IRONTU

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IRONTU 40 MG/2 ML IV INFUZYON ICIN COZELTI ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IRONTU 40 MG/2 ML IV INFUZYON ICIN COZELTI ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • çocuğun

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Pasif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699650982037
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 20-02-2018
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRONTU 500 mg/25 ml İ.V. infüzyon için çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat olmak üzere, 1 flakon, 500

mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Sorbitol: 45 mg/mL

Sodyum hidroksit: (pH ayarı için)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti

Açık sarı renkte, partikül içermeyen berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

İRONTU, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:

İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-florourasil (5-

FU) ve folinik asit (FA) ile beraber,

5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.

basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren

veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon

rejimlerinde kullanılır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

İRONTU tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite

görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

Monoterapide:

Önerilen İRONTU dozu, üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350

mg/m

’dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İrinortekan’ın şu üç tedavi aşamasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun

etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İRONTU artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRONTU dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80

mg/m

’dır,

ardından

folinik

asit

sonra

5-FU

infüzyonu

yapılır.

Tedavi

hafta

sürdürülüp bir hafta ara verilir.

İRONTU artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen İRONTU dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180

mg/m

’dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. Gün: Önerilen İRONTU dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon

halinde 350 mg/m

’dır.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük

hücreli

akciğer

kanserinin

yineleme

gösteren

veya

tedaviye

dirençli

hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen İRONTU dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300

mg/m

’dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İRONTU artı sisplatin uygulaması:

İRONTU kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m

dozunda 30-90 dakikalık i.v.

infüzyon şeklinde uygulanır. İRONTU uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra,

kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m

dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde

uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İRONTU’nun tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene

infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

İRONTU, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser

Enstitüsü

Genel

Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1’e kadar gerilemesinden ve tedaviye

bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken İRONTU ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon

sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye

bağlı

advers

etkilerin

tamamen

düzelmesine

izin

vermek

amacıyla

hafta

ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRONTU ve/veya varsa 5-FU dozu

% 15 ila 20 oranında azaltılmalıdır:

Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni, ve

2-4. derece ateş), trombositopeni, lökopeni (4. derece).

Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)

Aşağıdaki

durumlara

sahip

hastalarda

İRONTU’nun

başlangıç

dozunun

1-seviye

düşürülmesi düşünülmelidir:

≥65 yaş, pelvik /abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması,

bilirubin

düzeylerinin

yükselmesi.

Total

bilirubin

düzeyi

>

mg/dl

üzerinde

olan

hastalarda

kullanımı

ilgili

yeterli

veri

olmadığından

düzeylerde

kullanımı

önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon

yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak

atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide:

bilirubin

seviyesi

üst

normal

sınırın

(ULN)

katına

kadar

performans durumu ≤ 2 olan hastalarda İRONTU’nun başlangıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50’den daha fazla olan bu hastalarda,

İRONTU’nun klerensi azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu

nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı

izlemesi yapılmalıdır.

Bilirubin

düzeyi

üst

normal

sınırın

(ULN)

katına

kadar

olan

hastalarda

İRONTU’nun tavsiye edilen dozu 350 mg/ m

’dir

Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda

İRONTU’nun tavsiye edilen dozu dozu 200 mg/ m

’dir.

Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRONTU

ile tedavi edilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri)

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

İRONTU’nun

kombine

tedavisi

ilgili

veri

bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk

hastalarda

İRONTU’nun

kullanımı

önerilmemektedir.

(bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

İRONTU’nun pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda

spesifik

farmakokinetik

çalışmaları

yapılmamıştır.

Ancak

hastaların

biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir.

Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır. (bkz. Bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri)

Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir.

(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama

sıklığı ve süresi.)

Diğer:

Radyoterapi:

Daha

önce

pelvik/abdominal

radyoterapi

almış

hastalarda

İRONTU

uygulamasının

ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş

hastaları

tedavi

ederlerken

dikkatli

olmalıdırlar.

Kullanılan

rejime

bağlı

olarak

popülasyon

için

belirli

önerileri

geçerli

olabilir

(bkz.

Bölüm

Pozoloji

uygulama şekli.).

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların İRONTU ile ilişkili advers olay geçirme riski

yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,

kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji

uygulama

şekli.)

Performans

durumu

veya

olan

hastalar

İRONTU

kullanmamalıdır.

İrinotekan/5-FU/LV

veya

5-FU/LV

ajanların

karşılaştırıldığı

klinik

çalışmalarda

başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara

nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin

birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İRONTU’nun bileşenlerinden herhangi birine

şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,

Gebelik ve laktasyonda (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri),

Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,

ECOG performans durumu 2’den büyük olan hastalarda,

Eşzamanlı

kantaron

(Binbirdelik

[St.

