

hastalarda

pazarlama

sonrası

dönemde

solid

organ

transplantasyonu

reddi

bildirilmiştir.

Pembrolizumab

tedavi,

solid

organ

transplantasyonu

yapılan

hastalarda

organ

reddi

riskini

arttırabilir.

hastalarda

pembrolizumab tedavisi faydası ile olası organ reddi riski karşılaştırılmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda hipersensivite ve anafilaksiyi de içeren, infüzyonla ilişkili

şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Şiddetli infüzyon reaksiyonlarında

infüzyon durdurulmalı ve pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hafif

veya

orta

derecede

infüzyon

reaksiyonu

olan

hastalar

yakın

takip

altında

pembrolizumab almaya devam edebilirler; antipiretik ve antihistaminik ilaçlarla ön tedavi

düşünülebilir.

Klinik çalışmalara alınmayan hastalar

Aşağıdaki durumları olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır: aktif Merkezi Sinir

Sistemi (MSS) metastazları; ECOG PS (performans durumu) ≥2; HIV, hepatit B veya

hepatit C enfeksiyonu; aktif sistemik otoimmün hastalığı; interstisyel akciğer hastalığı;

daha önceden geçirilmiş, sistemik kortikosteroid tedavisi gerektiren pnömonit; başka bir

monoklonal antikora karşı şiddetli aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar; immün supresif

tedavi alan hastalar ve ipilimumab tedavisi sırasında şiddetli immün sistem ilişkili advers

reaksiyonlar yaşamış hastalar (12 haftadan daha uzun süreyle kortikosteroid tedavisi (> 10

mg/gün prednizon veya eşdeğeri) gerektiren herhangi bir Derece 4 toksisite ya da Derece 3

toksisite

şeklinde

tanımlanır).

Aktif

enfeksiyonları

olan

hastalar

klinik

çalışmalara

alınmamış ve pembrolizumab almadan önce bu hastaların enfeksiyonlarının tedavi edilmiş

olması şart koşulmuştur. Pembrolizumab tedavisi sırasında aktif enfeksiyonlar gelişen

hastalar uygun ilaç tedavisiyle tedavi edilmiştir. Başlangıçta klinik yönden anlamlı böbrek

(kreatinin > 1.5 x ÜNL) veya karaciğer anormallikleri (bilirübin > 1.5 x ÜNL, ALT, AST >

ÜNL,

karaciğer

metastazları

yokluğunda)

olan

hastalar

klinik

çalışmalardan

dışlanmıştır; bu nedenle, şiddetli böbrek bozukluğu ve orta derecede veya şiddetli karaciğer

bozukluğu olan hastalara ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Artmış potansiyel risk dikkatle değerlendirildikten sonra, bu hastalarda pembrolizumab

uygun ilaç yönetimiyle kullanılabilir.

Hasta Uyarı Kartı

KEYTRUDA’yı reçeteleyen tüm hekimler Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzlarına

aşina

olmalıdır.

Reçeteleyen

hekimin,

hasta

KEYTRUDA

tedavisinin

risklerini

tartışmaları gerekmektedir. Hastaya her reçete ile Hasta Uyarı Kartı sağlanacaktır.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün

ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pembrolizumab ile hiçbir resmi farmakokinetik ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pembrolizumab

dolaşımdan

katabolizma

yoluyla

uzaklaştırıldığından,

metabolik

ilaç

etkileşimleri beklenmemektedir.

Pembrolizumaba başlamadan önce sistemik kortikosteroidlerin veya immün supresanların

kullanımından kaçınılmalıdır çünkü bunların pembrolizumabın farmakodinamik aktivitesi

etkililiği

etkileşim

potansiyeli

mevcuttur.

Ancak

pembrolizumaba

başlandıktan

sonra,

immün

sistem

ilişkili

advers

reaksiyonları

tedavi

etmek

için,

sistemik

kortikosteroidler veya diğer immün supresanlar kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlar pembrolizumab tedavisi süresince ve pembrolizumabın

son dozundan sonra 4 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pembrolizumabın kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Pembrolizumab

ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir; ancak farelerdeki gebelik modellerinde

PD-L1 sinyalleşmesinin bloke edilmesinin fetusa toleransı bozduğu ve fetus kaybında

artışa yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı

olarak,

gebelik

döneminde

pembrolizumab

uygulanmasının

düşük

veya

ölü

doğum

oranlarında artış dahil olmak üzere fetal hasara yol açabileceğine ilişkin potansiyel bir riski

göstermektedir

.

İnsanlarda immün globulin G4’ün (IgG4) plasenta bariyerinden geçtiği

bilinmektedir; dolayısıyla, bir IgG4 olan pembrolizumab anneden gelişmekte olan fetusa

geçme potansiyeline sahiptir. Kadının klinik durumu pembrolizumab tedavisini mutlaka

gerektirmedikçe pembrolizumab gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pembrolizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorların anne sütüne

geçtiği

bilindiğinden,

yenidoğanlara/bebeklere

yönelik

risk

dışlanamaz.

Emzirmenin

çocuk

açısından

yararı

pembrolizumab

tedavisinin

kadın

açısından

yararı

dikkate

alınarak

emzirme

veya

pembrolizumab

tedavisinden

hangisinin

kesileceğine

karar

verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pembrolizumabın fertilite üzerindeki muhtemel etkilerine ilişkin hiçbir klinik veri yoktur. 1

aylık ve 6 aylık tekrarlı doz toksisite çalışmalarında maymunlarda erkek ve dişi üreme

organlarında kaydadeğer etkiler saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pembrolizumab

araç

makine

kullanımı

üzerinde

hafif

etki

gösterebilir.

Pembrolizumab uygulandıktan sonra yorgunluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pembrolizumab

sık

olarak

immün

sistem

ilişkili

advers

reaksiyonlarla

ilişkilidir.

Bunların çoğu (şiddetli reaksiyonlar dahil) uygun ilaç tedavisi başlandıktan sonra veya

pembrolizumabın bırakılmasından sonra ortadan kalkmıştır (bkz. aşağıda “Seçilmiş advers

reaksiyonların tarifi”).

Pembrolizumabın güvenliliği klinik çalışmalarda ileri evre melanomlu, KHDAK’li, klasik

Hodgkin lenfoma’lı veya ürotelyal karsinomalı 3830 hastada dört doz (3 haftada bir 2

mg/kg,

haftada

veya

hafta

haftada

mg/kg)

için

değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda, pembrolizumab ile görülen en yaygın advers

reaksiyonlar (> %10) yorgunluk (%21), kaşıntı (%16), döküntü (%13), diyare (%12) ve

bulantıdır

(%10).

Bildirilen

advers

reaksiyonların

büyük

kısmı

Derece

veya

şiddetindedir. En ciddi advers reaksiyonlar immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar ve

infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Klinik

çalışmalarda

gözlenen

pembrolizumabın

pazarlama

sonrası

kullanımı

raporlanan advers reaksiyonlar Tablo 2’de sunulmaktadır. Bu reaksiyonlar sistem organ

sınıfına ve sıklığa göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın

(≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1,000, <1/100); seyrek (≥1/10,000,

<1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin

edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmektedir.

