KEPPRA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • KEPPRA 500 MG/ 5 ML KONSANTRE INF.COZ. ICEREN 10 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • KEPPRA 500 MG/ 5 ML KONSANTRE INF.COZ. ICEREN 10 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • levetirasetam

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699624760012
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KEPPRA 500 mg / 5 ml konsantre infüzyon çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir ml’ de

Levetirasetam

100 mg

5 ml’ lik flakon 500 mg levetirasetam içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat

8.2 mg

Sodyum klorür

45 mg

Glasiyel asetik asit y.m (pH 5.5 ayarı için)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi

KEPPRA konsantre infüzyon çözeltisi, berrak, renksiz, steril çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak;

4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan

parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

yaş

üzerindeki

Juvenil

Miyoklonik

Epilepsili

adölesan

erişkinlerde

miyoklonik

nöbetlerde ilave tedavi olarak,

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer

jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı

nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. KEPPRA steril konsantre

infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur.

Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’ dır. 2 hafta sonra günde iki kez 500 mg ilk tedavi

dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg’

lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’ dır.

Ek-tedavi

Erişkinler(≥18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’ dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren

başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’ a kadar çıkartılabilir. Doz

değişimleri her 2 – 4

haftada bir,

günde iki

kez 500 mg olmak üzere

arttırılabilir veya

azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’ dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’ a çıkartılabilir. Doz değişimleri her

2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En

düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık

Başlangıç dozu

Günde iki kez 10 mg/kg

Maksimum doz

Günde iki kez 30 mg/kg

15 kg

Günde iki kez 150 mg

Günde iki kez 450 mg

20 kg

Günde iki kez 200 mg

Günde iki kez 600 mg

25 kg

Günde iki kez 250 mg

Günde iki kez 750 mg

50 kg üzeri

Günde iki kez 500 mg

Günde iki kez 1500 mg

25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye KEPPRA 100 mg/ml oral çözelti ile başlanması önerilir.

50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Bir flakon KEPPRA konsantre infüzyon çözeltisi, 5 ml’ de 500 mg levetirasetam içerir (100

mg/ml’ ye eşdeğerdir).

Uygulama şekli:

KEPPRA

tedavisine

oral

veya

intravenöz

uygulama

başlanabilir.

Oral

uygulamadan

intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyon

yapılmaksızın

doğrudan

geçilebilir.

KEPPRA

steril

konsantre

infüzyon

çözeltisi

sadece

intravenöz uygulama içindir.

Önerilen doz mutlaka en az 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz

infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için

bkz. Bölüm

6.6 Beşeri tıbbi

üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması

yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (Clcr) ml/dak olarak

hesaplanmalıdır. 50kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için Clcr ml/dak değeri serum

kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =



[x 0.85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73m



x 1.73

VYA gönüllü (m

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ ın üzerindeki adolesan hastalarda doz

ayarlaması

Grup

Kreatinin Klerensi

(ml/dak/1.73 m

Doz ve

Doz Sıklığı

Normal

> 80

Günde iki kez 500-1500 mg

Hafif

50 - 79

Günde iki kez 500-1000 mg

Orta

30 - 49

Günde iki kez 250-750 mg

Ağır

< 30

Günde iki kez 250-500 mg

Son dönem böbrek yetmezliği

ve diyalizdeki hastalarda

Günde bir kez 500-1000 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’ lık yükleme dozu önerilir.

(2) Diyalizi takiben 250 – 500 mg’ lık ek doz önerilir.

Levetirasetam

klerensi

böbrek

fonksiyonu

ilgili

olduğundan,

böbrek

yetmezliği

olan

çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek

yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1.73m

olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz

formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (ml/dak/1.73m

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ ın altındaki adolesan hastalar için doz

ayarlaması

Grup

Kreatinin Klerensi

(ml/dak/1.73m

Doz ve Doz Sıklığı

4 yaş üzeri çocuklar ve 50 kg altı

adölesanlar

Normal

> 80

Günde iki kez 10-30mg/kg

(0.10-0.30ml/kg)

Hafif

50 - 79

Günde iki kez 10-20mg/kg

(0.10-0.20ml/kg)

Orta

30 - 49

Günde iki kez 5-15mg/kg

(0.05-0.15ml/kg)

Ağır

< 30

Günde iki kez 5-10mg/kg

(0.05-0.10ml/kg)

Son dönem böbrek

yetmezliği ve diyalizdeki

hastalarda

Günde bir kez 10-20mg/kg

(0.10-0.20 ml/kg)

(1) (2)

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg’ lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 5-10mg/kg’ lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif – orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek

yoktur.

