JEVTANA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • JEVTANA 60 MG/1,5 ML INFUZYONLUK KONSANTRE COZELTI 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • JEVTANA 60 MG/1,5 ML INFUZYONLUK KONSANTRE COZELTI 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • cabazitaxel

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699809760707
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 16-07-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JEVTANA 60 mg/ 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Bir ml konsantre 40 mg kabazitaksel içerir.

Her 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti 60 mg kabazitaksel içerir.

Çözücünün tamamı ile seyreltilmesi sonrasında, çözeltinin kabazitaksel konsantrasyonu 10

mg/ml’dir

Yardımcı maddeler:

Tek kullanımlık çözücü flakonu 573.3 mg %96’lık etanol içerir.

Yardımcı maddeler için, Bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril) ve çözücü.

Konsantre açık sarı-kahverengimsi sarı renkte yağlı çözeltidir.

Çözücü berrak ve renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiye dirençli olan metastatik

hastalıkta,

progresyonun

Prostat

Spesifik

Antijen

(PSA)

görüntüleme

yöntemleriyle

gösterildiği performans durumu Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) puanı 0-1 olan,

metastatik prostat kanserli hastalarda prednizolon ile kombine olarak kullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JEVTANA

kullanımı

sitotoksik

uygulamasında

uzmanlaşmış

birimlerde

antikanser

kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon ve

bronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar ve

ekipman hazır bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Premedikasyon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azalmak amacıyla her JEVTANA uygulamasından en az

30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:

Antihistaminik (deksklorfeniramin 5 mg ya da difenhidramin 25 mg ya da eşdeğeri),

2

Kortikosteroid

(deksametazon

8 mg

eşdeğeri)

(Kortikosteroid

uygulaması,

infüzyon öncesi, 3 haftada 1 kere olacak şekilde uygulanmalıdır.)

H2 antagonisti (ranitidin ya da eşdeğeri) (Bkz. Bölüm 4.4).

Antiemetik profilaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.

Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli

hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji

Önerilen JEVTANA dozu 25 mg/m

olup, tedavi boyunca günde 10 mg prednizon ya da

prednizolon

kombinasyonu

birlikte,

hafta

aralıklarla

saatlik

infüzyon

şeklinde

uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki advers reaksiyonların görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Dereceler,

Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine (CTCAE 4.0) göre verilmiştir:

Tablo 1 - Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyona göre doz ayarlaması

Advers Reaksiyonlar

Doz Ayarlaması

Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) dahil

uygun tedaviye karşın 1 haftadan daha uzun süren

derece ≥3 nötropeni

Nötrofil sayısı >1500 hücre/mm

olana dek tedavi

ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m

’den 20 mg/m

’ye düşürülür

Febril nötropeni veya nötropenik enfeksiyon

Düzelme veya rezolüsyon görülene kadar ve

nötrofil sayısı >1500 hücre/mm3 olana dek tedavi

ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m

’den 20 mg/m

’ye düşürülür.

Derece

3 diyare veya uygun tedavi, sıvı ve

elektrolit replasmanına karşın devam eden diyare

Gelişme veya rezolüsyon görülene kadar tedavi

ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m

’den 20 mg/m

’ye düşürülür.

Derece

2 periferik nöropati

Düzelme görülene kadar tedavi ertelenir; daha

sonra dozun 25 mg/m

’den 20 mg/m

’ye

azaltılması düşünülür.

20 mg/m

dozda bu reaksiyonlardan herhangi biri hastada görülüyorsa tedavi kesilmelidir.

Uygulama şekli

Ürünün hazırlanması ve uygulanması ile ilişkili yönergeler için Bkz. Bölüm 6.6.

PVC infüzyon kabı ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

JEVTANA Bölüm 6.6’da belirtilen ürünler dışında başka bir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda

resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olan

hastalara uygulanmamalıdır.

3

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar (total bilirubin >1 ile ≤1.5 x Normalin Üst Sınırı

(NÜS) ya da AST >1.5 x NÜS) 20 mg/m

’ye azaltılmış kabazitaksel dozu almalıdır. Hafif

karaciğer yetmezliği olan hastalara kabazitaksel uygulaması dikkatle ve güvenlilik yakından

takip edilerek yapılmalıdır.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (total bilirubin >1.5 ile ≤3.0 x NÜS)

maksimum

tolere

edilebilir

(MTD)

mg/m

olmuştur.

Orta

derecede

karaciğer

yetmezliği olan hastalarda tedavi planlanacaksa kabazitaksel dozu 15 mg/m

’yi aşmamalıdır.

Ancak, bu doz için kısıtlı etkililik verisi mevcuttur.

Kabazitaksel

şiddetli

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalara

(total

bilirubin

>3

NÜS)

verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi

): 50-80 ml/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta (CL

: 30-50 ml/dk)

derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır ve ciddi böbrek yetmezliği

<30 ml/dk) veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır; bu

nedenle bu hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalıdır ve hasta tedavi sırasında yakından

izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Kabazitakselin

çocuklardaki

yaşın

altındaki

ergenlerdeki

güvenliliği

etkililiği

saptanmamıştır. Bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kabazitaksel için özel bir doz ayarlanması önerilmez. (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve

5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Kabazitaksele,

diğer

taksanlara

veya

polisorbat

dahil

ilacın

formülasyonunda

bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü

Nötrofil sayısının < 1500/mm

3’

den az olması

Hepatik yetmezlik (bilirubin ≥1 x NÜS veya AST ve/veya ALT≥1.5 × NÜS)

Aynı anda sarı humma aşısı ile bağışıklama (Bkz. Bölüm 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.2).

Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları

açısından

yakından

izlenmelidir.

Hipersensitivite

reaksiyonları

kabazitaksel

infüzyonuna

başlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon ve

bronkospazm

tedavisi

için

uygun

koşullar

ekipman

hazır

bulunmalıdır.

Ciddi

aşırı

duyarlılık

reaksiyonları

ortaya

çıkabilir

yaygın

döküntü/eritem,

hipotansiyon

bronkospazmı içerebilir. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarında kabazitaksel infüzyonu hemen

kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda

JEVTANA tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kemik iliği baskılanması

4

Kemik iliği baskılanması nötropeni, anemi, trombositopeni veya pansitopeni şeklinde ortaya

çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.4 “Nötropeni riski” ve “Anemisi olan hastalar”.)

Nötropeni riski

Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ve/veya

güncel

kurumsal

kılavuzlara

göre

nötropeni

komplikasyonları

(febril

nötropeni,

uzamış

nötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir.

Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, önceden

geçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamaları, zayıf beslenme

düzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropeninin

komplikasyonlarına daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profilaksi düşünülmelidir.

G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir.

Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (Bkz. Bölüm 4.8).

İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımının

izlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.

Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.2).

Ancak hastanın nötrofil sayısı 1500/mm

ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (Bkz.

Bölüm 4.3).

Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski

Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik

ilaçlarla tedavi edilebilir.Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare,

önceden

abdominopelvik

radyasyon

uygulanmış

olan

hastalarda

daha

sık

görülebilir.

Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve başta

potasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gereken

önlemler

alınmalıdır.

Derece

≥3

diyarede

tedavinin

ertelenmesi

azaltılması

gerekebilir

(Bkz.

Bölüm

4.2).

Bulantı

kusması

olan

hastalar

yaygın

kullanılan

antiemetiklerle tedavi edilebilir.

Kabazitakselle tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanabilen gastrointestinal kanama ve

perforasyon, ileus ve kolit bildirilmiştir. Gastrointestinal komplikasyon gelişme riski en

yüksek olan hastaların (nötropenisi olanlar, yaşlılar, aynı anda NSAİİ, antiagregan veya

antikoagülan kullananlar, önceden pelvik radyoterapi almış olanlar, ülser veya gastrointestinal

kanama

gibi

gastrointestinal

hastalık

hikayesi

olanlar)

tedavisi

sırasında

dikkatli

olunmalıdır.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği, karın ağrısı ve karında hassasiyet, ateş, devam eden

kabızlık ve ishal ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabileceğinden, hemen

değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kabazitaksel tedavisinin geciktirilmesi veya kesilmesi

gerekebilir.

Periferik nöropati

Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler,

dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alan

hastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarının

gelişmesi

halinde,

tedaviye

devam

etmeden

önce

doktorlarını

durum

hakkında

bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, her

tedaviden önce hekim tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi, semptomlar düzelene kadar

ertelenmelidir. Persistan derece

2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m

’den

20 mg/m

’ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

5

Böbrek yetmezliği riski

Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal

bozukluklar

bildirilmiştir.

Ölümcül

sonlanımları

olan

olgular

olmak

üzere

böbrek

yetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı ve

gözlenmesi

durumunda

hasta

yoğun

biçimde

tedavi

edilmelidir.

Böbrek

fonksiyonları

izlenmelidir.

Kabazitakselle

tedavi

sırasında

yeterli

hidratasyon

sağlanmalıdır.

Hastalar,

günlük

idrar

çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusunda

uyarılmalıdır. Serum kreatinini başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında bir

değişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi Advers Olaylar

İçin Ortak Terminoloji Ölçütleri 4.0 uyarınca ≥ Evre 3 böbrek yetmezliği gelişmesi halinde

kesilmelidir.

Solunum hastalıkları

İnterstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır ve ölümcül

sonuçlanma ile ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Eğer yeni pulmoner semptomlar gelişirse veya pulmoner semptomlar kötüleşirse, hastalar

yakından takip edilmeli, hızla araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Destekleyici

bakım önlemlerinin erken kullanımı durumun iyileşmesine yardımcı olabilir. Teşhis konana

kadar

kabazitaksel

tedavisinin

geçici

olarak

durdurulması

tavsiye

edilir.

Kabazitaksel

tedavisini yeniden başlatmanın faydası dikkatlice değerlendirilmelidir.

Kardiyak aritmi riski

En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (Bkz.

Bölüm 4.8).

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers

reaksiyonlar daha fazla görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

JEVTANA tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3). Kabazitaksel büyük oranda

karaciğerde

metabolize

edilir

karaciğer

yetmezliği,

kabazitaksel

konsantrasyonlarını

artırabilir (Bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer

yetmezliği,

JEVTANA

aynı

sınıfta

alan

diğer

ilaçlarla

tedavi

edilen

hastalarda

ağır

yaşamı

tehdit

eden

komplikasyonların

ortaya

çıkma

riskini

artırır.

JEVTANA karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirubin ≥ NÜS veya AST ve/veya ALT

≥ 1.5 × NÜS) verilmemelidir.