Tablo 2: Pembrolizumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın

Anemi

Yaygın olmayan

Nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni, eozinofili

Seyrek

İmmün trombositopenik purpura, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın

İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

Seyrek

Sarkoidoz

Bilinmiyor

Solid organ transplantasyonu reddi

Endokrin hastalıklar

Yaygın

Hipertiroidizm, hipotiroidizm

Yaygın olmayan

Hipofizit

, adrenal yetmezlik, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

İştah azalması

Yaygın olmayan

Tip 1 diabetes mellitus

, hiponatremi, hipokalemi, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Baş ağrısı, baş dönmesi, tat duyumunda bozulma

Yaygın olmayan

Epilepsi, letarji, periferik nöropati

Seyrek

Guillain-Barré sendromu, miyastenik sendrom

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan

Uveit

, göz kuruluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan

Miyokardit

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan

Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın

Pnömonit

, dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Diyare, bulantı

Yaygın

Kolit

, kusma, abdominal ağrı

, konstipasyon, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan

Pankreatit

Seyrek

İnce barsak perforasyonu

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan

Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Döküntü

, kaşıntı

Yaygın

Şiddetli deri reaksiyonları

, vitiligo

, deride kuruluk, eritem,

Yaygın olmayan

Likenoid

keratoz

psoriyazis,

saç

dökülmesi,

dermatit,

akneiform dermatit, egzama, saç renginde değişiklikler, papül

Seyrek

Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, Eritema

nodozum

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın

Artralji, miyozit

kas-iskelet ağrısı

, artrit

, ekstremite ağrısı

Yaygın olmayan

tenosinovit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan

Nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın

Yorgunluk

Yaygın

Asteni, ödem

, ateş, gribe benzer hastalık, üşüme

Tetkikler

Yaygın

Alanin aminotransferaz artışı, aspartat

aminotransferaz artışı,

kanda alkali fosfataz artışı, kanda kreatinin artışı,

Yaygın olmayan

Kanda bilirübin artışı, amilaz artışı, hiperkalsemi

Aşağıdaki terimler tek bir olaydan çok bir tıbbi durumu tarif eden, birbiriyle ilişkili bir grup olayı temsil eder.

a.infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (ilaca karşı aşırı duyarlılık, anaflaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık ve sitokin salınım

sendromu)

b.hipotiroidizm (miksödem)

c.hipofizit (hipopitüitarizm)

d.tip 1 diabetes mellitus (diyabetik ketoasidoz)

e.uveit (irit ve iridosiklit)

f.pnömonit (interstisyel akciğer hastalığı)

g.kolit (mikroskopik kolit ve enterokolit)

h.abdominal ağrı (abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı ve alt abdominal ağrı)

i.pankreatit (otoimmün pankreatit ve akut pankreatit)

j.hepatit (otoimmün hepatit ve ilaçla indüklenen karaciğer hasarı)

k.döküntü (eritematöz döküntü, foliküler döküntü, jeneralize döküntü, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, papüler

döküntü, kaşıntılı döküntü, veziküler döküntü ve genital döküntü)

l.kaşıntı (ürtiker, papüler ürtiker, jeneralize kaşıntı ve genital kaşıntı)

m.şiddetli deri reaksiyonları (eksfolyatif dermatit, eritema multiforme, eksfolyatif döküntü, pemfigoid, ve aşağıdakilerin

Derece ≥ 3’ünü içerir: kaşıntı, döküntü, jeneralize döküntü ve makülo-papüler döküntü, dermatitis psoriasiform,

jeneralize pruritus)

n.vitiligo (deride depigmentasyon, deride hipopigmentasyon ve göz kapağının hipopigmentasyonu)

o.likenoid keratoz (liken planus ve liken sklerozus)

p.miyozit (kas ağrısı, miyopati, romatizmal polimiyalji ve rabdomiyoliz)

q.kas-iskelet ağrısı (kas-iskelet rahatsızlığı, sırt ağrısı, kas-iskelet tutukluğu, kas-iskelet sistemine bağlı göğüs ağrısı ve

tortikolis)

r.artrit (eklemde şişlik, poliartrit ve eklem efüzyonu)

s.tenosinovit (tendonit, sinovit ve tendon ağrısı)

t.nefrit (otoimmün nefrit, tübülointerstisyel nefrit ve böbrek yetmezliği veya nefrit bulgularının eşlik ettiği akut böbrek

yetmezliğ, nefrotik sendrom)

u.ödem (periferik ödem, jeneralize ödem, sıvı yüklenmesi (hipervolemi), sıvı tutulumu, göz kapağında ödem ve

dudaklarda ödem, yüzde ödem, lokalize ödem ve periorbital ödem)

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Aşağıdaki immün sistem ilişkili advers reaksiyonlara ilişkin veriler klinik çalışmalarda

pembrolizumabın üç dozunu alan (3 haftada bir 2 mg/kg veya 2 haftada ya da 3 haftada bir

10 mg/kg) hastalardan elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu advers reaksiyonların tedavi

kılavuzları Bölüm 4.4’de ele alınmaktadır.

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4)

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan 139 hastada

(%3.6) pnömonit görülmüştür; bunlara sırasıyla

(%1.5), 38 (%1.0), 9 (%.0.2) ve 5 (% 0.1) hastada görülen Derece 2, 3, 4 veya 5 vakalar

dahildir. Pnömonit gelişimine kadar geçen medyan süre 3.7 aydır (aralık: 2 gün - 21.3 ay).

Medyan

süre

aydır

(aralık:

gün

17.2+

ay).

Pnömonit

hastada

(%1.6)

pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Pnömonit 1 hastada sekelli olmak üzere 81

hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab alan 71 hastada (%1.9) kolit görülmüştür; bunlara sırasıyla 15 (%0.4), 44

(%1.1) ve 3 (<%0.1) hastada görülen Derece 2, 3 veya 4 vakalar dahildir. Kolit gelişimine

kadar geçen medyan süre 3.6 aydır (aralık: 7 gün - 16.2 ay). Medyan süre 1.3 aydır (aralık:

1 gün - 8.7+ ay). Kolit 18 hastada (%0.5) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır. Kolit

61 hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan 23 hastada (%0.6) hepatit görülmüştür; bunlara 4 hastadaki (%0.1)

Derece 2, 16 hastadaki (%0.4) Derece 3 ve 2 hastadaki (<%0.1) Derece 4 vakalar dahildir.

Hepatit gelişimine kadar geçen medyan süre 1.3 aydır (aralık: 8 gün - 21.4 ay). Medyan

süre 1.5 aydır (aralık: 8 gün - 20.9+ ay). Hepatit 7 hastada (%0.2) pembrolizumabın

kesilmesine yol açmıştır. Hepatit 19 hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan 15 hastada (%0.4) nefrit görülmüştür; bunlara 3 hastadaki (%0.1)

Derece 2, 10 hastadaki (%0.3) Derece 3 ve 1 hastadaki (<%0.1) Derece 4 vakalar dahildir.

Nefrit gelişimine kadar geçen medyan süre 4.9 aydır (aralık: 12 gün - 12.8 ay). Medyan

süre 1.8 aydır (aralık: 10 gün - 10.5+ ay). Nefrit 7 hastada (%0.2) pembrolizumabın

kesilmesine yol açmıştır. Nefrit 9 hastada tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab alan 21 hastada (%0.5) hipofizit görülmüştür; bunlara 6 hastadaki (%0.2)

Derece 2, 12 hastadaki (%0.3) Derece 3 ve 1 hastadaki (<%0.1) Derece 4 vakalar dahildir.

Hipofizit gelişimine kadar geçen medyan süre 3.7 aydır (aralık: 1 gün - 17.7 ay). Medyan

süre 3.3 aydır (aralık: 4 gün - 12.7+ ay). Hipofizit 6 hastada (%0.2) pembrolizumabın

kesilmesine yol açmıştır. Hipofizit 2 hastada sekelli olmak üzere 10 hastada tamamen

iyileşmiştir.

Pembrolizumab alan 135 hastada (%3.5) hipertiroidizm görülmüştür; bunlara 32 hastadaki

(%0.8)

Derece

hastadaki

(%0.1)

Derece

vakalar

dahildir.

Hipertiroidizm

gelişimine kadar geçen medyan süre 1.4 aydır (aralık: 1 gün - 21.9 ay). Medyan süre 2.1

aydır (aralık: 10 gün - 15.5+ ay). Hipertiroidizm 2 hastada (%0.1) pembrolizumabın

kesilmesine yol açmıştır. Hipertiroidizm 1 hastada sekelli olmak üzere 104 hastada (%77)

tamamen iyileşmiştir.

