JANUMET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • JANUMET 50/500 MG 56 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • JANUMET 50/500 MG 56 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • metformin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699636090923
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 05-04-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/22

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JANUMET 50/500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Sitagliptin ...................................... 50 mg

(64.25 mg sitagliptin fosfat monohidrat olarak).

Metformin hidroklorür ................ 500 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum stearil fumarat ............ 13.78 mg

Sodyum lauril sülfat ................. 3.445 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Açık pembe, bir yüzünde ‘575’ yazan diğer yüzü boş, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda:

JANUMET diyet ve egzersiz yeterli glisemik kontrol sağlamadığında glisemik kontrolü

iyileştirmek için başlangıç tedavisi olarak endikedir.

JANUMET tek başına metforminin maksimum tolere edilen dozuyla yeterli düzeyde kontrol

edilemeyen veya güncel olarak sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilen

hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek tedavi olarak endikedir.

JANUMET metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile yeterli düzeyde

kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre ile kombinasyon

(üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde de endikedir.

JANUMET metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir peroksizom proliferatörüyle

aktifleşen reseptör gama (PPARγ) agonisti (tiazolidindionlar) ile yeterli düzeyde kontrol

edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir PPARγ agonisti ile kombinasyon (üçlü

kombinasyon tedavisi) şeklinde endikedir.

JANUMET

stabil

insülin

dozu

metformin

yeterli

düzeyde

glisemik

kontrole

ulaşamayan hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte insüline ilave tedavi olarak kombinasyon

(üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde glisemik kontrolü iyileştirmek için de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Önerilen maksimum günlük doz, 100 mg sitagliptini geçmemek üzere, JANUMET ile yapılan

antihiperglisemik tedavi dozu, hastanın mevcut rejimi, etkinliği ve tolere edilebilirliğine göre

kişiye özgü hale getirilmelidir.

2/22

Uygulama şekli:

JANUMET genelde, metformin ile ilgili gastrointestinal (GI) yan etkilerin azaltılması için,

kademeli doz artırımı ile beraber yemeklerle birlikte günde iki kez verilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

JANUMET’in başlangıç dozu, hastanın mevcut rejimine göre ayarlanmalıdır.

JANUMET

, günde iki defa yemeklerle beraber verilmelidir. Aşağıdaki dozlar mevcuttur:

50 mg sitagliptin / 500 mg metformin hidroklorür

50 mg sitagliptin / 850 mg metformin hidroklorür

50 mg sitagliptin / 1000 mg metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkinler (GFR ≥ 90 mL/dak)

Metforminle monoterapide yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda:

Tek başına metformin uygulanırken yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, JANUMET

başlangıç dozu genellikle daha önceden alınmakta olan metformin dozu ve sitagliptinin günde

iki defa 50 mg alınan (100 mg’lık günlük toplam doz) dozuna eşit olmalıdır.

Sitagliptin ve metformin eş zamanlı verilirken geçiş yapılan hastalarda:

Sitagliptin

metformini

zamanlı

kullanan

hastalarda,

JANUMET

geçiş

sırasında

sitagliptin ve metforminin daha önceden verilmekte olduğu dozlar ile başlanabilir.

Metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile ikili kombine tedaviyle yeterli

düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

JANUMET dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve

halihazırda alınan doza benzer dozda metformin sağlamalıdır. JANUMET bir sülfonilüre ile

birlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük doz sülfonilüre gerekir

(bkz. bölüm 4.4).

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir PPARγ agonistini içeren ikili kombine

tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

JANUMET dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve

halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır.

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve insülini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli

düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

JANUMET dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve

halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır. JANUMET insülin ile birlikte

kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin dozu gerekebilir (bkz.

Bölüm 4.4).

Metforminin farklı dozlarını sağlamak üzere JANUMET 50 mg sitagliptin ile 500 mg, 850 mg

veya 1000 mg metformin hidroklorür dozajlarında sunulmaktadır.

Tüm hastalar karbonhidrat alımlarını gün içine dengeli bir şekilde dağıtarak diyetlerine devam

etmelidir.

3/22

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı [GFR] erkeklerde ≥ 60

mL/dk) doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan

önce ve daha sonra en azından yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Böbrek bozukluğunda

ilerleme riski daha da artmış olan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonu daha sık

değerlendirilmelidir (örneğin 3-6 ayda bir).

Metforminin günlük maksimum dozu tercihen günde 2-3 doza bölünmelidir. Laktik asidoz

riskini arttırabilen faktörler (bkz. Bölüm 4.4) metformine başlamayı düşünmeden önce gözden

geçirilmelidir.

JANUMET’in yeterli dozu mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir tekli

bileşen kullanılmalıdır.

GFR mL/dak

Metformin

Sitagliptin

60-89

Maksimum günlük doz 3000 mg’dır.

Böbrek

fonksiyonunda

azalmayla

ilişkili

olarak

doz

azatlımı

düşünülebilir.

Maksimum

günlük

doz

100

mg’dır.

50-59

Maksimum günlük doz 2000 mg’dır.

Başlangıç dozu maksimum dozun en

fazla yarısıdır.

45-49

Maksimum

günlük

doz

50

mg’dır.

30-44

Maksimum günlük doz 1000 mg’dır.

Başlangıç dozu maksimum dozun en

fazla yarısıdır.

<30

Metformin kontrendikedir.

Maksimum

günlük

doz

25

mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:

JANUMET karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm

5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerin olmaması nedeniyle

JANUMET kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin ve sitagliptin böbrekler yoluyla atıldığından, JANUMET yaş ilerledikçe dikkatli

kullanılmalıdır. Özellikle yaşlılarda metformin ile ilişkili laktik asidozu önlemek için böbrek

fonksiyonunun takip edilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

JANUMET’in kontrendike olduğu durumlar:

Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. bölüm

4.4 ve 4.8);

Herhangi bir tip akut metabolik asidoz (örn., laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz);

Diyabetik pre-koma;

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 mL/dk ) (bkz. bölüm 4.4);

4/22

Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeline sahip aşağıdakileri içeren akut durumlar:

dehidratasyon,

şiddetli enfeksiyon,

şok,

iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. bölüm 4.4);

Dokularda hipoksiye yol açabilen, aşağıdakiler dahil akut veya kronik hastalık:

kalp veya solunum yetmezliği,

yakın tarihte miyokard infarktüsü,

şok;

Karaciğer fonksiyon bozukluğu;

Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm;

Emzirme.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

JANUMET,

diyabeti

olan

hastalarda

diyabetik

ketoasidoz

tedavisi

için

kullanılmamalıdır.