Anemisi olan hastalar

Kabazitaksel alan hastalarda anemi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kabazitaksel tedavisinden

önce ve eğer hastalar anemi belirti veya semptomları gösteriyorsa ya da kan kaybı varsa

hemoglobin ve hematokrit kontrol edilmelidir. Hemoglobin düzeyi <10 g/dl olan hastalarda

dikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır.

6

Etkileşmeler

Güçlü

CYP3A4

indükleyicilerinin

veya

güçlü

CYP3A4

inhibitörlerinin

birlikte

uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Bununla birlikte, hastaya güçlü bir

CYP3A inhibitörü uygulanması gerekiyorsa, kabazitaksel dozunun %25 oranında azaltılması

düşünülmelidir.

Yardımcı maddeler:

Çözücü, 14 ml bira veya 6 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 573.3 mg %96’lık (15% v/v) etanol

içerir.

Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.

Karaciğer

hastalığı

epilepsi

gibi

hastalığı

olan

yüksek

riskli

hastalarda

dikkatli

olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn

vitro

çalışmalar

kabazitakselin

esas

olarak

CYP3A

enzimi

(%80-90)

metabolize

olduğunu göstermiştir.

CYP3A inhibitörleri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A inhibitörlerinin

(örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir,

ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) birlikte verilmesi durumunda kabazitakselin

plazma konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinin

eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı

kullanımından kaçınılamıyorsa, toksisite açısından yakın takip yapılması ve kabazitaksel

dozunun

azaltılması

gerekir

(Bkz.

Bölüm

5.2).

CYP3A’nın

orta

derecedeki

inhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A indükleyicileri

Kabazitakselle ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A indükleyicilerinin

(örn.

fenitoin,

karbamazepin,

rifampin,

rifabutin,

rifapentin,

fenobarbital)

kabazitakselin

plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A indükleyicilerinin

eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Buna ek olarak, hastaların St.

John’s Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmaları gerekir.

OATP1B1

İn vitro

çalışmalarda, kabazitakselin Organik Anyon Transport Polipeptidlerinin (OATP1B1)

taşıma proteinlerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Özellikle infüzyon sırasında (1 saat) ve

infüzyon bittikten sonraki 20 dakika içinde, OATP1B1 substratları (örn. statinler, valsartan,

repaglinid)

etkileşim

riski

söz

konusu

olup,

etkileşim

OATP1B1

substratlarına

maruziyeti artırabilir. OATP1B1 maddelerinin kullanımı için infüzyon önce 12 saat ve

infüzyondan sonra en az 3 saatlik bir ara olması önerilir.

Aşılamalar

Kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı zayıflamış olan hastalara canlı veya zayıflatılmış canlı

aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Kabazitaksel uygulanan

hastaların bir zayıflatılmış canlı aşıyla aşılanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılar

uygulanabilir; bununla beraber, bu aşılara yanıt zayıf olabilir.

7

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda yürütülmüş etkileşim çalışmalarına ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kabazitakselin

kontrasepsiyon

kullanmayan

çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlarda

kullanılması önerilmez. Erkek hastaların tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca

prezervatif kullanması önerilir.

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve

tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlardan anlamlı olarak daha

düşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki

gösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3). Diğer

sitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zarar

verebilir.

Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini

göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirme

sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvan

çalışmaları

kabazitakselin

erkek

sıçanlarda

köpeklerde,

fertilite

üzerinde

fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (Bkz. Bölüm

5.3).

Bununla

beraber,

taksanların

farmakolojik

etkililiği,

genotoksik

potansiyeli

sınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri göz

önünde

bulundurulduğunda,

insanlarda

erkeklerin

üreme

yeteneği

üzerindeki

etkisi

dışlanamaz.

Erkek üreme hücreleri üzerindeki potansiyel etkisi ve seminal sıvı ile potansiyel maruziyet

nedeniyle

kabazitaksel

kullanan

erkekler

tedavi

boyunca

etkin

kontrasepsiyon

kullanmalıdır ve bunu son kabazitaksel dozundan sonraki 6 ay boyunca da sürdürmeleri

önerilmelidir. Seminal sıvı aracılığıyla potansiyel maruziyet nedeniyle, kabazitakselle tedavi

edilen

erkekler,

tedavi

süresince

başka

birinin

ejakülatıyla

temasından

kaçınmalıdır.

Kabazitakselle

tedavi

edilen

erkeklerin,

tedavi

öncesinde

sperm

saklanmasıyla

ilgili

danışmanlık alması önerilir.

8

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabazitaksel, güvenlilik profili temelinde yorgunluk ve baş dönmesine yol açtığından, araç ve

makine

kullanma

yeteneğini

orta

derecede

etkileyebilir.

Tedavi

sırasında

advers

reaksiyonların görüldüğü hastaların araç veya makine kullanmaması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Prednizon ya da prednizolon ile kombine kullanılan JEVTANA’nın güvenliliği, hormona

dirençli metastatik prostat kanseri olan 371 hastaya üç haftada bir 25 mg/m

kabazitaksel

tedavisinin

uygulandığı

randomize,

açık

etiketli,

kontrollü

çalışmada

değerlendirilmiştir. Hastalar medyan 6 siklus JEVTANA tedavisi görmüştür.

Bütün

derecelerde

yaygın

(≥%10)

ortaya

çıkan

advers

reaksiyonlar

anemi

(%97.3),

lökopeni (%95.6), nötropeni (%93.5), trombositopeni (%47.4) ve diyare (%46.6) olmuştur.