Pembrolizumab alan 345 hastada (%9.0) hipotiroidizm görülmüştür; bunlara sırasıyla 251

hastadaki (%6.6) Derece 2 ve 4 hastadaki (%0.1) Derece 3 vakalar dahildir. Hipotiroidizm

gelişimine kadar geçen medyan süre 3.5 aydır (aralık: 1 gün - 18.9 ay). Medyan süreye

ulaşılmamıştır (aralık: 2 gün - 29.9+ ay).

Bir hasta (<%0.1) hipotiroidizm nedeniyle

pembrolizumabı bırakmıştır. Hipotiroidizm 6 hastada sekelli olmak üzere 81 hastada (%23)

tamamen iyileşmiştir.

İmmün sistem ilişkili deri advers reaksiyonları

Pembrolizumab alan 63 hastada (%1.6) immün sistem ilişkili ciddi deri reaksiyonları

görülmüştür; bunlara 4 hastadaki (%0.1) Derece 2 ve 52 hastadaki (%1.4) Derece 3 vakalar

dahildir. Ciddi deri reaksiyonlarının gelişimine kadar geçen medyan süre 2.5 aydır (aralık:

4 gün - 21.5 ay). Medyan süre 2.0 aydır (aralık: 3 gün – 17.8+ ay). 6 hasta (%0.2) ciddi deri

reaksiyonları nedeniyle pembrolizumabı bırakmıştır. Ciddi deri reaksiyonları 41 hastada

tamamen iyileşmiştir.

Bazıları ölümle sonuçlanan, seyrek SJS ve TEN vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 ve

4.4).

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda üç haftada bir 2 mg/kg, üç haftada bir 200 mg veya iki haftada ya da üç

haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab ile tedavi edilen değerlendirilebilir nitelikteki 2034

hasta arasından, 9 hastada (% 0.4) pembrolizumab'a karşı nötralize edici antikorlar da olan,

36 (%1.8) hastada tedavi döneminde pembrolizumaba karşı antikorlar için yapılan test

pozitif

sonuçlanmıştır.

Anti-pembrolizumaba

bağlanan

veya

nötralize

eden

antikor

gelişimiyle ilişkili olarak farmakokinetik özelliklerde veya güvenlilik profilinde değişikliğe

dair bulgulara rastlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)'ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pembrolizumab ile doz aşımı hakkında hiçbir bilgi yoktur.

aşımı

durumunda,

hastalar

advers

reaksiyonların

belirti

bulguları

yönünden

yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC18

Etki mekanizması

KEYTRUDA programlı hücre ölümü-1 (PD-1) reseptörüne bağlanan ve PD-1 ile ligandları

olan PD-L1 ve PD-L2 arasındaki etkileşimi bloke eden bir insanlaştırılmış monoklonal

antikordur. PD-1 reseptörü, T hücre aracılı immün yanıtların kontrolünde rol oynadığı

gösterilmiş olan T hücre aktivitesinin bir negatif düzenleyicisidir. KEYTRUDA PD-1’in,

antijen sunan hücrelerde eksprese edilen ve tümörün mikroçevresindeki tümörler veya

diğer hücrelerde eksprese edilebilen PD-L1 ve PD-L2’e bağlanmasını bloke ederek T hücre

yanıtlarını güçlendirir (anti-tümör yanıtlar dahil).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Melonamalı ve daha önce KHDAK tedavisi olmuş hastalarda dozlama

Daha önce KHDAK tedavisi olmuş hastalar veya melonamalı hastalarda 2 haftada bir 10

mg/kg ve 3 haftada bir 10 mg/kg, 3 haftada bir 2 mg/kg pembrolizumab dozları ile

karşılaştırılan klinik çalışmalarda, etkililik ve güvenlilik benzer bulunmuştur. Önerilen doz

her 3 haftada bir 2 mg/kg’dır.

Melanoma

KEYNOTE-006: Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş melanomalı hastalardaki

kontrollü çalışma

Daha önce hiç ipilimumab ile tedavi edilmemiş ileri evre melanomalı hastaların tedavisinde

pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği çok-merkezli, kontrollü, Faz III KEYNOTE-006

çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar 2 haftada bir (n=279) veya 3 haftada bir (n=277)

pembrolizumab 10 mg/kg ya da 3 haftada bir 3 mg/kg ipilimumab (n=278) almak üzere

randomize edilmiştir (1:1:1). BRAF V600E mutant melanomalı hastaların daha önceden

BRAF inhibitör tedavisi almış olmaları şartı aranmamıştır.

Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile

tedavi edilmiştir. Başlangıçta hastalık progresyonu bulguları olan klinik yönden stabil

hastaların hastalık progresyonu doğrulanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izin

verilmiştir. Tümör durumunun değerlendirmesi 12. haftada, ardından 48. haftaya kadar 6

haftada bir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır.

834 hastadan %60’ı erkektir, %44’ü 65 yaş ve üzeridir (medyan yaş: 62 [aralık: 18-89]) ve

%98’i beyazdır. %65’inde M1c evresi ve %9’unda beyin metastazları öyküsü mevcuttur.

%66’sı daha önce hiç tedavi almamış ve %34’ü en az bir tedavi almıştır. %31’inde ECOG

PS 1, %69’unda ECOG PS 0’dı ve %32’sinde LDH yüksektir. BRAF mutasyonları 302

(%36) hastada bildirilmiştir. BRAF mutasyonlu tümörleri olan hastalardan 139’u (%46)

önceden bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir.

Birincil etkililik sonuç ölçütleri RECIST versiyon 1.1 kullanılarak Entegre Radyoloji ve

Onkoloji İncelemesi [IRO] gözden geçirmesiyle değerlendirilen progresyonsuz sağkalım

(PFS) ve genel sağkalımdır (OS). İkincil etkililik sonuç ölçütleri genel yanıt oranı (ORR)

ve yanıt süresidir. Tablo 3 daha önce ipilimumab tedavisi almamış hastaların minimum 21

aylık

takip

sonrası

gerçekleştirilen

final

analiz

sonucunda

etkililik

ölçümlerini

özetlemektedir. Final analizde OS ve PFS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1 ve 2’de

gösterilmektedir.

Tablo 3: KEYNOTE-006 etkililik sonuçları

Sonlanım noktası

3 haftada bir 10

mg/kg

Pembrolizumab

n=277

2 haftada bir

10 mg/kg

Pembrolizumab

n=279

3 haftada bir 3

mg/kg

İpilimumab

n=278

OS

Olay yaşayan hastaların sayısı

119 (%43)

122 (%44)

142 (%51)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.68 (0.53, 0.86)

0.68 (0.53, 0.87)

p-değeri

< 0.001

< 0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

Ulaşılmadı

(24, NA)

Ulaşılmadı

(22, NA)

(14, 22)

PFS

Olay yaşayan hastaların sayısı

183 (%66)

181 (%65)

202 (%73)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.61 (0.50, 0.75)

0.61 (0.50, 0.75)

p-değeri

< 0.001

< 0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

(2.9, 7.2)

(3.4, 8.2)

(2.8, 2.9)

En iyi genel yanıt

ORR % (%95 GA)

(30, 42)

(31, 43)

(10, 18)

Tam yanıt %

Kısmi yanıt %

Yanıt süresi

Medyan, aylar (aralık)

Ulaşılmadı

(2.0, 22.8+)

Ulaşılmadı

(1.8, 22.8+)

Ulaşılmadı

(1.1+, 23.8+)

Yanıtın devam ettiği 18 aylık

hasta %’si

*Tehlike oranı (pembrolizumabın ipilimumab ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır.

Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır.

‡ En iyi genel yanıtı doğrulanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır.

Kaplan-Meier değerlendirmesine dayanır.

