IRONTU

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IRONTU 100 MG/5 ML IV INFUZYON ICIN KON. COZ. ICEREN FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IRONTU 100 MG/5 ML IV INFUZYON ICIN KON. COZ. ICEREN FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • çocuğun

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Pasif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699650982044
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 20-02-2018
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA

ünüN

nİı,cisİ

nnşrcnİ

rrngİ

ünüNüN

auı

iRoNru

mg/5

i.V.

İnfiizyon

için

Çözelti

İçeren

Flakon

Steril

Apirojen

KALİTATİr

KANTİTAIİr

nİı,nŞİivı

Etkin

madde:

Konsantre

çözeltide

mg/ml irinotekan

hidroklorür

trihidrat

(l7.33

mg/ml

irinotekana

eşdeğer)

olmak

ijzere,l

flakon,

mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı

madde(ler):

Sorbitol: 45

mglmL

Sodyum hidroksit:

ayarı

için)

Yardımcı

maddeler

için

6.l'e

bakınız.

FARMASÖTİK

FORM

Berrak,

açık

sarı

renkte,

görünür

partiküllerden

arlnmlş

şekilde

konsantre

infi'izyon

çözeltisi

xr,İNİxÖzEr,r,İxr,BR

1.Terapötik

endikasyonlar

Kolorektal

kanser:

iRoNTU,

ilerlemiş

kolorektal

kanser

tedavisinde:

ilerlemiş

hastalık

için

daha

önceden kemoterapi

almamış

hastalarda

5-FU

folinik

asit

beraber,

5-FU

içeren

tedavi rejimleri

cevap alınamayan

hastalarda

ajan olarak

kullanılır.

Küçük

hücreli

akciğer kanserinin

yineleme

gösteren

veya tedaviye

dirençli

hastalarda

basamak

tedavisinde:

Küçük

hücreli

akciğer kanserinde

birinci

basamak kemoterapi

sonrasl

yineleme

gösteren

veya

tedaviye

dirençli

hastalarda

basamak

tedavide

tek ilaç

olarak veya kombinasyon

imlerinde

kullanılır.

.2.Pozoloji

uygulama

şekli

Pozoloji/uygulama

sıklığı

süresi:

Sadece

yetişkinlerde

kullanı

lır.

iRoNru

tedavisine

hastalığın

objektif

progresyonuna

veya kabul edilemeyecek

toksisite

görülene

kadar

devam

etmelidir.

Kolorektal

kanser:

Monoterapide:

Önerilen

iRoNru

dozu,

üç

haftada

30-90

dakikalık

intravenöz

infi.izyon

halinde

mg/m2'dır.

Kombinasyon

tedavisinde:

irinortekan'ın

üç

tedavi

aşamasında,

5-florourasil

folinik

asit

kombinasyonunun

etkinliği

güvenliliği

araştırılmıştır:

İnowrrı

artı SFU/FA,

haftalık

uygulama;

Önerilen

iRoNru

dozu,

haftada

30-90

dakikalık

intravenöz

infiizyon

halinde

mğmz'dır,

ardından

folinik

asit

sonra

5-FU

infiizyonu

yapılır.

iedavi

hafta

sürdürülüp bir

hafta

verilir.

İnoıvru

artı SFU/FA,

haftada

bir:

Önerilen

iRoNru

dozu,

haftada

30-90

dakikalık

intravenöz inftizyon

halinde

mğmz'dır,

ardından

folinik

asit

sonra

5-FU infiizyonu

yapılır.

Değişmeli

uygulama:

Gün:

Önerilen

iRoNru

dozu,

altı

haftada

30-90

dakikalık

intravenöz

infiizyon

halinde

350 mg/m2'dır.

22 ila

günler:

Folinik

asit

ardından

5-florourasil infiizyonu

haftada

yapılır.

Küçük

hücreli

akciğer

kanserinin

yineleme

gösteren

veya

tedaviye

dirençli

hastalarda

basamak

tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen

iRoNru

dozu üç

haftada

30-90

dakikalık

intravenöz infi.izyon halinde

mg/m2'dır.

Kombinasyon

tedavisinde:

İnoı'ıru

artı sisplatin

uygulaması:

inoNru

kemoterapinin

ve l5.

günlerinde

mglm2

dozunda

30-90

dakikalık

i.v.

infiizyon

şeklinde

uygulanır.

iRoNru

uygulamasının

tamamlanmasından hemen

Sonra,

kemoterapinin

günü

sisplatin 60

mg/m2

dozunda

dakikalık

i.v.

infiizyon

şeklinde

uygulanır.

Kemoterapi

4 haftada

tekrarlanır.

Uygulama

şekli:

iRoNTU'nun

tüm dozları,30

dakika boyunca

periferik

veya merkezi

vene

infiizyonla

intravenöz

infiizyon

olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

iRoNıU,

tüm

advers

etkilerin

NCI-CTC

(Amerika

Ulusal

Kanser

Enstitüsü

Genel

Toksisite

Kriterleri)

kriterlerine

göre

derece

kadar

gerilemesinden

tedaviye

bağlı diyarenin

tamamen

ortadan

kalkmasından

Sonra

verilmelidir.

sonraki

infiizyon

verilirken

iRoNru

eğer varsa

5-FU

dozu

önceki inftizyon

sırasında

gözlenen

advers

etkinin

kötü derecesine

göre

azaltılmalıdır.

Tedavi,

tedaviye

bağlı

advers

etkilerin

tamamen

düzelmesine

izin

vermek amacıyla

hafta

ertelenmelidir.

Aşağıdaki

advers

etkiler

görüldüğünae

iRoNıu

ve/veyavarsa

5-FU

dozu

oranında

azaltılmalıdır:

Hematolojik

toksisite

derece nötropeni,

febril

nötropeni

(3-4.

derece

nötropeni,

ve2-4'

derece

ateş),

trombositopeni, lökopeni

derece).

Hematolojik

olmayan

toksisite

(3-4.

derece)

Aşağıdaki

durumlara

sahip

hastalarda

iRoNTU'nun

başlangıç dozunun

l-seviye

düşürülmesi

düşünülmelidir:

>65

yaş,

pelvik

/abdominal radyoterapi

almış

olmak,

performans

durumunun

olması,

bilirubin

düzeylerinin

yükselmesi.

Total

bilirubin

dijzeyi

>

mgld| üzerinde

olan

hastalarda

kullanımı

ilgili

yeterli

veri

olmadığından

düzeylerde

kullanımı

önerilmemektedir. Hastalara

rıygı.ılama

öncesinde

antiemetik ajanlarla

premedikasyon

yapılması

önerilir.

Kolinerjik

belirtileri olan

hastalarda

profilaktik

veya terapötik olarak

atropin

uygulaması

yapılması

önerilmektedir.

ozel

popülasyonlara

ilişkin

bilgiler:

Karaciğer

yetmezliği:

Monoterapide:

bilirubin

seviyesi

üst

normal

Slnlrln

(ULN)

katına

kadar

performans

durumu

<2

olan

hastalarda

iRoNTU'nun

başIangıç

dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi

olan

protrombin

zamant Yo

50'den

daha

fazla

olan bu

hastalarda,

iRoNTU'nun

klerensi

azalmıştır

(bkz.

Bölüm

Farmakokinetik

Özellikler)

nedenle hematotoksisite

riski

artmıştır.

Böylece,

hastalarda

haftalık

saytml

izlemesi

yapılmalıdır.

Bilirubin

düzeyi üst normal

Slnlrln

(ULN)

katına kadar olan

hastalarda

iRONTU'nun

tavsiye edilen dozu

350 mg/

m2'dir

Bilirubin

seviyesi

üst

normal

Slnlrln

(ULN)

katı

arasında

olan

hastalarda

iRONTU'nun

tavsiye edilen

dozu

dozu

mglm"dir.

Bilirubin

seviyesi

üst

normal

Slnlrln

(ULN)

katından faz|a

olan

hastalar

inoNru

tedavi edilmemelidir.

(bkz.

Bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar

Bölüm

Özel

kullanım

uyarıları ve önlemleri)

Karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

iRoNTU'nun

kombine

tedavisi

ile ilgili

veri

bulunmamaktadır.

Böbrek

yetmezliği:

hasta

popülasyonunda

çalışma

yapılmamış

olduğu

için

böbrek

fonksiyonları bozuk

hastalarda

iRoNTU'nun

kullanımı

önerilmemektedir.

(bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar

Bölüm

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri)

Pediyatrik

popülasyon

IRONTU'

pediyatri

hastalarında

etkinl

iği

heniJ.z

irlenmem iştir.

Geriyatrik

popülasyon

Yaşlılarda

spesifik

farmakokinetik

çalışmaları

yapılmamıştır.

Ancak

hastaların

biyolojik

fonksiyonları

yavaşlamış

olduğu

için

popülasyonda

doz dik'katli

seçilmelidir.

popülasyon

daha

yoğun

araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

(bkz.

Bölüm 4.4

Öze|

kullanım

uyarıları

önlemleri)

Kullanılan

rejime

bağlı

olarak bu

popülasyon

için

belirli

önerileri

geçerli

olabilir.

(bkz.

Bölüm

Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri ve

Bölüm

4.2Pozoloji/uygulama

sıklığı

süresi.)

Diğer:

Radyoterapi:

Daha önce

pelvik/abdominal

radyoterapi

almış

hastalarda

inoNru

uygulamasınln

ardından

miyelosüpresyon

riski

artar.

Hekimler,

önceden

yaygın

radyoterapi

görmüş

hastaları

tedavi

ederlerken

dikkatli

olmalıdırlar.

Kullanılan

rejime

bağlı

oIarak

popülasyon

için

belirli

önerileri

geçerli

olabilir.

(bkz.

Bölüm 4.2

Pozoloji

uygulama

şekli.)

Performans

durumu:

Performans

durumu

düşük olan hastalarln

İRONTU

ilişkili

advers

olay

geçirme

riski

yüksektir.

Doğu

ortak onkoloji

Grubu

(ECOG)

performans

durumu

olan

hastalar

için,

kullanılan

rejime

bağlı olarak

özel doz

önerileri

geçerli

olabilir

(bkz.

Bölüm

4.2Pozo|oji

uygulama

şekli.)

