JAKAVI

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • JAKAVI 15 MG 56 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • JAKAVI 15 MG 56 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ruxolitinib

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504012118
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 12-04-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JAKAVI 10 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ruksolitinib fosfat

13,2 mg (10 mg ruksolitinib serbest bazına karşılık gelir)

Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat

142,9 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bir yüzünde “NVR” ve diğer yüzünde “L10” yazan, eğimli, beyaz veya beyaza yakın tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Miyelofibrozis (MF):

JAKAVI, en az bir seri tedaviye yanıtsız, DIPSS plus skoru orta/yüksek olup, kemik

iliği nakline uygun olmayan primer miyelofibrozis, post polistemik miyelofibrozis

veya

esansiyel

trombositemi

sonrası

ikincil

miyelofibrozis

tanılı

hastalarda

splenomegaliye bağlı semptomların tedavisinde endikedir.

Polisitemi vera (PV):

Polisitemi vera tanısı konmuş olup; günlük en az 2 gram dozunda veya hastanın tolere

edebildiği

azami

kadar

hidroksiüre

aylık

tedaviye

rağmen

azalma

göstermeyen massif splenomegali (USG ile dalak en uzun çapının 20 cm den fazla

olması veya karın orta hattından sağ tarafa taşmış splenomegali) ve buna ilişkin

semptomların varlığında,

Massif

splenomegali

buna

bağlı

semptomların

varlığı

durumunda

uygulanan

hidroksiüre tedavisine bağlı kabul edilemez non-hematolojik toksisitelerin varlığında

endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Monitorizasyon talimatları:

Anti-kanser ilaçların uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından tedavi yapılmalıdır.

hücre

sayımları:

JAKAVI

tedaviye

başlanmadan

önce

sayımı

gerçekleştirilmelidir.

Akyuvar fraksiyonları dahil, tam kan sayımları, JAKAVI dozları stabilize olana kadar 2 ila 4

haftada bir, daha sonra klinik durumun gerektirdiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Başlangıç dozu:

2

Ruksolitinibin MF’de önerilen başlangıç dozu, trombosit sayısı 100.000 ile 200.000/mm

arası olan hastalarda günde iki kez oral yolla verilen 15 mg, trombosit sayısı >200.000/mm

olan hastalarda ise günde iki kez 20 mg’dır. Ruksolitinibin PV’de önerilen başlangıç dozu

günde iki kez oral yolla verilen 10 mg’dır.

Trombosit sayıları 50.000/mm

ve 100.000/mm

arasında olan hastalarda başlangıç dozuna

ilişkin bir önerinde bulunulabilmek açısından yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu hastalarda

önerilen maksimum başlangıç dozu günde iki kez 5 mg’dır ve bu hastalarda doz dikkatle titre

edilmelidir.

Doz düzenlemeleri:

Dozlar, güvenlilik ve etkililik esas alınarak titre edilebilir. 50.000/mm

’ten düşük trombosit

sayımları ya da 500/mm

’ten düşük mutlak nötrofil sayımları durumlarında tedaviye ara

verilmelidir.

PV’de,

hemoglobin

düzeyi

g/dL’nin

altına

düştüğünde

tedaviye

verilmelidir. Kan değerleri bu düzeylerin üzerine geri döndüğünde tedaviye günde iki kez 5

mg ile tekrar başlanabilir ve akyuvar fraksiyonları dahil, tam kan sayımlarının dikkatli izlemi

esas alınarak aşamalı olarak artırılabilir.

Trombosit sayıları 100.000/mm

’ün altına düştüğü takdirde, trombositopeni için doza ara

vermekten kaçınmak amacıyla dozun düşürülmesi düşünmelidir. PV’de hemoglobin düzeyi

12 g/dL’nin altına düştüğünde de dozun azaltılması düşünülmelidir, 10 g/dL’nin altına

düştüğünde ise dozun azaltılması önerilir.

Etkililiğin yetersiz olduğu düşünülüyorsa ve trombosit ve nötrofil sayıları yeterliyse, dozlar

günde iki kez maksimum 5 mg’lık artış ile, maksimum doz günde iki kez 25 mg olacak

şekilde yükseltilebilir.

Başlangıç dozu, tedavinin ilk dört haftasında yükseltilmemelidir ve bu süreden sonra 2

haftalık aralıklardan daha sık artırılmamalıdır.

Maksimum ruksolitinib dozu günde iki kez 25 mg’dır.

Eşzamanlı güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya flukonazol ile doz ayarlaması:

Ruksolitinib,

güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

veya

CYP2C9

CYP3A4

enzimlerinin inhibitörleri (örn; flukonazol) ile birlikte uygulanırken ruksolitinibin toplam

günlük dozu günde iki kez uygulamak üzere yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Ruksolitinibin

günde 200 mg'dan fazla flukonazol dozlarıyla birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörüne veya CYP2C9 ve CYP3A4 enzimlerinin inhibitörlerine (örn;

flukonazol)

başlanırken

hematolojik

parametrelerin

ruksolitinib

ilişkili

advers

reaksiyonların klinik işaret ve semptomlarının daha sık izlemi önerilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Fayda-risk değerlendirmesi, pozitif kaldığı sürece tedaviye devam edilebilir.

Bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz almamalı, reçetede belirtilen bir sonraki dozunu almalıdır.

Uygulama şekli:

JAKAVI, oral yolla uygulanır, aç veya tok karnına alınabilir.

Tedavinin bırakılması

Tedavi, fayda-risk pozitif kaldığı sürece sürdürülebilir. Bununla birlikte 6 aydan sonra dalak

boyutunda bir azalma yoksa veya semptomlarda tedavinin başlangıcından beri bir iyileşme

görülmemişse tedavi bırakılmalıdır.

3

Bir derece klinik iyileşme göstermiş hastalar için, dalak boyutunda başlangıç boyutuna göre

%40 artış korunmuşsa (dalak hacminde kabaca %25 artışa eşdeğer) ve hastalıkla ilişkili

semptomlarda dikkat çekici bir iyileşme görülmüyorsa ruksolitinib tedavisinin bırakılması

önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalarda spesifik doz ayarlaması gerekli

değildir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi (KLkr) < 30mL/dk), trombosit

sayısına bağlı olarak önerilen başlangıç dozu MF hastaları için günde iki kez uygulamak

üzere yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan PV hastalarında önerilen

başlangıç dozu günde iki kez 5 mg’dır. Ruksolitinib tedavisi sırasında hastalar etkililik ve

güvenlilik açısından dikkatle izlenmelidir.

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalar için en iyi doz seçeneğine

karar verebilmek açısından sınırlı veri mevcuttur. Bu popülasyonda mevcut verilere dayalı

farmakokinetik/farmakodinamik simülasyonlar, hemodiyalize giren SDBY’li MF hastalarında

başlangıç dozunun, diyalizden sonra ve sadece hemodiyaliz gününde uygulanmak üzere 15-20

mg’lık tek doz ya da 12 saat arayla verilen 10 mg’lık iki doz olduğunu düşündürmektedir.

Trombosit sayıları 100.000/mm

ile 200.000/mm

arasında olan MF hastalarında 15 mg’lık

tek doz önerilmektedir. Trombosit sayıları >200.000/mm

olan MF hastalarında 20 mg’lık tek

doz ya da 12 saat arayla verilen 10 mg’lık iki doz önerilmektedir. Sonraki dozlar (tek

uygulama ya da 12 saat arayla verilen 10 mg’lık iki doz) hemodiyaliz günlerinde her diyaliz

seansından sonra uygulanmalıdır.

Diyalize giren SDBY’li PV hastalarında önerilen başlangıç dozu 10 mg’lık tek doz ya da 12

saat arayla verilen 5 mg’lık iki doz olup diyaliz sonrasında ve sadece hemodiyaliz gününde

uygulanmalıdır.

önerileri

simülasyonlara

dayanmaktadır

SDBY’de

yapılacak

herhangi

düzenlenmesi

hastada

güvenlilik

etkililik

açısından

dikkatle

izlenmelidir. Peritoneal diyalize ya da sürekli venovenöz hemofiltrasyona giren hastalarda

doz uygulamasına ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda, trombosit sayımına dayalı olan

önerilen başlangıç dozu günde iki kez uygulamak üzere yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Ardışık

dozlar dikkatli güvenlilik ve etkililik takibi temelinde ayarlanmalıdır. Ruksolitinib kullanırken

karaciğer bozukluğu tanısı alan hastalarda, diferansiyel lökosit sayımı dahil tam kan sayımları

JAKAVI ile tedavi başlatıldıktan sonra ilk 6 hafta boyunca her iki haftada bir ve ardından

karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımları istikrar kazandığında klinik olarak endike olduğu

şekilde takip edilmelidir. Ruksolitinib dozu sitopeni riskini azaltmak amacıyla titre edilebilir.