John’s

Wort])

kullanan

hastalarda,

İRONTU kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün

bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İRONTU sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka

antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

İRONTU’nun advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki

durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri

dikkatle kıyaslanmalıdır.

Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar

Nadiren,

advers

olaylara

karşı

alınması

gereken

önlemleri

içeren

önerilere

uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile

beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için

sıkı hastane gözetimi önerilir.

İRONTU monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçete

edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda

haftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir. (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler)

Diyare

İRONTU, hem

erken hem de

geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare

genellikle

geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.

İRONTU’nun verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir

sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda

hastalar

uyarılmalıdır.

Monoterapide

sıvı

dışkının

görülme

zamanı

İRONTU

infüzyonundan

ortalama

gün

sonradır.

Geç

diyare

dehidratasyona,

elektrolit

dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin

başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Diyare

riski

yüksek

hastalar

daha

önce

abdominal/pelvik

radyoterapi

görmüş

olup

başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve

kadınlardır.

Doğru

tedavi

edilmezse

özellikle

beraberinde

nötropeni

bulunan

hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye

başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRONTU'nun

uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden

çıktıktan sonra,

diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla

reçete edilmiş ilacı temin

etmelidir.

olarak,

hasta

İRONTU

uygulayan

doktorunu

veya

üniteyi

diyarenin

meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama

olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat

sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda

bu dozlarda ardarda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare

birlikte

ağır

nötropeni

(nötrofil

sayısı

<

hücre/mm³)

mevcutsa,

antidiyareik

tedaviye

olarak,

geniş

spektrumlu

antibiyotik

profilaktik

olarak

verilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda,

diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek

olarak hastane

tedavisi önerilir:

Beraberinde ateş de olan diyare,

Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.

Geç diyare ile ilişkili kusması olan hastalar.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak

verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).

Hematoloji

İRONTU tedavisi sırasında haftalık tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni

riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38ºC ve nötrofil

sayısı

≤1000

hücre/mm³)

hastanede

geniş

spektrumlu,

intravenöz

yoldan

kullanılan

antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir

(bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır

diyaresi

olan

hastalarda

artmış

hematolojik

toksisite

enfeksiyon

riski

bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan Etkileri/Enfeksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık

İRONTU

dahil

olmak

üzere

kemoterapötik

ajanlar

tarafından

bağışıklık

sistemi

zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya

ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İRONTU alan hastalara canlı aşı yapmaktan

kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesinde yapılmalıdır.

İRONTU’nun

klerensinin

azalması

sebeple

hematotoksisite

riskinin

artması

sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda

sayımı

haftalık

olarak

takip

edilmelidir

(bkz.

Bölüm

Farmakokinetik

Özellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için

bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü.

Bulantı ve kusma

Her İRONTU tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve

kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün

olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare ve abdominal kramplara neden

olabilen bağırsak hareketlerinin artması, gözyaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya

artması, terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin

sülfat (0.25 - 1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle

yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İRONTU’nun sonraki

uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İRONTU tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak

görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel

pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer

hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve

radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRONTU tedavisi sırasında ve öncesinde

solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN’de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları

görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı

veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle

nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı

hastalarda

genel

olarak

biyolojik

fonksiyonlarda,

özellikle

karaciğer

fonksiyonlarında

azalma

meydana

gelmesinin

sıklığı

nedeniyle

popülasyonda

İRONTU’nun doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

şekli).

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

İrinotekanın aktif metabolit SN-38’e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz

enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı

olarak

aktif

olmayan

glukuronid

metaboliti

olan

SN-38G’yi

oluşturmak

üzere

konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu UGT1A1 geniyle tanımlanan üridin

difosfat-glukuronozil

transferaz

(UGT1A1)

tarafından

gerçekleştirilir.

UGT1A1

yüksek oranda polimorfizm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı

olmaktadır.

UGT1A1 genindeki özel varyasyonlardan biri, UGT1A1 28 varyant aleli olarak bilinen,

promotör bölgede görülen bir polimorfizmdir. Bu varyant ve UGT1A1 ekspresyonundaki

diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde

düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli

yönünden homozigot olan bireylerde (UGT1A1 genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir

veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu

gözlemlenmiştir.

Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere

göre

Crigler-Najjar

Sendromu

(tip

veya

UGT1A1*28

aleli

yönünden

homozigot olan (Gilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m

irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGT1A1

genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.

UGT1A1*28 yönünden homozigot olduğu bilinen hastalara normal irinotekan başlangıç

dozu

uygulanmalıdır.