Performans

durumu

veya4

olan

hastalar

inoNru

almamalıdırlar.

inoNruıs-FU/LV

Veya

5-FU/LV

ajanların karşılaştırıldığı

klinik

çalışmalarda

başlangıçtaki performans

durumu

olanlarda,

performans

durumu

veya

olanlara

nazaran

daha

yüksek

oranda hastaneye

yatış,

nötropenik

ateş,

tromboembolizm, tedavinin

birinci

kürde

kesilmesi

ve erken

ölüm

olayları

gözlenmiştir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Kronik

iltihaplı

bağırsak

hastalığı velveya bağırsak tıkanmalarında,

İrinotekan hidroklorür

trihidrat

veya

iRoNTU'nun

bileşenlerinden

herhangi

birine

şiddetli

aşırı

duyarlılık

reaksiyonu

göstermiş

olanlarda,

Gebelik

laktasyonda

(bkz.

bölüm 4.6 Gebelik

laktasyon

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri),

Bilirubin

seviyesi

normal

üst

sınırın

katından

yüksek

olan

hastalarda

(bkz.

Bölüm

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri),

Ağır

kemik

iliği

yetmezliği

olan

hastalarda,

ECoG

performans

durumu

2'den

büyük olan

hastalarda,

Eşzamanlı

kantaron

(Binbirdelik

[St.

John's

Wort])

kullanan

hastalarda,

iRoNru

kullanımı

kontrendikedir.

Setuksimab

bevasizumab

ilgili

kontrendikasyonlar

için

tıbbi

ürünlerin

ürün

bilgilerine

başvurunuz.

4.4.

Ozel

kullanım

uyarıları

önlemleri

IRONTU

sitotoksik

kemoterapi

uygulaması konusunda

uzman

ünitelerde

mutlaka

antikanser

kemoterapisi

konusundaUzman

bir hekimin

gözetiminde

uygulanmalıdır.

iRoNTU'nun

advers

olaylarının

doğası

sıklığı

gözönünde

bulundurularak

aşağıdaki

durumlarda,

kullanıma

karar

vermek

için

beklenen

yarar|ar

ve muhtemel

terapötik

riskleri

dikkatle

kıyaslanmalıdır.

Risk

fakt<ırtı

bulunan hastalar,

özellikle

ECOG

performans

durumu

olan|ar

Nadiren,

advers

olaylara

karşı

alınması

gereken

önlemleri içeren

önerilere

uymayacağı düşünülen

hastalar

(geç

diyare

başladığında

büyük

miktarda

sıvı

alımı

beraber

derhal

uzun süreli

antidiyaretik tedaviye başlanması).

hastalar

için

sıkı

hastane

gözetimi

önerilir.

iRoNıU

monoterapide

kullanıldığında,

genellikle

3-haftada

dozaj

planı

reçete

edilir.

Ancak

özellikle

ağır nötropeni

riski

olan veya

yakın

takip

gerektiren

hastalarda

haftalık

dozaj

planı

verilmesi

düşünülebilir.

(bkz.

Bölüm

Farmakoloj

ik Özellikler)

Diyare

iRoNTU,

erken hem

geç

diyareye

sebep

olabilir.

Erken

diyare

genellikle

geçicidir

çok

nadir

olarak

şiddetlidir.

iRoNTU'nun

verilmesi

üzerinden

saatten faz|a

süre

geçtikten

sonra

veya

sonraki kürden

önce herhangi

zamanda

ortaya

çıkabilecek

geç

diyare

riski

konusunda

hastalar

uyarılmalıdır.

Monoterapide

slvl

dışkının

görülme

Zamanl

iRoNru

infüzyonundan

ortalama

gün

sonradır.

Geç

diyare

dehidratasyona,

elektrolit

dengesizliğine veya

sepsise

açabileceğinden

yaşaml

tehdit

edebilir. Hastalar diyarenin

başladığını doktorlarına

derhal

bildirmeli

uygun

tedaviye

hemen

başlanmalıdır.

Diyare

riski

yüksek

hastalar

daha önce

abdominal/pelvik

radyoterapi

görmüş

olup

başlangıçta

hiperlökositozu

bulunan Ve

performans

statüsü

üstü

olan

hastalar ve

kadınlardır.

Doğru

tedavi

edilmezse

özellikle

beraberinde nötropeni

bulunan

hastalarda

diyare

yaşaml

tehdit

edici

düzeyde

olabilir.

sıvı

dışkı

görülür görülmezhasta

büyük

miktarda,

elektrolit

içeren

içecekler

içmeye

başlamalı

diyareyi önleyici

tedaviye

derhal

başlanmalıdır.

tedavi

iRoNTU'nun

uygulandığı merkez

taraflndan reçete

edilmelidir. Hasta

hastaneden

çıktıktan

sonra,

diyare başlar

başlamaz

tedavisine

başlayabilme

amacıyla

reçete

edilmiş

ilacı

temin

etmelidir.

olarak, hasta

iRoNTU

uygulayan

doktorunu

veya üniteyi

diyarenin

meydana

gelişi

hakkında

haberdar

etmelidir.

Geç

diyarede

önerilen diyare

tedavisi

yüksek

loperamiddir

uygulama

olarak,

daha sonra

saaİte

bir 2

mg).

Tedavi

slvl

dışkı

görüldükten

sonra

saat

sürdürülmeli

ve değiştirilmemelidir.

Paralitik

ileus

riski

nedeniyle tedavi

hiçbir

koşulda

dozlarda

ardarda

saatten

uzun

süre

sürdürülmezken,12

saatten de

kısa

olmamalıdır.

Diyare

birlikte

ağır

nötropeni

(nötrofil

sayısı

<

hücre/mm')

mevcutsa,

antidiyareik

tedaviye

olarak,

geniş

spektrumlu

antibiyotik

profilaktik

olarak

verilmelidir.

Aşağıdaki

durumlarda,

diyare tedavisi

için

antibiyotik

tedavisine

olarak

hastane

tedavisi

önerilir:

Beraberinde

ateş de

olan diyare,

Ağır

diyare

(intravenöz

hidratasyon

gerektiren),

Yüksek

loperamid tedavisine

başlanmaslna rağmen

saatten

uzun

süren

diyare.

Geç diyare

ilişkili

kusması olan

hastalar.

Hasta

daha

önceki kürlerde

geç

diyare

geçirmiş

olsa dahi,

loperamid

profilaktik

olarak

verilmemelidir.

Ağır

diyare

görüIen

hastalarda

sonraki kürlerde

azaltılması

önerilir

(bkz.

Bölüm

Pozoloji/uygulama

sıklığı

süresi).

Hematoloji

iRoNru

tedavisi

sırasında

haftalık

kan saylml

yapılması

önerilir. Hastalar

nötropeni

riski

ateşin

önemi konusunda

uyarılmalıdır.

Febril

nötropeni

(ateş

>

38oC

ve nötrofil

saylsl

sl000

hücre/mm3) hastanede

geniş

spektrumlu,

intravenöz

yoldan

kullanılan

antibiyotiklerle

derhal

tedavi

edilmelidir.

Ağır

hematolojik

etkiler

görülen

hastalarda

sonraki

kürde doz

azaltı|ması

önerilir

(bkz.

Bölüm

4.2.Pozo|ojive

uygulama

şekli).

Ağır

diyaresi

olan

hastalarda

artmış

hematolojik toksisite

enfeksiyon

riski

bulunmaktadır.

Ağır

diyaresi

olan hastalarda tam kan

sayımı

yapılmalıdır.

Immünosüpresan

Etkileri/Enfeksiyonlara Karşı

Yüksek

Duyarlılık

İRoNru

da dahil

olmak

üzere

kemoterapötik

ajanlar tarafından

bağışıklık

sistemi

zayıflamış

hastalarda

canlı veya

can|ı zayıflatılmış aşıların

uygulanması

ciddi

veya

ölümcül

enfeksiyonlara neden

olabilir.

inoNru

alan

hastalara

canlı aşı

yapmaktan

kaçınılmalıdır.

Öltı

veya inaktif

aşılar uygulanabilir;

ancak,

aşılara cevap azalabi|ir.

Karaciğer

yetmezliği

Karaciğer

fonksiyon

testleri, başlangıçta

kür

öncesinde

yapılmalıdır

iRoNTU'nun

klerensinin

azalması

sebeple

hematotoksisite

riskinin

artması

sebebiyle,

bilirubini

normalin

üst

sınırına

göre

arasında

değişen

hastalarda

saylml

haftalık olarak

takip

edilmelidir

(bkz.

Bölüm

Farmakokinetik

Özellikler).

Bilirubin

düzeyleri

normal

üst

sınırının 3

katından fazla olan

hastalar

için

bkz.

Kontrendikasyonlar

bölümü).

Bulantı

kusma

iRoNıU

tedavi küründen

önce

antiemetiklerle

profilaktik

tedavi

önerilir.

Bulantı

kusma

sıklıkla

bildirilmiştir.

Geç

diyare

birlikte

kusması

olan

hastalar

mümkün

olduğu

kadar

çabuk

hastaneye

yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik

sendrom

Akut kolinerjik

sendrom

meydana

gelirse

(erken

diyare

abdominal kramplara

neden

olabilen

bağırsak hareketlerinin

artması,

gözyaşı

akması,

göz

bebeğinin

küçülmesi, salya

artması, terleme,

bradikardi,

vazodilatasyon)

klinik

olarak kontrendike değilse,

atropin

sülfat

(0.25

subkutan

da intravenöz) uygulanmalıdır.

Astımlı

hastalara

dikkatle

yaklaşılmalıdır.

Akut

ağır

kolinerjik

sendrom

geçiren

hastalarda

iRoNTU'nun

sonraki

uygulamalarında

profilaktik

atropin

sülfat

tedavisi

verilmesi

önerilir.

Solunum

bozuklukları

inoNru

tedavisi

sırasında, interstisyel

pulmoner

hastalığın

pulmoner

infiltrat

olarak

görülmesi

yaygın

değildir.

interstisyel

pulmoner

hastalık

ölümcül olabilir.

interstisyel

pulmoner

hastalık

gelişimi

muhtemelen

ilişkili

risk

faktorleri

arasında önceden

akciğer

hastalığı olması,

pnömotoksik

ilaçların

koloni

stimule-edici

faktörlerin kullanılmast

radyoterapi

alır.

Risk

faktörü olan hastalar

iRoNru

tedavisi

sırasında

ve öncesinde

solunum semptomları açısından

yakından

izlenmelidirler.