Pediyatrik popülasyon:

JAKAVI’nin çocuklarda ve 18 yaşa kadar ergenlerde güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1)

Geriyatrik popülasyon (≥65 yaş):

Yaşlı hastalar için ek olarak doz ayarlaması gerekmemektedir.

4

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da formülasyondaki bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan

hastalarda kontrendikedir.

Gebelikte ve emziren annelerde kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kan hücre sayımında düşüşler (Miyelosupresyon)

JAKAVI tedavisi, trombositopeni, anemi ve nötropeni dahil hematolojik advers olaylara

neden olabilir. JAKAVI ile tedavi başlatılmadan önce akyuvar fraksiyonları dahil tam kan

sayımı

yapılmalıdır

(monitorizasyon

sıklığı

için

bkz.

Bölüm

4.2).

Trombosit

sayımı

50.000/mm3’ten düşük olan veya mutlak nötrofil sayımı 500/mm3’ten düşük olan hastalarda

tedavi bırakılmalıdır.

Tedavi başlangıcında trombosit sayısı düşük olan (<200.000/mm

) hastalarda tedavi sırasında

trombositopeni gelişme olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

Trombositopeni çoğu durumda geri dönüşlü olmuş ve genellikle dozun azaltılması ya da

JAKAVI

tedavisine

geçici

olarak

verilmesiyle

kontrol

edilebilmiştir.

Ancak,

klinik

gerekliliğe göre trombosit transfüzyonları gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve bölüm 4.8).

Anemi

geliştiren

hastalarda

nakli

gerekebilir.

Anemi

geliştiren

hastalarda

düzenlemeleri ya da tedaviye ara verilmesi de düşünülebilir.

Hemoglobin düzeyi tedavinin başlangıcında 10 g/dL’nin altında olan hastalar, daha yüksek

başlangıç hemoglobin düzeyine sahip hastalara kıyasla 8 g/ dL’lik bir hemoglobin düzeyi

gelişmesi açısından daha yüksek risk taşır (%30,1’e karşı %79,3). Başlangıç hemoglobini 10

olan

hastalar

hematoloji

parametreleri

JAKAVI

ilişkili

advers

ilaç

reaksiyonlarının klinik belirti ve semptomlarına ilişkin daha sık takip önerilmektedir.

Nötropeni (Mutlak Nötrofil Sayımı (MNS) <500/mm

) genellikle geri dönüşlü olmuştur ve

JAKAVI tedavisine geçici olarak ara verilmesiyle kontrol edilebilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve

bölüm 4.8).

Klinik duruma göre akyuvar fraksiyonları dahil tam kan sayımı izlemi ve gerektiği takdirde

doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve bölüm 4.8).

Enfeksiyonlar

JAKAVI ile tedavi edilen hastalarda ciddi bakteriyel, mikobakteriyel, fungal, viral ve fırsatçı

enfeksiyonlar

oluşmuştur.

Hastalar

ciddi

enfeksiyon

gelişme

riski

açısından

değerlendirilmelidir.

Hekimler,

JAKAVI

almakta

olan

hastaları,

enfeksiyon

belirti

semptomları açısından dikkatle gözlemlemeli ve gerektiğinde tedaviyi hızla başlatmalıdır.

Aktif ciddi enfeksiyonlar giderilene kadar JAKAVI tedavisi başlanmamalıdır.

Miyelofibrozis

(MF)

için

JAKAVI

alan

hastalarda

tüberküloz

bildirilmiştir.

Tedaviye

başlamadan önce hastalar aktif ve inaktif (“latent”) tüberküloz açısından yerel gerekliliklere

göre değerlendirilmelidir. Bu tıbbi öykü, tüberküloz ile olası önceki temas ve/veya uygun

şekilde röntgen, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salıverilme analizi gibi uygun bir

taramayı

içerebilir.

Reçete

yazan

hekimlere

özellikle

ağır

hasta

olan

veya

immünitesi

zayıflamış

hastalarda

yalancı

negatif

tüberkülin

deri

testi

bulguları

olabileceği

hatırlatılmalıdır.

JAKAVI alan kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda alanin aminotransferaz ve aspartat

aminotransferaz değerlerinde artış ile ilişkili olsun veya olmasın Hepatit B viral yükünde

(HBV-DNA

titresi),

artışlar

bildirilmiştir.

Kronik

enfeksiyonu

olan

hastalarda

5

JAKAVI’nin viral replikasyon üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Kronik HBV enfeksiyonu

olan hastalar klinik kılavuzlara göre tedavi edilmeli ve izlenmelidir.

Herpes Zoster

Hekimler,

herpes

zoster

işaret

semptomları

hakkında

hastaları

eğitmeli,

mümkün

olduğunca kısa sürede tedavi için başvurmalarını tavsiye etmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

JAKAVI tedavisinde progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bildirilmiştir. Hekimler,

hastaların fark edemeyebileceği, PML’ye işaret eden semptomlar (örn., kognitif, nörolojik ya

da psikiyatrik semptomlar veya belirtiler) konusunda özellikle dikkatli olmalıdır. Hastalar bu

yeni

ağırlaşan

semptomlar

belirtiler

için

takip

edilmeli

semptomlar/belirtiler meydana gelirse, bir nöroloji uzmanına sevk edilmeli ve PML için

uygun tanısal değerlendirmeler düşünülmelidir. PML’den şüphelenilirse, tanı dışlanıncaya

kadar ilaç verilmemelidir.

Melanom dışı deri kanseri

Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalarda bazal hücre, skuamöz hücre ve merkel hücreli

karsinom

dahil

olmak

üzere

melanom

dışı

deri

kanserleri

(MDDK)

bildirilmiştir.

hastaların çoğunun öyküsünde hidroksiüre ile uzun süreli tedavi ya da önceden MDDK veya

pre-malign deri lezyonları bulunmaktadır. Ruksolitinib ile nedensellik ilişkisi saptanmamıştır.

Deri kanseri açısından risk altında olan hastalarda periyodik deri muayenesi önerilmektedir.

Lipid anormallikleri / yükselmeleri

JAKAVI ile tedavi total kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol, düşük

yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve trigliserid gibi lipid parametrelerindeki artışlarla

ilişkilendirilmiştir.

Lipid

takibi

klinik

kılavuzlara

göre

dislipidemini

tedavisi

önerilmektedir.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Şiddetli

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

JAKAVI’nin

başlangıç

dozu

azaltılmalıdır.

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, MF hastaları için başlangıç

dozunda trombosit sayıları esas alınmalıdır. Sonraki dozlar (MF hastalarında 20 mg’lık tek

doz veya 12 saat arayla verilen 10 mg’lık iki doz; PV hastalarında 10 mg’lık tek doz veya 12

saat arayla verilen 5 mg’lık iki doz) sadece hemodiyaliz günlerinde her diyaliz seansından

sonra

uygulanmalıdır.

Güvenlilik

etkililik

dikkatle

izlenerek

düzenlemeleri

yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

JAKAVI’nin

başlangıç

dozu

yaklaşık

azaltılmalıdır. Sonraki doz düzenlemeleri için ilacın güvenliliği ve etkililiği esas alınmalıdır

(bkz. Bölüm 4.2 ve bölüm 5.2).

Etkileşimler

Eğer

JAKAVI,

güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

veya

CYP2C9

CYP3A4

enzimlerinin inhibitörleri (örn; flukonazol) ile bir arada uygulanacaksa, doz günde iki kez

uygulanmak üzere yaklaşık %50 azaltılmalıdır (monitorizasyon sıklığı için bkz. Bölüm 4.2 ve

bölüm 4.5).

6

Sitoredüktif

tedavilerin

hematopoietik

büyüme

faktörlerinin

JAKAVI

eşzamanlı

kullanımı

çalışılmamıştır.

eşzamanlı

uygulamaların

güvenliliği

etkililiği

bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Geri çekme etkileri:

JAKAVI’nin kesilmesini veya bırakılmasını takiben, miyelofibrozis semptomları yaklaşık bir

haftalık bir periyotta geri dönebilir. Özellikle akut araya giren hastalık varlığında, daha ağır

semptomları

olan

hastaların

JAKAVI’yi

kullanmayı

bıraktığı

bildirilmiştir. JAKAVI’nin

aniden bırakılmasının bu olaylara katkıda bulunup bulunmadığı belirlenmemiştir. Aniden

bırakma gerekli olmadıkça, her ne kadar azaltmanın faydası kanıtlanmamış olsa da JAKAVI

dozunun kademeli olarak azaltılması düşünülmelidir.