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörleri kullanımı akut pankreatit gelişme riskiyle ilişkilendirilmiştir. Hastalar

akut pankreatitin karakteristik semptomu hakkında bilgilendirilmelidir: şiddetli ve devamlı

karın ağrısı. Sitagliptin bırakıldıktan sonra pankreatitin geriye döndüğü gözlenmiştir (ek

tedaviyle ya da ek tedavisiz) ancak çok nadir olarak nekrotizan veya hemorajik pankreatit

ve/veya ölüm vakaları rapor edilmiştir. Pankreatitten şüphelenilirse, JANUMET ve diğer

potansiyel olarak kuşkulu tıbbi ürünlerin kullanımı durdurulmalıdır; akut pankreatit teşhisi

doğrulanırsa JANUMET tekrar başlatılmamalıdır. Pankreatit hikayesi olan hastalarda dikkatli

olunmalıdır.

Seyrek fakat ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz en sık olarak böbrek

fonksiyonunda akut kötüleşme veya kalp-solunum hastalığı ya da sepsis varlığında ortaya

çıkar. Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme olduğunda metformin birikimi meydana gelir ve

bu, laktik asidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon (şiddetli kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı) durumunda metformin geçici

olarak kesilmelidir ve bir sağlık profesyoneliyle temas kurulması önerilir.

Böbrek fonksiyonunda akut bozulmaya yol açabilen tıbbi ürünler (örn., antihipertansifler,

diüretikler ve NSAEİ’ler) metformin ile tedavi edilen hastalara dikkatle başlanmalıdır. Laktik

asidoz için diğer risk faktörleri aşırı alkol alımı, karaciğer yetersizliği, yeterli düzeyde kontrol

edilmeyen diyabet, ketoz, uzun süren açlık ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durumun

yanısıra laktik asidoza yol açabilen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve

4.5).

Hastalar ve/veya bakım veren kişiler laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik

asidoz asidotik dispne, abdominal ağrı, kramplar, asteni ve hipotermiyi takiben komayla

karakterizedir. Kuşkulu semptomların olması durumunda hasta metformin almayı bırakmalı

hemen

doktora

başvurmalıdır.

Tanısal

laboratuvar

bulguları

pH’ında

düşüş

(< 7.35), artmış plazma laktat düzeyleri (> 5 mmol/L) ve anyon açığında ve laktat/pirüvat

oranında artışı içerir.

5/22

Böbrek fonksiyonunun takibi:

GFR tedaviye başlanırken ve ardından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

JANUMET, GFR’si <30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve böbrek fonksiyonunu

değiştirme potansiyeli olan durumlarda geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Hipoglisemi:

sülfonilüre

veya

insülinle

birlikte

JANUMET

kullanan

hastalarda

hipoglisemi

riski

olabilir. Bu nedenle, sülfonilüre veya insülinin dozunun düşürülmesi gerekebilir.

Hipersensitivite reaksiyonları:

JANUMET’in bileşenlerinden biri olan sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama

sonrası dönemde ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi,

anjiyoödem

Stevens-Johnson

sendromu

dahil

eksfoliyatif

deri

reaksiyonlarıdır.

Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazıları

ise ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsa

JANUMET

kullanımına

devam

edilmemeli,

reaksiyonların

diğer

potansiyel

nedenleri

değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır (bkz. bölüm

4.8).

Cerrahi prosedürler:

JANUMET, genel, spinal veya epidural anestezi altında uygulanacak cerrahi girişimden önce

kesilmelidir.Böbrek

fonksiyonlarının

yeniden

değerlendirilip

stabil

bulunmasını

takiben,

cerrahi girişim sonrası ya da oral beslenmeye tekrar başlandıktan sonra en az 48 saat

geçmeden tedaviye tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrastla indüklenen nefropatiye yol

açarak metformin birikimine ve artmış laktik asidoz riskine neden olabilir. JANUMET

görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonu yeniden

değerlendirilip

stabil

olduğunun

saptanması

koşuluyla

saat

geçmeden

tekrar

başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Daha önce kontrol edilen Tip 2 diyabet hastaların klinik durumunda değişiklik:

JANUMET

yapılan

daha

önceki

tedavide

kontrol

edilebilmiş

olup

laboratuvar

değerlerinde

anormallik

veya

klinik

hastalık

(özellikle

belirsiz

tanımlanamayan

hastalık) gelişen Tip 2 diyabet hastaları, ketoasidoz ve laktik asidoz varlığı yönünden hemen

değerlendirilmelidir. Değerlendirme serum elektrolitlerini ve keton, kan glukozu ve eğer

gerekliyse, kan pH’ı, laktat, piruvat ve metformin seviyelerini kapsamalıdır. Eğer her iki

asidoz formundan her hangi biri oluşursa, tedavi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici

müdahaleler yapılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları

pazarlama

sonrasında

raporlanmıştır.

Birçok

vakada,

ilaç

bırakıldığında

sistemik/topikal

immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. JANUMET kullanırken

ciltte oluşabilecek kabarcık ve erezyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz

pemfigoid riskinden şüphe edilirse JANUMET derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için

hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

6/22

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve hareket kısıtlılığına yol açabilen artraljiye dair

pazarlama

sonrası

vakalar

raporlanmıştır.

Tedavi

başlangıcından

itibaren,

semptomların

başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da

ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde

semptomların

tekrar

meydana

geldiği

görülmüştür.

DPP-4

inhibitörleri,

şiddetli

eklem

ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her tabletinde 13,78 mg sodyum stearil fumerat ve 3,445 mg sodyum lauril

sülfat ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde

bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Günde iki defa birlikte verilen sitagliptin (50 mg) ve metforminin (1000 mg) çoklu dozları, tip

II diyabeti olan hastalarda sitagliptin ya da metforminin farmakokinetiklerini anlamlı şekilde

değiştirmemiştir.

Her ne kadar JANUMET ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da

sitagliptin ve metformin ile ayrı ayrı çalışmalar yapılmıştır.

