IRINOCAM

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IRINOCAM 300 MG/15 ML IV PERFUZYON ICIN ENJEKTABL STERIL SOLUSYON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IRINOCAM 300 MG/15 ML IV PERFUZYON ICIN ENJEKTABL STERIL SOLUSYON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • çocuğun

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699828760122
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 27-09-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 27

KISA ÜRÜN B

LG

S

1.

BE

ER

TIBB

ÜRÜNÜN ADI

NOCAM 300 mg/15 ml I.V. perfüzyon için enjektabl steril çözelti içeren flakon

2.

KAL

TAT

F VE KANT

TAT

F B

LE

Şİ

M

Etkin madde:

1 ml çözelti 20 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir. Her bir 15 ml’lik çözelti flakonu,

300 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

D-sorbitol

675 mg

Sodyum hidroksit (k.m pH 3,5’e ayarlamak için)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖT

K FORM

Perfüzyon

çin Enjektabl Steril Solüsyon

çeren Flakon

Sarımsı beyaz renkli solüsyon

4.

KL

N

K ÖZELL

KLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

NOCAM, ilerlemi

evre kolorektal kanser tedavisinde:

lerlemi

hastalık için daha önceden kemoterapi almamı

hastalarda 5-FU ve folinik asit

ile beraber,

5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akci

er kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.

basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akci

er kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren

veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon

rejimlerinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama

ekli

Pozoloji/ uygulama sıklı

ı ve süresi

Sadece yeti

kinlerde kullanılır.

NOCAM tedavisine hastalı

ın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite

görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

Monoterapide:

Önerilen

NOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350

mg/m

’dir.

2 / 27

Kombinasyon tedavisinde:

rinotekanın

u üç tedavi

emasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun

etkinli

i ve güvenlili

i ara

tırılmı

tır:

*

rinotekan artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen

NOCAM dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80

mg/m

’dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp

bir hafta ara verilir.

rinotekan artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen

NOCAM dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180

mg/m

’dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

* De

i

meli uygulama:

1.gün: Önerilen

NOCAM dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon

halinde 350 mg/m

’dir.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-fluorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akci

er kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda

2. basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen

NOCAM dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300

mg/m

’dir.

Kombinasyon tedavisinde:

R

NOCAM artı sisplatin uygulaması

NOCAM kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m² dozunda 30-90 dakikalık i.v.

infüzyon

eklinde uygulanır.

NOCAM uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra,

kemoterapinin 1.

günü sisplatin 60 mg/m² dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon

eklinde

uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama

ekli:

NOCAM’ın tüm dozları, 30 ila 90

dakika boyunca periferik

veya merkezi bir

vene

infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

NOCAM, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika

Ulusal Kanser Enstitüsü

Genel

Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1’e kadar gerilemesinden ve tedaviye ba

diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken

NOCAM ve e

er varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon

sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye

lı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir.

ıdaki advers etkiler görüldü

ünde

NOCAM ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20

azaltılmalıdır:

Hematolojik toksisite (4.derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-

4. derece ate

) , trombositopeni ve lökopeni (4. derece),

Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece).

3 / 27

ıdaki

durumlara

sahip

hastalarda

NOCAM’ın

langıç

dozunun

1-seviye

ürülmesi dü

ünülmelidir:

65 ya

, pelvik/abdominal radyoterapi almı

olmak, performans durumunun 2 olması,

bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total

bilirubin düzeyi

>

mg/dl olan

hastalarda

kullanımı ile ilgili

yeterli veri

olmadı

ından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir.

Hastalara

uygulama

öncesinde

antiemetik

ajanlarla

premedikasyon

yapılması

önerilir.

Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması

yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler

Karaci

er yetmezli

i:

Monoterapide:

bilirubin

seviyesi

üst

normal

sınırın

(ULN)

katına

kadar

performans durumu

2 olan hastalarda

NOCAM’ın ba

langıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50’den daha fazla olan bu hastalarda,

NOCAM’ın klerensi

azalmı

tır

(Bkz.

bölüm

5.2 Farmakokinetik

özellikler)

ve bu

nedenle hematotoksisite riski artmı

tır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı

izlemesi yapılmalıdır.