Böbrek

fonksiyonu bozuk

hastalar

Serum kreatinin

veya

BUN'de

artışlar

gözlenmiştir.

Akut

böbrek

yetmezliği

vakaları

görülmüştür.

olaylar,

genellikle

enfeksiyon

komplikasyonlarıyla

Veya

kusma, bulantı

veya ishal

ilgili

dehidrasyonla

ilişkilendirilmiştir. Tümör

lizisi

sendromu nedeniyle

nadiren renal

disfonksiyon

vakaları

bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı

hastalarda

genel

olarak biyolojik

fonksiyonlarda,

özellikle

karaciğer

fonksiyonlarında

azalma meydana

gelmesinin

sıklığı

nedeniyle

popülasyonda

iRoNTU'nun

seçiminde

dikkatli

olunmalıdır

(bkz.

Bölüm

4.2Pozoloji

ve uygulama

şekli).

UGTlAl

aktivitesinin

düşük olduğu

hastalar

irinotekanın

aktif

metabolit

SN-38'e

metabolik olarak dönüştürülmesine

karboksilesteraz

enzimleri aracılık

eder

esas

olarak

karaciğerde

gerçekleşir.

SN-38

daha sonra

ağırlıklı

olarak

aktif

olmayan

glukuronid

metaboliti

olan SN-38G'yi

oluşturmak

üzere

konjugasyona

uğrar.

Glukuronidasyon reaksiyonu

UGTlA1

geniyle

tanımlanan üridin

difosfat-glukuronozil

transferaz

(UGTlAl)

tarafından

gerçekleştirilir.

UGTlA1

yüksek

oranda

polimorfizm

gösterir,

nedenle

bireyler

arası

metabolik

kapasite

farklı

olmaktadır.

UGTlAl

genindeki

özel

varyasyonlardan

biri,

UGTI

varyant aleli

olarak bilinen,

promotör

bölgede

görülen

polimorfizmdir.

varyant

UGTIA1

ekspresyonundaki

diğer kalıtsal

eksiklikler

(Crigler-Najjar

Gilbert

sendromları), enzim

aktivitesinde

düşüklük

sistemik

SN-38

maruziyetinde

artış

ilişkilendirilmiştir.

UGTlAl*28

aleli

yönünden

homozigot

olan bireylerde

(UGTlAl

genotip

o|arak da

ifade

edilir)

veya

tane doğal

alel

olan hastalara

göre

daha

yüksek

SN-38

plazma

konsantrasyonu

gözlemlenmiştir.

Toplam

hastayı

kapsayan

dokuz

çalışmanın

meta

analizinden

elde edilen

verilere

göre

Crigler-Najjar

Sendromu

(tip

tip 2)

veya

UGTlAl*28

aleli

yönünden

homozigot

olan

(Gilbert

Sendromu)

bireylere orta

veya

yüksek

dozda

(>l50

mglm2)

irinotekan

uygulamasını

takiben hematolojik

toksisite

riski

daha

yüksektir.

UGTIAl

genotipi

irinotekan

kaynaklı

diyare

arasında

ilişki

kurulamamıştır.

UGTlAl*28

yönünden

homozigot

olduğu

bilinen

hastalara

normal

irinotekan başlangıç

dozu

uygulanmalıdır.

Ancak

hastalar hematolojik

toksisite

açısından

takip

edilmelidirler. Önceki

tedavilerinde hematolojik

toksisite

gelişmiş

hastalarda daha

düşük

irinotekan başlangıç

dozu

verilmesi

düşünülmelidir.

hasta

popülasyonunda

başlangıç

dozunun

kadar

düşürülmesi

gerektiği

olarak

saptanmamış

olup

dozla ilgili

değişikliklerin

hastanın

bireysel

tedavi toleransına

göre

yapılması

gerekir.

Diğer

iRoNTu,

vezikan

olarak bilinmese

damar

dışına

çıkmasından

kaçınmak için

gereken

önlemler

alınmalı

infiizyon

yeri

iltihap

(yangı)

açısından

izlenmelidir.

ilaç

damar

dışına

çıkarsa

infiizyon

bölgesinin

suyla

yıkanması

uygulaması

önerilmektedir.

Diyare

ve/veya kusma

nedeniyle

dehidrate

olmuş veya

sepsis

olan

çok

nadir

vakalarda

böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon

dolaşım

bozuklukları

gözlenmiştir.

Ürün sorbitol

içerdiğinden

dolayı, kalıtımsal fruktoz

intolerans

problemi

olan hastaların

ilacı

kullanmamaları

gerekir.

Tedavi

sırasında

tedavi

kesildikten

sonra

süreyle

kontraseptif

önlemler

alınmalıdır.

ürün

ayarı

için

NaoH

içerir.

durum,

kontrollü

sodyum diyetinde olan

hastalar

için

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

4.5.

Diğer

tıbbi ürünler

etkileşimler

diğer etkileşim

şekilleri

iRoNTU'nun

antikolinesteraz

aktivitesi olduğu

bilindiğinden,

iRoNTU

nöromusküler

bloke

edici

ajanlar

arasında

etkileşim

varlığı

gözardı

edilemez.

Antikolinesteraz

aktivitesi

olan ilaçlar

suksametonyumun

nöromusküler

bloke edici etkisini

uzatabilir

non-

depolarizan

ilaçların

nöromusküler

bloğunu

antagonize

edebilirler.

Bazı

çalışmalar,

CYP3A-indükleyici

antikonvülsan

ilaçlarla

(örn.

karbamazepin,

fenobarbital

veya fenitoin)

birlikte

uygulamanın; irinotekan,

SN-38

SN-38

glukuronid

maruziyetini

azaltabi|diğini

farmakodinamik

etkilerin

aza|masına neden

olduğunu

göstermiştir.

tür

antikonvülsan

ilaçların

etkileri

SN-38

SN-38G'nin

EAA'larınınYo

veya dahafazlaazalmasına

açmıştır.

Sitokrom

P450

enzim

indüksiyonuna ek

olarak

artan

glukuronidasyon

artan

biliyer atılım,

irinotekana

onun

metabolitlerine

maruziyetin

azaltılmasında rol

oynayabilir.

çalışmada,

başına

irinotekan

verilmesine

kıyasla

zaman|ı

ketokonazol

uygulamasının,

APC'nin

değerinde

yo\7'lik

azalmaya

SN-38'in EAA'sında

%l09'luk

artışa

neden

olduğu

gösterilmiştir.

(APC:7-etil-l0-[4-N-[(5-aminopentanoik

asid)-l-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin

kimyasal

isimli

inaktif

minör

metabolit).

Sitokrom

P450

yoluyla

ilaç

metabolizmasını

inhibe ettiği

(örn.

ketokonazol)

indüklediği

(örn.

rifampisin,

karbamazepin,

fenobarbital veya fenitoin)

bilinen

ilaçları

zamanlı

kullanan

hastalarda

dikkatli

olunmalıdır.

irinotekan

birlikte bu

metabolik

yolun

inhibit<ırtı/indükleyicisinin

uygulanması, irinotekanın

metabolizmasını

değiştirebilir

bu nedenle

kaçınılmalıdır

(Bkz.

Bölüm

4.4).

900 mg

St.-John's

Wort

(Kantaron

(Binbirdelik

otu) -

Hypericum

perforatum)

birlikte

mg/m2

irinotekan'ın

uygulandığı

küçük

ölçekli

farmafokinetik

çalışmasında

(n:5),

irinotekanın

aktif

metaboliti,

SN-38

p|azma

konsantrasyonlarında

42'lik

azalma

gözlenmiştir.

Kantaron

SN-38

plazma

düzeylerini

düşürür.

nedenle, kantaron

inoNru

birlikte

uygulanmamalıdır

(bkz.

Bölüm

4.3).

Kombinasyon

rejiminde

zaman|ı

5-flurourasil/folinik

asit

uygulaması

irinotekanın

farmakokinetiğini

değiştirmez.

irinotekanın

güvenlilik

profilinin

setuksimabtan

etkilendiğini veya

tersini

gösteren

kanıt bulunmamaktadır.

çalışmada

başına

bevasizumab

kombinasyon

şeklinde

irinotekan/SFu/FA

alan

hastalarda

irinotekan

konsantrasyonları

benzer

bulunmuştur.

irinotekanın

aktif

metaboliti

SN-38'in

konsantrasyonları

hasta

grubunda

(tedavi

kolu

başına

yaklaşık

hasta)

analiz

edilmiştir.

başına

irinotekan/5Fu/FA

alan

hastalar

karşılaştırıldığında

bevasizumab

kombinasyon

şeklinde

irinotekan/sFU/FA

alanlarda

SN-38

konsantrasyonları

ortalama

o/o33

daha

yüksek

bulunmuştur.

Hastalar

arasındaki

bireysel

değişkenliğin

fazla

olması

ömeklemin

sınırlılığı

nedeniyle,

SN-38

düzeylerinde

gözlenen

artışın bevasizumaba

bağlı olup

olmadığı

bilinmemektedir.

Diyare

ve lökopeni

advers

olaylarında

hafif

düzeyde

artış

görülmüştür.

Bevasizumab

kombinasyon

şeklinde

irinotekan/5FU/FA

alan

hastalarda irinotekan

dozu

için

dahafaz|a

azaltma

yapıldığı

bildirilmiştir.

Bevasizumab

inoNru

kombinasyonunda

ağır

diyare, lökopeni

nötropeni

gelişen

hastalarda,

ciddi

etkinin

derecesine

göre

irinotekan

dozu

modifiye

edilmelidir.

(bkz.

Bölüm

4.2)

Deksametazonun

antiemetik

profilakside

kullanımı,

inoNru

kullanan

hastalarda

görülebilen

lenfositopeni

ihtimalini

artırır. Bununla

birlikte

ciddi

fırsatçı

infeksiyonlar

görülmemiştir

özellikle

lenfositopeniye

bağlanan

bir komplikasyon

yoktur.

irinotekanın

uygulanmasından

önce diabetes

mellitus

geçmişine

sahip

olan veya

glikoz

intoleransı

bulunan

hastalarda

hiperglisemi

gözlenmiştir.

Antiemetik

profilaksisi

olarak

veri

deksametaz

bazı

hastalarda

hiperglisem

görülmesini

artırmış

olabi

lir.

iRoNru

tedavisi

süresince

laktasif

kullanımının

diyare

şiddetini

artırması

beklenir.