JEVTANA grubunda derece ≥3 en yaygın (≥%5) advers reaksiyonlar nötropeni (%81.7),

lökopeni (%68.2), anemi (%10.5), febril nötropeni (%7.5) ve diyare (%6.2) olmuştur.

Advers reaksiyon nedeniyle tedavinin bırakılması JEVTANA kullanan 68 hastada (%18.3)

gözlenmiştir.

JEVTANA

tedavisinin

kesilmesine

açan

yaygın

advers

reaksiyon

nötropeni olmuştur.

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre tanımlanmıştır.

sıklık

grubunda

advers

reaksiyonlar

şiddetliden

hafife

doğru

sıralanmıştır.

Advers

reaksiyon

şiddeti

CTCAE

(derece

≥3

G≥3)

uyarınca

derecelendirilmiştir.

Tüm

derecelerdeki sıklık aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek

(<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerle hesaplanamıyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Septik

şok,

sepsis,

selülit,

idrar

yolu

enfeksiyonu,

influenza,

sistit,

üst

solunum

yolu

enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni

,anemi

, lökopeni

, trombositopeni

Yaygın:

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:

Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Anoreksi

Yaygın:

Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi

9

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Anksiyete, zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Tat alma bozukluğu

Yaygın:

Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, letarji,

hipoestezi, siyatik

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit, gözyaşı artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın:

Atriyal fibrilasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması,

flushing

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne, öksürük

Yaygın:

Orofarengeal ağrı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı

Yaygın:

Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu,

karında şişlik

Bilinmiyor: Kolit, enterokolit, gastrit, nötropenik enterokolit, gastrointestinal kanama ve

perforasyon, ileus ve intestinal obstrüksiyon.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Alopesi

Yaygın:

Deride kuruluk, eritem

10

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Sırt ağrısı, eklem ağrısı

Yaygın:

Kol ve bacak ağrısı, kas spazmları, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağrısı, böğür ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Hematüri

Yaygın:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner

retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın:

Pelvik ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme

Yaygın:

Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağrı, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın:

Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı

laboratuvar değerleri temelinde

* aşağıda ayrıntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

Nötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece ≥3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81.7’dir. Derece ≥3 klinik ve

febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21.3 ve %7.5’dir. İlacı bırakmaya

neden olan en yaygın advers reaksiyon nötropeni olmuştur (%2.4).

Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik infeksiyonlar

(%0.5), nötropenik sepsis (%0.8) ve septik şoku (%1.1) içermektedir.

G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2

ve 4.4).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece ≥3

kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselle

taşikardi olaylarının hiçbiri Derece ≥3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitaksel

grubunda

%1,1’dir.

Kabazitakselle

kalp

yetmezliği

olayları

daha

sık

görülmüştür.

Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventriküler

fibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştırıcı tarafından bunların hiçbiri ilişkili

bulunmamıştır.

11

Böbrek ve idrar hastalıkları

JEVTANA

grubunda

bütün

derecelerde

böbrek

yetmezliği

%2.2,

derece

≥3

böbrek

yetmezliği %1,6 oranında gözlenmiştir.

Laboratuvar bulguları

Derece ≥3 anemi, AST, ALT ve bilirubin artışı insidansı sırasıyla %10.6, %0.7, %0.9 ve

%0.6 olmuştur.

Solunum hastalıkları

Bazen ölümcül olan interstisyel pnömoni/pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı vakaları

bilinmeyen (eldeki veriler ile tahmin edilemeyen) sıklıkta raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaşlı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında JEVTANA ile tedavi edilen 371 hastadan 240’ı 65 yaş üzerinde

olup 70’i 75 yaşından büyüktür.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre

daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi,

üriner sistem infeksiyonu ve dehidrasyon.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece ≥3 advers

reaksiyonlar: laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (Bkz. Bölüm

4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

JEVTANA’nın bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik

iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesinden

oluşur.

Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan

sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemler

alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar, taksanlar

ATC Kodu:

L01CD04

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin tubulin’in mikrotübüler ağını bozarak etki

göstermektedir. Kabazitaksel tubulin’e bağlanır ve mikrotübüllere girerek beraberliğe eşlik

eder ve aynı zamanda bu beraberliğin bozulmasını engeller. Bu durum mitotik ve interfaz

sellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yola açar.

12

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel,

farelerde

ileri

insan

tümörü

ksenograflarında

geniş

antitümör

aktivite

göstermiştir.

Kabazitaksel

dosetaksele

duyarlı

tümörlere

karşı

aktiftir.

İlave

olarak,

kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde de

aktivite göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA etkililik ve güvenliliği, önceden

dosetaksel

içeren

rejim

tedavi

görmüş

hormona

dirençli

metastatik

prostat

kanseri

hastalarında

yürütülen

randomize,

açık

etiketli,

uluslararası,

çok

merkezli

çalışmasında değerlendirilmiştir.

Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral prednizon ya da

prednizolon eşliğinde JEVTANA 25 mg/m

iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m

tedavilerine randomize edilmiştir (n=377).

Çalışmaya 18 yaşından büyük, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olup RECIST

ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yeni

lezyon saptanmış olan ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0- 2

arasındaki

hastalar

katılmıştır.