NA = mevcut değil

Şekil 1: KEYNOTE-006’da tedavi koluna göre genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

(tedavi amaçlı popülasyon)

Şekil 2: KEYNOTE-006’da tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier

eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

KEYNOTE-002: Önceden ipilimumab ile tedavi edilen melanomalı hastalarda yürütülen

kontrollü çalışma

Daha önce ipilimumab ile ve eğer hasta BRAF V600 mutasyonu yönünden pozitif ise bir

BRAF veya MEK inhibitörüyle tedavi edilen ileri evre melanomalı hastaların tedavisinde

pembrolizumabın

güvenliliği

etkililiği

çok-merkezli,

kontrollü

çalışmada

(KEYNOTE-002) araştırılmıştır. Hastalar 3 haftada bir 2 mg/kg (n=180) veya 10 mg/kg

pembrolizumab (n=181) ya da kemoterapi (n=179; dakarbazin, temozolomid, karboplatin,

paklitaksel

veya

karboplatin+paklitaksel)

almak

üzere

randomize

edilmiştir

(1:1:1).

Otoimmün hastalığı olan veya immün supresif tedavi alan hastalar çalışmadan dışlanmıştır;

diğer dışlama kriterleri, kortikosteroid tedavisi gerektiren herhangi bir Derece 4 toksisite

veya 12 haftadan daha uzun süre kortikosteroid tedavisi gerektiren (günde 10 mg’dan fazla

prednizon ya da eşdeğeri) Derece 3 toksisite şeklinde tanımlanan, ipilimumab tedavisiyle

ilişkili şiddetli veya yaşamı tehdit eden immün sistem ilişkili advers reaksiyon öyküsü;

önceki ipilimumab tedavisinden sonra devam eden ≥ Derece 2 advers reaksiyonlar; diğer

monoklonal

antikorlara

geçmişte

şiddetli

aşırı

duyarlılık;

pnömonit

veya

interstisyel

akciğer hastalığı öyküsü; HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu ve ECOG Performans

Durumu ≥ 2’yi içermiştir.

Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile

tedavi edilmiştir. Başlangıçta hastalık progresyonu bulguları olan klinik yönden stabil

hastaların hastalık progresyonu doğrulanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izin

verilmiştir. Tümör durumunun değerlendirmesi 12. haftada, ardından 48. haftaya kadar 6

haftada bir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır. Kemoterapi alan ve ilk planlanmış

hastalık değerlendirmesinden sonra bağımsız inceleme tarafından doğrulanmış hastalık

progresyonu yaşayan hastaların çift-kör koşullarda pembrolizumab tedavisine geçerek 3

haftada bir 2 mg/kg veya 10 mg/kg pembrolizumab almaları mümkün olmuştur.

540 hastadan %61’i erkek, %43’ü 65 yaş ve üzeri (medyan yaş 62’dir [aralık: 15-89]) ve

%98’i beyazdır. %82’sinde M1c evresi mevcuttur. %73’üne ileri evre melanom için daha

önce

sistemik

tedavi

%32’sine

üç

veya

daha

fazla

sistemik

tedavi

uygulanmıştır. Hastaların %45’inde bir ECOG PS 1’dir, %40’ında LDH yüksekliği ve

%23’ünde bir BRAF mutasyonlu tümör mevcuttur.

Birincil etkililik sonuç ölçütleri progresyonsuz sağkalım (PFS; Solid Tümörlerde Yanıt

Değerlendirme

Kriterleri

[RECIST

1.1]

kullanılarak

Entegre

Radyoloji

Onkoloji

İncelemesi [IRO]) ile değerlendirilmiştir) ve genel sağkalımdır (OS). İkincil etkililik

ölçütleri toplam yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresidir. Tablo 4 daha önce ipilimumab ile

tedavi edilmiş hastalarda final analizde ana etkililik ölçütlerini özetlemektedir; Şekil 3’de

ise PFS için Kaplan-Meier eğrisi gösterilmektedir. Her iki pembrolizumab kolu PFS

açısından kemoterapiden üstündü ve pembrolizumab dozları arasında hiçbir fark yoktu.

Diğer tedaviye (pembrolizumab) geçişin potansiyel olarak karıştırıcı etkileri için düzeltme

yapılmayan final OS analizinde pembrolizumab ile kemoterapi arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark yoktu. Kemoterapi koluna randomize edilen hastalardan %55’i diğer kola

geçmiş ve ardından pembrolizumab tedavisi almıştır.

Tablo 4: KEYNOTE-002 etkililik sonuçları

Sonlanım noktası

3 haftada bir 2

mg/kg

Pembrolizumab

n=180

3 haftada bir

10 mg/kg

Pembrolizumab

n=181

Kemoterapi

n=179

PFS

Olay yaşayan hastaların sayısı

150 (%83)

144 (%80)

172 (%96)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.58 (0.46, 0.73)

0.47 (0.37, 0.60)

p-değeri

< 0.001

< 0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

2.9 (2.8, 3.8)

3.0 (2.8, 5.2)

2.8 (2.6, 2.8)

OS

Olay yaşayan hastaların sayısı

123 (%68)

117 (%65)

128 (%72)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.86 (0.67, 1.10)

0.74 (0.57, 0.96)

p-değeri

0.1173

0.0106

Medyan (ay) (%95 GA)

13.4 (11.0, 16.4)

14.7 (11.3, 19.5)

11.0 (8.9, 13.8)

En iyi genel yanıt

ORR % (%95 GA)

%22 (16, 29)

%28 (21, 35)

%5 (2, 9)

Tam yanıt %

Kısmi yanıt %

Yanıt süresi

Medyan (ay) (aralık)

22.8(1.4+, 25.+)

Ulaşılmadı

(1.1+, 28.3+)

(2.8, 11.3)

12 ay devam eden, %

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapiyle karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır.

Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır.

‡ Çoklu ayarlama sonrası istatiksel olarak anlamlı değildir.

En iyi genel yanıtı doğrulanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır.

Kaplan-Meier değerlendirmesine dayanır.

Şekil 3: KEYNOTE-002’de tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier

eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

KEYNOTE-001: Daha önce ipilimumab almamış ve önceden ipilimumab ile tedavi edilen

melanomalı hastalarda açık etiketli çalışma

İlerlemiş

melanomalı

hastalarda

pembrolizumabın

güvenliliği

etkililiği

kontrollü

olmayan, açık etiketli KEYNOTE-001 çalışmasında araştırılmıştır. Etkililik, tanımlanan iki

kohorttaki 276 hastada değerlendirilmiştir; bu kohortlardan biri daha önce ipilimumab ile

tedavi edilen (ve eğer hasta BRAF V600 mutasyonu yönünden pozitif ise bir BRAF veya

MEK inhibitörüyle tedavi edilen) hastaları, diğeri ise hiç ipilimumab tedavisi almamış

hastalardan oluşmuştur. Hastalar 3 haftada bir 2 mg/kg veya 3 haftada bir 10 mg/kg

dozunda

pembrolizumab

almak

üzere

randomize

edilmiştir.

Hastalar

kabul

edilemez

toksisiteye

veya

hastalık

progresyonuna

kadar

pembrolizumab

tedavi

edilmiştir.

Başlangıçta hastalık progresyonu bulguları olan klinik yönden stabil hastaların hastalık

progresyonu

doğrulanıncaya

kadar

tedaviye

devam

etmelerine

izin

verilmiştir.

Hariç

bırakma kriterleri KEYNOTE-002 ile benzerdir.

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmiş ve 2 mg/kg pembrolizumab alan 89 hastadan

%53’ü erkek, %33’ü 65 yaş ve üzeriydi ve medyan yaş 59’dur (aralık: 18-88). İki hasta

dışında tüm hastalar beyazdır. %84’ünde M1c evresi ve %8’inde beyin metastazları öyküsü

mevcuttur. Hastaların %70’ine ileri evre melanom için daha önce en az iki sistemik tedavi

ve %35’ine üç veya daha fazla sistemik tedavi uygulanmıştır. BRAF mutasyonları çalışma

popülasyonunun %13’ünde bildirilmiştir. BRAF mutasyonlu tümörleri olan tüm hastalar

daha önce bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir.