Yardımcı maddeler:

JAKAVI laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz

malabsorpsiyonu olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür.

Ruksolitinib CYP3A4 ve CYP2C9 ile katalizlenen metabolizma ile elimine olur. Böylece bu

enzimleri inhibe eden ilaçlar artmış ruksolitinib maruziyetine yol açabilir.

Ruksolitinib dozunun azaltılmasını gerektiren etkileşimler

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (boceprevir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol,

lopinavir/ritonavir,

ritonavir,

mibefradil,

nefazodon,

nelfinavir,

posakonazol,

sakinavir,

telaprevir,

telitromisin,

vorikonazol

gibi,

ancak

bunlarla

sınırlı

olmayan)

Sağlıklı gönüllülerde ruksolitinibin (10 mg’lık tek doz) güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol

ile bir arada uygulanması, tek başına ruksolitinib ile karşılaştırıldığında sırasıyla %33 ve %91

daha yüksek ruksolitinib C

maks

ve EAA değerleri ile sonuçlanmıştır. Eşzamanlı ketokonazol

uygulaması ile yarılanma ömrü 3,7 saatten 6saate uzamıştır.

Ruksolitinib, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile bir arada uygulanırken, ruksolitinibin toplam

günlük

dozu

günde

uygulanmak

üzere

yaklaşık

azaltılmalıdır.

Hastalar,

sitopeniler açısından yakından izlenmelidir (haftada iki kez) ve doz, güvenlilik ve etkililik

esas alınarak titre edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hem CYP2C9 ve hem de CYP3A4 inhibitörleri

CYP2C9

CYP3A4

enzimlerinin

inhibitörleri

olan

tıbbi

ürünler

(örn.,

flukonazol)

kullanıldığında dozda %50 azaltma düşünülmelidir. Ruksolitinibin günde 200 mg'dan fazla

flukonazol dozlarıyla birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Enzim indükleyicileri

CYP3A4 indükleyicileri (avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin

(rifampisin), sarı kantaron (Hypericum perforatum) gibi ancak bunlarla sınırlı olmayan):

Hastalar yakından izlenmeli ve doz güvenlilik ve etkililik temelinde titre edilmelidir (bkz.

Bölüm 4.2).

Potent CYP3A4 indükleyicisi rifampisini (10 gün boyunca günlük 600 mg dozda) takiben 50

mg tek doz olarak ruksolitinib verilen sağlıklı gönüllülerde, ruksolitinib EAA’sı tek başına

ruksolitinib uygulamasından sonra olandan %70 daha düşük bulunmuştur. Ruksolitinib aktif

metabolitlerinin

maruziyeti

değişmemiştir.

Genel

olarak

ruksolitinib

farmakodinamik

7

aktivitesi

benzer

olup,

CYP3A4

indüksiyonunun

farmakodinamik

üzerinde

minimum

etkisinin olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, bu E

maks

’a yakın farmakodinamik

etkilerle sonuçlanan yüksek ruksolitinib dozu ile ilgili olabilir. Bir hastada güçlü bir enzim

indükleyicisi ile tedavi başlatıldığında ruksolitinib dozunun artırılması gerekebilir.

Dikkate alınması gereken diğer etkileşimler

Hafif

veya

orta

kuvvetli

CYP3A4

inhibitörleri

(siprofloksasin,

eritromisin,

amprenavir,

atazanavir, diltiazem, simetidin gibi ancak bunlarla sınırlı olmayan):

Orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisini dört gün süreyle günde iki kez 500 mg

dozunda

alan

sağlıklı

gönüllülerde

JAKAVI’nin

mg’lık

dozunun

başına

kullanımına kıyasla C

maks

değerinde %8, EAA değerinde %27 artış olmuştur.

JAKAVI, hafif veya orta kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri (örn, eritromisin) ile bir arada

uygulanırken doz ayarlaması gerekmemektedir. Orta kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi

başlatılırken hastalar sitopeniler açısından yakından izlenmelidir.

Diğer ilaçlar ile etkileşim:

P-glikoprotein ve diğer taşıyıcılarla taşınan bileşikler

Ruksolitinib bağırsakta meme kanserine direnç proteinini ve P-glikoproteini inhibe edebilir.

Bu inhibisyon, debigatran eteksilat, siklosporin, rosuvastatin ve muhtemelen digoksin gibi bu

taşıyıcıların substratlarına sistemik maruziyeti artırabilir. Etkilenen madde için terapötik ilaç

takibi veya klinik takip tavsiye edilir.

Bağırsakta meme kanserine direnç proteini ve P-gp için potansiyel inhibisyon, uygulamalar

arasındaki süre mümkün olduğunca uzun tutularak an aza indirilebilir.

Hematopoetik büyüme faktörleri

Hematopoetik

büyüme

faktörleri

ruksolitinibin

eşzamanlı

kullanımı

araştırılmamıştır.

Ruksolitinib

Janus

İlişkili

Kinaz

(JAK)

inhibisyonunun

hematopoetik

büyüme

faktörlerinin

etkililiğini

azaltıp

azaltmadığı

hematopoetik

büyüme

faktörlerinin

ruksolitinibin etkililiğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sitoredüktif tedaviler

Eşzamanlı

sitoredüktif

tedavi

ruksolitinib

kullanımı

araştırılmamıştır.

eşzamanlı

uygulamanın güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sağlıklı

gönüllülerle

gerçekleştirilen

çalışma

ruksolitinibin

oral

CYP3A4

substratı

midazolamın metabolizmasını inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle, ruksolitinib ile

kombine edilen CYP3A4 substratlarının maruziyetinde herhangi bir artış beklenmemektedir.

Sağlıklı

gönüllülerle

gerçekleştirilen

başka

çalışma

ruksolitinibin

etinil

estradiol

levonorgestrel içeren bir oral kontraseptifin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

Dolayısıyla,

eşzamanlı

ruksolitinib

uygulanmasıyla

kombinasyonun

kontraseptif

etkililiğinin olumsuz yönde etkilenmesi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

8

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, JAKAVI ile tedavi sırasında gebe kalmaktan

kaçınmak üzere uygun önlemleri almalıdır.

JAKAVI ile tedavi sırasında gebelik oluşursa, hasta bazında fayda-risk değerlendirmeleri

yapılmalı ve fetüs üzerine potansiyel riskler ile ilgili olarak hasta bilgilendirilmelidir (bkz.

Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda JAKAVI ile yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ruksolitinibin embriyotoksik ve fetotoksik olduğunu

göstermiştir. Sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenisite gözlenmemiştir. Bununla birlikte,

maruz kalma marjları en yüksek klinik doza kıyasla düşüktür ve dolayısıyla sonuçların

insanlarla ilişkisi sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Tedbir olarak

gebelik süresince JAKAVI

kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Emzirme esnasında JAKAVI kullanılmamalıdır, bu nedenle tedavi başladığında emzirmeye

verilmelidir.

Ruksolitinib

ve/veya

metabolitlerinin

anne

sütü

atılıp

atılmadığı

bilinmemektedir. Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Hayvanlardan elde edilen

farmakodinamik/toksikolojik

veriler

ruksolitinib

ve/veya

metabolitlerinin

anne

sütüne

geçtiğini göstermiştir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ruksolitinibin

fertilite

üzerindeki

etkisine

dair

insanda

veri

bulunmamaktadır.

Hayvan

çalışmalarında, fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JAKAVI’nin sedatif etkisi yoktur, ya da göz ardı edilebilecek kadar azdır. Bununla birlikte,

JAKAVI aldıktan sonra baş dönmesi yaşayan hastalar, araç veya makine kullanmaktan

kaçınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik değerlendirmeleri, faz 2 ve 3 çalışmalarda JAKAVI alan toplam 982 hastaya (MF

ya da PV) dayanmaktadır.

Miyelofibrozis

İki pivot çalışma COMFORT-I ve COMFORT-II’nin randomize periyodunda JAKAVI’ye

medyan maruziyet süresi 10,8 ay olmuştur (aralık 0,3 ila 23,5 ay). Hastaların büyük kısmı

(%68,4) en az 9 ay süreyle tedavi edilmiştir. 301 hastanın 111’inde (%36,9) başlangıçtaki

trombosit sayısı 100.000/mm

ile 200.000/mm

arasında ve 190’unda (%63,1) başlangıç

trombosit sayısı >200.000/mm

idi.

9

Bu klinik çalışmalarda advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakma durumu, nedensellik

ilişkisine bakılmaksızın hastaların %11,3’ünde gözlenmiştir.

Ek sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları trombositopeni ve anemidir.