Hastaların

nötrofil

sayısı

>1500/mm

trombosit

sayısı

>100.000 /mm

, hemoglobin >10 gr/dl, kreatinin <1.5 x NÜS, total bilirubin <1 x NÜS, AST

ve ALT <1.5 x NÜS olması istenmiştir.

Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da

kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmaya

alınmamıştır.

Yaş, ırk ve Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumunu (0-2) içeren

demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. JEVTANA grubunda ortalama yaş

68 (46-92) dir.

Medyan siklus sayısı JEVTANA grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma

tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı JEVTANA grubunda %29.4 ve karşılaştırma

grubunda %13.5 olmuştur.

Toplam sağkalım JEVTANA grubunda mitoksantron grubuna göre anlamlı derecede uzun

bulunmuştur (15.1 aya 12.7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalma

saptanmıştır.

13

Tablo 2 - Hormona dirençli metastatik prostat kanserinde hastalarının tedavisinde

JEVTANA etkililiği

JEVTANA + prednizon

n=378

mitoksantron + prednizon

n=377

Toplam sağkalım

Ölen hasta sayısı (%)

234 (%61.9)

279 (%74)

Medyan sağkalım (ay)

(%95 Güvenlik aralığı)

15.1 (14.1-16.3)

12.7 (11.6-13.7)

Risk oranı (RO)

(%95 Güvenlik aralığı)

0.70 (0.59-0.83)

p değeri

<0.0001

Cox modeline göre hesaplanan RO; risk oranının 1’den küçük olması JEVTANA lehinedir.

Şekil 1: Kaplan Meier toplam sağkalım eğrileri

Risk altındaki hasta sayısı Zaman(ay)

Mitoksantron 377

300 188 67 11 1

+prednizon

Kabazitaksel 378

321 231 90 28 4

+prednizon

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2.8 (2.4-

3.0) aya 1.4 (1.4-1.7), HR (%95 GA) 0.74 (0.64-0.86), p<0.0001.

Toplam

sağkalım

oranı

14

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur: %14.4 (%95 GA: 9.6-19.3 ) - %4. 4 (%95 GA: 1.6-7.2 ) (p=0. 0005).

JEVTANA kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. JEVTANA kolundaki

hastalarda 6.4 ay (%95 GA: 5.1-7.3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3.1 ay (%95 GA:

2.2-4.4)

olup

0.75

(%95

0.63-0.90)

bulunmuştur,

p=0.0010.

yanıtı

JEVTANA kolunda %39.2 (%95 GA: 33.9-44.5) ve mitoksantron kolunda %17.8 (%95 GA:

13.7-22.0) bulunmuştur ( p=0.0002).

Ağrı progresyonu ve ağrı yanıtında tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark

saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67)

hastalarını içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Bu

hastalar 3 hafta ara ile haftalık 10 -30 mg/m

dozda kabazitaksel kullanmıştır.

Emilim:

25 mg/m

kabazitakselin

saatlik

uygulaması

ardından

metastatik

prostat

kanseri

hastalarında (n=67) C

maks

226 ng/ml (Değişim katsayısı (CV): %107) olup, bu değere 1 saatlik

infüzyon sonunda ulaşılmıştır (T

maks

). Ortalama EAA 991 ng.saat/ml (CV: %34) olmuştur.

İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10- 30 mg/m² doz aralığında doz oransallığında

majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi (V

) 4870 litre olarak (2640 l/m² ; medyan vücut yüzey alanı

(VYA)1.84 m² bulunmuştur.

İn

vitro

kabazitakselin

insanda

serum

proteinlerine

bağlanma

oranı

%89-92

olup

50.000 ng/ml

konsantrasyona

satürasyon

sağlanmamıştır.

Kabazitaksel

esas

olarak

insanda serum albüminine (%82.0) ve lipoproteinlerine (%87.9 HDL, %69.8 LDL ve %55.8

VLDL) bağlanır.

İn vitro

koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0.90 -

0.99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kabazitaksel karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur (>%95), esas olarak CYP3A4

izoenzimi

metabolizmadan

sorumludur

(%80-90).

Kabazitaksel

insan

plazmasında

dolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondan

ortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5’inden

sorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

İn vitro

çalışmalar temelinde kabazitakselin klinik konsantrasyonlarında CYP3A enziminin

temel substratı olan ilaçları potansiyel baskılama riski mevcuttur. Kabazitaksel diğer CYP

enzimlerini (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ve 2D6) inhibe etmez. Kabazitaksel ayrıca

in

vitro

ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C9 ve CYP3A) indüklememiştir.

İnsanlarda yapılan etkileşim çalışmalarında, kabazitakselin (1 saatlik tek bir infüzyon halinde

uygulanan

mg/m

dozunda),

CYP3A

prob

substratı

olan

midazolamın

plazma

düzeylerini etkilemediği gösterilmiştir. Dolayısıyla kabazitaksel

in vivo

koşullarda bir CYP3A

inhibitörü değildir.

15

Kabazitaksel

in vitro

koşullarda varfarinin CYP2C9 ile sağlanan ve 7-hidroksivarfarine

dönüştüğü majör transformasyon yolağını baskılamamıştır. Bu nedenle

in vivo

koşullarda

kabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esas

olarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlar

plazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan prednizon ya

da prednizolon kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (ÇDP), Organik Katyon Taşıyıcısı OKT1,

P-glikoprotein (PgP) (digoksin, vinblastin), meme kanseri rezistan proteinler (metotreksat) ve

Organik

Anyon

Taşıyıcı

Polipeptidler

(OATP1B3)

(CCK8)

etkileşim

riski

in

vivo

koşullarda 25 mg/m

dozda olası değildir. OATP1B1 (Estradiol-17β-glukuronit) taşıyıcısı ile

etkileşim riski, özellikle infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 20

dakika içinde söz konusudur.