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş ve 2 mg/kg pembrolizumab alan 51 hastadan

%63’ü erkektir, %35’i 65 yaş ve üzeridir ve medyan yaş 60’dır (aralık: 35-80). Bir hasta

dışında tüm hastalar beyazdır. %63’ünde M1c evresi ve %2’sinde beyin metastazları

öyküsü mevcuttur. %45’i ileri evre melanom için daha önce hiç tedavi almamıştır. BRAF

mutasyonları 20 (%39) hastada bildirilmiştir. BRAF mutasyonlu tümörleri olan hastalardan

10’u (%50) daha önce bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir.

Birincil

etkililik

sonuç

ölçütü

RECIST

kullanılarak

bağımsız

gözden

geçirmeyle

değerlendirilen ORR’dir. İkincil etkililik sonuç ölçütleri hastalık kontrol oranı (DCR; tam

yanıt, kısmi yanıt ve stabil hastalığı içerir), yanıt süresi, PFS ve OS’dir. Tümör yanıtı 12

hafta aralıklarla değerlendirilmiştir. Tablo 5 tavsiye edilen dozda pembrolizumab alan,

daha önce ipilimumab tedavisi almış veya almamış hastaların en az 30 aylık takibine

dayanarak ana etkililik ölçümlerini özetlemektedir.

Tablo 5: KEYNOTE-001 etkililik sonuçları

Sonlanım noktası

Daha önce ipilimumab ile

tedavi edilmiş hastalarda 3

haftada bir 2 mg/kg

Pembrolizumab

n=89

Daha önce ipilimumab ile

tedavi edilmemiş hastalarda

3 haftada bir 2 mg/kg

Pembrolizumab

n=51

En iyi genel yanıt*, IRO’ya

göre

ORR % (%95 GA)

%26 (17, 36)

%35 (22, 50)

Tam yanıt

Kısmi yanıt

Hastalık Kontrol Oranı, %

Yanıt süresi

Medyan (ay) (aralık)

30.5 (2.8+, 30.6+)

27.4 (1.6+, 31.8+)

24. ayda devam eden, %

PFS

Medyan (ay) (%95 GA)

4.9 (2.8, 8.3)

4.7 (2.8, 13.8)

12. ayda PFS oranı

OS

Medyan (ay) (%95 GA)

18.9 (11, mevcut değil)

28.0 (14, mevcut değil)

24. ayda OS oranı

* Bağımsız radyolojiye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olmayan hastaları içerir.

IRO = RECIST 1.1’in kullanıldığı Entegre Radyoloji ve Onkoloji Değerlendirmesi

Stabil hastalık veya daha iyiyi içeren en iyi yanıta dayanır.

Yanıtın ilk kaydedildiği tarihten itibaren, bağımsız gözden geçirmeyle doğrulanan bir yanıtı olan hastaları esas alır; n=23

daha önce ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda; n=18 daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş hastalarda.

Kaplan-Meier değerlendirmesine dayanır.

Daha

önce

ipilimumab

tedavi

edilmiş

(n=84)

önceden

ipilimumab

tedavi

edilmemiş (n=52) olup 3 haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab alan hastalardaki sonuçlar 3

haftada bir 2 mg/kg pembrolizumab alan hastalardaki sonuçlarla benzerdir.

Alt popülasyon analizleri

Melanoma’da BRAF mutasyonu durumu

Tablo

6’da

özetlendiği

üzere,

KEYNOTE-002’de

BRAF

yabani

tipi

(n=414;

%77)

hastalarda veya önceden BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=126; %23)

final analizin bir parçası olarak bir alt grup analizi yapılmıştır.

Tablo 6: KEYNOTE-002’de BRAF mutasyonlu hastalarda etkililik sonuçları

BRAF yabani tipi

BRAF tedavisi almış BRAF

mutasyonlu hastalar

Sonlanım

noktası

Her 3 haftada

bir 2 mg/kg

Pembrolizumab

(n=136)

Kemoterapi

(n=137)

Her 3 haftada

bir 2 mg/kg

Pembrolizumab

(n=44)

Kemoterapi

(n=42)

PFS Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.50 (0.39, 0.66)

....

0.79 (0.50, 1.25)

....

OS Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.78 (0.58, 1.04)

1.07 (0.64, 1.78)

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike

modeline dayanır

Tablo

7’de

özetlendiği

üzere,

KEYNOTE-006’da

BRAF

yabani

tipi

olan

hastalarda

(n=525; %63), daha önce BRAF tedavisi almamış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=163;

%20) ve daha önce BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=139; %17) final

analizin bir parçası olarak bir alt grup analizi yapılmıştır.

Tablo 7: KEYNOTE-006’da BRAF mutasyonlu hastalarda etkililik sonuçları

BRAF yabani tipi

BRAF tedavisi almamış

BRAF mutasyonlu

hastalar

BRAF tedavisi almış

BRAF mutasyonlu

hastalar

Sonlanım

noktası

Her 2

veya 3

haftada

bir 10

mg/kg

Pembroli

zumab

(havuzla

nmış)

İpilimumab

(n=170)

Her 2 veya

3 haftada

bir 10

mg/kg

Pembroliz

umab

(havuzlan

mış)

İpilimumab

(n=55)

Her 2 veya

3 haftada

bir 10

mg/kg

Pembroliz

umab

(havuzlan

mış)

İpilimumab

(n=52)

Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.61

(0.49,

0.76)

....

0.52 (0.35,

0.78)

....

0.76 (0.51,

1.14)

....

Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.68

(0.52,

0.88)

0.70 (0.40,

1.22)

0.66 (0.41,

1.04)

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike

modeline dayanır

Melanoma’da PD-L1 durumu

KEYNOTE-002’de PD-L1 pozitif olan hastaları (tümör ve tümör ilişkili immün hücrelerin

≥ %1’inde PD-L1 ekspresyonu) PD-L1 negatif hastalarla karşılaştıran final analizin parçası

olarak bir alt grup analizi yapılmıştır. PD-L1 ekspresyonu 22C3 anti-PD-L1 antikoruyla

geriye dönük olarak immünohistokimya yöntemiyle analiz edilmiştir. PD-L1 ekspresyonu

yönünden

değerlendirilebilir

nitelikte

olan

hastalardan

(%79),

%69’u

(n=294)

PD-L1

pozitif ve %31’i (n=134) PD-L1 negatiftir. PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları

Tablo 8’de özetlenmektedir.

Tablo 8: KEYNOTE-002’de PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları

Sonlanım

noktası

Her 3 haftada

bir 2 mg/kg

Pembrolizumab

Kemoterapi

Her 3 haftada

bir 2 mg/kg

Pembrolizumab

Kemoterapi

PD-L1 pozitif

PD-L1 negatif

PFS Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.55 (0.40, 0.76)

....

0.81 (0.50, 1.31)

....

OS Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.90 (0.63, 1.28)

1.18 (0.70, 1.99)

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike

modeline dayanır

KEYNOTE-006’da PD-L1 pozitif hastaları (n=671; %80) PD-L1 negatif hastalarla (n=150;

%18) karşılaştıran final analizin parçası olarak bir alt grup analizi yapılmıştır. PD-L1

ekspresyonu yönünden değerlendirilebilir nitelikte olan hastalardan (%98), %82’si PD-L1

pozitif ve %18’i PD-L1 negatiftir. PD-L1 ekspresyonuyla etkililik sonuçları Tablo 9’da

özetlenmektedir.

Tablo 9: KEYNOTE-006’da PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları

Sonlanım

noktası

Her 2 veya 3

haftada bir 10

mg/kg

Pembrolizumab

(havuzlanmış)

İpilimumab

Her 2 veya 3

haftada bir 10

mg/kg

Pembrolizumab

(havuzlanmış)

İpilimumab

PD-L1 pozitif

PD-L1 negatif

PFS Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.53 (0.44, 0.65)

....

0.87 (0.58, 1.30)

....

OS Tehlike

oranı*

(%95 GA)

0.63 (0.50, 0.80)

0.76 (0.48, 1.19)

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike

modeline dayanır

Oküler melanom

KEYNOTE-001 çalışmasına dahil edilen oküler melanomlu 20 hastada hiç objektif yanıt

bildirilmemiştir; 6 hastada stabil hastalık bildirilmiştir.