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler

JAlkol intoksikasyonu özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında

artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilidir.

İyotlu kontrast maddeler

JANUMET

görüntüleme

prosedürü

sırasında

veya

öncesinde

kesilmeli

böbrek

fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saat

geçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar

Bazı tıbbi ürünler böbrek fonksiyonunu olumsuz biçimde etkileyerek laktik asidoz riskini

arttırabilir

(örn.,

seçici

siklooksijenaz

(COX)

inhibitörleri

dahil

NSAEİ’ler,

inhibitörleri, angiotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle kulp diüretikleri).

Bu tip ürünler metformin ile birlikte başlanırken veya kullanılırken böbrek fonksiyonunun

yakından izlenmesi gerekir.

Renal tübüler sekresyonla atılan katyonik tıbbi ürünler (örn., simetidin) ortak renal tübüler

taşıma sistemleri için yarışarak metformin ile etkileşebilirler. Yedi normal sağlıklı gönüllüde

yürütülen bir çalışma günde iki kez 400 mg uygulanan simetidinin metforminin sistemik

maruz kalımını (EAA) %50 ve Cmax değerini %81 oranında arttırdığını göstermiştir. Bu

nedenle, renal tübüler sekresyonla atılan katyonik tıbbi ürünler eş zamanlı uygulandığında

glisemik

kontrolün

yakından

izlenmesi,

önerilen

pozoloji

kapsamında

ayarlaması

yapılması ve diyabet tedavisinde değişiklikler düşünülmelidir.

Sistemik

veya

lokal

olarak

verilen

glukokortikoidler,

beta-2-agonistleri

diüretiklerin

intrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu gibi ilaçlarla özellikle tedavinin başlangıcında

hasta bilgilendirilmeli ve kan glukoz ölçümü daha sık yapılmalıdır. İhtiyaç duyulursa, söz

konusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün kesilmesi sonrasında, anti-hiperglisemik ilacın

dozu ayarlanmalıdır.

7/22

ACE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. İhtiyaç duyulursa, diğer ilaçla tedavi

sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin sitagliptin üzerine etkileri

Aşağıda belirtilen in vitro ve klinik veriler sitagliptin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin

klinik yönden anlamlı etkileşime yol açma riskinin düşük olduğunu ortaya koymaktadır.

İn

vitro

çalışmalar

sitagliptinin

sınırlı metabolizmasından

sorumlu

olan

primer

enzimin

CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8’in de bu metabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir.

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma

dahil), sitagliptin klerensinde küçük bir rol oynamaktadır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son

dönem böbrek hastalığı (SDBH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda

daha önemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek

hastalığı

olan

hastalarda

güçlü

CYP3A4

inhibitörlerinin

(örn.,

ketokonazol,

itrakonazol,

ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4

inhibitörlerinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada

değerlendirilmemiştir.

İn

vitro

transport

çalışmaları

sitagliptinin

p-glikoprotein

OAT3’ün

(organik

anyon

taşıyıcısı-3) sübstratı olduğunu göstermiştir. Klinik yönden anlamlı etkileşim riskinin düşük

olmasına karşın, OAT3 aracılığıyla sitagliptin transportu probenesid tarafından in vitro olarak

inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.

Siklosporin:

P-glikoproteinin

güçlü

inhibitörü

olan

siklosporinin

sitagliptinin

farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla bir çalışma yapılmıştır. Oral

yoldan tek doz 600 mg siklosporin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birlikte

alınmasıyla sitagliptinin eğri altı alan (EAA) ve doruk ilaç konsantrasyonu (C

maks

) değerlerini

sırasıyla

yaklaşık

oranında

arttmıştır.

Sitagliptinin

farmakokinetik

özelliklerinde gözlenen bu değişikliklerin klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoprotein

inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Sitagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkileri

Digoksin:

Sitagliptinin

plazma

digoksin

konsantrasyonları

üzerinde

küçük

etkisi

saptanmıştır.

Günde

sitagliptin

0.25

digoksin

gün

boyunca

birlikte

uygulandıktan sonra, digoksinin plazma EAA’sında ortalama %11 ve plazma C

maks

’ında

ortalama %18 artış saptanmıştır. Digoksin için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Ancak digoksin toksisitesi açısından risk taşıyan hastalarda sitagliptin ve digoksin eş zamanlı

kullanıldığında hastalar bu yönden takip edilmelidir.

İn vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini

göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon,

varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerini klinik olarak anlamlı derecede

değiştirmediği saptanmıştır. Bu çalışmalar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyon

taşıyıcıların (OKT) sübstratları ile ilaç etkileşimlerine yol açma eğiliminin düşük olduğunu

gösteren in vivo kanıtlar sağlamıştır. Sitagliptinin in vivo olarak p-glikoproteinin hafif bir

inhibitörü olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

8/22

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JANUMET tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum

kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Sitagliptin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar

üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı miktarda veriye göre metformin doğumsal

anomali riskinde artışla ilişkilendirilmemiştir. Metformin için hayvanlar üzerinde yapılan

çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki

etkiler

bakımından

yetersizdir

(bkz.

bölüm

5.3).

İnsanlara

yönelik

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

JANUMET gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Bir hasta çocuk sahibi olmak istiyorsa

veya gebelik ortaya çıkarsa, tedavinin kesilmesi ve hastanın mümkün olan en kısa sürede

insülin tedavisine geçirilmesi önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

tıbbi

ürünün

içeriğindeki

etkin

madde

kombinasyonuyla

emzirme

dönemindeki

hayvanlarda çalışma yapılmamıştır. Ayrı ayrı etkin maddelerle yapılan çalışmalar, sitagliptin

ve metforminin emziren sıçanlarda sütle atıldığını göstermektedir. Metformin az miktarda

insan sütüne geçmektedir. Sitagliptinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu

nedenle JANUMET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlardan elde edilen veriler sitagliptin tedavisinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi

olmadığını düşündürmektedir. İnsanlar üzerinde kullanımına dair veri yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JANUMET’in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Ancak araç

makine

kullanımı

sırasında

baş

dönmesi

uyku

hali

görülebileceği

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

Ayrıca, JANUMET bir sülfonilüre ya da insülinle kombine olarak kullanıldığında, hastalar

hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

JANUMET ile yürütülen hiçbir klinik tedavi çalışması yoktur ancak JANUMET’in birlikte

uygulanan

sitagliptin

metformine

biyoeşdeğerliği

gösterilmiştir

(bkz.