Eliminasyon:

25 mg/m

dozda 1 saatlik IV [

C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80’i 2

hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır

(dozun %76’sı); kabazitaksel ve metabolitlerinin renal atılımı dozun %4’ünden azdır (idrarda

değişmemiş ürün oranı %2.3).

Kabazitakselin bir saatlik intravenöz infüzyon sonrasındaki plazma konsantrasyonları, α-, β-,

ve γ- yarılanma ömürlerinin sırasıyla 4 dakika, 2 saat ve 95 saat olduğu üç kompartımanlı bir

farmakokinetik

modelle

tanımlanabilir.

Kabazitakselin

plazma

klerensi

yüksek

olup

48.5 l/saattir (medyan VYA 1.84 m² olan hastalarda 26.4 l/saat/m²).

İlaç Etkileşimleri

Güçlü

CYP3A

inhibitörü

olan

ketokonazolün

(günde

tekrarlanan

uygulamaları, kabazitaksel klerensinde %20 oranında bir azalmaya neden olmuştur; bu,

EAA’da %25’lik bir artışa karşılık gelmektedir. Orta derecede bir CYP3A inhibitörü olan

aprepitantın eşzamanlı uygulaması, kabazitaksel klerensi veya maruziyeti üzerinde herhangi

bir etkiye yol açmamıştır.

Güçlü

CYP3A

indükleyicisi

olan

rifampinin

(günde

tekrarlanan

uygulamaları, kabazitaksel klerensinde %21 oranında bir artışa neden olmuştur; bu, EAA’da

%17’lik bir azalmaya karşılık gelmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

≤65 yaş (n=100) ve üzerindeki

(n=70) hastalar ile yapılan popülasyon FK (farmakokinetik)

analizinde, kabazitakselin FK parametrelerine yaşın etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

JEVTANA’nın

çocuklarda

yaşın

altındaki

ergenlerdeki

güvenliliği

etkililiği

saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

özel

çalışma

yürütülmemiştir.

Bununla

beraber,

kabazitaksel primer olarak hepatik metabolizma aracılığıyla atıldığından, maruziyetin artması

beklenebilir.

16

Böbrek yetmezliği:

Kabazitakselin böbrekler yolu ile atılımı çok düşük düzeydedir (dozun %2.3’ü). Böbrek

yetmezliği olan hastalarda kabazitaksel ile resmi farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.

Bununla birlikte, 14 orta (kreatinin klerensi 30-50 ml/dk) ve 59 hafif (kreatinin klerensi 50-

80 ml/ dk) böbrek yetmezliği olan hastayı içeren ve 170 hasta ile yürütülen popülasyon

farmakokinetik analizinde orta ve hafif böbrek yetmezliğinin kabazitaksel farmakokinetik

parametreleri üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etki:

Çok merkezli, açık, tek gruplu bir çalışmada, solid tümörü olan 94 hastaya üç haftada bir 25

mg/m

dozunda

kabazitaksel uygulanmıştır. Birinci kürün ilk gününde 24 saat süreyle yapılan

değerlendirmelerde, ortalama QTc aralığında başlangıç değerlerine göre 10 ms üzerinde

değişiklik gözlenmemiştir. Bununla birlikte, çalışma tasarımının kısıtlılıkları nedeniyle, QTc

aralığında kabazitaksele bağlı hafif uzamalar (<10 ms) dışlanamaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat köpeklerde tek doz, 5 gün ve haftalık uygulamalarda

klinik maruziyet düzeyi altındaki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek

advers

reaksiyonlar

karaciğerde

arteriolar/periarterolar

nekroz,

safra

kanalı

hiperplazisi

ve/veya hepatosellüler nekrozdur (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik

çalışmalarda

gözlenmeyen

fakat

sıçanlarda

çoklu

siklus

uygulamalarında

klinik

maruziyet düzeyi üzerindeki maruziyetlerde gözlenen ve klinik ile ilişkili olabilecek advers

reaksiyonlar subkapsüler lens lifi şişmesi/dejenerasyonu ile karakterize göz bozukluklarıdır.

Bu etkiler 8 hafta sonra düzelmemiştir.

Kabazitaksel ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Kabazitaksel bakteriyal ters mutasyon (Ames) testinde mutasyona yol açmamıştır.

İn vitro

insan lenfosit (yapısal kromozom kırılmasına yol açmamış fakat polipoid hücre sayısını

artırmıştır) testinde klastojenik bulunmamıştır ve ≥0.5 mg/kg dozlarında

in vivo

sıçan testinde

mikronükleus artışına yol açmıştır. Bununla birlikte, bu genotoksisite bulguları bileşiğin

farmakolojik etkinliğine bağlıdır (tübülin depolimerizasyonunu baskılar).