Diüretikler:

iRoNTU'nun

kullanımıyla

gelişen

kusma velveya

ishale

sekonder

dehidratasyon

gözlenebilir.

Hekim,

iRoNıU

kullanımı

sırasında

aktif

kusması

ve/veya

diyaresi

olan hastalarda

diüretik

tedavisini

kesmek

isteyebiIir.

4.6.

Gebelik

laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik

kategorisi:

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar/Doğum kontrolü

(Kontrasepsiyon)

iRoNTU'nun

gebelik

velveya

fetüs/yenidoğan

üzerinde

zarar|ı

farmakolojik

etkileri

bulunmaktadır.

nedenle,

çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlara

gebe

kalmamaları,

kaldıkları

takdirde

kendilerinin

tedavi

eden

hekimi

derhal

bilgilendirmeleri önerilmelidir.

(bkz.

Bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar).

Gebelik

dönemi

iRoNTU'nun

gebe

kadınlarda

kullanımı

ile ilgili

yeterli

kontrollü

çalışmalar

bulunmamaktadır.

irinotekanın

embriyotoksik, fetotoksik ve

teratojen

olduğu

tavşan ve

sıçanlarda

gösterilmiştir.

nedenle

iRoNru

gebelikte

kullanılmamalıdır

(bkz.

Bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar).

Laktasyon

dönemi

Emziren

sıçanların

sütünde

laC-irinotekan

tespit edilmiştir.

iRoNTU'nun

insan

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

Emzirilen

bebekler üzerinde advers

etki

potansiyeli

nedeniyle

inoNru

tedavisi

sırasında emzirme kesilmelidir.

(bkz.

Bölüm

4'3.

Kontrendikasyonlar)

Ureme

yeteneğilFertilite

Uygulanabilir

değildir.

4.7.

Araç

makine

kullanımı

üzerindeki etkiler

Hastalar,

inoNru

uygulaması

sonrasl

saat

içinde

baş dönmesi

görme

bozuklukları

olabileceği

konusunda

uyarılmalı ve

bu semptomlar

meydana

geldiğinde

araç

ve makine

kullanmamaları

tavsiye

edilmelidir.

4.8.

İstenmeyen

etkiler

iRoNru

ile ilişkilendirilen

istenmeyen

etkiler

bu bölümde

ayrıntılı

olarak anlatılmıştır.

iRoNTU'nun

güvenilirlik

profilinin

setuksimabdan

etkilendiğine

Veya

tersinin

olduğuna

dair

kanıt

bulunmamaktadır.

Setuksimab

kombinasyon

halinde kullanımda,

olarak

bildirilen

istenmeyen

etkiler

setuksimab

olması

beklenen

etkilerdir

(Örn.:

akne

formunda

döküntü).

nedenle

setuksimabın

ürün

bilgilerine

başvurulmalıdır.

iRoNruıuolus

S-FU/FA'ya

bevasizumab

eklenmesiyle

ilişkili

başlıca

önemli

risk

derece

hipertansiyondur.

Ayrıca,

sadece

iRoNruıuolus

S-FU/FA'yı

alan

hastalara

nazaran)

rejimde

ishal

lökopeni

gibi

3'l4.

derece kemoterapi

advers olayları

sıklığında

küçük

artış

görülmüştür.

Bevasizumab

kombinasyonu

ilgili

diğer

bilgiler

advers

reaksiyonlar

için,

bevasizumabın

ürün

bilgilerine

başvurulmalıdır.

iRoNru

kapesitabinin

kombine

kullanımında,

kapesitabinin

tek başına

kullanımı

görülenlere

olarak

veya kapesitabinin

tek başına

kullanımı

görülenden

daha

yüksek

sıklıkta

görülen

advers

etkiler

şunlardır:

Çok

yaygın,

tüm

derecelerdeki

advers etkiler:

trombo/emboli;

Yaygın,

tüm

derecelerdeki

advers

etkiler:

aşlrl

duyarlılık

reaksiyonu,

kardiyak

iskemi/enfarktüs;

Yaygın,

derece

3 ve

derece

advers

etkiler:

febril

nötropeni

(Kapesitabinin

advers

etkilerinin

listesi için,

kapesitabin

ürün

bilgisi

dokümanına

bakınız.)

İRoNru

bevasizumab

ile kapesitabin

kombine kullanımında,

kapesitabinin

tek başına

kullanımı

görülenlere

olarak veya kapesitabinin

tek başına

kullanımı

görülenden

daha

yüksek

sıklıkta

görülen

derece advers

etkiler

şunlardır:

Yaygın,

derece

3 ve

derece

advers

etkiler: nötropeni,

tromboz/emboli, hipertansiyon

kardiyak

iskem

i/enfarktüs.

(Kapesitabinin

bevasizumab

advers

etkilerinin

listesi

için,

kapesitabin

bevasizumab

ürün

bilgileri

dokümanlarına

bakınız.)

hastaya

mglm2 irino1ekan

monoterapisi

uygulanmasl,

hastaya

2-haftalık

dozaj

rejimi

mglm2

irinotekan

S-FU/FA

kombinasyonunun

uygulanması

sırasında

ortaya

çıkan

inoNru

tedavisi

ilişkisi

muhtemel

olası

olan

etkiler

aşağıda

sıralanmıştır:

Enfeksiyonlar

enfestasyonlar

Sepsis

geçiren

hastalarda

nadiren

böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon Veya

kalp-dolaşım

yetmezliği

gözlenmiştir.

lenf

sistemİ

hastalıkları

inoNru

sıklıkla

nötropeni,

lökopeni

(Ienfositopeni

dahil)

anemiye

sebep

olur.

yüzden

şiddetli

kemik

iliği

yetmezliği

olan

hastalarda

kullanılmamalıdır.

Ciddi

trombositopeni

sık

görülmez.

Nötropeni

sınırlayıcı

toksisitesidir. Nötropeni

geri

dönüşümlüdür

kümülatif

olmayıp,

monoterapi

hem de

kombine

terapide

nötrofil

saylslnln en

düşük

değere

inmesi

için

geçen

medyan

süre

gün

olarak

bulunmuştur.

Monoterapide:

Hastaların Yo78,7'sinde

nötropeni

gözlenmiş

olup

22,6'sındaağır

(nötrofil

sayısı

<500

hücre/mm')

olarak

saptanmıştır.

Değerlendirilebilir

kürlerde,

hastaların

18'inin

nötrofil

Saylsl

l000

hücre/mm3'ün

altında,

bunların

o/o7,6'sının

<500

hücre/mm3 dür.

Tam iyileşmeye

genellikle

ginde

ulaşı

ıştır.

Hastaların

6'2'si

kürlerin

|.7'sinde

ağır

nötropeni ile

birlikte

ateş

gözlenmiştir.

Hastaların

yaklaşık

l0,3'ünde

enfeksiyöz

ataklar

meydana

gelmiştir

(kürlerin

yo2,5'i)'

Bunların

5.3'ünde

(kürlerin

yol,l'i)

ağır

nötropeni de bulunmakta

olup

vaka

ölümle sonuçlanmıştır.

Monoterapi

hastalarınıno/o58,7'sinde

anemi

bildirilmiştir

8'inde

hemoglobin

<8

g/dl

020,9'unda

hemoglobin

<6,5

g/dl).

Hastalann

7,4'ü

kürlerin

o/ol,8'inde

trombositopeni

(<

100.000

hücre/mm3)

gözlenmiştir.

Hastaların

O,9'unda

kürlerin

0,2'sinde trombosit

saylsl

50.000

hücre/mm3

olarak

bulunmuştur.

Hastaların

hemen

hemen

hepsi22.

güne

kadar

iyileşme

göstermişlerdir

Kombinasyon

tedavisinde:

Hastaların

82'5'inde

nötropeni

gözlenmiş

olup

9,8'inde ağır

(nötrofil

sayısı

<500

hücre/mm3)

olarak

saptanmıştır.

Değerlendirilebilir

kürlerde, hastaların

67,3'un:d,n

nötrofil saylsl

l000

hücre/mm3'ün

altında,

Yo2,7'sinin

nötrofil

sayıSl

<500

hücre/mm3

idi.

Tam iyileşmeye

genellikle

günde

ulaşılmıştır

Hastaların

3,4'ii

kürlerin

0,9'unda

ağır

nötropeni ile

birlikte

ateş

gözlenmiştir

Hastaların

yaklaşık

2'sinde enfeksiyöz

ataklar

meydana

gelmiştir (kürlerin

yo\,5'i).

Bunların

%2.|'inde

(kürlerinYo

0,5'i)

beraberinde

ağır nötropeni

bulunmakta

olup

vaka da

ölümle

sonuçlanmıştır.

Hastaların

Yo97,2'sinde

anemi

bildirilmiştir

(o/o2,l'inde

hemoglobin

<8

g/dl).

Hastaların

32,6'sında ve

kürlerin

2l,8'inde

trombositopeni

(<l00.000

hücre/mm3),

gözlenmiştir.

Hiçbir

ciddi

trombositopeni

(<50.000

hücre/mm')

vakası

karşılaşılmamıştır.

Pazarlama

Sonrasl

tecrübeler

sırasında antitrombosit antikoru

pozitif

olan

periferik

trombositopeni

vakası

bildiriImiştir.

BağışıkIık

sistemi

hastalıkları

Sıklıkla

olmasa

hafif

alerjik

reaksiyonlar

nadiren

anaflaktik/anaflaktoid

reaksiyon

vakaları

bildirilmiştir.

Sinir

sistemi

hastalıkları

irinotekan

infiizyonları

ilişkili

geçici

konuşma

bozuklukları

konusunda

çok

nadir

pazar|ama

sonras1

bildirimleri

bulunmaktadır.

Kardiyak

hastalıklar

infi'izyon

sırasında

veya

infiizyonu

izleyen

dönemde

hipertansiyon

gözlenen

nadir

vakalar

bildirilmiştir.

Solunum,

göğüs

bozuklukları

mediastinal

hastalıkları

irinotekan

tedavi

sırasında,

pulmoner

infiltratlar

kendini

gösteren

interstisyal

pulmoner

hastalık

sık değildir Dispne

gibi

erken

etkiler

bildirilmiştir.

(bkz.