Bölüm

5.2).

Pankreatit

aşırı

duyarlılık

reaksiyonlarını

içeren

ciddi

istenmeyen

reaksiyonlar

bildirilmiştir.

Sülfonilüre

(%13.8)

insülin

(%10.9)

kombinasyonda

hipoglisemi

bildirilmiştir.

9/22

Sitagliptin ve metformin

İstenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1’de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın

olmayan (≥ 1/1,000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10,000, < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) ve

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo

1.

Sitagliptin

monoterapisi

ve

metformin’in

plasebo-kontrollü

klinik

çalışmalarında ve pazarlama sonrası kullanımda tespit edilen istenmeyen reaksiyonların

sıklığı

İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin sıklığı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anaflaktik yanıtları içeren

hipersensitivite (aşırı duyarlılık)

reaksiyonları

*,

Bilinmiyor

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipoglisemi

Yaygın

Sinir sistemi hastalıkları

Uyku hali

Yaygın olmayan

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bilinmiyor

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare

Yaygın olmayan

Bulantı

Yaygın

Mide, barsak gazı

Yaygın

Kabızlık

Yaygın olmayan

Üst abdominal ağrı

Yaygın olmayan

Kusma

Yaygın

Akut pankreatit

*,

,‡

Bilinmiyor

Ölümcül ve ölümcül olmayan

hemorajik ve nekrotizan pankreatit

*,

Bilinmiyor

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kaşıntı*

Yaygın olmayan

Anjiyoödem

*,

Bilinmiyor

Döküntü

*,

Bilinmiyor

Ürtiker

*,

Bilinmiyor

Kütanöz vaskülit

*,

Bilinmiyor

Stevens-Johnson sendromu dahil

eksfoliyatif deri hastalıkları

*,

Bilinmiyor

Büllöz pemfigoid*

Bilinmiyor

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Eklem ağrısı

Bilinmiyor

Kas ağrısı

Bilinmiyor

Ekstremite ağrısı

Bilinmiyor

Sırt ağrısı

Bilinmiyor

Artropati*

Bilinmiyor

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Bilinmiyor

Akut böbrek yetmezliği

Bilinmiyor

İstenmeyen reaksiyonlar pazarlama sonrası takiple belirlenmiştir.

Bkz. bölüm 4.4.

Aşağıda yer alan TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması’na bakınız.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin açıklanması

10/22

Bazı istenmeyen etkiler, sitagliptin ve metforminin tek başına kullanıldıkları çalışmalara

oranla sitagliptin ve metforminin diğer anti-diyabetik tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı

çalışmalarda daha sık gözlemlenmiştir. Bunlar hipoglisemi (sıklığı sülfonilüre veya insülinle

çok

yaygın),

kabızlık

(sülfonilüreyle

yaygın),

periferik

ödem

(pioglitazonla

yaygın)

başağrısıyla ağız kuruluğunu (insülinle yaygın değil) içermektedir.

Sitagliptin

Tek başına 100 mg sitagliptinin plasebo ile karşılaştıran monoterapi çalışmalarında, sitagliptin

ile tedavi edilen hastalarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, kabızlık

ve baş dönmesidir.

Bu hastalarda, ilaçla nedensellik ilişkisinden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile

tedavi edilen hastaların en az %5’inde ortaya çıkan istenmeyen olaylar; üst solunum yolu

enfeksiyonu

nazofarenjittir.

Ayrıca,

yaygın

olmayan

sıklıkta

(kontrol

grubuna

göre

sitagliptin kullanan hastalarda >%0.5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) bildirilen istenmeyen

olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.

Metformin

Metformin’in

klinik

çalışmaları

pazarlama

sonrası

kullanımında

gastrointestinal

semptomlar çok yaygın olarak rapor edilmiştir. Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştah

azalması gibi gastrointestinal semptomlar en sık tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve çoğu

vakada

kendiliğinden

çözümlenir.

Metforminle

ilişkilendirilmiş

diğer

istenmeyen

etkiler

metalik tat (yaygın); laktik asidoz, karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit, ürtiker, eritem

ve pruritusu (çok seyrek) içerir. Metforminle uzun süreli tedavi, çok seyrek olarak klinik

anlamda

önemli

vitamini

eksikliğiyle

(örn.

megaloblastik

anemi)

sonuçlanan,

vitamini emiliminde azalmayla ilişkilendirilmiştir.

Sıklık

kategorileri

mevcut

olan

metformin

Kısa

Ürün

Bilgisinde

verilen

bilgilere

dayanmaktadır.

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması

Sitagliptin ile Kardiyovasküler Sonuçları Değerlendirilmesi Çalışması (TECOS), günlük 100

mg doz (veya eğer temel eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1.73 m

ise günlük 50 mg) sitagliptin

ile tedavi edilen 7332 hasta ve tedavi amaçlı popülasyonda plasebo ile tedavi edilen 7339

hasta içermiştir. Her iki tedavi de HbA

ve KV risk faktörleri için bölgesel standartları

hedefleyen genel bakıma eklenmiştir. Sitagliptin alan hastalardaki ciddi yan etkilerin genel

insidansı, plasebo alan hastalardakine benzer bulunmuştur.

Tedavi amaçlı popülasyonda, temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanılan hastalar

arasında ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 2.7 ve plasebo

ile tedavi edilen hastalarda % 2.5’tir; temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanmayan

hastalarda, ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 1.0 ve plasebo

ile tedavi edilen hastalarda % 0.7’dir. Doğrulanmış pankreatit teşhisinin insidans sitagliptin

ile tedavi edilen hastalarda 0.3% ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0.2’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

11/22

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg’a kadar tek doz sitagliptin

uygulanmıştır. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc’deki minimal

artışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalar

yapılmamıştır. Faz I çoklu doz çalışmalarında, 10 günlük dönemlerde günde 600 mg ve 28

günlük dönemlerde günde 400 mg sitagliptin alınmasıyla doza bağlı klinik istenmeyen etki

gözlenmemiştir.