Kabazitaksel

tedavi

edilen

erkek

sıçanlarda

çiftleşme

performansını

fertiliteyi

etkilememiştir. Bununla birlikte, çoklu siklus çalışmalarında sıçanlarda testiste seminal

vezikül dejenerasyonu ve seminifer tüp atrofisi, köpeklerde minimal testiküler dejenerasyon

(epididimiste minimal epiteliyal tek hücre nekrozu) gözlenmiştir. Hayvanlardaki maruziyet

kabazitakseli klinik dozlarda kullanan insanlardaki maruziyet ile aynı ya da daha düşük

olmuştur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, kabazitakselin embriyotoksik,

fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği gösterilmiştir. 6 -17 gestasyonel günlerde, günde

bir kez iv kabazitaksel uygulanan dişi sıçanlarda fetal ölüm ve iskelet kemikleşmesinde

gecikmeye bağlı düşük doğum ağırlığı şeklindeki emriyofetal toksisite, kabazitakseli klinik

dozlarda

kullanan

insanlardakinden

daha

düşük

maruziyette

gözlenmiştir.

Kabazitaksel

sıçanlarda plasentaya geçmiştir.

Sıçanlarda

kabazitaksel

metabolitleri

saatte

verilen

dozun

%1.5’i

oranında

süte

geçmiştir.

17

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalarının sonuçları JEVTANA kullanımının akuatik çevrede

ortamında)

anlamlı

riske

açmayacağını

göstermiştir

(Bkz.

Bölüm

kullanılmamış ürünlerin atılması).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Konsantre:

Polisorbat 80

Sitrik asit

Çözücü:

Etanol % 96

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6.’da verilenlerin dışında başka hiçbir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

İnfüzyonluk

çözeltinin

hazırlanması

uygulanması

için

infüzyon

kapları

veya

poliüretan infüzyon setleri kullanmayınız.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar: 36 ay

Açıldıktan sonra:

Konsantre

çözücü

flakonları

açıldıktan

sonra

hemen

kullanılmalıdır.

Hemen

kullanılmayacak ise, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

Konsantrenin çözücü ile ilk seyreltilmesi sonrasında:

Kimyasal

fiziksel

kullanım

stabilitesi

sıcaklığında

(15°C-30°C)

saattir.

Mikrobiyolojik

açıdan,

konsantre-çözücü

karışımı

hemen

kullanılmalıdır.

Hemen

kullanılmadığı

takdirde,

saklama

süresi

koşulları

kullanıcının

sorumluluğundadır

seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde

2°C – 8°C’de 24 saati aşmamalıdır.

İnfüzyon poşetinde/torbasında final seyreltme sonrasında:

İnfüzyonluk çözeltinin kimyasal ve fiziksel stabilitesinin oda sıcaklığında 8 saate kadar

devam ettiği (1 saatlik infüzyon süresi dahil) ve buzdolabı koşullarında 48 saat (1 saatlik

infüzyon süresi dahil) devam ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı

takdirde, saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi

kontrollü ve valide aseptik koşullar altında yapılmadığı takdirde, normalde 2°C – 8°C’de 24

saati aşmamalıdır.

18

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutu bir konsantre flakonu ve bir çözücü flakonu içerir:

Konsantre

içeren

flakon,

açık

yeşil

renkli

plastik

flip-off

kapak

kaplanmış

alüminyum kapüşon ve gri renkli klorobütil kauçuk tapa içeren 15 ml’lik berrak cam

(Tip I) flakon şeklindedir. Her flakon 1.5 ml nominal hacim içinde 60 mg kabazitaksel

içerir (dolum hacmi: 1.83 ml/73.2 mg kabazitaksel). Bu dolum hacmi, önkarışımın

hazırlanması

sırasındaki

sıvı

kaybını

telafi

etmek

amacıyla,

kabazitakselin

geliştirilmesi

sırasında

belirlenmiştir.

fazladan

eklenen

miktar,

kabazitakselle

birlikte

verilen

çözücü

içeriğinin

tamamı

kullanılarak

sulandırma

sonrasında,

flakondan 10 mg/ml (bir flakonda 60 mg) kabazitaksel içeren en az 6 ml önkarışım

çekilebilmesini sağlamak içindir.

Çözücü

içeren

flakon,

renksiz,

plastik

flip-off

kapak

kaplanmış

altın

renkli

alüminyum kapüşon ve gri renkli klorobütil kauçuk tapa içeren 15 ml’lik berrak cam

(Tip I) flakon şeklindedir. Her flakon 4.5 ml nominal volüm içerir (dolum hacmi:

5.67mL).Bu dolum hacmi, önkarışımın hazırlanması sırasındaki sıvı kaybını telafi

etmek amacıyla, kabazitakselin geliştirilmesi sırasında belirlenmiştir. Bu fazladan

eklenen miktar, çözücü içeriğinin tamamının 60 mg konsantre çözelti flakonuna

eklenmesinden sonra, 10 mg/ml konsantrasyonunda kabazitaksel içeren bir önkarışımı

garantilemek içindir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

JEVTANA yalnızca sitotoksik ilaçların hazırlanması konusunda eğitilmiş personel tarafından

hazırlanmalı ve kullanılmalıdır. Ürün, gebe personel tarafından hazırlanmamalıdır. Diğer

antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi, JEVTANA çözeltisinin hazırlanması sırasında koruyucu

araç

kullanımı,

kişisel

koruyucu

ekipman

(eldiven

vb.)

hazırlama

işlemleri

dikkate

alınmalıdır. Hazırlama sırasında JEVTANA deri ile temas ettiğinde hemen su ve sabun ile

iyice yıkanmalıdır. Mukoza membranlarına teması halinde hemen ve iyice su ile yıkanmalıdır.