Bölüm

4.4)

Gastrointestinal

hastalıkları

Geç

diyare

Diyare

(uygulamadan

saatten

daha

uzun

süre sonra

başIayan)

irinotekanın

sınırlayıcı

toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare

kontrolü

için

verilen

tavsiyelere

uyan

hastaların

o/o2}'sinde

ağır

diyare

gözlenmiştir.

Değerlendirilebilir

kürlerin

l4'ünde

ağır

diyare

meydana

gelir.

irinotekan

infiizyonu

Sonrasl

sıvı

dışkının

görülmeye

başlamasına

kadar

geçen

medyan

süre

gündü.

Kombinasyon

tedavisinde

Diyare

kontrolü

için

verilen

tavsiyelere

uyan

hasta|arın

l3,l'inde

ağır

diyare

gözlenmiştir.

Değerleııdirilebilir

kürleriıı

3,9'uııda

ağır

diyare nıeydana

gelir.

Nadiren

psödo-membranöz

kolit

vakaları

bildirilmiş

olup,

bunlardan

biri

bakteriyolojik

olarak

doğrulanmıştır

(Clo

stridium

dfficile).

Bulantı

kusma

Monoterapide:

Antiemetiklerle

tedavi edilen

hastaların

yaklaşık

o/ol0'unda

bulantı

kusma

ciddi

düzeydedir.

Kombinas}ıon

tedavisinde

Daha

düşük

ciddi

bulantı

kusma

insidansı

karşılaşılmıştır

(hastalarda

görülme

sıklığı

sırasıyla

Yo2,| ve

oh2,8).

Dehİdratasyon

Sıklıkla

diyare

velveya

kusma ile

birlikte

giden

dehidratasyon

atakları

bildirilmiştir.

Diyare

velveya

kusma

birlikte

giden

dehidratasyon

atakları

tecrübe eden

hastalarda

nadiren

böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon

Veya

kardiyovasküler

yetmezlik

gözlenmiştir.

Diğer

gastrointestİnal

hastalıklar

irinotekan

ve/veya

loperamid

tedavisine

bağlı

konstipasyon: monoterapi

alan

hastaların

l0'undan

azında,

kombinasyon

tedavisi

alan

hastaların

3,4'ü.nde

gözlendi.

Çokaz

sayıda

vakada

barsak

obstrüksiyonu, ileus

veya

gastrointestinal

hemoraji;

nadiren

tifilit,

iskemik

ülseratif

kolit

de dahil olmak

üzere

kolit

bildirilmiştir.

Nadiren

intestinal

perforasyon

vakaları

bildirilmiştir.

Diğer

daha

hafif

etkiler

anoreksi, karın

ağrısı

mukozittir.

Nadiren irinotekan

tedavisine

semptomatik

veya

asemptomatik

pankreatit

eşlik

etmiştir.

-bİlİy

kları

ilerleyici

karaciğer

metastazı

olmayan

hastaların

monoterapisinde;

transaminazların,

alkalen fosfatazın

bilirubininin

geçici

hafif-orta

şiddette

artışı sırasıy|a

9,2,

hastada

gözlenmiştir.

Hastaların

o/o7,3'inun

Serum

kreatinin

düzeyinde

geçici

hafif-orta

şiddette

artış

gözlenmiştir.

ilerleyici

karaciğer

metastazı

olmayan hastaların

kombinasyon tedavisinde,

SGPT,

SGOT,

alkalen fosfataz

veya

bilirubin

serum

düzeylerinden herhangi

birinde

geçici

artış

(l.derece

sırasıyla

hastaların

Yo lO'unda

gözlenmiştir.

Hastaların

sırasıyla

o^0,

yo\,

o/o0

o/ol'inde

geçici

3.derece

artışlar

gözlenmiştir.

4.derece artış

hiç

gözlenmemiştir.

Çok

nadiren

amilaz

ve/veya

lipaz

duzeyinde artış

bildirilmiştir.

Nadir

vakada

hiponatremi

hipokalemi

bildirilmiş

olup

çoğunlukla

kusma ve diyareye

bağlıdır.

Deri

deri altı

doku

hastalıkları

Alopesi

çok

sık ve

geri

dönüşümlüydü.

Hafif

cilt

reaksiyonları

bildirilmiş olsa

nadirdir.

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ

doku

kemik

hastalıkları

Kas kasılmaları

veya

kramplar

parestezi|er

gibi

erken

etkiler

bildirilmiştir.

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine

ilişkin hastalıklar

Akut

Kolinerj

sendrom

Monoterapideki

hastaların

9'unda,

kombinasyon

tedavisindeki hastaların

Yol.

'inde

şiddetli,

geçici,

akut

kolinerjik

sendrom

görülmüştür.

Erken

diyare

(ana

semptom)

karın

ağrısı,

konjunktivit,

rinit,

hipotansiyon,

vazodilatasyon,

terleme,

titreme,

kırgınlık,

baş

dönmesi,

görme

bozuklukları, miyozis,

göz

yaşarTnasl,

tükrük

salgısında artış

gibi

çeşitli

diğer

semptomlar irinotekan

infiizyonu

sırasında

veya

saat

içinde

gözlenebilir.

bulgular,

atropin

uygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama

Sonrası

Gözetim

Bağışıklık

sİstemi

bozuklukları

Şiddetli

anafilaktik

veya

anafilaktoid

reaks

reaksiyonları

bildirilmiştir.

(Bkz.

Bölüm

iyonlar

da dahil olmak

üzere

aşırı duyarlılık

Özel kullanım

uyarıları

önlemleri)

Sİnİr

sİstemİ

bozuklukları

irinotekan

tedavisi

gören

hastalarda,

genellikle

geçici

olan

konuşma

bozuklukları

rapor

edilmiştir;

bazı

vakalarda

durum

irinotekan

infiizyonu

sırasında

veya infiizyondan

kısa

süre sonra

gözlemlenen

kolinerjik

sendromla

ilişkilendirilmiştir.

Kardİyak

bozukluklar

Ağırlıklı

olarak

altta

yatan

kardiyak

hastalığa,

kardiyak hastalık

için

bilinen

diğer risk

faktörlerine

veya

önceki

sitotoksik

kemoterapi

geçmişine

sahip

hastalarda

İrinotekan

tedavisini

takiben

miyokardiyal

iskemi

olayları

gözlenmiştir.

Solunum,

göğiıs

medİyastİnal

bozukluklar

Pulmoner

infiltratlar

olarak

kendisini

gösteren

interstisyel

pulmoner

hastalık,

irinotekan

tedavisi sırasında

yaygın

değildir.

Dispne

gibi

erken etkiler

bildirilmiştir.

Hıçkırık

bildirilmiştir.

intes

Çok

sayıda vakada

bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon

veya

gastrointestinal

hemoraji;

nadiren

tiflit

(çekum

iltihabı), iskemik

ülseratif

kolit

dahil

olmak

üzere

kolit

bildirilmiştir.

Bazı

vakalarda,

kolit;

ülserasyon, kanama,

ileus

veya

enfeksiyonla

komplike

olmuştur.

Öncesinde

kolit

gözlenmeyen

ileus vakaları

bildirilmiştir.

Nadiren

intestinal

perforasyon

vakaları

bildirilmiştir.

Nadiren

semptomatik pankreatit

veya

asemptomatik

pankreatik

enzim

düzeylerinde

yükselme

vakaları

gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle

şiddetli

gastrointestinal

toksisite sebebiyle

enfekte olan ve/veya

hacim kaybına

uğrayan

hastalarda,

nadiren

böbrek hasarı

akut böbrek

yetmezliği

vakaları

meydana

gelmiştir.

Ishal

velveya

kusma

sepsis

ilişkili

dehidratasyon

atakları

geçiren

hastalarda

nadiren

böbrek

yetmezliği,

hipotansiyon

Veya

dolaşım

yetmezliği

vakaları

gözlenmiştir.

Kas-İskelel

bozukluklar,

bağ

doku

kemİk

hastalıklorı

kasılma|arı

veya

krampları

parestezi

gibi

erken

etkiler

bildirilmiştir.

Araştırmalar:

Nadiren,

çoğunlukla

ishal

kusma

ilişkili

olan

hiponatremi

vakaları bildirilmiştir.

Çok

nadiren,

progresif

karaciğer

metastazı olmamasına rağmen

transaminazların

(örn.

ALT)

serum

düzeylerinde

artış

bildirilmiştir.

Süpheli

advers

reaksiyonların

raporlanması

Ruhsatlandlrma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers reaksiyonlarlnın

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yararlrisk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)'ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e-posta:

tufam@titck.gov.tr;

tel:0

800 314

08; faks:

2183s99).

4.9.Doz

aşıml

tedavisi

Çeşitli

kanser

hastalarına

mglm2'ye

varan

dozlarda irinotekan

verilmiştir.

hastalardaki

advers

olaylar,

önerilen

doz ve

rejimlerde

bildirilenlere

benzerdir. Önerilen

terapötik dozun

yaklaşık

katı

dozlarda

ölümcül

olabilecek

doz aşımı

bildirilmiştir.

Bildirilen

belirgin

advers reaksiyonlar,

ağır

nötropeni

ağır

diyaredir.

Diyare

nedeniyle

oluşan

dehidrasyonu

önlemek

herhangi

enfeksiyöz

komplikasyonu

tedavi

etmek

için

azami

destek

bakım

verilmelidir.

irinotekanın

doz aşımı

için

bilinen bir

antidotu

yoktur.

FARMAKOLOJİK

Özrı-ı,İxr,nn

5.1.

Farmakodinamik

özellikler

Farmakoterapötik

grup

Antineoplastik

laçlar

kodu:

L0IXX19

Deneysel

veri

irinotekan,

kamptotesinin

yarı-sentetik

türevidir.

topoizomeraz

I'in

spesifik

inhibitörü

olarak

etki

eden

antineoplastik

ajandır.

Çoğu

dokuda

karboksilesteraz

taraflndan

SN-38'e

metabolize

olur.