Bilirubin

seviyesi

üst

normal

sınırın

(ULN)

katına

kadar

olan

hastalarda

NOCAM’ın tavsiye edilen dozu 350 mg / m

’dir.

Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında

olan hastalarda

NOCAM’ın tavsiye edilen dozu 200 mg / m

’dir.

Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar

NOCAM

ile tedavi edilmemelidir.

(Bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar

ve Bölüm 4.4 Özel

kullanım

uyarıları ve önlemleri)

Karaci

yetmezli

olan

hastalarda

NOCAM’ın

kombine

tedavisi

ilgili

veri

bulunmamaktadır.

Böbrek

yetmezli

i:

Bu hasta popülasyonunda çalı

ma yapılmamı

oldu

u için böbrek fonksiyonları bozuk

hastalarda

NOCAM’ın

kullanımı

önerilmemektedir.

(Bkz.

bölüm

Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

NOCAM’ın pediyatri hastalarında etkinli

i henüz belirlenmemi

tir.

Geriyatrik popülasyon:

lılarda spesifik farmakokinetik çalı

maları yapılmamı

tır. Ancak bu hastaların biyolojik

fonksiyonları

yava

lamı

oldu

için

popülasyonda

dikkatli

seçilmelidir.

popülasyon ile daha

un ara

tırmalara

ihtiyaç bulunmaktadır (Bkz. bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kullanılan rejime ba

olarak bu

popülasyon için

belirli doz

önerileri geçerli olabilir.

(Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve

Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama

sıklı

ı ve süresi.)

Di

er:

Radyoterapi:

Daha

önce

pelvik/abdominal radyoterapi

almı

hastalarda

NOCAM uygulamasının

ardından

miyelosüpresyon

riski

artar.

Hekimler,

önceden

yaygın

radyoterapi

görmü

4 / 27

hastaları

tedavi

ederlerken

dikkatli

olmalıdırlar.

Kullanılan

rejime

olarak

popülasyon

için

belirli

önerileri

geçerli

olabilir.

(Bkz.

bölüm

Pozoloji

uygulama

ekli.)

Performans durumu:

Performans durumu dü

ük olan hastaların

NOCAM ile ili

kili advers olay geçirme riski

yüksektir. Do

u Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,

kullanılan rejime

olarak

özel

önerileri geçerli

olabilir

(Bkz.

bölüm

Pozoloji ve uygulama

ekli.). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar

NOCAM

almamalıdırlar.

rinotekan/5-FU/LV

veya

5-FU/LV

ajanların

ıla

tırıldı

klinik

çalı

malarda ba

langıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1

olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatı

, nötropenik ate

, tromboembolizm,

tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmi

tir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Kronik iltihaplı ba

ırsak hastalı

ı ve/veya ba

ırsak tıkanmalarında,

rinotekan hidroklorür trihidrat veya

NOCAM’ın bile

enlerinden herhangi birine

iddetli a

ırı duyarlılık reaksiyonu göstermi

olanlarda,

Gebelik ve laktasyonda (Bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri),

Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (Bkz. bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

ır kemik ili

i yetmezli

i olan hastalarda,

ECOG performans durumu 2’den büyük olan hastalarda,

zamanlı

kantaron

(Binbirdelik

[St.

John’s

Wort])

kullanan

hastalarda,

NOCAM kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün

bilgilerine ba

vurunuz.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NOCAM, sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman birimlerde kullanılmalı

mutlaka

antikanser

kemoterapisi

konusunda

uzman

hekimin

gözetiminde

uygulanmalıdır.

NOCAM’ın advers olaylarının do

ası ve sıklı

ı göz önünde bulundurularak a

ıdaki

durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskler

dikkatle kıyaslanmalıdır.

Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

Nadiren,

advers

olaylara

alınması

gereken

önlemleri

içeren

önerilere

uymayaca

ı dü

ünülen

hastalar

(geç

diyare

ladı

ında

büyük

miktarda

sıvı

alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye ba

lanması). Bu tip

hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.

NOCAM, monoterapide kullanıldı

ında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile

reçete edilir. Ancak özellikle a

ır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren

hastalarda

haftalık

dozaj

planı

verilmesi

ünülebilir.

(Bkz.

bölüm

Farmakolojik özellikler)

Gecikmi

Diyare

5 / 27

NOCAM’ın verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki

kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar

uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dı

kının görülme zamanı

NOCAM infüzyonundan

ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizli

ine veya sepsise

açabilece

inden

amı

tehdit

edebilir.

Hastalar

diyarenin

ladı

ını

derhal

doktorlarına bildirmeli ve uygun tedaviye hemen ba

lanmalıdır.

Diyare riski yüksek olan hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmü

olup,

langıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve

kadınlardır. Do

ru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda

diyare ya

amı tehdit edici düzeyde olabilir.

lk sıvı dı

kı görülür görülmez hasta büyük miktarda elektrolit içeren içecekler içmeye

lamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal ba

lanmalıdır. Bu tedavi

NOCAM’ın

uygulandı

ı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra diyare

lar ba

lamaz tedavisine ba

layabilme amacıyla reçete edilmi

ilacı temin etmelidir. Ek

olarak, hasta

NOCAM uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana geli

hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak,

daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dı

kı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli

ve de

tirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir ko

ulda bu dozlarda art

arda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte a

ır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm

) de mevcutsa, antidiyareik

tedaviye ek olarak, geni

spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

ıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi

önerilir:

Beraberinde ate

de olan diyare,

ır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

Yüksek doz loperamid tedavisine ba

lanmasına ra

men 48 saatten uzun süren diyare,

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmi

olsa dahi, loperamid profilaktik olarak

verilmemelidir.

ır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (Bkz. bölüm 4.2

Pozoloji/uygulama sıklı

ı ve süresi).

Erken diyare

R

NOCAM

verildikten

sonra

24

saat

içinde

ortaya

çıkabilecek

erken

diyare

konusunda hastalar uyarılmalıdır.

Hematoloji

Klinik çalı

malarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklı

ı önceden pelvik/abdominal

radyoterapi

alan

hastalarda

tür

radyoterapi

almayanlardan

daha

yüksek

olmu

tur.

langıç serum total bilirubin düzeyleri 1.0 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu de

erin

altında olanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni ya

ama olasılı

ı anlamlı

derecede yüksektir.

NOCAM tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar

nötropeni riski ve ate

in önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ate

> 38°C ve

6 / 27

nötrofil sayısı

1000 hücre/mm

) hastanede geni

spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan

antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

ır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (Bkz.

bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama

ekli).

diyaresi

olan

hastalarda

artmı

hematolojik

toksisite

enfeksiyon

riski

bulunmaktadır. A

ır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

mmünosüpresan etkileri/enfeksiyonlara kar

ı yüksek duyarlılık

rinotekan

dahil

olmak

üzere

kemoterapötik

ajanlar

tarafından

ıklık

sistemi

zayıflamı

hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmı

ıların uygulanması ciddi veya ölümcül

enfeksiyonlara

neden

olabilir.

NOCAM

alan

hastalara

canlı

yapmaktan

kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif a

ılar uygulanabilir; ancak, bu a

ılara cevap azalabilir.

Karaci

er yetmezli

i

Karaci

er fonksiyon testleri ba

langıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

NOCAM’ın

klerensinin

azalması

sebeple

hematotoksisite

riskinin

artması

sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında de

en hastalarda

sayımı

haftalık

olarak

takip

edilmelidir

(Bkz.

bölüm

Farmakokinetik

özellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için Bkz.