Çok fazla metformin doz aşımı (veya laktik asidoz için mevcut eş zamanlı riskler) laktik

asidoza yol açabilir; bu, tıbbi yönden acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir.

Klinik çalışmalarda, 3

ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun

yaklaşık

%13.5’inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarak

uygun

yapılabilir.

Sitagliptinin

periton

diyalizi

diyaliz

edilip

edilmeyeceği

bilinmemektedir.

Aşırı doz alımında, bilinen destekleyici

yöntemleri uygulamak (örneğin: gastrointestinal

kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması), elektrokardiyogramı (EKG) da içeren

klinik takiplerin yapılması ve gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanması mantıklıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik

grubu:

Oral

antidiyabetik

ilaçlar,

glukozu

düşüren

oral

ilaçlar

kombinasyonu

ATC kodu: A10BD07

JANUMET, tip II diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan

mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin, dipeptidil

peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Sitagliptin

Etki mekanizması

Sitagliptin fosfat, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek

düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleri

inkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe ederek

sitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1

(GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazının

fizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukoz

konsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın beta

hücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerinden

glukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu

baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür

ve terapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibe

etmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin,

12/22

sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör

gama (PPARγ) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.

Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu

artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer oranda

artırmıştır.

Sitagliptin

metforminin

GLP-1

konsantrasyonları

üzerinde

aditif

etkisi

bulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Genel olarak, monoterapi veya kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik

kontrolü iyileştirmiştir.

Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirdi ve

hemoglobin A

(HbA

) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerinde anlamlı azalmalar

sağladı. Açlık plazma glukozunda (FPG) azalma, FPG’nin ölçüldüğü ilk zaman noktası olan

3. haftada gözlendi. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı

plaseboyla benzerdi. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiyle başlangıca göre artmadı. Beta

hücresi

fonksiyonuna

dolaylı

markerlerde

(HOMA-β

(Homeostaz

Modeli

Değerlendirmesi-β),

proinsülin/insülin

oranı)

sık

aralıklarla

örneklerin

alındığı

öğün

tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlendi.

Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar

Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin

etkililik ve

güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptin

glisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağladı. Sitagliptin ile tedavi

edilen

hastalarda

vücut

ağırlığında

başlangıca

göre

değişim

plasebo

benzerdi.

çalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı

benzerdi.

Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada,

günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemik

parametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağladı. Sitagliptin ve

metformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboyla

gözlenene benzerdi; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur.

Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdi.

Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma

Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez

100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir

çalışma

tasarlanmıştır.

Sitagliptinin

glimepirid

metformine

eklenmesi

glisemik

parametrelerde

anlamlı

iyileşme

sağladı.

Sitagliptin

tedavi

edilen

hastaların

vücut

ağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1.1 kg) gözlendi.

Sitagliptin ile metformin ve bir PPARγ agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma

Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg)

etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışma

tasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitazon ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde

anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin veya

plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedavi

edilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdi.

13/22

Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma

Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az

10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini

değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiks

insülin

alan

hastalarda

ortalama

günlük

70.9

U/gündü.

Premiks

olmayan

insülin

(orta/uzun

etkili)

alan

hastalarda,

ortalama

günlük

44.3

U/gündü.

Metformin

alan

hastaların %73’üne ait veriler Tablo 2’de sunulmaktadır. Sitagliptinin insüline eklenmesi

glisemi parametrelerinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut

ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

Tablo

2:

Sitagliptin

ve

metformini

inceleyen

plasebo-kontrollü

kombine

tedavi

çalışmalarında HbA

1c

sonuçları*

Çalışma

Başlangıçtaki

ortalama

HbA

1c

(%)

Başlangıçtaki

HbA

1c

’ye göre

ortalama değişim

(%)

HbA

1c

’de (%)

plaseboya göre

düzeltilmiş

ortalama değişim

(%95 GA)

Devam eden metformin

tedavisine eklenen günde

100 mg sitagliptin

(n= 453)

-0.7

-0.7

†,‡

(-0.8, -0.5)

Devam eden glimepirid +

metformin tedavisine

eklenen günde 100 mg

sitagliptin

(n= 115)

-0.6

†,‡

(-1.1, -0.7)

Devam eden pioglitazon +

metformin tedavisine

eklenen günde 100 mg

sitagliptin

(N=152)

-1.2

-0.7

†,‡

(-1.0, -0.5)

Devam eden insülin +

metformin tedavisine

eklenen günde 100 mg

sitagliptin

(N=223)

-0.7

-0.5

§,‡

(-0.7, -0.4)

Başlangıç Tedavisi (günde

iki kez)

: Sitagliptin

50 mg + metformin 500

(n= 183)

-1.4

-1.6

†,‡

(-1.8, -1.3)

Başlangıç Tedavisi (günde

iki kez)

: Sitagliptin

50 mg + metformin 1000

mg (n= 178)

-1.9

-2.1

†,‡

(-2.3, -1.8)

Tedavi Edilen Tüm Hastalar Popülasyonu (tedavi amaçlı analiz)

Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük

kare ortalamalar

Plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisine göre p<0.001.

14/22

24 haftalık HbA

26 haftalık HbA

Vizit 1’de insülin kullanımı (pre-miks veya pre-miks olmayan [ara ya da uzun süreli etkili])

ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalama.

Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde

100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran

52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA

’yi düşürmede glipizid ile benzerdi (52. haftada

başlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -%0.7; her iki grupta başlangıçtaki HbA1c

yaklaşık %7.5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg’ydi

ve hastaların yaklaşık %40’ı çalışma süresince günde ≤5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duydu.

Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı glipizid

grubuna

göre

daha

fazlaydı.

Sitagliptin

tedavi

edilen

hastaların

vücut

ağırlığında

başlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1.5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda

anlamlı kilo artışı (+1.1 kg) gözlendi. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren

marker

olan

proinsülin/insülin

oranı

sitagliptin

iyileşirken,

glipizid

tedavisiyle

kötüleşti. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4.9) glipizid grubuna göre anlamlı

olarak düşüktü (%32.0).

Yoğun insülinizasyon sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500

mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin azaltma etkililiği ve

güvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24 haftalık plasebo kontrollü bir

çalışma

tasarlanmıştır.