SN-38

(aktif

metabolit)

pürifiye

edilmiş

topoizomeraz.I

iizerinde irinotekandan

daha

etkili

çeşitli

miirin ve

insan ttimör

hiicre

serileri

üzerinde

daha

sitotoksiktir.

topoizomeraz

I'in

irinotekan

veya SN-38

inhibisyonu

zincirli

lezyonları

meydana

gelir

replikasyon

sarmalı

bloke

olur.

da sitotoksisiteye

neden

olur.

sitotoksik

aktivite

Zamana

bağımlı ve

fazına

spesifiktir.

sayede

irinotekan

SN-38'in

vitro

olarak

glikoprotein

taraflndan

anlamlı

düzeyde tanınmadığı görülmüştür,

bu nedenle

doksorubisin ve vinblastine

dirençli

hücre

dizilerine

karşı sitotoksik

aktivite

göstermektedir.

Ayrıca

irinotekan,

mürin

tümör modellerinde

(Po3

pankreatik

duktal

adenokarsinom,

MAI6/C

meme

adenokarsinomu,

kolon

adenokarsinomları)

insan

ksenogreflerinde

(Co-4

kolon

adenokarsinomu,

Mx-l

meme

adenokarsinomu,

Mx-l

adenokarsinomu,

ST-l5

SC-l6

gastrik

adenokarsinomlar)

vİvo

olarak

geniş

antitümör

etkinliğe

sahiptir. irinotekan,

P-glikoprotein

(vinkristin

ve doksorubusine

dirençli P388

lösemilerin)

eksprese

eden

tümörlere

karşı

aktiftir.

irinotekanın

antitümör

aktivitesinin

yanl

slra

belirgin

farmakolojik

etkisi

aseti

lkol

steraz inhibi

syonudur.

Klinik

veri

Monoterapide:

Önceki

5-FU

tedavisi

başarısızlıkla

sonuçlanmış metastatik

kolorektal kanserli

980'den

fazla

hastada,

üç

haftadabir

dozaj

takviminde

FazI.IIIJI

klinik

çalışmaları

gerçekleştirildi.

Çalışmanın

başlangıcında

5-FU

belgelenmiş

progresyon

gösteren

hastada

irinotekanın

etkinliği

değerlendirildi.

Uygulanamaz.

istatistiksel

olarak anlamlı

düzeyde

farklı

haftada

dozaj

takvimi ile

hasta

üzerinde

yürütülen

çalışmalarında,

6.aydaki

progresyonsuz

sağkalımo/o30

iken

medyan sağkalım

aydı. Progresyona kadar

geçen

süre

medyan

olarak

haftaydı.

ilaveten,

ardışık

hafta

boyunca

haftada

dakikalık

intravenöz

infiizyon olarak l25

mg/m2'lik

doz ile tedavi edilen,

ardından

da2haftalık

dinlenme

arası

verilen

304 hastada

karşılaştırmalı

olmayan faz ||

çalışmaları

gerçekleştirildi.

çalışmalarda

progresyona

kadar

geçen

süre

(medyan)

hafta, medyan

sağkallm

aydı. 3

haftada

dozaj

Medyan

sağkalım

(ay)

aydaki

sağkalım

(%o)

6.aydaki

progresyonsuz

sağkalım

9.2*

36.2

N:l83

Irinotekan

Destek

tedaviye

karşılık

İrinotekan

13.8

n:90

Destek

tedavi

p:0.0001

p:0.0001

P değeri

10.8*

44.9

33.5

N=l27

Irinotekan

SFU'ya

karşılık

irinotekan

32.4

26.7

n=129

p:0.0351

p:0.0351

p:0.03

P değeri

5-FU

Folİnik

qsit

kombinasyon:

Daha

önce

tedavi almamış

metastatik

kolorektal kanserli

hastanınher

2 haftada

da haftalık olarak

tedavi

aldıkları bir Faz

çalışması

yürütüldü.

haftada

dozaj

rejiminin

günü

mg/m2

irinotekan

uygulamasını

folinik

asit

saat

boyunca200

mglm2

intravenöz

infiizyon)

5-fluorourasil

(400

mglmz

intravenöz

bolusu

takiben,22

saat

boyunca

mg/m'

intravenöz

infiizyon)

infiizyonu takip etmiştir.

gün

folinik

asit

5-fluorourasil

aynı

Zaman

planında

uygulanmıştır.

Haftalık

programda

hafta

süresince

mg/m2

irinotekan uygulamasını

önce

folinik

asit

saat

boyunca

mglm2

intravenöz

infiizyon)

daha

sonra

saatboyunca

2300 mglmz intravenöz

infiizyon)

infi'izyonu

takip

etmiştir.

Yukarıda

anlatılan

tedavi rejimini

içeren

kombinasyon

tedavisi

çalışmasında

irinotekan'ın

etkinliği

tedavi

edilmiş

hastada

değerlendirilmiştir:

planı,

haftalık

dozaj

planı

kıyaslandığında,

mglm2'lik

başlangıç

dozunda

hastada

benzer

güvenlik

profili

gözlendi.

iık

sıvı

dışkının

başlamasına

kadar

geçen

medyansüre

gündü.

Kombinasyon

tedavisı

değeri

Medyan

sağkalım

(ay)

değeri

Tedavi başarısızlığına

kadar

geçen

medyan

süre

(ay)

değeri

Medyan

Yanıt

süresi

stabilizasyon

(ay)

değeri

Medyan

Yanıt

süresi

(ay)

değeri

Progresyona

kadar

geçen

medyan

süre

(ay)

değeri

Yanrt

oranı

p:0.028

16.8

p:0.0014

p<0.001

p<0.001

p<0.001

40.9

İrinotekan

+5FU/FA

Kombinasyon

tedavileri

(n=198)

14.0

23.1*

5FU/FA

19.2

p:0.043

p:0.045

51.2

Irinotekan

+5FU/FA

Haftalık

program

(n=50)

14.1

28.6

5FU/FA

p:0.041

15.6

p<0.001

p:0.003

p:0.001

p:0.005

37.5

Irinotekan

+5FU/FA

haftada

program

(n=148)

13.0

21.6

5FU/T'A

S-fluorourasil

FA: folinik

asit

anlamlı

değil

protokol

popülasyon

analizi için

Şiddetli

diyare

insidansı,

haftalık

program

5FU/FA

irinotekan

kombinasyonu

uygulanmış

hastalarda

44,4

ya|nızca

5FUiFA

uygulanmış

hastalarda

yo25,6

idi.

Şiddetli

nötropeni

(nötrofil

saylsl

<500

hücre/mm3)

insidansı

5FU/FA

ile kombine

olarak

irinotekan

uygulanmış

hastalarda

oh5,8

yalnızca

SFU/FA

uygulanmış

hastalarda

yo2,4

idi.

olarak

hastanın

genel

sağlık

durumunun

bozulmasına

kadar

geçen

medyan

süre,

irinotekan

kombinasyonu

uygulanan

grupta,

yalntzca

5FU/FA

uygulanan

gruptakinden

anlamlı

düzeyde

daha uzundu.

faz III

çalışmada

EoRTC

QLQ-C30

anket

formu

kullanılarak

yaşam

kalitesi

değerlendirildi.

Genel

durumda

kesin

olarak bozulmaya

kadar

geçen

Zaman

irinotekan

gruplarında

daima

daha

geç

oldu.

Genel Sağlık

Durumu/Yaşam

kalitesi

değerlendirmesi

irinotekan

kombinasyonlu

grupta

anlamlı

düzeyde

olmasa

kısmen

daha

iyiydi.

durum

irinotekan

kombinasyonunun

yaşam

kalitesini

etkilemeden

etkinliğine

ulaşabildiğini

göstermektedir.

tül<s

imab

l<ıımbinasyon

202-013:

Önceden

metastatik

kanser

için

tedavi

görmemiş

metastatik

kolorektal

kanserli

hastalarda

yürütülen

randomize

çalışmada

irinotekan

birlikte

infiizyon

olarak

5-florourasil/folinik

asit

(5-FU/FA)

tedavisiyle

(599

hasta)

aynr

tedaviye

setuksimab

katılmasını

karşılaştırmıştır.

KRAS

durumu

değerlendirilebilen

hasta

popülasyonunda

KRAS

doğal

tümörlü hastaların

oranıo/o

olmuştur.

çalışmadan

elde

edilen

etkililik

verileri

aşağıdaki

tabloda

özetlenmiştir:

p-değeri

Risk

oranı

p-değeri

Değişken/değer

0.0479

0.85

(0.726,0.998)

0.0038

46.9

(42.9,51.0)

Setüksimab

FOLFIRI

(N=599)

Genel

popülasyon

38.7

(34.8,

42.8)

FOLFIRI

(N=599)

0.0167

0.68

(0.501,0.934)

0.0025

59.3

(sL.6,66.7\

Setüksimab

FOLFIRI

(N=172)

KRAS

doğal

popülasyon

43.2

(35.8,

50.9)

FOLFIRI

(N=172)

Güven

aralığı

FOLFIRI:

irinotekan

beraber

infüzyon

olarak

5-FU/FA

oRR:

objektif

yanıt

oranı

(tam

veya

kısmen

yanıt

veren hastalar)

PFS:

"Hastalıkta

ilerleme

olmadan

sağkalım

süresi"

İrİnotekın

içeren

sitotoksik

tedavinin

başarısızlığı

sonrasında

setülçsimab

birlikte

kullanım:

irinotekan

setuksimab

kombinasyonunun

etkinliği

klinik

çalışmada

incelendi.

irinotekan

içeren

sitotoksik

tedavisi

başarısızlıkla

sonuçlanm1ş

Karnofsky

performans

durumu

olan

çoğunda

Karnofsky

performans

durumu

>80

idi-

EGFR-

eksprese

eden

metastatik

kolorektal kanserli

toplam

hasta

kombinasyon

tedavisi aldı.

202-007:

randomize

çalışma

setuksimab

irinotekan kombinasyonu

(2l8

hasta)

setuksimab

monoterapisini

hasta)

karşılaştırdı.

IMCL

CP02-9923:

Bu tek-kollu

açık-etiketli

çalışma

hastada

kombinasyon tedavisini

inceledi.

çalışmalardan

elde edilen

etkinlik verileri

aşağıdaki

tabloda

özetlenmektedir:

Güven aralığı,

hastalık kontrol

oranı

azından

hafta

boyunca

tam,

kısmi

yanıt

Veren

Veya

stabil kalan

hastalar),

oRR:

objektif

yanıt

oranı

(tam

veya

kısmi

yanıt

veren hastalar)

toplam sağkalım zaman\

PFS:

progresyonsuz

sağkalım

Setüksimabın irinotekan

kombinasyonunun

etkinliği,

setuksimab

monoterapisinden,

objektif

yanıt

oranı

(oRR),

hastalık kontrolü oranı

(DCR)

progresyonsuz

sağkalım

(PFS)

yönünden

daha

fazlaydı.