Ağır

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda,

kreatinin

klerensi

böbrek

yetmezliğini

yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73 m

olduğu

durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

KEPPRA konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile

ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması

önerilir (

Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği

4.3 Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, KEPPRA tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile

sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg’ ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir,

2 x 500 mg/gün azaltarak; 50kg’ ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2

x 10 mg/kg/gün’ ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Akut böbrek hasarı

Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç

zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği

olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli

Kan hücre sayımları

hücre

sayımlarında

düşüşün

olduğu

vakalar

(nötropeni,

agranülositoz,

lökopeni,

trombositopeni ve pansitopeni) levetirasetam uygulanmasıyla bağlantılı olarak tanımlanmıştır.

Önemli

derecede

halsizlik,

pireksi,

tekrarlayan

enfeksiyonlar

koagülasyon

bozuklukları

yaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir

(Bkz., Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi,

intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü

çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış

olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon

belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate

alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta

yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla

birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma

potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, maksimum tek doz için 2.5 mmol (veya 57 mg) sodyum ihtiva eder (flakon başına

0.8 mmol veya 19 mg). Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde

bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, KEPPRA’ nın

mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,

gabapentin

primidon)

serum

konsantrasyonlarını

ilaçların

KEPPRA’

nın

farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün’ e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda,

klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili

retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlı

olarak uygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyit

edilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yüksek

levetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg)

levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna

rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

Metotreksat

Levetirasetam

metotreksatın

birlikte

uygulanmasının

metotreksat

klerensini

azalttığı

böylece

kandaki

metotreksat

konsantrasyonunun

potansiyel

olarak

toksik

seviyelere

kadar

artmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kan

metotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın

günlük

1000

mg’

lık

dozu,

oral

kontraseptiflerin

(etinil-östradiol,

levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron)

değiştirmemiştir.

Levetirasetam

2000

mg/gün,

digoksin

varfarinin

farmakokinetiğini

etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin

ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Alkol

Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün’ e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda,

klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim

değerlendirmesi,

oral

levetirasetam

tedavi

uygulanmasının,

birlikte

uygulanan

karbamazepin

valproik

asidin

kararlı-durum

serum

konsantrasyonlarını

etkilemediğini

doğrulamıştır.

Bununla

beraber,

veriler

enzim

indükleyen

antiepileptiklerin,

çocuklarda

levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”‘ dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KEPPRA çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik

olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler,

gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000’in üzerindeki

kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital malformasyon

riskinde

önemli

derecede

artış

önermemesine

rağmen

teratöjenik

risk

tamamiyle

dışlanamamaktadır.

Çoklu

antiepileptik

ilaçla

tedavi,

monoterapiye

kıyasla,

daha

yüksek

konjenital

malformasyon

riski

ilişkilendirilmektedir

nedenle

monoterapi

dikkate

alınmalıdır.

Hayvanlar

üzerinde

yapılan

çalışmalar

üreme

toksisitesinin

bulunduğunu

göstermiştir (

bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri

”).

KEPPRA

hamilelikte

çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlarda

klinik

olarak

gerekli

olmadıkça kullanılmamalıdır.

Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte,

levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler

daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.

KEPPRA ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin

olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum

anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, KEPPRA ile tedavi sırasında anne sütü ile

besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da KEPPRA tedavisinin durdurulup

durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin

çocuk

açısından

faydası

KEPPRA

tedavisinin

emziren

anne

açısından

faydası

dikkate

alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi

güvenlilik

verileri”).

Klinik

veri

mevcut

değildir,

insanlara

yönelik

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu

nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santral sinir

sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir.

Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makina

operatörlerinin

dikkatli

olması

önerilir.

tür

aktiviteleri

gerçekleştirecek

hastaların

becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik

hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği ve KEPPRA

ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların

analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama

sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. KEPPRA’ nın güvenlilik

profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında

genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar ve çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama

sonrası

deneyiminde

bildirilen

advers

reaksiyonlar

sistemler

sıklığa

göre

aşağıda

listelenmiştir:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000, < 1/100); seyrek

(≥1/10000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek:

Eozinofili

sistemik

semptomların

eşlik

ettiği

ilaç

reaksiyonu

(DRESS),

hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite

Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları,

halüsinasyon,

kızgınlık,

konfüzyonel

durum,

panik

atak,

duygusal

labilite/

duygudurum

dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat

dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

Seyrek:

Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek hasarı

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

* Japon hastalarda, Japon olmayan hastalara kıyasla prevalans önemli ölçüde daha yüksektir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

KEPPRA ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır.

Çeşitli alopesi vakalarında, KEPPRA tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190

hasta KEPPRA ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ ı plasebo kontrollü çalışmalarda KEPPRA

ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli

uzatma çalışmalarında KEPPRA ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’ ü plasebo kontrollü

çalışmalarda KEPPRA ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen

veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12

aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.

KEPPRA’ nın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında

genellikle

benzerdir.

Plasebo

kontrollü

çalışmalardaki

pediyatrik

hastalarda

elde

edilen

güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve

psikiyatrik durumlar dışında KEPPRA’ nın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş

arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4),

duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın,

%8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genel

güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4yaş arası bebekler ve

çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer

yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel

başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda KEPPRA’ nın kognitif ve nörofizyolojik

etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza,

Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında

KEPPRA’ nın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler

ile ilgili sonuçlar, KEPPRA ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi,

valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı

standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip

çalışmasında KEPPRA ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve

duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri

başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı

dozda

KEPPRA

alımını

takiben

somnolans,

ajitasyon,

agresyon,

bilinç

bulanıklığı,

solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın

spesifik

antidotu

yoktur.

aşımı

tedavisi

semptomatik

olmalıdır

hemodiyalizi

kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için

%74’ tür.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler

ATC kodu: N03AX14

Aktif

madde

levetirasetam,

pirolidon

türevidir

-etil-2-okso-1-pirolidin

asetamidin

enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitro

in vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini

göstermektedir.

İn vitro

çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca

düzeylerini, N tipi Ca

akımını kısmi olarak

inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca

salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek

olarak,

çinko

β-karbolinler

indüklenen

GABA

glisinle

düzenlenen

akımlardaki

azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca

in vitro

çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin

beyin

dokusunda

spesifik

bölgeye

bağlandığını

göstermiştir.

bağlanma

bölgesi

veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül

proteini 2A’ dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik

vezikül proteini 2A’ ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında

ilişki

gösterirler.

bulgular,

levetirasetam

sinaptik

vezikül

proteini

arasındaki

etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer

jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktif

değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım /

fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu

doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan

parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde,

eşit

dozda,

günde

toplam

1000mg,

2000mg

veya

3000mg

uygulanan

levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü

çalışmada gösterilmiştir.

Sabit

uygulandığında

(12/14

hafta)

parsiyel

başlangıçlı

nöbetlerin

haftalık

sıklığında

başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000mg, 2000mg

veya 3000mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda

%12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift

kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün

(günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’ sında ve plasebo alan hastaların %19.6’ sında,

parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma

olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ ü en az 6 ay ve %7.2’

si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Parsiyel

başlangıçlı

nöbetleri

olan

yaşından

küçük

bebek

plasebo

kontrollü

klinik

çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13’ü 6 aylıktan daha küçüktür.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan

parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş

veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-

inferiority(eşit-etkinlik)

çalışması

saptanmıştır.

Çalışmaya

sadece

uyarılmamış

parsiyel

başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya

400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş,

tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen

hastaların %72.8’ inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak

fark %0.2’ dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır

(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’ sı ve %58.5’ i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda

hastada (69 erişkin hastanın 36’ sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin

ek tedavisinde:

Levetirasetamın

etkinliği,

farklı

sendromlarda

miyoklonik

nöbetlerle

seyreden

idiyopatik

jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü

bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.

Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’ dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ ünde ve plasebo alan hastaların %23.3’ ünde

miyoklonik nöbetlerde,

haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli

tedavide, hastaların %28.6’ sı en az 6 ayı ve %21.0’ i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz

geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize

tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın

etkinliği,

farklı

sendromlarda

(juvenil

miyoklonik

epilepsi,

juvenil

absans

epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden

epilepsi)

primer

jeneralize

tonik

klonik

(PJTK)

nöbetlerle

seyreden

idiyopatik

jeneralize

epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo

kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için

iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60

mg/kg/gün’ dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2’ sinde ve plasebo alan hastaların %45.2’ sinde

PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli

tedavide, hastaların %47.4’ ü en az 6 ayı ve %31.5’ i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz

geçirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Farmakokinetik

profili

oral

uygulamadan

sonra

karakterize

edilir.

1500

levetirasetamın 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenöz uygulanması,

1500 mg (3x500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir.

4000 mg’ a kadar dozun 100 ml %0.9 sodyum klorür ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz

infüzyonla uygulanması ve 2500 mg’ a kadar dozun 100 ml %0.9 sodyum klorür ile seyreltilerek

5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir.

Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını

doğrulamıştır.

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili

doğrusal olup, bireysel

ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada

klerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandan bağımsız farmakokinetik profili, 4

gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1500 mg intravenöz infüzyon uygulanmasını takiben

doğrulanmıştır.

Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler

ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir.

Dağılım:

17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1500 mg tek doz uygulanmasını takiben doruk plazma

konsantrasyonu

(Cmaks)

51±19

mikrogram

(aritmetik

ortalama

standart

sapma)

gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer

metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık

olarak 0,5 – 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda

yaygın bir biçimde

metabolize edilmez. Majör metabolik

yolağı

(dozun %24’ ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’ nin

oluşmasında, karaciğer sitokrom P

izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan

hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak

aktif değildir.

Ayrıca

minör

metabolit

tanımlanmıştır.

Biri,

dozun

%1.6’

pirolidon

halkasının

hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’ u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer

tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’ sını oluşturmaktadır.

İn

vivo

levetirasetam

veya

primer

metaboliti

arasında,

enantiyomerik

dönüşüm

saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P

izoformlarının

(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve

epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitro

gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam,

valproik asidin

in vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam,

insan

karaciğer

hücre

kültürlerinde

CYP1A2,

SULT1E1

VEYA

UGT1A1

aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ ün hafif

indüksiyonuna neden olmuştur.

In vitro

veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle

ilgili

in

vivo

etkileşim

verileri,

anlamlı

ölçüde

enzim

indüksiyonun

in

vivo

olarak

beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle KEPPRA’ nın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların

KEPPRA ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde

plazma

yarılanma

ömrü

saattir

doz,

uygulama

yolu

veya

tekrarlanan

uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’ dır.

Verilen dozun ortalama %95’ i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ ü 48 saat içinde

atılır). Dozun sadece %0.3’ ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla,

dozun % 66 ve % 24’ ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’ nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’ dır. Bu durum,

levetirasetamın

glomerüler

filtrasyon

sonrasında

tübüler

reabsorpsiyon

ile;

primer

metabolitinin

glomerüler

filtrasyona

olarak

aktif

tübüler

sekresyon

atıldığını

göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin görünür vücut klerensi, kreatinin klerensi ile

ilişkilidir.

Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak

KEPPRA’ nın günlük dozunun ayarlanması önerilir (

Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama

Şekli

). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz

arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3.1 saat’ dir. Tipik 4 saatlik bir

diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’ dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir

değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine

bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’ den fazla bir azalma gösterilmiştir (

Bkz., Bölüm 4.2

Pozoloji ve Uygulama Şekli

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik

hastalarda

levetirasetamın

farmakokinetiği

intravenöz

uygulamanın

ardından

araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenöz uygulamanın

ardından

yetişkinlerdeki

farmakokinetiğine

oral

uygulamanın

ardından

çocuklardaki

farmakokinetiğine

dayanarak,

4-12

yaş

aralığındaki

pediyatrik

hastalarda,

levetirasetama

maruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olması beklenmektedir.