Başlangıç

değeri

8.70

başlangıç

insülin

dozu

IU/gün’dür. Hastalara insülin glarjin dozlarını parmaktan ölçülen açlık glukoz değerlerine

göre titre etmeleri söylenmiştir. 24. haftada günlük insülin dozu artışı sitagliptinle tedavi

edilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/gün olmuştur. Metforminle

birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülin tedavisi gören hastalarda HbA

’de

azalma -%1.35’ken, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın plasebo ve insülin alan

hastalarda -%0.90 olmuştur; bu -%0.45’lik bir farka karşılık gelmektedir (%95 GA: -0.62, -

0.29). Hipoglisemi insidansı, sitagliptin, metformin ve insülin kullanan hastalarda %24.9 iken

plasebo, metformin ve insülin kullanan hastalarda %37.8 olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3

veya daha fazla hipoglisemi episodu geçiren hasta yüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek

olmasıdır (%9.1’e karşılık %19.8). Ciddi hipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

Metformin

Etki mekanizması

Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası

plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiye

yol açmaz.

Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir:

Glukoneogenez

glikojenolizi

inhibe

ederek

karaciğerde

glukoz

üretiminde

azalma

sağlar

Kaslarda,

insülin

duyarlılığını

orta

düzeyde

artırarak

periferde

glukoz

alımını

kullanımını artırır

Barsaktan glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentetaz üzerinde etki göstererek intraselüler glikojen sentezini uyarır.

Metformin membran glukoz taşıyıcılarının spesifik tiplerinin (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma

kapasitesini artırır.

15/22

Klinik etkililik ve güvenlilik

İnsanlarda, glisemiye etkilerinden bağımsız olarak, metformin lipid metabolizması üzerinde

olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda

terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL-c ve trigliserid düzeylerini

düşürür.

İleriye dönük, randomize (UKPDS) bir çalışma tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün

uzun vadedeki yararını ortaya koymuştur. Tek başına diyetle kontrolü başarısız olan ve

ardından metformin ile tedavi edilen aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi aşağıdakileri

göstermiştir:

Tek başına diyet (43.3 olay/1,000 hasta yılı; p=0.0023) ve kombine sülfonilüre ve insülin

monoterapi gruplarına (40.1 olay/1,000 hasta yılı; p=0.0034) göre metformin grubunda

diyabete

bağlı

herhangi

komplikasyonun

mutlak

riskinde

anlamlı

azalma

(29.8

olay/1,000 hasta yılı)

Diyabete bağlı herhangi bir mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 7.5

olay/1,000 hasta yılı, tek başına diyet 12.7 olay/1,000 hasta-yıl (p=0.017)

Genel mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin ile 13.5 olay/1,000 hasta

yılı; tek başına diyet ile 20.6 olay/1,000 hasta yılı, (p=0.011) ve kombine sülfonilüre ve

insülin monoterapi gruplarında 18.9 olay/1,000 hasta yılı (p=0.021)

Miyokard enfarktüsünün mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 11 olay/1,000 hasta

yılı, tek başına diyet 18 olay/1,000 hasta yılı (p=0.01).

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması tedavi amaçlı popülasyonda HbA1c ≥ % 6.5

ile % 8.0 kardiyovasküler rahatsızlığı olan, günlük 100 mg sitagliptin (7,332) alan (eGFR ≥

30 ve < 50 mL/dak/1.73 m2 ise günlük 50 mg alan) ya da HbA1c ve kardiyovasküler risk

faktörleri için bölgesel standartları hedefleyen olağan klinik doza eklenmiş plasebo (7,339)

alan 14,671 hastada yapılmış randomize bir çalışmadır. eGFR < 30 mL/dak/1.73 m2 olan

hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaşında ve 75 yaşından

büyük 2,004 hastayı ve 3,324 böbrek yetmezliği olan hastayı (eGFR < 60 mL/dak/1.73 m2)

içermektedir.

Çalışma

boyunca,

sitagliptin

plasebo

grupları

arasındaki

HbA1c’nin

genel

tahmini

ortalaması % 0.29 (0.01), % 95 GA (-0.32, -0.27); p < 0.001’dir.

Birincil kardiyovasküler sonlanım noktası ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümün, ölümcül

olmayan miyokard infarktüsün, ölümcül olmayan inmenin ya da stabil olmayan anjina’dan

dolayı hastaneye kaldırılmanın bir kompozitidir. İkincil kardiyovasküler sonlanım noktaları

ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümü, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ya da ölümcül

olmayan inmenin; ilk ortaya çıkan birincil kompozitin tek tek bileşenlerini; tüm nedenlere

bağlı mortaliteyi; ve konjestif kalp yetmezliği sebebi ile hastaneye yatışı kapsar.

3 yıllık ortalama takipten sonra sitagliptin olağan klinik doza eklendiğinde, major advers

kardiyovasküler bulguların riski ya da kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma riski tip

2 diyabet hastalarında sitagliptin olmadan uygulanan olağan klinik doza kıyasla artmamıştır

(Tablo 3).

16/22

Tablo 3. Kompozit kardiyovasküler sonuçların ve anahtar ikincil sonuçların oranı

Sitagliptin 100 mg

Plasebo

Risk oranı

(% 95

GA)

p-değeri

Sayı (%)

100

hasta

başına

yıllık

insidans

oranı*

Sayı (%)

100

hasta

başına

yıllık

insidans

oranı*

Tedavi amaçlı popülasyon analizi

Hasta Sayısı

7,332

7,339

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

Birincil kompozit sonlanım

noktası

Kardiyovasküler ölüm, ölümcül

olmayan miyokard infarktüs,

ölümcül olmayan inme, ya da

stabil olmayan anjina nedeniyle

hastaneye kaldırılma

839 (11.4)

851 (11.6)

İkincil kompozit sonlanım

noktası

Kardiyovasküler ölüm, ölümcül

olmayan miyokard infarktüs, ya

da ölümcül olmayan inme

745 (10.2)

746 (10.2)

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

İkincil sonuç

Kardiyovasküler ölüm

380 (5.2)

366 (5.0)

1.03 (0.89-1.19)

0.711

Tüm miyokard infarktüsler

(ölümcül ve ölümcül

olmayanlar)

300 (4.1)

316 (4.3)

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Tüm inmeler (Ölümcül ve

ölümcül olmayanlar)