Ancak

hastalar

hematolojik

toksisite

açısından

takip

edilmelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük

irinotekan başlangıç dozu verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç

dozunun

kadar

düşürülmesi

gerektiği

olarak

saptanmamış

olup

dozla

ilgili

değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.

Diğer

İRONTU, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken

önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar

dışına

çıkarsa

infüzyon

bölgesinin

suyla

yıkanması

uygulaması

önerilmektedir.

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda

böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan

hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler

alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her 25 ml’lik dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder;

yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İRONTU’nun antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRONTU ve nöromusküler

bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi

olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-

depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

Bazı

çalışmalar,

CYP3A-indükleyici

antikonvülsan

ilaçlarla

(örn.

karbamazepin,

fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid

maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu

göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G’nin EAA’larının %

50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek

olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine

maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

çalışmada,

başına

irinotekan

verilmesine

kıyasla

zamanlı

ketokonazol

uygulamasının, APC’nin EEA değerinde %87’lik azalmaya ve SN-38’in EAA’sında

%109’luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC=7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik

asid)-1-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da

indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş

zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik

yolun

inhibitörü/indükleyicisinin

uygulanması,

irinotekanın

metabolizmasını

değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John’s Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte

350 mg/m

irinotekan’ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında

(n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42’lik bir

azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron

İRONTU ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-florourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın

farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenlilik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir

kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA

alan

hastalarda

irinotekan

konsantrasyonları

benzer

bulunmuştur.

İrinotekanın

aktif

metaboliti SN-38’in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık

hasta)

analiz

edilmiştir.

başına

irinotekan/5FU/FA

alan

hastalar

karşılaştırıldığında bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alanlarda

SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki

bireysel

değişkenliğin

fazla

olması

örneklemin

sınırlılığı

nedeniyle,

SN-38

düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare

ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.

Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan

dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile İRONTU kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni

gelişen

hastalarda,

ciddi

etkinin

derecesine

göre

irinotekan

dozu

modifiye

edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2)

Deksametazonun

antiemetik

profilakside

kullanımı,

İRONTU

kullanan

hastalarda

görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar

görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz

intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak

verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

İRONTU tedavisi süresince laktasif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler:

İRONTU’nun

kullanımıyla

gelişen

kusma

ve/veya

ishale

sekonder

dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRONTU kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya

diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İRONTU’nun

gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan

üzerinde zararlı

farmakolojik etkileri

bulunmaktadır.

Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları

takdirde ise kendilerinin tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir. (bkz.

Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

İRONTU’nun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar

bulunmamaktadır. İrinotekanın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve

sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRONTU gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde

C-irinotekan tespit edilmiştir. İRONTU’nun insan sütüne

geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli

nedeniyle

İRONTU

tedavisi

sırasında

emzirme

kesilmelidir.

(bkz.

Bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar)

Üreme yeteneği/Fertilite

Uygulanabilir değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İRONTU uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları

olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine

kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İRONTU ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna

dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek

olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.: akne

formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan/bolus 5-FU/FA’ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.

derece

hipertansiyondur.

Ayrıca,

sadece

irinotekan/bolus

5-FU/FA’yı

alan

hastalara

nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4. derece kemoterapi advers olayları

sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler

ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile

görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek

sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: tromboz/emboli;

Yaygın,

tüm

derecelerdeki

advers

etkiler:

aşırı

duyarlılık

reaksiyonu,

kardiyak

iskemi/enfarktüs;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: febril nötropeni

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına

bakınız.)

İRONTU ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına

kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden

daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4. derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve

kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin

bevasizumab

advers

etkilerinin

listesi

için,

kapesitabin

bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

765 hastaya 350 mg/m

irinotekan monoterapisi uygulanması, ve 145 hastaya 2-haftalık

dozaj rejimi ile 180 mg/m

irinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması

sırasında ortaya çıkan ve irinotekan tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan

etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım

yetmezliği gözlenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

İrinotekan sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu

yüzden

şiddetli

kemik

iliği

yetmezliği

olan

hastalarda

kullanılmamalıdır.

Ciddi

trombositopeni sık görülmez.

Nötropeni

sınırlayıcı

toksisitesidir.

Nötropeni

geri

dönüşümlüdür

kümülatif

olmayıp, hem monoterapi hem de kombine terapide nötrofil sayısının en düşük değere

inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.

Monoterapide:

Hastaların % 78,7’sinde nötropeni gözlenmiş olup % 22,6’sında ağır (nötrofil sayısı <500

hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların % 18’inin nötrofil

sayısı 1000 hücre/mm³’ün altında, bunların %7,6’sının ise <500 hücre/mm³ dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Hastaların % 6.2’si ve kürlerin % 1.7’sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık % 10,3’ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5’i).