4.3 Kontrendikasyonlar bölümü)

Bulantı ve kusma

NOCAM tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve

kusma sıklıkla bildirilmi

tir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün oldu

kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal

kramp, göz bebe

inin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çe

itli belirtilerden olu

klinik olarak kontrendike de

ilse, atropin sülfat (0,25mg subkütan olarak) uygulanmalıdır.

(bkz. Bölüm 4.8

stenmeyen etkiler)

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın

bile

inin

antikolinesteraz

aktivitesiyle

kili

oldu

ünülür

daha

yüksek

irinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.

Astımlı

hastalara

dikkatle

yakla

ılmalıdır.

Akut

kolinerjik

sendrom

geçiren

hastalarda sonraki

NOCAM uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi

önerilir.

Solunum bozuklukları

rinotekan

tedavisi

sırasında,

interstisyel

pulmoner

hastalı

pulmoner

infiltrat

olarak

görülmesi

yaygın

ildir.

nterstisyel

pulmoner

hastalık

ölümcül

olabilir.

nterstisyel

pulmoner hastalık geli

imi ile muhtemelen ili

kili risk faktörleri arasında önceden akci

hastalı

ı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve

radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar

NOCAM tedavisi sırasında ve öncesinde

solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

7 / 27

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum

kreatinin

veya

BUN’de

artı

gözlenmi

tir.

Akut

böbrek

yetmezli

vakaları

görülmü

tür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı

veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ili

kilendirilmi

tir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle

nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmi

tir.

Ya

lılar

lı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaci

er fonksiyonlarında

azalma

meydana

gelmesinin

sıklı

nedeniyle

popülasyonda

NOCAM’ın

seçiminde dikkatli olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

ekli).

Kronik inflamatuar ba

ırsak hastalı

ı ve / veya ba

ırsak tıkanıklı

ı

ırsak tıkanıklı

ı giderilene kadar hastalar

NOCAM ile tedavi edilmemelidir.

I

ın tedavisi

Daha önce pelvik / abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra

artmı

miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmı

hastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn > %25 radyasyona maruz kalmı

kemik

i ve irinotekan tedavisine ba

lamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için doz

ayarlaması yapılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

ekli).

Kardiyak bozukluklar

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlı

ı olan

hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen di

er risk faktörlerinde veya önceki sitotoksik

kemoterapide a

ırlıklı olarak görülmü

tür (bkz. Bölüm 4.8

stenmeyen etkiler).

Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve de

tirilebilen

tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn. sigara kullanımı,

yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

rinotekan,

altta

yatan

neoplazmaya

olarak

birden

fazla

risk

faktörü

vuran

hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz ve arteriyel

tromboemboli) ili

kilendirilmi

tir.

Ekstravazasyon

NOCAM, vezikan olarak bilinmese de, damar dı

ına çıkmasından kaçınmak için gereken

önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir.

laç damar dı

ına

çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

Di

er

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmu

veya sepsis olan çok nadir vakalarda

böbrek yetmezli

i, hipotansiyon ve dola

ım bozuklukları gözlenmi

tir.

NOCAM sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu

ilacı kullanmamaları gerekir.

Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler

alınmalıdır.

8 / 27

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında

“sodyum içermez”.

4.5. Di

er tıbbi ürünler ile etkile

imler ve di

er etkile

im

ekilleri

rinotekan’ın antikolinesteraz aktivitesi oldu

u bilindi

inden,

NOCAM ve nöromüsküler

bloke edici ajanlar arasında etkile

im varlı

ı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi

olan

ilaçlar

suksametonyumun

nöromüsküler

bloke

edici

etkisini

uzatabilir

non-

depolarizan ilaçların nöromusküler blo

unu antagonize edebilirler.