KHDAK

KEYNOTE-024: Tedavi deneyimi olmayan hastalarda KHDAK’nin kontrollü çalışması

Önceden

tedavi

uygulanmamış

metastatik

KHDAK’nin

tedavisinde

pembrolizumabın

güvenliliği

etkililiği

çok-merkezli,

kontrollü

KEYNOTE-024

çalışmasında

araştırılmıştır.

Hastalar

PD-L1

22C3

pharmDx

Kiti

belirlenen

PD-L1

ekspresyonu ≥ %50 tümör oran skoruna (TPS) sahipti. Hastalar 3 haftada bir 200 mg

pembrolizumab (n=154) veya araştırmacının seçtiği platin içeren kemoterapi (n=151;

pemetreksed+karboplatin,

pemetreksed+sisplatin,

gemsitabin

sisplatin,

gemsitabin

karboplatin veya paklitaksel + karboplatin dahil) almak üzere randomize edilmiştir (1:1).

Non-skuamöz

hastalar

pemetreksed

idame

tedavisini

alabileceklerdi.

Hastalar

kabul

edilemez toksisite veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir.

Hastanın klinik yönden stabil olması ve araştırmacının hastanın klinik fayda gördüğünü

düşünmesi halinde tedaviye hastalık progresyonundan sonra devam edilebilmiştir. Hastalık

progresyonu olmayan hastalar 24 aya kadar tedavi edilebilecekti. Çalışmaya EGFR veya

ALK genomik tümör mutasyonları olan hastalar, son 2 yılda sistemik tedavi gerektiren bir

otoimmün hastalığı olan hastalar, immün supresyon gerektiren bir tıbbi durumu olan

hastalar ve son 26 haftada göğüs bölgesine 30 Gy’den fazla radyasyon alan hastalar dahil

edilmemiştir. Tümör durumu değerlendirmesi 9 haftada bir yapılmıştır. Kemoterapi alan ve

bağımsız olarak doğrulanan hastalık progresyonu yaşayan hastaların diğer kola geçerek

pembrolizumab almaları mümkündü.

KEYNOTE-024 çalışmasındaki 305 hastanın başlangıç karakteristikleri şöyleydi: medyan

yaş 65 (%54’ü 65 yaş ve üzeri); %61’i erkek; %82’si

beyaz, %15’i Asyalı; ECOG

performans durumu %35 ve %65’inde sırasıyla 0 ve 1. Hastalık karakteristikleri skuamöz

(%18) ve non-skuamöz (%82); M1 (%99) ve beyin metastazlarını (%9) içermiştir.

Birincil etkililik sonuç ölçütü RECIST 1.1 kullanılarak körlenmiş bağımsız merkezi gözden

geçirmeyle

(BICR)

değerlendirilen

PFS’ydi.

İkincil

etkililik

sonuç

ölçütleri

ORR’ydi (RECIST 1.1 kullanılarak BICR ile değerlendirilmiştir). Tablo 10 tüm ITT

popülasyonunda ana etkililik ölçütlerini özetlemektedir.

Tablo 10: KEYNOTE-024’ün Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası

Pembrolizumab

3 haftada bir 200 mg

n=154

Kemoterapi

n=151

PFS

Olay yaşayan hastaların sayısı (%)

73 (%47)

116 (%77)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.50 (0.37, 0.68)

p-değeri

<0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

10.3 (6.7, NA)

6.0 (4.2, 6.2)

OS

Olay yaşayan hastaların sayısı (%)

44 (%29)

64 (%42)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.60 (0.41, 0.89)

p-değeri

0.005

Medyan (ay) (%95 GA)

Ulaşılmadı

(NA, NA)

Ulaşılmadı

(9.4, NA)

Objektif Yanıt Oranı

ORR % (%95 GA)

%45 (37, 53)

%28 (21, 36)

Tam yanıt, %

Kısmi yanıt, %

Yanıt süresi

Medyan (ay) (aralık)

Ulaşılmadı

(1.9+, 14.5+)

(2.1+, 12.6+)

Yanıt süresi > 6 ay olan hastaların %’si

§

%59¶

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike

modeline dayanır

† Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır

‡ En iyi genel yanıtı doğrulanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır

§ Kaplan-Meier hesaplamalarına dayanır; 6 ay veya daha uzun süren yanıtlara sahip olan 43 hastayı içerir

¶ Kaplan-Meier hesaplamalarına dayanır; 6 ay veya daha uzun süren yanıtlara sahip olan 16 hastayı içerir

NA = mevcut değil

Şekil 4:

KEYNOTE-024’de tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalımın Kaplan-

Meier eğrisi

(Tedavi Amaçlı Popülasyon)

Tedavi kolu

6. ayda PFS oranı

Risk taşıyan hastalar

HR (%95 GA) p değeri

Kemoterapi:

12. ayda PFS oranı

Progresyonsuz Sağkalım (%)

Zaman (aylar)

Kemoterapi:

Şekil 5:

KEYNOTE-024’de tedavi koluna göre genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

(Tedavi Amaçlı Popülasyon)

Bir alt grup analizinde, hiç sigara kullanmamış az sayıda hastada kemoterapiye göre

pembrolizumabın daha düşük sağkalım yararı gözlemlenmiştir; bununla birlikte, hasta

sayısının azlığından dolayı bu verilerden kesin sonuçlara varılamaz.

KEYNOTE-010: Daha önce kemoterapiyle tedavi edilmiş KHDAK hastalarındaki kontrollü

çalışma

Pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği daha önce platin içeren kemoterapi tedavisi alan

ilerlemiş KHDAK’nin tedavisine ilişkin bir çok-merkezli, açık-etiketli, kontrollü çalışma

olan KEYNOTE-010’da araştırılmıştır. Hastaların PD-L1 ekspresyonu pozitiftir (PD-L1

22C3

pharmDx

Kitiyle

tespit

edilen

tümör

oran

skoru

[TPS]

%1).

EGFR

aktivasyon mutasyonu veya ALK translokasyonu olan hastalar, pembrolizumab almadan

önce, bu mutasyonlar için onaylı tedaviyle hastalık progresyonu da yaşamıştır. Hastalar

hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar 3 haftada bir 2 mg/kg (n=344)

veya 10 mg/kg (n=346) dozunda pembrolizumab ya da 3 haftada bir 75 mg/m

dosetaksel

(n=343) almak üzere randomize edilmiştir (1:1:1). Çalışmaya otoimmün hastalığı olan

hastalar, immün supresyon gerektiren bir tıbbi durumu olan hastalar ve son 26 haftada

göğüs

bölgesine

30 Gy’den

fazla

radyasyon

alan

hastalar

dahil

edilmemiştir.

Tümör

durumu değerlendirmesi 9 haftada bir yapılmıştır.

Bu popülasyonun başlangıç karakteristikleri şöyleydi: medyan yaş 63 (%42’si 65 yaş ve

üzeri); %61’i erkek; %72’si beyaz ve %21’i Asyalı ve sırasıyla %34 ve %66’sında ECOG

performans durumu 0 ve 1. Hastalık karakteristikleri skuamöz (%21) ve non-skuamöz

(%70); M1 (%91) ve stabil beyin metastazlarıydı (%15). Mutasyonların insidansı %8

(EGFR) ve %1’di (ALK). Önceki tedavi platin içeren ikili rejimi (%100) içermiştir;

hastalar önceden bir (%69) ya da iki veya daha fazla (%29) sıra tedavi almıştı.

Birincil etkililik sonuç ölçütleri RECIST 1.1 kullanılarak körlenmiş bağımsız merkezi

gözden

geçirmeyle

(BICR)

değerlendirilen

PFS’ydi.