Hematolojik

advers

reaksiyonlar

(tüm

Advers

Olaylar

için

Ortak

Terminoloji

Kriterleri

[CTCAE]

dereceleri)

anemi

(%82,4),

trombositopeni

69,8)

nötropeniyi

(%16,6)

içermiştir.

Anemi, trombositopeni ve nötropeniyi doz ilişkili yan etkilerdir.

Hematolojik olmayan en sık üç advers reaksiyon morarma (%21,3), sersemlik hali (%15,3) ve

baş ağrısı (%14,0) olmuştur.

Hematolojik olmayan en sık üç laboratuar anomalisi alanin transaminaz (ALT) yükselmesi

(%27,2),

aspartat

aminotransferaz

(AST)

yükselmesi

(%19,9)

hiperkolesterolemidir

(%16,9). Faz 3 MF klinik çalışmalarda CTCAE derece 3 veya 4 hiperkolesterolemi, aspartat

aminotransferaz

yükselmesi

CTCAE

derece

alanin

aminotransferaz

yükselmesi

gözlenmemiştir.

Uzun süreli güvenlilik:

Uzun dönem güvenlilik, başlangıçta ruksolitinibe randomize edilen hastalara (n=301; 0,03 ila

68,1 maruziyet, medyan maruziyet 33,4 ay) ve kontrol tedavilerinden geçiş yaptıktan sonra

ruksolitinib alan hastalara (n=156; 0,5 ila 59,8 ay maruziyet, medyan maruziyet 25 ay) ait

verileri

içeren

toplam

hastanın

katıldığı

çalışmanın

verileri

kullanılarak

değerlendirilmiştir. Maruziyet süresi uzadıkça advers olayların kümülatif sıklığı artmıştır. Bu

güncellenen veriler ile, advers olaylara bağlı olarak tedaviden ayrılma durumu, ruksolitinib ile

tedavi edilen hastaların %27,4’ünde gözlenmiştir.

Polisitemi vera

JAKAVI’nin güvenliliği açık etiketli, randomize ve kontrollü faz 3 RESPONSE ve faz 3b

RESPONSE

çalışmalarında

hastasında

değerlendirilmiştir.

Aşağıda

listelenen

advers ilaç reaksiyonları ruksolitinib ve Mevcut En İyi Tedavi’ye (BAT) maruz kalım

randomize çalışma periyodlarını (RESPONSE’da 32. haftaya, RESPONSE 2’de 28. haftaya

kadar) yansıtmaktadır. Randomize çalışma periyodlarında JAKAVI’ye ortalama maruz kalma

7,85 aydır (0,03 – 7,85 ay aralığında)

Advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakma durumu, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın,

JAKAVI ile tedavi edilen hastaların %2,2’sinde gözlenmiştir.

Hematolojik

advers

reaksiyonlar

(herhangi

CTCAE

derecesi)

anemi

(%40,8)

trombositopeniyi (%16,8) içermiştir. CTCAE derecesi 3 ve 4 anemi veya trombositopeni

sırasıyla %1,1 ve %3,3 oranında bildirilmiştir.

Hematolojik olmayan en sık üç advers reaksiyon sersemlik hali (%9,2), konstipasyon (%8,7)

ve hipertansiyon (%6,5) olmuştur.

Advers

reaksiyonlar

olarak

tanımlanan

sık

görülen

üç

hematoloji

dışı

laboratuvar

anormalliği (herhangi bir CTCAE derecesi) aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme

(%26,1), alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme (%22,3) ve hiperkolesterolemi (%20,7)

olmuştur. Bir adet CTCAE derece 3 alanin aminotransferaz yükselmesi olayı hariç olmak

üzere bunların tümünün CTCAE derece 1 ve 2 olduğu belirlenmiştir.

Uzun dönem güvenlilik, başlangıçta ruksolitinibe randomize edilen hastalara (n=184; 0,03 ila

43,5 ay maruziyet, medyan maruziyet 18,9 ay) ve kontrol tedavilerinden geçiş yaptıktan sonra

ruksolitinib alan hastalara (n=149; 0,2 ila 33,5 ay maruziyet, medyan maruziyet 12 ay) ait

10

verileri içeren iki faz 3 çalışmanın verileri kullanılarak değerlendirilmiştir. Maruziyet süresi

uzadıkça advers olayların kümülatif sıklığı artmış fakat herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu

ortaya çıkmamıştır. Maruziyet için düzeltme yapıldıktan sonra advers olay oranları genellikle

randomize çalışmaların karşılaştırmalı periyotları sırasında gözlenenler ile karşılaştırılabilir

olmuştur.

Klinik çalışmalardan bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının tablo özeti

Klinik çalışmalar programında advers ilaç reaksiyonlarının şiddeti, CTCAE esas alınarak

değerlendirilmiştir: derece 1= hafif, derece 2= orta, derece 3= şiddetli ve derece 4= yaşamı

tehdit edici ya da maluliyete neden olan.

Klinik çalışmalardan bildirilen advers ilaç reaksiyonları (Tablo 1) MedDRA sistem organ

sınıfına göre listelenmektedir. Her bir organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklığa göre

sıralanmakta,

sık

reaksiyonlar

sırada

gösterilmektedir.

Ayrıca,

advers

ilaç

reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme göredir (CIOMS III): çok

yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); sıklığı bilinmiyor.

Tablo 1 Faz 3 çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık kategorisi

(COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Advers ilaç reaksiyonu

MF

hastaları

için

sıklık

kategorisi

PV

hastaları

için

sıklık

kategorisi

Enfeksiyonlar

ve

enfestasyonlar

İdrar yolu enfeksiyonları

Çok yaygın

Yaygın

Herpes zoster

Yaygın

Yaygın

Sepsis

Yaygın

Tüberküloz

Yaygın olmayan

Kan

ve

lenf

sistemi

hastalıkları

b,d

Anemi

CTCAE

derece 4

(<6,5g/

Çok yaygın

Yaygın olmayan

CTCAE

derece 3

(<8– 6,5g/

Çok yaygın

Yaygın olmayan

Herhangi

CTCAE

derecesi

Çok yaygın

Çok yaygın

Trombositopeni

CTCAE

derece 4

(<25.000/mm

Yaygın

Yaygın olmayan

CTCAE

derece 3

(50.000 – 25.000/mm

Yaygın

Yaygın

Herhangi

CTCAE

derecesi

Çok yaygın

Çok yaygın

Nötropeni

CTCAE

derece 4

(<500/mm

Yaygın

CTCAE

derece 3

(<1.000 – 500/mm

Yaygın

11

Herhangi

CTCAE

derecesi

Çok yaygın

Kanama

(intrakraniyal

gastrointestinal

kanama,

morarma ve diğer kanamamalar

dahil herhangi bir kanama)

Çok yaygın

Çok yaygın

İntrakraniyal kanama

Yaygın

Gastrointestinal kanama

Yaygın

Morarma

Çok yaygın

Çok yaygın

Diğer

kanama

(burun

kanaması,

prosedür

sonrası

kanama ve hematüri dahil)

Yaygın

Çok yaygın

Metabolizma

ve

beslenme

hastalıkları

Kilo artışı

Çok yaygın

Yaygın

Hiperkolesterolemi

CTCAE

derece 1 ve 2

Çok yaygın

Çok yaygın

Hipertrigliseridemi

CTCAE

derece 1

Çok yaygın

Sinir sistemi hastalıkları

Sersemlik hali

Çok yaygın

Çok yaygın

Baş ağrısı

Çok yaygın

Gastrointestinal hastalıkları

Flatulans

Yaygın

Konstipasyon

Yaygın

Hepato-bilier hastalıkları

Alanin

aminotransferaz

yükselmesi

CTCAEc derece 3

(> 5x – 20 x ULN)

Yaygın

Yaygın olmayan

Herhangi bir CTCAE

derecesi

Çok yaygın

Çok yaygın

Aspartat

aminotransferaz

yükselmesi

Herhangi bir CTCAE

derecesi

Çok yaygın

Çok yaygın

Vasküler hastalıkları

Hipertansiyon

Çok yaygın

Sıklık, advers olay verilerine dayanmaktadır.

advers

ilaç

reaksiyonunun

(ADR)

birden

fazla

görüldüğü

kişi,

kategorisinde bir kez sayılmıştır.

ADR’ler tedavi devam ederken ya da tedavinin sonlandığı tarihten sonraki 28 güne kadar

bildirilmiştir.

Sıklık, laboratuar verilerine dayanmaktadır.

Bir ADR’nin birden fazla kez görüldüğü bir kişi, o ADR kategorisinde bir kez sayılmıştır.