178 (2.4)

183 (2.5)

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Stabil olmayan anjina

nedeniyle hastaneye kaldırılma

116 (1.6)

129 (1.8)

0.90 (0.70–1.16)

0.419

(Herhangi bir nedenden dolayı

ölüm)

547 (7.5)

537 (7.3)

1.01 (0.90–1.14)

0.875

(Kalp rahatsızlığı nedeni ile

hastaneye kaldırılma ) ‡

228 (3.1)

229 (3.1)

1.00 (0.83–1.20)

0.983

* 100 hasta başına yıllık insidans oranı şöyle hesaplanmıştır: 100 × (hastaların toplam sayısı ≥ 1 vaka yıllık

takipte toplam hasta başına uygun maruziyet süresi boyunca)

Bölgeye göre tabakalı Cox modeline dayanır. Kompozit sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranını

1.3’den daha az olduğunu göstermeye çalışan inferiyor olmayan bir teste karşılık gelmektedir. Diğer tüm

sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranlarındaki farkların testine karşılık gelmektedir.

Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılmanın analizi, kalp yetmezliği geçmişi için temel alınarak

ayarlanmıştır.

17/22

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

JANUMET

Sağlıklı

gönüllülerde

yürütülen

biyoeşdeğerlik

çalışması

JANUMET

(sitagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerinin, sitagliptin fosfat ve metformin

hidroklorürün ayrı tabletlerde eş zamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Aşağıdaki bölümler JANUMET’in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini

yansıtır.

Emilim:

Sitagliptin

Sağlıklı

bireylere

oral

uygulama

sonrasında,

sitagliptinin

hızlıca

emildiği,

uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyan

maks

ulaştığı

ortalama

plazma

değeri

8.52

µMsaat,

maks

olduğu

gözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87’dir. Sitagliptinin

yüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi

olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Doz ile orantısallık C

maks

ve C

24saat

için saptanmamıştır (C

maks

doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C

24saat

doz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Metformin

Metforminin oral tek dozundan sonra, T

maks

’a 2.5 saatte ulaşılır. 500 mg metformin tabletinin

mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60’dır. Oral dozdan sonra, feçesle

atılan emilmemiş kısım %20-30’dır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilir ve tam değildir. Metformin

emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Önerilen metformin dozları

ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır

düzeyler

genellikle

mikrogram/mL’den

küçüktür.

Kontrollü

klinik

çalışmalarda

maksimum metformin plazma düzeyleri (C

maks

) maksimum dozlarda bile 4 mikrogram/mL’yi

geçmemiştir).

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg’lık bir tabletin oral

yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altı

alanda (EAA) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika

uzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilerde sitagliptinin 100 mg’lık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen

durağan ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlü

olarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (%38).

Metformin

Plazma

proteinlerine

bağlanma

ihmal

edilebilir

düzeydedir.

Metformin

eritrositler

içine

dağılım

göstermektedir.

doruk

konsantrasyonu

plazma

doruk

konsantrasyonundan

düşüktür ve her ikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartmanını

18/22

en büyük olasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd)

63-276 L arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Sitagliptin

Sitagliptin

esas

olarak

idrarla

değişmeden

atılır

metabolizma

minör

yolaktır.

Sitagliptinin yaklaşık %79’u idrarla değişmeden atılır.

C] sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16’sı sitagliptin

metaboliti olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma

DPP–4

inhibitör

etkisine

katkıda

bulunması

beklenmemektedir.

In

vitro

çalışmalar

sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8’in katkısıyla

CYP3A4’de olduğunu göstermektedir.

In vitro veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya

2B6’nın inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2’yi indüklemediğini göstermektedir.

Metformin

Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilere [

C] sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık

%100’ünün, bir haftalık doz uygulama sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) elimine

edildiği görülmüştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan alınmasını takiben görünen

terminal t

yaklaşık 12.4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir.

Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

Sitagliptinin

eliminasyonu

esas

olarak

böbrekler

yoluyla

aktif

tübüler

sekresyonla

gerçekleşir.

Sitagliptin,

renal

eliminasyonunda

oynayabilecek

insan

organik

anyon

taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin taşınmasında hOAT-3’ ün klinik ilgisi henüz

anlaşılamamıştır.

Sitagliptin

kendisinin

renal

atılımı

aracılığıyla

ilgili

p-glikoprotein

substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımını

azaltmaz.

Sitagliptin

OCT2,

OAT1

veya

PEPT1/2

transportları

için

sübstrat

değildir.

Terapötik plazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 µM) veya p-glikoprotein

(250 µM’ye kadar) aracılıklı transportu in vitro inhibe etmemiştir. Bir klinik çalışmada

sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde etkisi az olmuştur; bu da sitagliptinin

zayıf p-glikoproteini inhibitörü olabileceğine işaret etmektedir.

Metformin

Metforminin renal klerensi > 400 mL/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon

ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki

terminal

eliminasyon

yarılanma

ömrü

yaklaşık

saattir.

Böbrek

fonksiyonları

bozulduğunda kreatinin klerensiyle orantılı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna

bağlı

olarak

eliminasyon

yarılanma

ömrü

uzar;

metforminin

plazma

konsantrasyonlarında artış oluşturur.

19/22

Hastalardaki karakteristik özellikler

Tip 2 Diyabet

Sitagliptin fosfat

Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabet hastalarında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri

genel olarak benzerdir.

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olduğunda, tip 2 diyabetli hastalar ile normal bireyler arasında

metforminin tekli veya çoklu doz farmakokinetikleri arasında hiçbir fark yoktur ve olağan

klinik dozlarda bu iki gruptan hiçbirinde metformin birikimi görülmez.

Böbrek yetmezliği:

Sitagliptin fosfat

doz,

açık

etiketli

çalışmada

sitagliptinin

azaltılmış

dozunun

doz)

farmakokinetik özellikleri, normal sağlıklı bireylerde ve değişen derecelerde kronik böbrek

yetmezliği olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışmada yer alan böbrek yetmezliği olan

hastaların, kreatin klerens değerleri temel alınarak hafif (50 ile <80 ml/dak), orta dereceli (30

ile <50 ml/dak), şiddetli (<30 ml/dak) böbrek yetmezliği ve hemodiyalizde olan son dönem

böbrek hastalığı olarak sınıflandırılmaları yapılmıştır.