Bunların % 5.3’ünde (kürlerin %1,1’i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da

ölümle sonuçlanmıştır.

Monoterapi hastalarının %58,7’sinde anemi bildirilmiştir (% 8’inde hemoglobin <8 g/dl

ve %0,9’unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Hastaların

7,4’ü

kürlerin

%1,8’inde

trombositopeni

(<

100.000

hücre/mm³)

gözlenmiştir.

Hastaların % 0,9’unda ve kürlerin % 0,2’sinde trombosit sayısı ≤ 50.000 hücre/mm³

olarak bulunmuştur.

Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Kombinasyon tedavisinde:

Hastaların % 82,5’inde nötropeni gözlenmiş olup % 9,8’inde ağır (nötrofil sayısı <500

hücre/mm³) olarak saptanmıştır.

Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların % 67,3’ünün nötrofil sayısı 1000 hücre/mm³’ün

altında, % 2,7’sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ idi.

Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Hastaların % 3,4’ü ve kürlerin % 0,9’unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık % 2’sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5’i).

Bunların % 2.1’inde (kürlerin % 0,5’i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1

vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Hastaların % 97,2’sinde anemi bildirilmiştir (%2,1’inde hemoglobin <8 g/dl).

Hastaların % 32,6’sında ve kürlerin % 21,8’inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³),

gözlenmiştir.

Hiçbir

ciddi

trombositopeni

(<50.000

hücre/mm³)

vakası

karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik

trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklıkla

olmasa

hafif

alerjik

reaksiyonlar

nadiren

anaflaktik/anaflaktoid

reaksiyon vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

İrinotekan infüzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir

pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.

Kardiyak hastalıklar

İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar

bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal

pulmoner hastalık sık değildir Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Geç diyare

Diyare

(uygulamadan

saatten

daha

uzun

süre

sonra

başlayan)

irinotekanın

sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare

kontrolü

için

verilen

tavsiyelere

uyan

hastaların

%20’sinde

ağır

diyare

gözlenmiştir.

Değerlendirilebilir

kürlerin

14’ünde

ağır

diyare

meydana

gelir.

İrinotekan

infüzyonu

sonrası

sıvı

dışkının

görülmeye

başlamasına

kadar

geçen

medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare

kontrolü

için

verilen

tavsiyelere

uyan

hastaların

13,1’inde

ağır

diyare

gözlenmiştir.

Değerlendirilebilir kürlerin % 3,9’unda ağır diyare meydana gelir.

Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik

olarak da doğrulanmıştır (Clostridium difficile).

Bulantı ve kusma

Monoterapide:

Antiemetiklerle

tedavi

edilen

hastaların

yaklaşık

%10’unda

bulantı

kusma

ciddi

düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme

sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.

Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda

nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastaların

% 10’undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise % 3,4’ünde gözlendi.

Çok az sayıda vakada barsak obstrüksiyonu, ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren

de tifilit, iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren

intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın

ağrısı ve mukozittir.

Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir.

Hepato-biliyer hastalıkları

İlerleyici

karaciğer

metastazı

olmayan

hastaların

monoterapisinde;

transaminazların,

alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla % 9,2, %

8,1 ve % 1,8 hastada gözlenmiştir.

Hastaların

%7,3’ünün

serum

kreatinin

düzeyinde

geçici

hafif-orta

şiddette

artış

gözlenmiştir.

İlerleyici

karaciğer

metastazı

olmayan

hastaların

kombinasyon

tedavisinde,

SGPT,

SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış

(1.derece ve 2) sırasıyla hastaların % 15, % 11, % 11 ve % 10’unda gözlenmiştir.

Hastaların

sırasıyla

%1’inde

geçici

3.derece

artışlar

gözlenmiştir.

4.derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye

bağlıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi çok sık ve geri dönüşümlüydü. Hafif cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da

nadirdir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Akut Kolinerjik sendrom

Monoterapideki

hastaların

9’unda,

kombinasyon

tedavisindeki

hastaların

%1.4’ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana

semptom) ve karın ağrısı, konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme,

titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görme bozuklukları, miyozis, göz yaşarması, tükrük

salgısında artış gibi çeşitli diğer semptomlar irinotekan infüzyonu sırasında veya ilk 24

saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropin uygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası Gözetim

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Şiddetli anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar da dahil olmak üzere aşırı duyarlılık

reaksiyonları bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Sinir sistemi bozuklukları

İrinotekan tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozuklukları rapor

edilmiştir; bazı vakalarda bu durum irinotekan infüzyonu sırasında veya infüzyondan kısa

bir süre sonra gözlemlenen kolinerjik sendromla ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk

faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda İrinotekan

tedavisini takiben miyokardiyal iskemi olayları gözlenmiştir.