Randomize

edilmiş

çalışmada,

genel

sağkalım

üzerinde

bir etki

görülmemiştir

(risk

oranı

0,9l;

p:0,48).

Bevasizumab

kombinasyon

Randomize,

çift-kör,

aktif

kontrollü

lII klinik

çalışma,

metastatik

kolon

veya

rektum kanserinde

l.basamak

irinotekan/5Fu/FA

bevasizumab

kombinasyonunu

değerlendirdi

(AVF2l07g

Çalışması).

irinotekan/sFu/FA

kombinasyonuna

bevasizumabın eklenmesi

toplam

sağkalımda

istatiksel

olarak anlamlı

artışla

EMP.

62 202-

IMCLCPO2-

9923

EMR62202-

Çalışma

(10.8)

(1s.2)

(22.e)

5.7,

l8.l

9.7,

22_3

17.5,

29.1

(32.4)

(60.e)

(ss.s)

23.9,

42.0

52.2,

69.1

48.6,

62_2

Medyan

1.4,

2.6,

2.8,

(ay)

Medyan

5.6,

Setüksimab

7.2,

10.3

7.6,

Setüksimab

İrinotekan

(ay)

sonuçlandı.

Toplam

sağkalım

ölçülen

klinik

fayda

daha

önceden

belirlenen

yaş,

cinsiyet,

performans

skoru,

primer

tümörün

lokalizasyonu,

tutulan

organların sayıSl

metastatik

hastalığın

süresine

göre

tanımlanmlş

tüm

hasta

gruplarında

gözlendi.

(bkz.

Ayrıca

bevasizumabın

ürün

bilgileri).

AYF2L07g

Çalışmasının

etkinlik

sonuçları

aşağıdaki

tabloda

özetlenmektedir.

Medyan

zaman

(ay)

Yanıtın

devam

süresi

p-değeri

Güven

aralığı

(%o)

Oran

Toplam

yanıt

oranı

p-değeri

Risk

oranı

Medyan

zaman

(ay)

Progresyonsuz

sağkalım

p-değeri

Risk

oranıb

Güven

aralığı

Medyan

zaman

(ay)

Toplam

sağkalım

Hasta

saylsl

tt.8

30.2

39.6

34.8

14.29

16.99

1s.6

İrinotekanl5FU/FA

Plasebo

AVF2107g

15.0

10.4

0.0036

39.9

49.8

44.8

<0.0001

0.54

10.6

0.00004

0.660

18.46

-24.t8

20.3

İrinotekan/SFU/FA

Bevasizumab'

25-75

yüzde

(ay)

2haftadabir

mg/kg

bKontrol

koluna

göre,

nısbi

Kapesitabin

kombinasyon

Randomize,

kontrollü

bir faz

çalışmasından

(CAIRO)

elde

edilen veriler,

metastatik

kolorektal

kanser

hastalarının

birinci

basamak

tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine

olarak 3

haftada

2hafta

boyunca

1000

mg/m2

başlangıç dozu

kapesitabin

tedavisi

verilmesini

desteklemektedir.

hasta

ardışık tedavi

(n:4l0)

veya

kombinasyon

tedavisi

(n:4l0)

alacak

şekilde

randomize

edilmiştir.

Ardışık

tedavi,

birinci

basamakta

kapesitabin

gün

boyunca

günde

kere

1250

mğm2;,

ikinci

basamakta

irinotekan

günde_

mg/mz),

üçüncü

basamakta

kapesitabin

gün

boyunca

günde

kere

1000

mglmz)

oksaliplatin

(l.günde

mg/m2)

kombinasyon

tedavisini

içermektedir.

Kombinasyon

tedavisi,

birinci

basamakta kapesitabin

gün

boyunca

günde

kere

1000

mg/m2)

irinotekan

günde

mglm2)

kombinasyonu

(XEL1RI)

ikinci

basamakta

kapesitabin

(14 gün

boyunca

günde

kere

l000

mg/m2)

oksaliplatin

günde

mg/m2)

kombinasyonunu

içermektedir.

Tüm

tedavi

kürleri

haftalık

aralıklarla

uygulanmıştır.

Birinci

basamak tedavide,

tedavi

hedeflenen

popülasyondaki

(Intent-to-treat

[ITT])

medyan

progresyonsuz

sağkalım

süresi

başına

kapesitabin

kullanımında

GA; 5,l

ay),

XELIRI

oImuştur

(p:0,0002).

Çok

merkezli,

randomize,

kontrollü

çalışmasının

(AIo

0604)

analizinden

elde edilen

veriler,

metastatik

kolorektal

kanser

hastalarının

birinci

basamak

tedavisinde irinotekan

bevasizumab

tedavisiyle kombine

olarak

haftada

hafta

boyunca

mg/m2

başlangıç dozu

kapesitabin

tedavisi

verilmesini

desteklemektedir.

hasta kapesitabin

irinotekan kombinasyon

tedavisi

(XELIRI)

bevasizumab

tedavisi alacak

şekilde

randomize

edilmiştir:

kapesitabin

(iki

hafta

boyunca

günde

kere

mglm2

uygulamaslnl

takiben

gün

istirahat),

irinotekan

haftada

bir l.

günde

mglm2

dakikalık

infiizyon

olarak) ve bevasizumab

haftada

günde

7,5 mğkg

30-90

dakikalık infiizyon

olarak).

Toplamda

hasta

kapesitabin

oksaliplatin kombinasyon

tedavisi

birlikte

bevasizumab

tedavisi alacak

şekilde

randomize

edilmiştir:

kapesitabin

hafta boyunca

günde

kere

1000

mg/m'

uygulamasını

takiben

gün

istirahat),

oksaliplatin

haftadabir

günde

mglm2 2

saatlik

infiizyon

olarak)

bevasizumab

haftada

günde

mglkg

30-90

dakikalık infiizyon

olarak).

Tedavi

hedeflenen

popülasyonda

(Intent-to-treatIITT])

6.aydaki medyan

progresyonsuz

sağkalım

80'e

(XELIRI

birlikte

bevasizumab)

karşılık

(xELoX

birlikte

bevasizumab) olmuştur. Toplam

yanıt

oranı

(tam

cevap

kısmi

cevap)

Yo45'e

(XELOX

birlikte

bevasizumab)

karşılık

(XELIRI

birlikte

bevasizumab)

olmuştur.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel

özellikler:

Emilim:

insanlarda intravenöz

infiizyonun

ardından,

irinotekan

plazma

konsantrasyonları,

oılalaııla

terıııiııal

eliıııiılasyoıl

yarı-öınrü

yaklaşık

saat

tılmak

üzere

çoklu

üstel

(multieksponansiyel)

şekilde

düşer.

Aktif

metabolit

SN-38'in

ortalama

terminal

eliminasyon

yarı-ömrü

yaklaşık

saattir.

Lakton

hidroksi

asit

formları

dengede

olduğundan, irinotekan

SN-38'in

lakton

(aktif)

formlarının

yarı

ömürleri,

toplam

irinotekan ve

SN-38'e

benzerdir.

Aktif

metabolit

SN-38'in

maksimum

konsantrasyonları,

genellikle

irinotekanın

dakikalık

infüzyonunun

bitimini

takip

eden

saat

içerisinde

görülür.

Dağılım:

irinotekan,

plazma

proteinlerine

orta

düzeyde

bağlanır

(%30

ilac.^68'i

bağlıdır).

SN-38,

insan

plazma

proteinlerine yüksek

oranda

bağlanır

(yaklaşık

bağlıdır).

irinotekan ve

SN-3

ağırl

ıkl

olarak

bağlandığı

plazma

proteini

albüm

indir.

Biyotransformasyon:

irinotekanın

aktif metabolit

SN-38'e

metabolik

olarak

dönüştürülmesine karboksilesteraz

enzimleri

aracılık

eder

esas

olarak

karaciğerde

gerçekleşir.

SN-38

daha sonra

ağırlıklı

olarak

UDP-glukuronozil

transferaz

(UGTlAl)

enzimi

aracılığı

glukuronid

metaboliti

oluşturmak

üzere konjugasyona

uğrar.

UGTlAl*28

polimorfizmi

gibi

daha

düşük

enzim

aktivitesine

neden

olan

genetik

polimorfizme

sahip

hastalarda

UGTlAl

aktivitesi

daha düşüktür

(bkz.

Bölüm 4.4

Öze|

kullanım

uyarıları ve önlemleri).

SN-38

glukuronid,

vitro

hücre

dizisinin kullanıldığı

sitotoksisite tayinlerinde

SN-38'in

l/50

l/100 aktivitesine

sahiptir.

Eliminasyon:

Üç

haftada

ila750

mglm2

dozda

3O-dakikalık

intravenözinfiizyon

uygulanan

hastada

yapılan

faz I

çalışmada,

irinotekan

bifazik

da trifazik eliminasyon

profili

göstermiştir.

ortalama

plazmaklerensi

Llsaatlm2

ve kararlı

durumda

dağılım

hacmi

(Vss)

L/m2

olarak

bulunmuştur.

Trifazik

modelde

birinci

fazın

plazma

yarılanma

ömrü

dakika,

ikinci

fazın

yarılanma

ömrü

saat

fazın

yarılanma

ömrü

l4.2

saat

olmuştur.

38, ortalama

eliminasyon

yarılanma

ömrü

l3.8

saat

olmak izere, bifazik

eliminasyon

profili

göstermiştir.

Önerilen

mg/m2'üik

dozda

yapılan

infiizyonun

sonunda,

irinotekanın

SN-38'in

ortalama

tepe

plazma

konsantrasyonları

sırasıyla

sıglml

ng/m|;

ortalama eğri

altında kalan alan

(EAA)

değerleri

sırasıyla

pg.saatlml

ng.saat/ml

olarak

tespit

edilmiştir.