ADR’ler tedavi devam ederken ya da tedavinin sonlandığı tarihten sonraki 28 güne kadar

bildirilmiştir.

Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Versiyon 3.0; derece 1 = hafif,

derece 2 = orta, derece 3 = şiddetli, derece 4 = yaşamı tehdit edici

Bu ADR’ler metinde ele alınmaktadır.

Sıklık, klinik çalışmalarda ruksolitinib uygulanan tüm hastalara dayanmaktadır (N=4755)

Tedavi kesildikten sonra MF hastalarında yorgunluk, kemik ağrısı, yüksek ateş, prurit, gece

terlemeleri, semptomatik splenomegali ve kilo kaybı gibi MF semptomlarında dönüş olabilir.

Klinik çalışmalarda MF semptomları için toplam semptom skoru, doz uygulaması kesildikten

sonraki 7 gün içinde aşamalı olarak başlangıç değerlerine dönmüştür. (bkz. Bölüm 4.4)

12

Seçilen advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Anemi

klinik

çalışmalarda,

CTCAE

derece

veya

daha

yüksek

dereceli

aneminin

başlamasına kadar geçen medyan süre 1,5 ay olmuştur. Bir hasta (%0,3) anemi nedeniyle

tedaviden ayrılmıştır.

Ruksolitinib alan hastalarda ortalama hemoglobin düşüşleri, tedavinin 8 ila 12 haftasından

sonra başlangıcın yaklaşık 10 g/L altında en düşük değerlere ulaşmıştır ve ardından aşamalı

olarak düzelerek, başlangıcın yaklaşık 5 g/L altında yeni bir kararlı duruma ulaşmıştır.

Hastalarda bu patern, tedavi sırasında transfüzyon almış olup olmamalarından bağımsız bir

şekilde gözlenmiştir.

Randomize, plasebo kontrollü çalışmada (COMFORT-I), JAKAVI tedavisindeki hastaların

%60,6’sı

plasebo

uygulanan

hastaların

%37,7’si

randomize

tedavi

sırasında

eritrosit

transfüzyonu

almıştır.

COMFORT-II

çalışmasında

eritrosit

transfüzyonu

oranı

JAKAVI

kolunda %53,4 iken en iyi mevcut tedavi (BAT) kolunda %41,1 olmuştur.

Pivot

çalışmaların

randomize

periyodunda

anemi,

hastalarında

hastaları

karşılaştırıldığında

daha

düşük

sıklıkta

görülmüştür

(%40,8

karşısında

82,4).

popülasyonunda, CTCAE derecesi 3 ve 4 olaylar %2,7 oranında bildirilirken MF hastalarında

sıklık %42,56 olmuştur.

Trombositopeni

klinik

çalışmalarda,

derece

veya

trombositopeni

gelişen

hastalarda,

trombositopeninin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 hafta olmuştur. Trombositopeni

genellikle dozun azaltılması ya da ara verilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur. 50.000/mm

üzerindeki trombosit sayılarına dönüş için medyan süre 14 gün olmuştur. Randomize periyod

boyunca trombosit transfüzyonları, ruksolitinib alan hastaların %4,7’sine ve kontrol rejimleri

alan hastaların %4,0’üne uygulanmıştır. Ruksolitinib tedavisindeki hastaların %0,7’si ve

kontrol rejimleri alan hastaların %0,9’u trombositopeni nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır.

Çalışmaların randomize periyodu boyunca ruksolitinibe başlamadan önce trombosit sayısı

100.000/mm

ila 200.000/mm

olan hastalarda derece 3 ya da 4 trombositopeni sıklığı,

trombosit sayısı >200.000/mm

olan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuştur

(%64,2 karşısında %38,5).

Pivot

çalışmaların

randomize

periyodunda,

trombositopeni

yaşayan

hastaların

oranı

(%69,8)

hastaları

karşılaştırıldığında

(%16,8)

hastalarında

daha

düşük

olmuştur.

Şiddetli

(CTCAE

derecesi

trombositopeni

sıklığı

hastalarında

(%2,7),

hastalarına (%11,6) kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Nötropeni

klinik

çalışmalarda,

derece

veya

nötropeni

geliştiren

hastalarda,

nötropenin

başlangıcına

kadar

geçen

medyan

süre

hafta

olmuştur.

Nötropeni

nedeniyle

uygulamalarına

verilmesi

dozun

azaltılması,

hastaların

%1’inde

söz

konusu

olmuştur ve hastaların %0,3’ü nötropeni nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır.

PV hastalarındaki pivot çalışmaların randomize periyodunda, nötropeni üç hastada bildirilmiş

olup (%1,6) bu hastalardan biri CTCAE derece 4 nötropeni geliştirmiştir.

Kanama

Faz 3 pivotal çalışmalarda kanama olayları (intrakranial ve gastrointestinal, morarma ve diğer

kanama olayları dahil) ruksolitinibe maruz kalan hastaların %32,6’sı ve referans tedavileri

(plasebo veya en iyi mevcut tedavi) kullananların %23,2’sinde bildirilmiştir. Derece 3-4

13

olayların sıklığı ruksolitinib veya referans tedavilerle tedavi edilen hastalar için benzerdir

(%3,1’e karşı %4,7). Tedavi sırasında kanama olayları görülen hastaların çoğu morarma

bildirmiştir

(%65,3).

Morarma

olayları

referans

tedavilere

kıyasla

ruksolitinib

kullanan

hastalarda daha sık bildirilmiştir (%11,6’ya karşı %21,3). İntrakranial kanama J ruksolitinibe

maruz

kalan

hastaların

%1’inde

referans

tedavilere

maruz

kalanların

%0,9’unda

bildirilmiştir. Gastrointestinal kanama referans tedavilere maruz kalanların %3,1’ine kıyasla

ruksolitinibe maruz kalan hastaların %5’inde bildirilmiştir. Diğer kanama olayları (burun

kanaması, prosedür sonrası hemoraji ve hematüri gibi olaylar dahil) ruksolitinib ile tedavi

edilen hastaların %13,3 ve referans tedavilerle tedavi edilenlerin %10,3’ünde bildirilmiştir.

PV hastalarındaki faz 3 çalışmaların karşılaştırmalı periyodunda kanama olayları (intrakranial

ve gastrointestinal kanama, morarma ve diğer kanama olaylarını içerir) ruksolitinib ile tedavi

edilen hastaların %16,8’inde, RESPONSE çalışmasında en iyi mevcut tedavi alan hastaların

%15,3’ünde ve RESPONSE 2 çalışmasında en iyi mevcut tedavi alan hastaların %12’sinde

bildirilmiştir. Morarma, ruksolitinib ile tedavi edilen hastaların %10,3’ünde, RESPONSE

çalışmasında en iyi mevcut tedavi alan hastaların %8,1’inde ve RESPONSE 2 çalışmasında

mevcut

tedavi

alan

hastaların

%2,7’sinde

bildirilmiştir.

Ruksolitinib

uygulanan

hastalarda

herhangi

intrakranial

kanama

gastrointestinal

hemoraji

olayı

bildirilmemiştir. Ruksolitinib ile tedavi edilen bir hasta bir adet derece 3 kanama olayı

yaşamıştır (prosedür sonrası kanama); hiçbir derece 4 kanama bildirilmemiştir. Diğer kanama

olayları (burun kanaması, prosedür sonrası hemoraji, dişeti kanaması dahil), ruksolitinib ile

tedavi edilen hastaların %8,7’sinde, RESPONSE çalışmasında en iyi mevcut tedavi alan

hastaların %6,3’ünde ve RESPONSE 2 çalışmasında en iyi mevcut tedavi alan hastaların

%6,7’sinde bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar

Faz 3 pivotal çalışmalarda hastaların %1’inde derece 3 veya 4 idrar yolu enfeksiyonu,

%4,3’ünde herpes zoster ve %1’inde tüberküloz bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarda sepsis

hastaların %3’ünde bildirilmiştir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastaların uzun süreli takibi,

zaman içinde sepsis oranında artış yönünde bir eğilim olmadığını göstermiştir.

PV hastalarındaki pivot çalışmaların randomize periyodunda, bir (%0,5) CTCAE derece 3

idrar yolu enfeksiyonu bildirilirken derece 4 idrar yolu enfeksiyonu bildirilmemiştir. Herpes

zoster

oranı

hastalarında

(%4,3)

hastalarında

(%4)

benzer

olmuştur.

hastalarında bir CTCAE derece 3 post-herpetik nevralji bildirimi olmuştur.