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar

Pulmoner infiltratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, irinotekan

tedavisi sırasında yaygın değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da

bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok az sayıda vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal

hemoraji; nadiren de tiflit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere

kolit bildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla

komplike olmuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakaları da bildirilmiştir. Nadiren

intestinal perforasyon vakaları da bildirilmiştir.

Nadiren

semptomatik

pankreatit

veya

asemptomatik

pankreatik

enzim

düzeylerinde

yükselme vakaları gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan ve/veya hacim kaybına

uğrayan hastalarda, nadiren böbrek hasarı ve akut böbrek yetmezliği vakaları meydana

gelmiştir.

Diyare ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon atakları geçiren hastalarda

nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakaları gözlenmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya krampları ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar:

Nadiren, çoğunlukla ishal ve kusma ile ilişkili olan hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Çok nadiren, progresif karaciğer metastazı olmamasına rağmen transaminazların (örn.

AST ve ALT) serum düzeylerinde artış bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar

risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çeşitli kanser hastalarına 750 mg/m

’ye varan tek dozlarda irinotekan verilmiştir. Bu

hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlere benzerdir. Önerilen

terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir.

Bildirilen

belirgin

advers

reaksiyonlar,

ağır

nötropeni

ağır

diyaredir.

Diyare

nedeniyle

oluşan

dehidrasyonu

önlemek

herhangi

enfeksiyöz

komplikasyonu

tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İrinotekanın doz aşımı için bilinen bir

antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar

ATC kodu:

L01XX19

Deneysel veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I’in spesifik

inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz

tarafından

SN-38’e

metabolize

olur.

SN-38

(aktif

metabolit)

pürifiye

edilmiş

topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre

serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I’in irinotekan veya SN-38 ile

inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı

bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S

fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ve SN-38’in in vitro olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı

düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre

dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (PO3 pankreatik duktal adenokarsinom,

MA16/C

meme

adenokarsinomu,

kolon

adenokarsinomları)

insan

ksenogreflerinde

(Co-4

kolon

adenokarsinomu,

Mx-1

meme

adenokarsinomu,

Mx-1

adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geniş bir

antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine

dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanın

antitümör

aktivitesinin

yanı

sıra

belirgin

farmakolojik

etkisi

asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980’den

fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi.

Çalışmanın

başlangıcında

5-FU

belgelenmiş

progresyon

gösteren

hastada

irinotekanın etkinliği değerlendirildi.

Faz III

Destek tedaviye karşılık

İrinotekan

5FU’ya karşılık

İrinotekan

İrinotekan

Destek

tedavi

İrinotekan

5FU

N=183

n=90

P değeri

N=127

n=129

P değeri

6.aydaki

progresyonsuz

sağkalım (%)

33.5 *

26.7

p=0.03

12. aydaki

sağkalım (%)

36.2 *

13.8

p=0.0001

44.8 *

32.4

p=0.0351

Medyan

sağkalım

(ay)

9.2*

p=0.0001

10.8*

p=0.0351

NA: Uygulanamaz.

*: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında,

6.aydaki progresyonsuz sağkalım % 30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar

geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125

mg/m

’lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada

karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona

kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj

planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m

’lik başlangıç dozunda 193

hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen

medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya

da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj

rejiminin 1. günü 180 mg/m

irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200

mg/m

intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m

intravenöz bolusu takiben, 22

saat boyunca 600 mg/m

intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinik asit

ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta

süresince 80 mg/m

irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m

intravenöz infüzyon) daha sonra 5- FU (24 saat boyunca 2300 mg/m

intravenöz infüzyon)

infüzyonu takip etmiştir.

Yukarıda

anlatılan

tedavi

rejimini

içeren

kombinasyon

tedavisi

çalışmasında

irinotekan’ın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

Kombinasyon tedavileri

(n=198)

Haftalık program

(n=50)

2 haftada bir program

(n=148)

İrinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

İrinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

İrinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

Yanıt oranı

(%)

40.8 *

23.1 *

51.2 *

28.6 *

37.5 *

21.6 *

p değeri

p<0.001

p=0.045

p=0.005

Progresyona

kadar geçen medyan

süre (ay)

p değeri

p<0.001

p=0.001

Medyan

Yanıt süresi (ay)

p değeri

p=0.043

Medyan Yanıt süresi

ve stabilizasyon (ay)

p değeri

p<0.001

p=0.003

Tedavi başarısızlığına

kadar geçen medyan

süre (ay)

p değeri

p=0.0014

p<0.001

Medyan

sağkalım (ay)

16.8

14.0

19.2

14.1

15.6

13.0

p değeri

p=0.028

p=0.041

5 FU: 5-fluorourasil

FA: folinik asit

AD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli

diyare

insidansı,

haftalık

program

5FU/FA

irinotekan

kombinasyonu

uygulanmış

hastalarda

44,4

yalnızca

5FU/FA

uygulanmış

hastalarda

%25,6

idi.

Şiddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm

) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak

irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8 yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre,

irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden

anlamlı düzeyde daha uzundu.

çalışmada

EORTC

QLQ-C30

anket

formu

kullanılarak

yaşam

kalitesi

değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan

gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi

irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu

durum

irinotekan

kombinasyonunun

yaşam

kalitesini

etkilemeden

etkinliğine

ulaşabildiğini göstermektedir.

Setüksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal

kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon

olarak

5-florourasil/folinik

asit

(5-FU/FA)

tedavisiyle

(599

hasta)

aynı

tedaviye

setuksimab

katılmasını

karşılaştırmıştır.

KRAS

durumu

değerlendirilebilen

hasta

popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Genel popülasyon

KRAS doğal tip popülasyon

Değişken/değer

Setüksimab +

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Setüksimab +

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=172)

ORR

% (% 95 Cl)

46.9

(42.9, 51.0)

38.7 (34.8,

42.8)

59.3

(51.6, 66.7)

43.2

(35.8, 50.9)

p-değeri

0.0038

0.0025

Risk oranı

(% 95 GA)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

p-değeri

0.0479

0.0167

GA: Güven aralığı

FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA

ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmen yanıt veren hastalar)

PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setüksimab ile birlikte

kullanım:

İrinotekan ve setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi.

İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans

durumu en az 60 olan –ki çoğunda Karnofsky performans durumu ≥80 idi- EGFR-

eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi aldı.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218

hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırdı.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini

inceledi.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalışma

N

ORR

DCR

PFS (ay)

OS (ay)

n

%

% 95

GA

n

(%)

% 95

GA

Medyan

% 95

GA

Medyan

% 95

GA

Setüksimab + İrinotekan

EMR 62 202-

(22.9)

17.5,

29.1

(55.5)

48.6,

62.2

2.8,

7.6,

IMCLCP02-

9923

(15.2)

9.7,

22.3

(60.9)

52.2,

69.1

2.6,

7.2,

10.3

Setüksimab

EMR 62 202-

(10.8)

5.7,

18.1

(32.4)

23.9,

42.0

1.4,

5.6,

GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam,

kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi

yanıt veren hastalar) OS = toplam sağkalım zamanı, PFS= progresyonsuz sağkalım

Setüksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden,

objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım

(PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde

bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p=0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya

rektum

kanserinde

1.basamak

irinotekan/5FU/FA

bevasizumab

kombinasyonunu

değerlendirdi

(AVF2107g

Çalışması).

İrinotekan/5FU/FA

kombinasyonuna

bevasizumabın

eklenmesi

toplam

sağkalımda

istatiksel

olarak

anlamlı

artışla

sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş,

cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve

metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlendi. (bkz.

Ayrıca

bevasizumabın

ürün

bilgileri).

AVF2107g

Çalışmasının

etkinlik

sonuçları

aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

AVF2107g

1. kol

İrinotekan/5FU/FA +

Plasebo

2. kol

İrinotekan/5FU/FA +

Bevasizumab

a

Hasta sayısı

Toplam sağkalım

Medyan zaman (ay)

15.6

20.3

% 95 Güven aralığı

14.29 – 16.99

18.46 – 24.18

Risk oranı

0.660

p-değeri

0.00004

Progresyonsuz

sağkalım

Medyan zaman (ay)

10.6

Risk oranı

0.54

p-değeri

<0.0001

Toplam yanıt oranı

(%) Oran

34.8

44.8

% 95 Güven aralığı

30.2 – 39.6

39.9 – 49.8

p-değeri

0.0036

Yanıtın devam süresi

Medyan zaman (ay)

10.4

25–75 yüzde (ay)

4.7 – 11.8

6.7 – 15.0

2 haftada bir 5 mg/kg

Kontrol koluna göre, nısbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik

kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine

olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m

başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi

verilmesini

desteklemektedir.

hasta

ardışık

tedavi

(n=410)

veya

kombinasyon

tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta

kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m

), ikinci basamakta irinotekan (1.

günde 350 mg/m

), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000

mg/m

oksaliplatin

(1.günde

mg/m

kombinasyon

tedavisini

içermektedir.

Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere

1000 mg/m

) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m

) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci

basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m

) ve oksaliplatin (1.

günde

mg/m

kombinasyonunu

içermektedir.

Tüm

tedavi

kürleri

haftalık

aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki

(Intent-to-treat [ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin

kullanımında 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 – 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 – 8,3 ay)

olmuştur (p=0,0002).

Çok

merkezli,

randomize,

kontrollü

çalışmasının

(AIO

0604)

analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak

tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta

boyunca 800 mg/m

başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir.

115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab

tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki

kere 800 mg/m

doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1.

günde 200 mg/m

30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde

mg/kg

30-90

dakikalık

infüzyon

olarak).

Toplamda

hasta

kapesitabin

oksaliplatin

kombinasyon

tedavisi

birlikte

bevasizumab

tedavisi

alacak

şekilde

randomize edilmiştir: kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m

uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m

saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90

dakikalık

infüzyon

olarak).

Tedavi

hedeflenen

popülasyonda

(Intent-to-treat[ITT])

6.aydaki medyan progresyonsuz sağkalım % 80’e (XELIRI ile birlikte bevasizumab)

karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap

ve kısmi cevap) %45’e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık % 47 (XELIRI ile

birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

İnsanlarda

intravenöz

infüzyonun

ardından,

irinotekan

plazma

konsantrasyonları,

ortalama

terminal

eliminasyon

yarı-ömrü

yaklaşık

saat

olmak

üzere

çoklu

üstel

(multieksponansiyel)

şekilde

düşer.

Aktif

metabolit

SN-38’in

ortalama

terminal

eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede

olduğundan, irinotekan ve SN-38’in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam

irinotekan ve SN-38’e benzerdir.

Aktif

metabolit

SN-38’in

maksimum

konsantrasyonları,

genellikle

irinotekanın

dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68’i bağlıdır). SN-38,

insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve

SN-38’in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38’e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz

enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı

olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid

metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha

düşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1

aktivitesi daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38

glukuronid, in vitro iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38’in

1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m

dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60

hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili

göstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m

ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m

olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika,

ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-

38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon

profili

göstermiştir.

Önerilen

mg/m

’lik

dozda

yapılan

infüzyonun

sonunda,

irinotekanın ve SN-38’in ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 μg/ml ve

56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan (EAA) değerleri de sırasıyla 34 μg.saat/ml ve

ng.saat/ml

olarak

tespit

edilmiştir.

Genellikle

SN-38

için

farmakodinamik

parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38’in <%1 ve SN-38 glukuronidin de

%3’tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve

metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak % 25 (100 mg/m

) ila

%50 (300 mg/m

) arasında değişmektedir.

C-işaretli

ilaç

yapılan

kütle

dengesi

metabolizma

çalışmaları;

irinotekanın

intravenöz uygulanan dozunun, % 33’ünün safra aracılığıyla dışkı ve % 22’sinin idrar

yoluyla olmak üzere, % 50’den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda

yaklaşık

azalır.

hastalarda

mg/m

’lik

irinotekan

dozu,

karaciğer

parametreleri normal olan kanserli hastalarda

350 mg/m

uygulandığında gözlenene

benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m

doz aralığında, irinotekanın EAA’sı dozla birlikte doğrusal olarak artar;

SN-38’in EAA’sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık

plan

kullanılarak

uygulanan

irinotekanın

farmakokinetiği,

irinotekan

toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan

oluşan

çalışmada

değerlendirilmiştir.

çalışmanın

sonuçları,

<65

yaşındaki

hastalarla

≥65

yaşındaki

hastalar

karşılaştırıldığında

irinotekan,

SN-38

SN-38

glukoronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı

prospektif

olarak

yaşın

etkisini

araştırmak

olmayan

hastayı

kapsayan

çalışmada, ≥65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize

edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18’den az) fakat istatiksel

açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA

0-24

, ≥65

yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel

açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve

Avrupa’da

yapılan

klinik

çalışmalarda

araştırılmıştır.

Genel

olarak,

irinotekan

farmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa’da yapılan

çalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları

(ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m

ve 200 ila 720 mg/m

) ile

irinotekan ve SN-38’in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin

hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38’in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m

(60 dk. infüzyon, n=48)

ve 125 mg/m

(90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör

çalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m

doz için 17,3

± 6.7 l/saat/m

ve 125 mg/m

doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m

olarak yetişkinlerdeki

değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-

38’in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x

2 hafta boyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve

çocuklar arasında karşılaştırılabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan

klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği

yansıtmıştır (SN-38 EAA’nın % CV değerleri, %84 ila %120 arasındadır).