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın

plazma

yarılanma

ömrü

saattir.

İlacın

görünen

vücut

ağırlığına

göre

ayarlanan

klerensi

epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben,

levetirasetam

hızla

emilir.

Doruk

plazma

konsantrasyonu

dozdan

saat

sonra

gözlemlenir. Eğri

altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve

doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1

ml/dak/kg’ dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak,

yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır (

Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel

güvenlilik

farmakolojisi,

genotoksisite

karsinojenisite

potansiyeli

çalışmaları

temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik

çalışmalarda

görülmeyen

ancak

sıçanlarda

daha

oranda

farelerde

görülen

istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma

düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı

infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda

yapılan

çalışmalarda,

günde

1800

mg/kg

(mg/m2

bazında

insanlarda

önerilen

maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da

üreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması

yapılmıştır. 3600mg/kg/gün’ de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir

düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana

gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir

atış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için

3600mg/kg/gün (mg/m

bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için

1200mg/kg/gün’ dür.

Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün’ lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim

çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötal

ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların

görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için

200mg/kg/gün’ dür (mg/ m

bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim

çalışması

yapılmıştır.

NOAEL,

dişileri

için

sütten

kesilinceye

yavrusunun

yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için ≥ 1800 mg/kg/gün’ dür (mg/m

bazında insanlarda

önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’ e kadar

olan dozlarda (mg/m

bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)

hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers

etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat

Glasiyel asetik asit

Sodyum klorür

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6’ da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Bitmiş Ürün: 2 yıl

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır.

Hemen kullanılamadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının

sorumluluğu

altındadır

seyreltme

kontrollü

valide

edilmiş

aseptik

koşullar

altında

yapılmadığı sürece, saklama süresi 2-8°C’ de 24 saatten daha uzun bir süre olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için

bkz., Bölüm 6.3 Raf ömrü.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

KEPPRA steril konsantre infüzyon çözeltisi, kaplamasız kauçuk tıpa veya teflon yüzlü tıpa ve

alüminyum/polipropilen

geçme

kapak

kapatılmış

ml’

flakonlarda

ambalajlanmıştır. Bir kutuda 10 flakon bulunur. Her bir flakon, 5 ml konsantre infüzyon çözeltisi

içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1 flakon KEPPRA steril konsantre infüzyon çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500

mg/5 ml). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500mg, 1000mg, 2000mg veya 3000mg doz için

önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1’ e bakınız.

Tablo 1: KEPPRA steril konsantre infüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması

Çekilen hacim

Seyreltici

hacmi

İnfüzyon

süresi

Uygulama

sıklığı

Günlük

toplam doz

250 mg

2.5 ml (yarım 5 ml flakon)

100 ml

15 dak.

Günde 2 kez

500 mg/gün

500 mg

5 ml (1 x 5 ml flakon)

100 ml

15 dak.

Günde 2 kez

1000 mg/gün

1000 mg

10 ml (2 x 5 ml flakon)

100 ml

15 dak.

Günde 2 kez

2000 mg/gün

1500 mg

15 ml (3 x 5 ml flakon)

100 ml

15 dak.

Günde 2 kez

3000 mg/gün

Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır.

KEPPRA steril konsantre infüzyon çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PVC

torbada kontrollü oda ısısında (15-25ºC) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarak geçimli ve

kimyasal olarak stabil bulunmuştur.

Seyrelticiler:

- Enjeksiyonluk Sodyum klorür (% 0.9)

- Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer

- Enjeksiyonluk % 5 Dekstroz

Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”‘ ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

UCB Pharma A.Ş.

Palladium Tower, Barbaros Mah. Kardelen Sok. No:2 Kat:24/80

34746 Ataşehir, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

126/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02/03/2009

Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB’ ÜN YENİLENME TARİHİ

26-11-2018

Levetiracetam Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Levetiracetam Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Levetiracetam Hospira (Active substance: levetiracetam) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7985 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2783/T/19

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

Levetiracetam Hospira (Hospira UK Limited)

Levetiracetam Hospira (Hospira UK Limited)

Levetiracetam Hospira (Active substance: levetiracetam) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)7895 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2783/R/18

Europe -DG Health and Food Safety