Genellikle

SN-38

için

farmakodinamik

parametreler,

bireyler

arasında

büyük farklıl

ıklar

gösterm

iştir.

irinotekanın

idrardan

atılımı

Yoll

%20;

SN-38'in

<o/ol

SN-38

glukuronidin

Yo3'tir.

hastada

irinotekan

uygulamasından

sonraki

saat

boyunca

irinotekan

metabolitlerinin

safra

idrardan

toplam

atılımı

yaklaşık

olarak

(l00

mglmz1

(300

mglm2)

arasında

değişmektedir.

laC-işaretli

ilaç

yapılan

kütle

dengesi

metabolizma

çalışmaları;

irinotekanın

intravenöz

uygulanan

dozunun,

33'ijnin

safra

aracılığıyla dışkı ve

22'sinin

idrar

yoluyla

olmak

izere,Yo

50'den

fazlasının değişmemiş ilaç olarak

atıldığını

göstermiştir.

irinotekan klerensi,

üst

normal

limitin

ila 3

katı

bilirubinemisi

olan

hastalarda

yaklaşlk

azalıır.

hastalarda

200 mg/m2'ıik

irinotekan

dozu,

karaciğer

parametreleri

normal

olan

kanserli

hastalarda

mglm2

uygulandığında

gözlenene

benzer

p|azma

ilaç

maruziyetine

neden

olur.

doz aralığında,

irinotekanın

EAA'sı

doz|a

birlikte

doğrusal olarak

artar;

SN-38'in

EAA'sı

orantısallığından

dahaaz

artış

gösterir

Hastalardaki

karakterİstik

özellikler

Geriyatrik

Haftalık

plan

kullanılarak

uygulanan irinotekanın

farmakokinetiği,

irinotekan

toksisitesinde

yaşın

etkisini

araştırmak

için

prospektif

olarak tasarlanmış,

183 hastadan

oluşan

çalışmada

değerlendirilmiştir.

çalışmanın

sonuçları,

<65

yaşındaki

hastalarla

>65

yaşındaki

hastalar karşılaştırıldığında irinotekan,

SN-38

SN-38

glukoronidin

farmakokinetiği

arasında

fark

olmadığını

göstermiştir.

Tasarım

amacl

prospektif

olarak

yaşın

etkisini

araştırmak

olmayan

hastayı kapsayan

çalışmada,

>65

yaşındaki

hastalara

kıyasla,

<65

yaşındaki

hastalarda doza

göre

normalize

edilmiş

irinotekan

farmakokinetik

parametrelerinde

küçük

(%l8'den

fakat istatiksel

açıdan

önemli farklar

gözlenmiştir.

SN-38 için

doza

göre

normalize

edilmiş

EAAo_za,

>65

yaşındaki

hastalarda

<65

yaşındaki

hastalardan

Yo|l

daha

yüksektir,

fark

istatiksel

açıdan

anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan

metabolitlerinin

pediyatrik

popülasyondaki

farmakokinetiği,

Avrupa'da

yapılan

klinik

çalışmalarda

araştırılmıştır.

Genel

olarak,

irinotekan

farmakokinetiği

ilgili

sonuçlar

ve varılan

genel

kararlar,

Avrupa'da

yapılan

çalışmalar

arasında

karşılaştırılabilir

niteliktedir.

çalışmalar

arasında

bulgulardaki

tüm

farklar

muhtemelen

araştırılan doz

farkları

(ABD

ve Avrupa

çalışmalarında,

sırasıyla,20

mglm'2

200 ila

720 mg/m2;

iıe

irinotekan ve

SN-38'in

farmakokinetik

parametreleri

için

belirlenen değerlerdeki

belirgin

hastalar arası

değişkenliğe atfedilebilir.

çalısmaları

irinotekan

SN-38'in

farmakokinetik

parametreleri

mg/mt

infüzyon,

n:48)

mglm'

dk. infiizyon,

n:6)

düzeylerind

ayrı

pediatrik

solid

tümör

çalışmasında

belirlenmiştir.

irinotekan

klerensi

(ortalama

S.D.), 50

mglmz

doziçin

17,3

llsaatlm2

ve l25

mg/m2

için

|6,2

llsaatlm2

olarak

yetişkinlerdeki

değerlerden

daha

yüksektir.

Çocuklardaki

günlük

dozaj

rejimlerinde irinotekan

38'in

hafif

birikimi

gözlenmiştir

hafta

günlük

veya

3 haftada

(günlük

2hafta

boyunca].

Doza

göre

normalize

edilmiş

SN-38

değerlerinin

yetişkinler

çocuklar

arasında

karşılaştırılabilir

olduğu bulgusu,

pediatrik popülasyonunda

irinotekan

klerensinde

görülen

artışla

tutarsız

olup

muhtemelen

belirgin

hastalar arası

değişkenliği

yansıtmıştır (SN-38

EAA'nın

değerleri,

o/o84

ila%l20

arasındadır).

Aslında,

veri

değişkenliği dikkate

alınmayarak karşılaştırma

yapıldığında,

pediatrik

hastalardaki

SN-38 maruziyeti

yetişkinlere

oranla

yaklaşık

oh30

daha

düşüktür.

Avrupa

calışmaları

irinotekan

metabolitlerinin

farmakokinetiği,

mg/m2'lik

düzeylerindeki

saatlik infiizyon,

n:77)

çalışmasında

solid tümörlü

pediatrik

hastalarda

araştırılmıştır. irinotekan,

SN-38,

NPC'ye

sistemik

maruziyet dozla

orantılıdır.

İrinotekan

metabolitlerinin farmakokinetik

parametreleri,

l/saat/m2'|ik

irinotekan

plazmaklerensi

ve l04

84llm2'|ik

kararlı

durum

dağılım

hacmi

değerleriyle

(ortalama +

S.D.)

belirgin

hastalar arası

değişkenlik

göstermiştir.

irinotekan

klerensi,

ergenlerde

çocuklara

göre

Yo26 daha

düşüktür.

Doza

göre

normalize

edilmiş SN-

SN-38G

maruziyetleri,

ergenlerde

çocuklara

göre

sırasıyla

Yo52

o/ol05

daha

yüksektir.

Pediatrik

popülasyonda

yetişkinlere

nazaran

irinotekan

klerensi

daha

yüksek;

SN-38,

SN-38G

maruziyetinin

doza

göre

normalize edilmiş

değerleri

daha

duşuKtur.

çalışmasının

parçasl

olarak

haftada

saatlik

infiizyonda

mg/m2

irinotekan

alan, medülloblastom

veya

nöroblastom

da dahil,

nükseden

veya

tedaviye

dirençli

rabdomiyosarkom

primitif

nöroektodermal

tümör

(PNET)

hastası

çocuk

ergende

irinotekanın

toplum farmakokinetiği

ana|izi

gerçekleştirilmiştir.

irinotekan

klerensi

ortalama

değerleri,

bireyler

arasl

Ve aynı bireylerin

farklı

ölçümleri

arasında

büyük değişkenlik

göstermiştir

olup,

durum

Avrupa

pediatrik

çalışmasında

belirlenene

benzerdir.

Cinsiyet

irinotekanın

farmakokinetiği

cinsiyetten

etkileniyor

gibi

görülmemektedir.

irinotekanın

farmakokinetiği

üzerinde

ırkın

etkisi

değerlendirilmemiştir.

Karaciğer

yetmezlİği

Karaciğer disfonksiyonu

olan

hastalarda

irinotekan

klerensi

azalırken,

aktif

metabolit

38'e

maruziyet

göreceli

olarak

artmıştır.

etkilerin

büyüklüğü,

Serum

toplam

bilirubin

ve transaminaz

konsantrasyonlarındaki

artışla ölçülen karaciğer

yetmezliğinin

derecesi

orantılıdır.

Böbrek

yetmezliği

Böbrek

yetmezliğinin

değerlendiri

lmemiştir.

irinotekanın

farmakokinetiği

üzerindeki

etkisi

5.3.

Klinik

öncesi

güvenlilik

verileri:

CHo-hücrelerinde

yapılan,

in vitro

kromozomal

aberasyon testi

farelerde

yapılan

vivo

küçük

çekirdek

(mikronukleus)

testlerinde

irinotekan

SN-38'in

mutajenik

oldukları

gösterilmiştir.

vitro Ames

testinde

ise ne

irinotekan

SN-38

mutajenik olarak belirlenmemiştir.

Ancak,

vitro

Çin

hamsteri

hücre

kromozomal

aberasyon

tayininde,

irinotekan,

konsantrasyona

bağlı

olarak kromozomal aberasyonların insidansında

anlamlı

artış

meydana

getirmiştir.

Ayrıca,

vivo

fare

küçük

çekirdek

(mikronükleus)

tayininde,2,5

200 mg/kg

aralığında

intraperitoneal

irinotekan dozu,

küçük

çekirdekli

polikromatik

eritrositlerde

anlamlı

doza

bağımlı bir

artış

ile kemik

iliği

hücrelerindeki

retikülosit/eritrosit

oranında

düşüşe neden olmuştur.

Toksikoloji

Farelerde

yaklaşık

mg/kg

sıçanlarda

mg/kg

olan

intravenöz

irinotekan

dozlarından

sonra

(insanlar

için

önerilen

mglm2'lik

dozun

sırasıyla

yaklaşık

2,6 ve

kaü)

ölüm

gözlenmiştir.

Öııımden

önce

siyanoz,

titreme,

solunum

güçlüğü

konvülsiyonlar

meydana

gelmiştir.

Subakut toksisite

çalışmaları,

irinotekanın

hızlı

hücre

proliferasyonu

olan

dokuları

(kemik

iliği,

bağırsak epiteli, timüs, dalak,

lenf

düğümleri ve

testisler)

etkilediğini

göstermektedir.

FARMAsÖrİr

Öznr,ı,ixr,rcn

6.1.

Yardımcı

maddelerin

listesi

SorbitolE420

Laktik

asit

Sodyum

hidroksit

ayarı

için)

Hidroklorik

asit

ayarı

için)

Enjeksiyonluk

6.2.

Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

Diğer ilaçlarla

karıştırmayınız.

6.3.

ömrü

6.4.

Saklamaya

yönelik

özel

tedbirler

Ürün

flakondadır.

iRoNTU,

25"C'ninaltında

ışıktan korunarak

orijinal

ambalajında

saklanmalıdır

Dondurmayınız.

Buzlukta

derin dondurucuda

saklamayınız.

Flakon

açıldıktan

sonra:

Flakon

açıldıktan

sonra, derhal

seyreltilmelidir.

iRoNru

çözeltisi

antibakteriyel

koruyucu

içermediğinden

sulandırılarak

hazırlandıktan

hemen

sonra

kullanılmalıdır.