Artmış sistolik kan basıncı

Faz 3 pivotal klinik çalışmalarda, en az bir vizitte kontrol ile tedavi edilen hastaların

%19,5’ine kıyasla hastaların %31,5’inde sistolik kan basıncında başlangıca göre 20 mmHg

veya daha fazla bir artış kaydedilmiştir. COMFORT-I çalışmasında, sistolik kan basıncında

başlangıca göre ortalama artış ruksolitinib ile 0-2 mmHg iken, plasebo kolunda 2-5 mmHg

azalma görülmüştür. COMFORT-II çalışmasında, ortalama değerler ruksolitinib ile tedavi

edilen ve kontrol ile tedavi edilen hastalar arasında küçük bir fark göstermiştir.

PV hastalarındaki pivot çalışmaların randomize periyodunda, ortalama sistolik kan basıncı

ruksolitinib kolunda 0,65 mmHg yükselirken BAT kolunda 2 mmHg düşüş olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

14

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

JAKAVI ile doz aşımları için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. 200 mg’a kadar tek dozlar,

kabul edilebilir akut tolerabilite ile verilmiştir. Önerilenden daha yüksek tekrarlı dozlar

lökopeni,

anemi

trombositopeni

dahil

artmış

miyelosüpresyon

ilişkilendirilmiştir.

Uygun destekleyici tedavi verilmelidir.

Hemodiyalizin JAKAVI eliminasyonunu artırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar, Protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01XE18

Etki mekanizması

Ruksolitinib, Janus İlişkili Kinazlar (JAKs) JAK1 ve JAK2’in selektif bir inhibitörüdür (IC

değerleri JAK1 ve JAK2 enzimleri için sırasıyla 3,3 nM ve 2,8 nM). Bunlar, hematopoez ve

immün

fonksiyon

açısından

önemli

olan

dizi

sitokininin

büyüme

faktörünün

sinyallemesine aracılık ederler.

MF ve PV, disregüle JAK1 ve JAK2 sinyallemesi ile ilişkili olduğu bilinen miyeloproliferatif

bir neoplazmadır (MPN). Bu disregülasyonun temelinde, JAK-STAT yolağını aktive eden

dolaşımdaki

sitokinlerin

artmış

düzeyinin,

JAK2V617F

gibi

fonksiyon

kazandırıcı

mutasyonların ve negatif regülatör mekanizmaların etkisizleşmesinin yattığına inanılmaktadır.

MF hastaları JAK2V617F mutasyon durumu fark etmeksizin disregüle JAK sinyallemesi

gösterirler.

hastalarının

>%95’inde

JAK2’de

(V617F

veya

ekson

aktive

edici

mutasyonlar bulunmuştur.

Ruksolitinib, JAK-STAT sinyallemesini ve hematolojik malignitelerin sitokine bağımlı hücre

modellerinde hücre proliferasyonunu inhibe eder. Ayrıca JAK2V617F mutasyonu eksprese

ettiği için sitokinden bağımsız hale gelen Ba/F3 hücrelerinin proliferasyonunu, 80-320 nM

aralığındaki IC

değerleri ile inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

Ruksolitinib,

sağlıklı

gönüllülerin,

hastalarının

kanlarında

sitokinin

indüklediği STAT3 fosforilasyonunu inhibe eder. Ruksolitinib, doz uygulandıktan 2 saat

sonra STAT3 fosforilasyonunda maksimal inhibisyon sağlamış, gerek sağlıklı gönüllülerde

gerekse miyelofibrozis hastalarında bu değer 8 saatte başlangıç düzeylerine yakın değerlere

dönerek ana bileşik ya da aktif metabolitlerde birikme olmadığına işaret etmiştir.

Miyelofibrozisli hastalarda TNF

alfa

, IL-6, ve CRP gibi, konstitüsyonel semptomlarla ilişkili

enflamatuvar

belirteçlerde

başlangıçtaki

yükselmeler,

ruksolitinib

tedavi

sonrasında

düşmüştür. Miyelofibrozisli hastalar zaman içinde ruksolitinib tedavisinin farmakodinamik

etkilerine refrakter hale gelmemiştir.

Benzer şekilde, PV hastaları da başlangıçta enflamatuvar

belirteçlerde

yükselmeler

başvurmuşlardır

belirteçler

ruksolitinib

tedavi

sonrasında azalmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde kapsamlı bir QT çalışmasında, 200 mg supraterapötik dozlara kadarki

tek dozlarda ruksolitinib verilmesinin QT/QTc uzatıcı etkisine dair bir belirti bulunamamıştır.

Bu da ruksolitinibin kardiyak repolarizasyon üzerinde bir etkisi olmadığına işaret etmiştir.

15

Klinik etkililik ve güvenlilik

Miyelofibrozis

MF (Primer MF, Polisitemi Vera Sonrası MF ya da Esansiyel Trombositemi Sonrası MF)

hastalarında iki randomize faz 3 çalışma gerçekleştirilmiştir (COMFORT-I ve COMFORT-

II). İki çalışmada da hastalarda kot kavsi altında en az 5 cm ele gelen splenomegali ve

Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) Konsensüs Kriterlerine göre orta-2 veya daha yüksek risk

kategorisi söz konusudur. JAKAVI başlangıç dozunda trombosit sayısı esas alınmıştır.

COMFORT-I, mevcut tedaviye dirençli ya da bu tedaviler için aday olamayan 309 hastanın

dahil edildiği, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalara JAKAVI ya da

plasebo uygulanmıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası, 24. haftada manyetik rezonans

görüntüleme (MR) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) ile görüntülemede dalak hacminde

başlangıca göre ≥%35 küçülme elde eden hastaların oranıdır.

İkincil sonlanım noktaları dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalmanın korunduğu süre,

toplam semptom skorunda ≥%50 azalma olan hastaların oranı, başlangıçtan 24. haftaya kadar

toplam semptom skorlarında değişiklikler (modifiye MF Semptom Değerlendirme Formu

[MFSAF] v2.0 günlüğü ile ölçülen) ve genel sağkalımı içermiştir.

COMFORT-II, 219 hasta ile yürütülen açık etiketli, randomize bir çalışmadır. Hastalar 2:1

oranında ruksolitinib ya da mevcut en iyi tedaviye randomize edilmiştir. Mevcut en iyi tedavi

araştırmacı tarafından hasta bazında seçilmiştir. Mevcut en iyi tedavi kolunda hastaların

%47’si hidroksiüre ve %16’sı glukokortikoidler almıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası,

48. haftada MR ya da BT ile görüntülemede dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 küçülme

elde eden hastaların oranı olmuştur.

İkincil sonlanım noktaları 24. haftada dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalmaya ulaşan

hastaların oranı ve dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalmanın korunduğu süreyi

içermiştir.

COMFORT-I ve COMFORT-II çalışmalarında hasta başlangıç demografik özellikleri ve

hasta karakteristikleri tedavi kolları arasında benzerdir.

Tablo 2

COMFORT-I’de

24.

haftada

ve

COMFORT-II’de

48

haftada

(ITT)

dalak

boyutunda başlangıca göre ≥%35 küçülme elde eden hastaların yüzdeleri

COMFORT-I

COMFORT-II

JAKAVI

(N=155)

Plasebo

(N=153)

JAKAVI

(N=144)

Mevcut

İyi

Tedavi

(N=72)

Zaman noktaları

24. hafta

48. hafta

Dalak boyutu ≥%35 küçülen

hasta sayısı (%)

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

%95 güven aralıkları

34,1-50,1

0-3,6

21,3-36,6

P değeri

< 0,0001

< 0,0001

JAK2V617F mutasyonunun var olup olmaması ya da hastalık alt tipi (primer MF, polisitemi

vera sonrası MF, esansiyel trombositemi sonrası MF) fark etmeksizin JAKAVI grubundaki

16

hastaların anlamlı derecede daha büyük bir oranı, dalak hacminde başlangıca göre ≥%35

küçülme elde etmiştir.

Tablo 3 JAK mutasyon durumuna göre dalak hacminde başlangıca göre ≥%35 azalma

yaşayan hasta yüzdesi (güvenlilik seti)

COMFORT-I

COMFORT-II

JAKAVI

Plasebo

JAKAVI

mevcut

tedavi

mutasyon

durumu

Pozitif

(N=113)

n (%)

Negatif

(N=40)

n (%)

Pozitif

(N=121)

n (%)

Negatif

(N=27)

n (%)

Pozitif

(N=110)

n (%)

Negatif

(N=35)

n (%)

Pozitif

(N=49)

n (%)

Negatif

(N=20)

n (%)

Dalak

hacmi

≥%35 azalmış

gönüllü sayısı

(47,8)

(27,5)

1 (0,8)

(32,7)

5 (14.3)

Zaman

noktası

24 hafta sonra

48 hafta sonra

JAKAVI tedavisinde en az 24 hafta süreyle dalak yanıtını (≥%35 azalma) sürdürme olasılığı

COMFORT-I çalışmasında %89 ve COMFORT-II çalışmasında %87 olmuştur; COMFORT-

II çalışmasında hastaların %52’si dalak yanıtlarını en az 48 hafta süreyle korumuştur.