Sekonder

etkililik

sonuç

ölçütleri ORR ve yanıt süresiydi. Tablo 11 tüm popülasyonun (TPS

%1) ve TPS

Kemoterapi

Tedavi kolu

6. ayda OS oranı

HR (%95 GA) p değeri

12. ayda OS oranı

Genel Sağkalım (%)

Risk taşıyan hastalar

Zaman (aylar)

Kemoterapi:

olan hastaların ana etkililik ölçümlerini özetlemekte ve OS’nin Kaplan-Meier eğrisi (TPS

%1) Şekil 6’de gösterilmektedir.

Tablo 11: KEYNOTE-010’da daha önce tedavi almış KHDAK hastalarında 3 haftada

bir 2 mg/kg veya 10 mg/kg pembrolizumaba yanıt

Sonlanım Noktası

3 haftada bir

2 mg/kg

Pembrolizumab

3 haftada bir

10 mg/kg

Pembrolizumab

3 haftada bir

75 mg/m

2

Dosetaksel

TPS %1

Hastaların sayısı

OS

Olay yaşayan hastaların sayısı (%)

172 (%50)

156 (%45)

193 (%56)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.71 (0.58, 0.88)

0.61 (0.49, 0.75)

p-değeri†

< 0.001

< 0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

10.4 (9.4, 11.9)

12.7 (10.0, 17.3)

8.5 (7.5, 9.8)

PFS

Olay yaşayan hastaların sayısı (%)

266 (%77)

255 (%74)

257 (%75)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.88 (0.73, 1.04)

0.79 (0.66, 0.94)

p-değeri†

0.068

0.005

Medyan (ay) (%95 GA)

3.9 (3.1, 4.1)

4.0 (2.6, 4.3)

4.0 (3.1, 4.2)

Genel yanıt oranı

ORR %

(%95 GA)

%18 (14, 23)

%18 (15, 23)

%9 (7, 13)

Yanıt süresi

#,Þ

Medyan, aylar (aralık)

Ulaşılmadı

(0.7+, 20.1+)

Ulaşılmadı

(2.1+, 17.8+)

(1.4+, 8.8+)

Yanıtın devam ettiği hastaların %’si

TPS %50

Hastaların sayısı

OS

Olay yaşayan hastaların sayısı (%)

58 (%42)

60 (%40)

86 (%57)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.54 (0.38, 0.77)

0.50 (0.36, 0.70)

p-değeri†

< 0.001

< 0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

14.9 (10.4, NA)

17.3 (11.8, NA)

8.2 (6.4, 10.7)

PFS

Olay yaşayan hastaların sayısı (%)

89 (%64)

97 (%64)

118 (%78)

Tehlike oranı* (%95 GA)

0.58 (0.43, 0.77)

0.59 (0.45, 0.78)

p-değeri†

< 0.001

< 0.001

Medyan (ay) (%95 GA)

5.2 (4.0, 6.5)

5.2 (4.1, 8.1)

4.1 (3.6, 4.3)

Genel yanıt oranı

ORR %

(%95 GA)

%30 (23, 39)

%29 (22, 37)

%8 (4, 13)

Yanıt süresii

,

Medyan, aylar (aralık)

Ulaşılmadı

(0.7+, 16.8+)

Ulaşılmadı

(2.1+, 17.8+)

(2.1+, 8.8+)

Yanıtın devam ettiği hastaların %’si

* Tehlike oranı (pembrolizumabın dosetaksel ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike

modeline dayanır.

Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır.

Önceden tanımlanmış ve çoğulluk için düzeltilmiş α düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

§

RECIST 1.1 kullanılarak körlenmiş bağımsız merkezi gözden geçirmeyle (BICR) değerlendirilmiştir.

Tüm yanıtlar kısmi yanıtlardı.

En iyi genel yanıtı doğrulanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır.

Pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg ve dosetaksel kollarında yanıtları 6 ay veya daha

uzun süre devam eden sırasıyla 30, 31 ve 2 hastayı içerir.

Pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg ve dosetaksel kollarında yanıtları 6 ay veya daha

uzun süre devam eden sırasıyla 22, 24 ve 1 hastayı içerir.

Şekil 6: KEYNOTE-010’da tedavi koluna göre genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

(PD-L1 ekspresyonu tümör oran skoru %1 olan hastalar, tedavi amaçlı popülasyon)

Etkililik sonuçları 2 mg/kg ve 10 mg/kg pembrolizumab kollarında benzerdir. Gruplar

arasında yapılan bir karşılaştırmaya göre, OS açısından etkililik sonuçları tümör örneğinin

yaşından (yeni veya arşivlenmiş) bağımsız olarak tutarlıdır.

Alt grup analizlerinde, hiç sigara içmemiş olan hastalar veya en azından platin içeren

kemoterapi ve bir tirozin kinaz inhibitörü almış EGFR aktivasyon mutasyonunu barındıran

tümörlü hastalarda dosetaksel’e nazaran pembrolizumabın daha düşük sağ kalım yararı

gözlemlenmiştir; bununla birlikte, hasta sayısının azlığından dolayı bu verilerden kesin bir

sonuca varılamaz.

Tümörleri PD-L1 ekprese etmeyen hastalarda pembrolizumabın etkililiği ve güvenliği

henüz belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa

İlaç

Ajansı

malign

neoplazmlar

kategorisinde

alan

tüm

hastalıkların

tedavisinde (sinir sistemi, hematopoetik ve lenf dokusu hariç) pediyatrik popülasyonun bir

veya

daha

fazla

grubunda

pembrolizumab

yürütülen

çalışmaların

sonuçlarının

gönderilme zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm

4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Pembrolizumabın farmakokinetik özellikleri 2 haftada veya 3 haftada bir 1 ila 10 mg/kg

arasında değişen dozlar alan metastatik veya rezekte edilemeyen melanoma, KHDAK veya

karsinomlu 2993 hastada çalışılmıştır.

Emilim

Pembrolizumab intravenöz yolla uygulanır ve dolayısıyla hemen tam biyoyararlanıma

ulaşır.

Dağılım

Sınırlı ekstravasküler dağılımla uyumlu olarak, kararlı durumda pembrolizumabın dağılım

hacmi

küçüktür

(yaklaşık

varyasyon

katsayısı

(CV):

%20).

antikordan

bekleneceği gibi, pembrolizumab plazma proteinlerine spesifik biçimde bağlanmaz.

Biyotransformasyon

Pembrolizumab spesifik olmayan yollarla katabolize edilir; metabolizma pembrolizumabın

klerensine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Pembrolizumabın sistemik klerensi günde yaklaşık 0.2 L’dir (CV: %37) ve terminal yarı-

ömrü (t½ ) yaklaşık 25 gündür (CV: %38).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Zirve konsantrasyon (C

) veya zamana karşı plazma konsantrasyonu eğrisinin altında

kalan alan (EAA) ile ifade edilen pembrolizumabın maruz kalımı etkililik açısından doz

aralığında

dozla

orantılı

şekilde

artmıştır.

Tekrarlı

dozajdan

sonra,

pembrolizumabın

klerensinin

zamandan

bağımsız

olduğu

saptanmıştır

haftada

uygulandığında

sistemik

birikim

yaklaşık

olmuştur.

Pembrolizumabın

kararlı

durum

konsantrasyonlarına

haftada

ulaşılmıştır;

haftada

medyan

kararlı

durum

konsantrayonları (C

), 3 haftada bir 2 mg/kg dozunda yaklaşık 21 mcg/mL ve 3 haftada

bir 200 mg dozunda yaklaşık 28 mcg/mL bulunmuştur. 3 hafta boyunca kararlı durum

konsantrasyon süresi eğrisi altındaki medyan alan, her 3 haftada bir 2mg/kg dozunda 658

mcg gün/mL ve her 3 haftada bir 200 mg dozunda 876 mcg gün/mL bulunmuştur.