Hafif

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda,

normal

sağlıklı

kontrol

bireyleri

karşılaştırıldığında sitagliptinin plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı bir artış

olmadığı görülmüştür.

Normal sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda

sitagliptinin plazma EAA değerinde yaklaşık 2 kat, şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ve

hemodiyalizde

olan

dönem

böbrek

hastalığı

olan

hastalarda

kadar

artış

gözlenmiştir.

Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır. Doz alımından 4 saat sonra başlanan, 3–4 saat

süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13.5 oranında atılım olur.

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (ölçülen kreatinin klerensiyle saptanır), metforminin

plazma ve kandaki yarı ömrü uzar ve kreatinin klerensindeki azalmayla orantılı olarak renal

klerens azalır.

Karaciğer yetmezliği:

Sitagliptin fosfat

Hafif ve orta dereceli

(Child-Pugh skor ≤9) karaciğer

yetmezliği olan hastalarda doz

ayarlaması

gerekmemektedir.

Şiddetli

karaciğer

yetmezliği

(Child-Pugh

skor

>9)

olan

hastalarla

yapılmış

klinik

çalışma

bulunmamaktadır.

Esas

olarak

böbreklerden

atılması

nedeniyle, şiddetli karaciğer

yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği

düşünülmektedir.

20/22

Metformin hidroklorür

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

metformin

için

farmakokinetik

çalışmalar

yürütülmemiştir.

Yaşlılar:

Sitagliptin

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerini içeren

bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş sitagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik

yönden

anlamlı

etki

oluşturmamıştır.

Yaşlı

kişilerde

(65–80

yaş),

gençlerle

karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha yüksek olduğu görülmüştür.

Metformin

Sağlıklı yaşlı kişilerde metformin ile yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalarının sınırlı

verileri, genç sağlıklı kişilere kıyasla metforminin toplam plazma klerensinin azaldığını, yarı-

ömrünün uzadığını ve C

maks

’ın arttığını ortaya koymaktadır. Bu verilere göre, metformin

farmakokinetiğinde yaşlanmaya bağlı değişikliğin esas olarak böbrek fonksiyonundaki

değişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.

Çocuklar:

Pediyatrik hastalarda JANUMET ile çalışma yapılmamıştır.

Diğer hasta özellikleri

Cinsiyet, ırk ya da vücut kütle indeksini temel alan bir doz değişikliği gerekmemektedir. Bu

özelliklerin, Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz

I farmakokinetik verilerin kompozit analizine bağlı olarak sitagliptinin farmakokinetiğine

klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

JANUMET’le hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Köpeklerin tek başına metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi

edildiği 16 haftalık bir çalışmada, kombinasyondan kaynaklanan ek toksisite gözlenmemiştir.

Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey) sitagliptin insan maruziyetinin yaklaşık

6 katı ve metformin insan maruziyetinin yaklaşık 2.5 katı olarak tespit edilmiştir.

Aşağıda

başına

sitagliptin

veya

metformin

çalışmalarından

elde

edilen

veriler

almaktadır.

Sitagliptin

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde

kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği

düzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik

maruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde

anormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki

saptanmayan

düzeyin

olduğu

saptanmıştır.

bulguların

insanlar

için

önemi

bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında

artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi

tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23

kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım

düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda

histolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da

21/22

gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6

katı olduğu saptanmıştır.

Klinik

öncesi

çalışmalarda

sitagliptinin

genotoksik

olduğu

gösterilmemiştir.

Sitagliptin

farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha

yüksek

sistemik

maruz

kalım

düzeylerinde

karaciğer

adenomları

karsinomlarının

insidansında

artış

görülmüştür.

Karaciğer

toksisitesinin

sıçanlarda

hepatik

neoplazi

indüksiyonuyla

ilişkili

olduğu

gösterildiğinden,

sıçanlarda

karaciğer

tümörlerinin

insidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonder

olarak görülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat)

nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden

önce

çiftleşme

süresince

sitagliptin

verilen

erkek

dişi

sıçanlarda

fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler

görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları, insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek

sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının

(kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artış

olduğunu

göstermiştir. Tavşanlarda insandaki

maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha

yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı

nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin

emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

Metformin

Metforminin

klinik

öncesi

verileri,

güvenlilik

farmakolojisi,

tekrarlı

toksisitesi,

genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini inceleyen klasik çalışmalarda

insanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E460)

Polivinilpirolidon (E1201)

Sodyum Lauril Sülfat

Sodyum Stearil Fumarat

Polivinil alkol

Polietilen Glikol

Talk (E553b)

Titanyum Dioksit (E171)

Kırmızı Demiroksit (E172)

Siyah Demiroksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

22/22

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 56 film kaplı tablet içeren Al/Al blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13

Levent 34394 İstanbul

Tel : 0212 336 10 00

Faks : 0212 355 02 02

8. RUHSAT NUMARASI

2014/559

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.07.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

14-11-2018

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (Active substance: dapagliflozin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7605 of Wed, 14 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4162/WS/1380

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (Active substance: dapagliflozin/metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6462 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2672/R/44

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

Ristaben (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristaben (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristaben (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5704 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1234/T/57

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Steglujan (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Steglujan (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Steglujan (Active substance: ertugliflozin / sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5698 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4313T/04

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Xelevia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Xelevia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Xelevia (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000762/T/0069

Europe -DG Health and Food Safety

15-8-2018

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (Active substance: saxagliptin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5559 of Wed, 15 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2059/WS/1289

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Tesavel (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Tesavel (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Tesavel (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5518 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/910/T/65

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Januvia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Januvia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Januvia (Active substance: sitagliptin) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4511 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/722/T/65

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Active substance: alogliptin / metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3346 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2654/R/24

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristaben (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristaben (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristaben (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3258 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2711/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Tesavel (Merck Sharp and Dohme Limited)

Tesavel (Merck Sharp and Dohme Limited)

Tesavel (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3256 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2711/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Xelevia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Xelevia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Xelevia (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3275 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/762/PSUSA/2711/20178

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Januvia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Januvia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Januvia (Active substance: sitagliptin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3157 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2711/201708

Europe -DG Health and Food Safety