Karıştırma ve seyreltme öncesinde bu bölümün TAMAMINI dikkatlice okuyunuz. JEVTANA

uygulama

öncesinde

İKİ

seyreltilmelidir.

Aşağıda

sunulan

hazırlama

talimatlarına

uyunuz. DİKKAT: Hem JEVTANA hem de çözücü flakonu, karışımın hazırlanması sırasında

oluşan sıvı kaybını telafi etmek amacıyla fazladan eklenmiş bir miktar çözelti içermektedir.

Bu fazladan eklenen miktar, çözücü içeriğinin TAMAMI İLE seyreltme sonrasında, 10 mg/ml

konsantrasyonunda kabazitaksel içeren bir önkarışımı garantilemek içindir.

İnfüzyonluk konsantre çözeltiyi infüzyon çözeltisine eklemeden önce, her zaman ambalajda

tedarik edilen çözücü ile seyreltiniz.

19

İnfüzyonluk

çözeltinin

hazırlanmasında

aşağıdaki

adımlı

seyreltme

işlemi

aseptik

koşullarda yürütülmelidir.

Adım 1: İnfüzyonluk konsantre çözeltinin tedarik edilen çözücü ile ilk seyreltilmesi işlemi

Adım 1.1

JEVTANA konsantre flakonu ve çözücüsü incelenir.

Konsantre çözelti flakonu içindeki çözelti berrak olmalıdır.

Adım 1.2

Bir enjektör ile çözücü içeriğinin tümü

flakon kısmen ters çevrilerek çekilir.

Adım 1.3

Tüm içerik JEVTANA konsantre flakonuna

enjekte edilir.

Çözücü enjeksiyonu sırasında köpüklenmeyi

önlemek için iğne konsantre flakonunun duvarına

doğru tutularak yavaşça enjekte edilir.

Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml

kabazitaksel içerir.

Adım 1.4

Enjektör ve iğne çıkarılır, el ile yavaşça,

birkaç kez ters çevrilerek ve berrak/homojen

bir çözelti elde edilinceye dek karıştırılır.

Bu işlem yaklaşık 45 saniye sürmelidir.

Konsantre flakon

(60 mg – 1.5 ml)

Çözücü flakon

Çözücü flakon

Konsantre-çözücü

karışımı 10 mg/ml

Çözücü flakon

Konsantre-çözücü

karışımı 10 mg/ml

20

Adım 1.5

Çözelti yaklaşık 5 dakika dinlendirilir ve

tekrar berrak/homojen olup olmadığı kontrol edilir.

Bu sürenin sonunda köpüğün olması normaldir.

Elde

edilen

konsantre-çözücü

karışımı

10 mg/ml

kabazitaksel

içermektedir

6 ml

çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci adımdaki seyreltme işlemine

geçilir.

Reçete edilen dozu uygulamak için birden fazla konsantre-çözücü flakon gerekebilir.

Adım 2: İnfüzyonluk (final) çözeltinin hazırlanması

Adım 2.1

Hasta için gerekli olan doza uygun hacimde

ve 10 mg/ml konsantrasyonundaki konsantre-çözücü

karışımı dereceli bir enjektör ile aseptik olarak çekilir.

Örneğin, 45 mg JEVTANA için Adım 1’i takiben

hazırlanmış 4.5 ml konsantre-çözücü karışımı

gerekmektedir.

Bu çözelti flakonunun duvarında köpük olabileceğinden

enjektör iğnesinin çekilirken ortadan yerleştirilmesi

tercih edilir.

Adım 2.2

PVC içermeyen infüzyon torbası kullanılır

ve çekilen miktar %5 glukoz çözeltisi veya

%0.9 (9 mg/ml) sodyum klorür çözeltisi

içine alınır. İnfüzyonluk çözeltinin

konsantrasyonu 0.10 -0.26 mg/ml olmalıdır.

Konsantre-çözücü

karışımı 10 mg/ml

Konsantre-çözücü

karışımı 10 mg/ml

Konsantre-çözelti

karışımının gerekli

miktarı

İnfüzyon için %5

glukoz çözeltisi veya

9 mg/ml (%0.9) sodyum

klorür çözeltisi

21

Adım 2.3

Enjektör çıkarılır ve infüzyon poşeti/torbası

içeriği el ile döndürülerek karıştırılır.

Adım 2.4

Tüm parenteral ürünlerde olduğu gibi,

elde edilen infüzyonluk çözelti kullanılmadan

önce görsel olarak incelenmelidir. İnfüzyonluk

çözelti aşırı doymuş olduğundan zaman

içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti

kullanılmamalı ve imha edilmelidir.

JEVTANA infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, kullanım sırasındaki

saklama süresi bölüm 6.3’de belirtilen özel koşullarda daha uzun olabilir.

JEVTANA’nın

hazırlanması

uygulanması

için

infüzyon

kapları

poliüretan

infüzyon setleri kullanılmamalıdır.

Uygulama

sırasında

0.22

µm’lik

(0,2

mikrometre

olarak

adlandırılır)

dahili

filtre

kullanılması önerilmektedir.

JEVTANA belirtilenler dışında herhangi bir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No: 193

Levent-Şişli İstanbul

Tel: (212) 339 10 00

Faks: (212) 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

135/51

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.02.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