Aslında,

veri

değişkenliği

dikkate

alınmayarak

karşılaştırma

yapıldığında,

pediatrik

hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan

metabolitlerinin

farmakokinetiği,

mg/m

2’

düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrik

hastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC’ye sistemik maruziyet dozla

orantılıdır.

İrinotekan

metabolitlerinin

farmakokinetik

parametreleri,

l/saat/m

’lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m

’lik kararlı durum dağılım hacmi

değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan

klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-

38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha

yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek;

SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha

düşüktür.

çalışmasının

parçası

olarak

haftada

saatlik

infüzyonda

mg/m

irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye

dirençli rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve

ergende irinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan

klerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri

arasında

büyük

değişkenlik

göstermiştir

olup,

durum

Avrupa

pediatrik

çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-

38’e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin

ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile

orantılıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek

yetmezliğinin

irinotekanın

farmakokinetiği

üzerindeki

etkisi

değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan, in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in

vivo

küçük

çekirdek

(mikronukleus)

testlerinde

irinotekan

SN-38’in

mutajenik

oldukları gösterilmiştir.

İn vitro Ames testinde ise ne irinotekan ne de SN-38 mutajenik olarak belirlenmemiştir.

Ancak,

in

vitro

Çin

hamsteri

hücre

kromozomal

aberasyon

tayininde,

irinotekan,

konsantrasyona bağlı olarak kromozomal aberasyonların insidansında anlamlı bir artış

meydana getirmiştir. Ayrıca, in vivo fare küçük çekirdek (mikronükleus) tayininde, 2,5

ila 200 mg/kg doz aralığında bir tek intraperitoneal irinotekan dozu, küçük çekirdekli

polikromatik eritrositlerde anlamlı ve doza bağımlı bir artış ile kemik iliği hücrelerindeki

retikülosit/eritrosit oranında bir düşüşe neden olmuştur.

Toksikoloji

Farelerde yaklaşık 111 mg/kg ve sıçanlarda 73 mg/kg olan tek intravenöz irinotekan

dozlarından sonra (insanlar için önerilen 125 mg/m

’lik dozun sırasıyla yaklaşık 2,6 ve

katı)

ölüm

gözlenmiştir.

Ölümden

önce

siyanoz,

titreme,

solunum

güçlüğü

konvülsiyonlar meydana gelmiştir. Subakut toksisite çalışmaları, irinotekanın hızlı hücre

proliferasyonu olan dokuları (kemik iliği, bağırsak epiteli, timüs, dalak, lenf düğümleri ve

testisler) etkilediğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol

Laktik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

Nitrojen

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

Diğer ilaçlarla karıştırmayınız.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlarda:

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

İRONTU, 25

C’nin altında ışıktan korunarak orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Dondurmayınız. Buzlukta ya da derin dondurucuda saklamayınız.

Flakon açıldıktan sonra:

Flakon açıldıktan sonra, derhal seyreltilmelidir.

İRONTU çözeltisi seyreltilerek hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

Seyreltildikten sonra:

Ürün %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltileri ile seyreltildiğinde, fiziksel ve

kimyasal olarak 25

C’de 24 saat, 2-8 °C’de 48 saat stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltileri kullanım öncesinde derhal hazırlanmalı ve

hazırlanma sonrasında derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, kullanım öncesi

kullanılmakta olan saklama zamanları ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve

rekonstitüsyon/seyreltme,

kontrol

edilmiş

valide

edilmiş

aseptik

koşullarda

yapılmazsa, normal olarak 2-8°C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

Ürün tek kullanımlıktır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, alüminyum flip-off kırmızı kapak ve gri renkli klorobutil kauçuk tıpalı, 30 R’lik

amber renkli tip I cam flakon, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak

atılmalıdır.

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun

olarak imha edilmelidir.

Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İRONTU dikkatle

hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer

mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül

maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül

maddelere

karşı

inceleyin

müstahzarı,

flakondan

şırıngaya

çekildiğinde

tekrar

inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer

enjeksiyonla

uygulanan

ürünlerde

olduğu

gibi

İRONTU,

ASEPTİK

olarak

hazırlanmalıdır.

Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik

ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen

İRONTU çözeltisi % 0.9 (a/h) sodyum klorür çözeltisi veya % 5 (a/h) glukoz çözeltisi

içeren 250 ml’lik infüzyon torbasına veya şişeye enjekte edilir. İnfüzyon manuel olarak

çevrilir ve karıştırılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Koşuyolu Cad. No: 34, 34718 Kadıköy/İSTANBUL

Tel: (0216) 544 90 00

Faks: (0216) 545 59 99

e-mail: info@onkokocsel.com

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/340

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2017

Ruhsat yenileme tarihi: -

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