COMFORT-I çalışmasında JAKAVI grubundaki hastaların %45,9’unda toplam semptom

skorunda (MFSAF günlüğü v2.0 kullanılarak ölçülen) 24. haftada başlangıca göre ≥%50

düzelme elde edilirken bu oran plasebo grubunda %5,3 bulunmuştur (ki-kare testi kullanılarak

p<0,0001). 24. haftada Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu (EORTC) QLQ

C30 ile ölçülen global sağlık durumundaki ortalama değişiklik JAKAVI için +12,3 iken

plasebo için -3,4 olmuştur (p<0,0001).

COMFORT-I çalışmasında 34,3 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib

koluna randomize edilen hastalarda %27,1 iken plaseboya randomize edilen hastalarda %35.1

bulunmuştur; HR 0,687; %95 GA 0,459-1,029; p=0,0668.

COMFORT-I çalışmasında 61,7 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib

koluna randomize edilen hastalarda %44,5 (155 hastanın 69’u) iken plaseboya randomize

edilen hastalarda %53,2 (154 hastanın 82’si) bulunmuştur. Ruxolitinib kolunda plaseboya

göre ölüm riskinde % 31'lik bir azalma olmuştur (HR 0,69; % 95 GA 0,50-0,96; p = 0,025).

COMFORT-II çalışmasında 34,7 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib

koluna randomize edilen hastalarda %19,9 iken mevcut en iyi tedaviye (BAT) randomize

edilen hastalarda %30,1 olmuştur; HR 0,48; %95 GA 0,28-0,85; p=0,009. Her iki çalışmada

ruksolitinib

kolunda

belirlenen

daha

düşük

ölçüm

oranlarının

ağırlıklı

sebebi,

post-

polisitemi vera ve post-esansiyel trombositemi alt gruplarında elde edilen sonuçlar olmuştur.

COMFORT-II çalışmasında 55,9 aylık medyan takip sonrasında ölüm oranı, ruksolitinib

koluna randomize edilen hastalarda %40,4 (146 hastanın 59’u) iken mevcut en iyi tedaviye

(BAT) randomize edilen hastalarda %47,9 (73 astanın 35’i) olmuştur; Ruksolitinib kolunda

plaseboya göre ölüm riskinde % 33'lik bir azalma olmuştur (HR 0,67; % 95 GA 0,44-1,02; p

= 0,062).

17

Polisitemi vera

Avrupa LeukemiaNet (ELN) uluslararası çalışma grubunun yayımlamış olduğu kriterlere göre

tanımlanan,

hidroksiüre

tedavisine

dirençli

veya

yanıt

vermeyen

hastası

randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir faz 3 çalışma (RESPONSE) gerçekleştirilmiştir.

110 hasta ruksolitinib koluna ve 112 hasta BAT koluna randomize edilmiştir. JAKAVI’nin

başlangıç dozu günde iki kez 10 mg olmuştur. Dozlar daha sonra tolerabilite ve etkililik esas

alınarak, maksimum doz günde iki kez 25 mg olacak şekilde hasta bazında düzenlenmiştir.

araştırmacı

tarafından

hasta

bazında

seçilmiştir

şunları

içermiştir:

hidroksiüre

(%59,5),

interferon/pegile

interferon

(%11,7),

anagrelid

(%7,2),

pipobroman

(%1,8)

gözlem (%15,3).

Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık karakteristikleri iki tedavi kolu arasında

karşılaştırılabilir niteliktedir. Medyan yaş 60’tır (aralık 33-90 yaş). Ruksolitinib kolundaki

hastalarda medyan 8,2 yıl PV tanısı mevcuttur ve bu hastalar önceden medyan olarak yaklaşık

3 yıl süreyle hidroksiüre tedavisi almıştır. Çoğu hastaya (>%80) tarama öncesindeki son 24

haftada

flebotomi

uygulanmıştır.

Uzun

dönem

sağkalım

hastalık

komplikasyonlarının insidansına yönelik karşılaştırmalı veri bulunmamaktadır.

Birincil bileşik sonlanım noktasını hem flebotomiye uygunluğun (HCT kontrolü) olmayışı

hem de 32. haftada dalak büyüklüğünde başlangıca göre ≥%35 azalma durumuna ulaşan

hastaların oranı oluşturmuştur. Flebotomiye uygunluk, doğrulanan HCT >%45 şeklinde, yani

başlangıçta elde edilen HCT’ye kıyasla en az 3 yüzde puanı fazla ya da doğrulanan HCT

>%48 şeklinde (hangisinin daha düşük olduğuna bağlı olarak) tanımlanmıştır. Başlıca ikincil

sonlanım noktaları arasında birincil sonlanım noktasına ulaşan ve 48. haftada progresyonsuz

kalan hastaların yanı sıra 32. haftada tam hematolojik remisyona ulaşan hastaların oranı yer

almıştır.

Çalışma birincil amacını karşılamıştır ve JAKAVI grubundaki hastaların daha yüksek bir

oranı birincil bileşik sonlanım noktasına ve bileşenlerinin her birine ulaşmıştır. BAT (%0,9)

ile karşılaştırıldığında, JAKAVI ile tedavi edilen hastaların anlamlı derecede daha çoğu (%23)

bir birincil yanıta ulaşmıştır (p<0,0001). Hematokrit kontrolü JAKAVI kolundaki hastaların

%60’ında elde edilirken bu oran BAT kolunda %18,8 bulunmuştur ve dalak hacminde ≥%35

azalma, JAKAVI kolundaki hastaların %40’ında, BAT kolundaki hastaların ise %0,9’unda

elde edilmiştir (Şekil 1).

Ayrıca her iki ikincil sonlanım noktası da karşılanmıştır. Tam hematolojik remisyona ulaşan

hastaların oranı JAKAVI kolunda %23,6 iken BAT kolunda %8,9 bulunmuştur (p=0,0028) ve

48. haftada kalıcı birincil yanıta ulaşan hastaların oranı JAKAVI ile %20 ve BAT ile %0,9

olmuştur (p<0,0001).

Şekil 1

32.

haftada

birincil

sonlanım

noktasına

ve

birincil

sonlanım

noktasının

bileşenlerine ulaşan hastalar

18

Semptom yükü, 14 sorudan oluşan MPN-SAF toplam semptom skoru (TSS) elektronik hasta

günlüğü kullanılarak değerlendirilmiştir. 32. haftada ruksolitinib ile tedavi edilen hastaların

sırasıyla %49’unda ve %64’ünde TSS-14 ve TSS-5’te ≥%50 azalma elde edilirken BAT

tedavisindeki hastalarda bu oranlar sadece %5 ve %11 olmuştur.

Tedavi

faydası

algısı,

Hasta

Global

Değişiklik

İzlenimi

(PGIC)

anketi

kullanılarak

ölçülmüştür. BAT ile tedavi edilen hastaların %19’u karşısında ruksolitinib ile tedavi edilen

hastaların %66’sı, tedavi başladıktan sonra henüz 4 hafta gibi kısa bir sürede bir düzelme

bildirmiştir. Tedavi faydası algısında düzelme 32. haftada da ruksolitinib ile tedavi edilen

hastalarda daha yüksek olmuştur (%78 karşısında %33).

RESPONSE çalışmasında sadece JAKAVI kolunda 80. haftada yanıtın kalıcılığına yönelik ek

analizler gerçekleştirilmiştir. JAKAVI kolunda 80. haftada veri kesme noktasında hastaların

%83’ü tedaviye devam etmekteydi. 32. haftada birincil yanıt elde edilen hastaların %82’si ilk

yanıttan sonra yanıtlarını en az 48 hafta süreyle korumuştur.

Hidroksiüreye dirençli olan ya da hidroksiüreyi tolere edemeyen fakat palpabl splenomegalisi

olmayan 149 PV hastasında ikinci bir randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, faz 3b çalışma

(RESPONSE 2)

gerçekleştirilmiştir.

haftada

kontrolü

(flebotomiye

uygunluğun

olmaması)

elde

edilen

hastaların

oranı

şeklinde

tanımlı

birincil

sonlanım

noktası

karşılanmıştır (JAKAVI kolunda %62,2 karşısında BAT kolunda %18,7). 28. haftada tam

hematolojik remisyona ulaşan hastaların oranı şeklinde tanımlı ana ikincil sonlanım noktasına

da ulaşılmıştır (JAKAVI kolunda %23 karşısında BAT kolunda %5,3).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Biyofarmasötik

Sınıflandırma

Sistemine

göre

ruksolitinib

yüksek

permeabilite,

yüksek

çözünebilirlik

hızlı

dağılım

karakteristiklerine

sahip

Sınıf

moleküldür.