Özel Popülasyonlar

Çeşitli

değişkenlerin

pembrolizumabın

farmakokinetikleri

üzerindeki

etkileri

popülasyon

farmakokinetik

analizlerinde

değerlendirilmiştir.

faktörler

pembrolizumabın klerensi üzerinde klinik yönden önemli hiçbir etkiye yol açmamıştır: yaş

(aralık: 15-94 yaş), cinsiyet, ırk, hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu, hafif karaciğer

bozukluğu ve tümör yükü. Vücut ağırlığı ve klirens arasındaki ilişki, maruziyetin yeterli ve

benzer

kontrolünü

sağlamak

için

sabit

doza

veya

vücut

ağırlığına

dayalı

dozlamayı

desteklemektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek bozukluğunun pembrolizumabın klerensine etkisi, hafif veya orta derecede böbrek

bozukluğu olan hastaların böbrek fonksiyonu

normal olan hastalarla

karşılaştırıldığı

popülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir. Hafif

veya

orta

derecede

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarla

böbrek

fonksiyonu

normal

olan

hastalar

arasında

pembrolizumabın

klerensi

bakımından

klinik

yönden

önemli

farklar

saptanmamıştır.

Pembrolizumab şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer bozukluğunun pembrolizumabın klerensine etkisi hafif karaciğer bozukluğu

(A.B.D. Ulusal Kanser Enstitüsü’nün karaciğer fonksiyon bozukluğu kriterleri kullanılarak

tanımlanmıştır) olan hastalar karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırılarak

popülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir. Hafif karaciğer bozukluğu

olan hastalarla böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasında pembrolizumabın klerensi

bakımından klinik yönden önemli farklar saptanmamıştır. Pembrolizumab orta derecede

veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pembrolizumabın güvenliliği makak maymunlarında yürütülen 1 aylık ve 6 aylık tekrarlı

doz toksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir; 1 aylık çalışmada maymunlara haftada bir

kez 6, 40 veya 200 mg/kg IV dozlar, 6 aylık çalışmada ise aynı dozlar iki haftada bir

verilmiş ve dozajı 6 aylık tedavisiz dönem izlemiştir. Toksikolojik yönden anlamlı bulgular

gözlenmemiş ve her iki çalışmada hiçbir advers etkinin gözlenmediği düzey (NOAEL) ≥

200 mg/kg olarak tespit edilmiştir; bu düzey, klinik yönden test edilen en yüksek dozda (10

mg/kg) insanlardaki maruz kalımın 19 katıdır.

Pembrolizumab ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir. PD-1/PD-L1 yolunun

gebelik

döneminde

fetusa

toleransın

sürdürülmesinde

oynadığı

düşünülmektedir.

Farelerdeki

gebelik

modellerinde

PD-L1

sinyalleşmesinin

bloke

edilmesinin

fetusa

toleransı bozduğu ve fetus kaybında artışa yol açtığı gösterilmiştir.

Pembrolizumab ile hayvanlarda fertilite çalışmaları yürütülmemiştir. Maymunlarda 1 ay ve

6 ay süren tekrarlı dozlu toksikoloji çalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerinde

kaydadeğer

etkiler

saptanmamıştır;

ancak

çalışmalardaki

hayvanların

çoğu

cinsel

yönden olgun değildir.

6

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin

L-histidin hidroklorür monohidrat

Polisorbat-80

Sukroz

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün Bölüm 6.6’da belirtilenler dışındaki

tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3

Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

İnfüzyon hazırlandıktan sonra

Mikrobiyolojik açıdan ürün seyreltildikten hemen sonra kullanılmalıdır. Seyreltilen ürün

dondurulmamalıdır.

Hemen

kullanılmadığında,

KEYTRUDA’nın

kimyasal

fiziksel

stabilitesinin 2-8°C’de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir. Bu 24 saatlik süre 6 saate kadar

oda sıcaklığında (25°C veya daha düşük sıcaklıkta) saklamayı içerebilir. Eğer buzdolabında

saklanırsa,

flakonlar

ve/veya

intravenöz

infüzyon

torbalarının

kullanımdan

önce

sıcaklığına ulaşması beklenmelidir.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında 2°C - 8°C’de saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal karton ambalajında saklayınız.

Dondurmayınız.

İnfüzyonun hazırlanmasından sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

KEYTRUDA 10 ml Tip I renksiz cam flakon içerisinde 4 ml konsantre şeklinde sunulur;

flakonda gri klorobutil tıpa ve alüminyum kapak ile birlikte lacivert renkte flip-off kapak

mevcuttur; flakon 100 mg pembrolizumab içerir.

Her karton kutuda 1 flakon bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyonun hazırlanması ve uygulanması

Flakonu çalkalamayınız.

KEYTRUDA

flakonunun

sıcaklığına

(25°C

veya

daha

düşük)

ulaşmasını

bekleyiniz.

Seyreltmeden

önce

sıvı

flakonu

saate

kadar

süreyle

buzdolabı

dışında

saklanabilir (25°C’de veya daha düşük sıcaklıkta).

Parenteral tıbbi ürünler uygulanmadan önce partiküllü madde ve renk değişikliği

yönünden gözle kontrol edilmelidir. Konsantre, renksiz ile açık sarı arası renkte

berrak veya hafifçe opalesan bir çözeltidir. Partiküller gözlenirse flakonu atınız.

Gereken hacimde (4 mL’ye (100 mg) kadar) konsantreyi çekiniz ve 9 mg/mL

(%0.9) sodyum klorür veya 50 mg/mL (%5) glukoz içeren bir intravenöz torbasına

aktararak son konsantrasyonu 1-10 mg/mL arasında değişen bir seyreltik solüsyon

hazırlayınız. 4 mL konsantrenin çekilebilmesi için her flakonda fazladan 0.25 ml

(flakon başına toplam miktar 4.25 mL) bulunur. Seyreltilen solüsyonu yavaşça alt-

üst ederek karıştırınız.

Mikrobiyolojik

yönden

ürün

seyreltildikten

hemen

sonra

kullanılmalıdır.

Seyreltilen

solüsyon

dondurulmamalıdır.

Hemen

kullanılmadığında,

KEYTRUDA’nın kimyasal ve fiziksel stabilitesinin 2-8°C’de 24 saat devam ettiği

gösterilmiştir. Bu 24 saatlik süre 6 saate kadar oda sıcaklığında (25°C veya daha

düşük

sıcaklıkta)

saklamayı

içerebilir.

Eğer

buzdolabında

saklanırsa,

flakonlar

ve/veya

intravenöz

infüzyon

torbalarının

kullanımdan

önce

sıcaklığına

ulaşması beklenmelidir. İnfüzyon çözeltisini steril, pirojenik olmayan, proteinlere

düşük oranda bağlanan 0.2-5 mikrometre’lik bir hat içi ya da ilave filtre kullanarak

30 dakika süreyle intravenöz yolla uygulayınız.

Aynı infüzyon hattından başka tıbbi ürünleri aynı anda uygulamayınız.

KEYTRUDA tek kullanımlıktır. Flakonda kalan kullanılmamış kısmı atınız.

Kullanılmamış ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

yönetmelikleri’ne

uygun

olarak

imha

edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd.Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13

Levent 34394 İstanbul

Tel: (0212) 336 10 00

Faks: (0212) 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

2016/467

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.06.2016

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

27-7-2018

Pending EC decision:  Keytruda, pembrolizumab, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Keytruda, pembrolizumab, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

18-5-2018

Keytruda (pembrolizumab) or Tecentriq (atezolizumab): FDA Alerts Health Care Professionals and Investigators: FDA Statement - Decreased Survival in Some Patients in Clinical Trials Associated with Monotherapy

Keytruda (pembrolizumab) or Tecentriq (atezolizumab): FDA Alerts Health Care Professionals and Investigators: FDA Statement - Decreased Survival in Some Patients in Clinical Trials Associated with Monotherapy

Early reviews found patients in the monotherapy arms of both trials with PD-L1 low status had decreased survival compared to patients who received cisplatin- or carboplatin-based chemotherapy.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

15-5-2018

KEYTRUDA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

KEYTRUDA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

KEYTRUDA (Active substance: pembrolizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3003 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3820/T/45

Europe -DG Health and Food Safety