Klinik

çalışmalarda,

ruksolitinib,

oral

uygulamadan

sonra

hızla

emilmekte,

maksimal

plazma

konsantrasyonuna (C

maks

) dozdan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılmaktadır. İnsanda ruksolitinibin

oral emilimi ≥ %95’tir. Ortalama ruksolitinib C

maks

ve toplam maruziyet (EAA) değerleri, 5

ila 200 mg tek doz aralığında orantılı olarak artmıştır. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünle

birlikte uygulandığında ruksolitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik

olmamıştır. Yüksek oranda yağ içeren öğünle verildiğinde C

maks

orta düzeyde artış göstermiş

(%24), ortalama EAA ise neredeyse hiç değişmemiştir (%4 artış).

19

Dağılım

MF ve PV hastalarında kararlı durumda görünür dağılım hacmi yaklaşık 75 litredir. Klinik

olarak

anlamlı

ruksolitinib

konsantrasyonlarında,

vitro

ortamda

plazma

proteinlerine

bağlanma

yaklaşık

olup

ağırlıklı

olarak

albümine

bağlanır.

Sıçanlarda

vücut

otoradyografi çalışması, ruksolitinibin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermiştir.

Biyotransformasyon

Ruksolitinib CYP2C9’un ilave katkısı ile başlıca CYP3A4 ile metabolize edilir (>%50). Ana

bileşik, insanlarda baskın olup dolaşımdaki ilaçla ilişkili maddelerin

yaklaşık %60’ını

oluşturmaktadır. Sağlıklı gönüllülerin plazmasında ana EAA’nın %25 ve %11’ini oluşturan

etkin

metabolit

tanımlanmıştır.

metabolitler,

bileşiğin

ilişkili

farmakolojik aktivitesinin yarısı ila beşte birine sahiptir. Tüm aktif metabolitlerin toplamı,

ruksolitinibin toplam farmakodinamik etkisine %18 katkı yapmaktadır. İn vitro çalışmalara

göre, ruksolitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ya da CYP3A4’ü inhibe etmez ve CYP1A2, CYP2B6 ya da

hepatik CYP3A4’ün kuvvetli indükleyicisi değildir. In vitro çalışmalara göre ruksolitinib P-

gp ve meme kanserine direnç proteini inhibe edebilir.

Eliminasyon:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde [

C] işaretli ruksolitinibin tek oral dozundan sonra eliminasyon

başlıca metabolizma yoluyla olmuş, radyoaktivitenin %74’ü idrarda ve %22’si feçeste tespit

edilmiştir. Değişmemiş ilaç, atılan toplam radyoaktivitenin %1’inden azını oluşturmuştur.

Ruksolitinibin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tek ve çoklu doz çalışmalarında doz oransallığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu hem Böbrek Hastalığında Diyet Modifikasyonu (MDRD) hem de üriner

kreatinin

kullanılarak

tespit

edilmiştir.

Ruksolitinibin

mg’lık

dozundan

sonra

ruksolitinibe maruziyet çeşitli derecede böbrek yetmezliği olan hastalar ile normal böbrek

fonksiyonuna sahip olanlar arasında benzer olmuştur. Ancak ruksolitinib metabolitlerinin

plazma EAA değerleri, böbrek yetmezliğinin şiddeti arttıkça yükselme eğilimi göstermiş, bu

durum şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda belirginlik kazanmıştır. Artmış metabolit

maruziyetinin bir güvenlilik endişesi teşkil edip etmediği bilinmemektedir. Şiddetli böbrek

yetmezliği

dönem

böbrek

yetmezliği

hastaları

için

planında

düzenleme

önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Dozların sadece diyaliz günlerinde uygulanması metabolit

maruziyetini azaltır fakat başta diyaliz arası günlerde olmak üzere farmakodinamik etkiyi de

azaltmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli

derecede

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalara

ruksolitinibin

mg’lık

dozunun

uygulanmasının

ardından

ruksolitinibin

farmakokinetiği

farmakodinamiği

değerlendirilmiştir. Ruksolitinibin ortalama EAA değeri, karaciğer fonksiyonu normal olan

hastalara oranla hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %87, %28

ve %65 oranlarda artmıştır ve Child-Pugh skorlarına dayalı karaciğer yetmezliği derecesi ile

açık bir ilişkinin olmadığını göstermiştir. Karaciğer

yetmezliği olan hastalarda terminal

yarılanma ömrü, sağlıklı kontrollere göre uzamıştır (4,1-5 saat karşısında 2,8 saat). Karaciğer

yetmezliği olan hastalarda dozun %50 oranında azaltılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

20

Pediyatrik popülasyon:

JAKAVI’nin pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Yaş, cinsiyet ve ırkın etkileri:

Sağlıklı

gönüllülerde

ruksolitinib

farmakokinetiğinde

cinsiyet

yaşa

bağlı

anlamlı

farklılıklar

gözlenmemiştir.

Miyelofibrozisli

hastalarda

popülasyon

farmakokinetiği

değerlendirmesinde oral klerens ile hasta yaşı ya da ırkı arasında herhangi belirgin bir ilişki

gözlemlenmemiştir. Klerens kadınlarda 17,7 L/saat ve erkeklerde 22,1 L/saat olup gönüllüler

arası değişkenlik %39 bulunmuştur. PV hastalarında klerens 12,7 L/saat olup gönüllü arası

değişkenlik %42’dir ve PV hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesinde

oral

klerens

cinsiyet,

hasta

yaşı

veya

ırkı

arasında

herhangi

belirgin

ilişki

görülmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ruksolitinib; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi

çalışmalarında

karsinojenisite

çalışmasında

değerlendirilmiştir.

Tekrarlı

çalışmalarında ruksolitinibin farmakolojik etkisi ile ilişkili hedef organlar kemik iliğini,

periferik

kanı

lenfoid

dokuları

içermiştir.

Köpeklerde,

genellikle

immün

sistemin

baskılanmasına

bağlı

enfeksiyonlar

gözlenmiştir.

Köpek

telemetri

çalışmasında

basıncında,

kalp

hızında

artışların

eşlik

ettiği

tersine

düşüşler

sıçanlarda

solunum

çalışmasında dakika hacminde bir tersine düşüş görülmüştür. Köpek ve sıçan çalışmalarındaki

advers olmayan düzeydeki marjlar (bağlanmamış C

maks

bazında), günde iki kez 25 mg

şeklindeki

maksimum

önerilen

insan

dozundan

sırasıyla

15,7

10,4

fazladır.

Ruksolitinibin nörofarmakolojik etkilerine yönelik bir değerlendirmede herhangi bir etki

görülmemiştir.

Ruksolitinib, hayvan çalışmalarında implantasyon sonrası kayıp artışı ve fetal ağırlıklarda

düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki yönünde bir kanıt

söz konusu olmamıştır. Diğer yandan, en yüksek klinik doz ile karşılaştırıldığında maruziyet

marjları düşük bulunmuştur ve dolayısıyla sonuçlar, insanlar açısından sınırlı öneme sahiptir.

Fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında

gestasyon süresinde hafif uzama, implantasyon bölgelerinin sayısında azalma ve doğurulan

yavru sayısında düşüş gözlenmiştir. Yavru hayvanlarda ilk beden ağırlıkları ortalamasında

azalma ve kısa süreli azalmış ortalama beden ağırlığı artışı gözlenmiştir. Emziren sıçanlarda

ruksolitinib ve/veya metabolitleri, maternal plazma konsantrasyonlarının 13 katı daha yüksek

konsantrasyonla

süte

atılmıştır.

Ruksolitinib,

mutajenik

klastojenik

etki

göstermemiştir.

Ruksolitinib,

Tg.rasH2

transjenik

fare

modelinde

karsinojenik

etki

göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Magnezyum stearat

Koloidal susuz silika

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Hidroksipropilselüloz

Povidon

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

21

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PCTFE blister ambalajlar

Ambalaj büyüklüğü: 56 ve 168 tablet içeren blister ambalaj

Blister ambalajlar ısıyla kapatılabilir lakla kaplanmış alüminyum folyoyla kapatılmıştır

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık / Beykoz / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

2017/959

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

29.12.2017 / -

10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ:

29.12.2017

Bu ürünle ilgili haber bulunmamaktadır.