Bazı

çalı

malar,

CYP3A-indükleyici

antikonvülsan

ilaçlarla

(örn.

karbamazepin,

fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid

maruziyetini azaltabildi

ini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden oldu

göstermi

tir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G’nin EAA’larının % 50

veya daha fazla azalmasına yol açmı

tır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak

artan

glukuronidasyon

artan

biliyer

atılım,

irinotekana

onun

metabolitlerine

maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

çalı

mada,

ına

irinotekan

verilmesine

kıyasla

zamanlı

ketokonazol

uygulamasının, APC’nin EAA de

erinde % 87’lik azalmaya ve SN-38’in EAA’sında %

109’luk artı

a neden oldu

u gösterilmi

tir. (APC =7-etil-10-[4-N-(5-aminopentanoik asid)-

1-piperidino] karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe etti

i (örn. ketokonazol) ya da

indükledi

i (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları e

zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

rinotekan ile birlikte bu metabolik yolun

bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını de

tirebilir ve

bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

900 mg St. John’s Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte

350 mg/m

rinotekan’ın uygulandı

ı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalı

masında (n=5),

irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42’lik bir azalma

gözlenmi

tir.

Kantaron

SN-38

plazma

düzeylerini

ürür.

nedenle,

kantaron

NOCAM ile birlikte uygulanmamalıdır (Bkz. bölüm 4.3).

Kombinasyon

rejiminde

zamanlı

5-flurourasil/folinik

asit

uygulaması

irinotekanın

farmakokineti

ini de

tirmez.

rinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendi

ini veya tersini gösteren bir

kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalı

mada, tek ba

ına ve bevasizumab ile kombinasyon

eklinde

rinotekan/5FU/FA alan

hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmu

tur.

rinotekanın aktif metaboliti

SN-38’in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu ba

ına yakla

ık 30 hasta)

analiz

edilmi

tir.

ına

rinotekan/5FU/FA

alan

hastalar

ıla

tırıldı

ında,

bevasizumab

kombinasyon

eklinde

rinotekan/5FU/FA

alanlarda

SN-38

konsantrasyonları ortalama % 33 daha yüksek bulunmu

tur. Hastalar arasındaki bireysel

kenli

in fazla olması ve örneklemin sınırlılı

ı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen

artı

ın bevasizumaba ba

lı olup olmadı

ı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers

olaylarında

hafif

düzeyde

artı

görülmü

tür.

Bevasizumab

kombinasyon

eklinde

9 / 27

rinotekan/5FU/FA

alan

hastalarda

irinotekan

dozu

için

daha

fazla

azaltma

yapıldı

bildirilmi

tir.

Bevasizumab ile

NOCAM kombinasyonunda a

ır diyare, lökopeni ya da nötropeni

geli

en hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir

(Bkz. bölüm 4.2).

Deksametazonun

antiemetik

profilakside

kullanımı

NOCAM

kullanan

hastalarda

görülebilen

lenfositopeni

ihtimalini

artırır.

Bununla

birlikte

ciddi

fırsatçı

infeksiyonlar

görülmemi

tir ve özellikle lenfositopeniye ba

lanan bir komplikasyon yoktur.

rinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmi

ine sahip olan veya glikoz

intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi

gözlenmi

tir. Antiemetik profilaksisi olarak

verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmı

olabilir.

NOCAM tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare

iddetini artırması beklenir.

Diüretikler:

NOCAM’ın

kullanımıyla

geli

kusma

ve/veya

ishale

sekonder

dehidratasyon gözlenebilir. Hekim,

NOCAM kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya

diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk do

urma potansiyeli bulunan kadınlar/Do

um kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

urma

potansiyeline

sahip

kadınlar

erkekler

tedavi

boyunca

sırasıyla

tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

NOCAM’ın

gebe

kadınlarda

kullanımı

ilgili

yeterli

kontrollü

çalı

malar

bulunmamaktadır.

rinotekanın embriyotoksik,

fetotoksik ve teratojen oldu

u tav

an ve

sıçanlarda gösterilmi

tir. Bu nedenle

NOCAM gebelikte kullanılmamalıdır (Bkz. bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde

C-irinotekan tespit edilmi

tir.

NOCAM’ın insan sütüne

geçip

geçmedi

bilinmemektedir.

Emzirilen

bebekler

üzerinde

advers

etki

potansiyeli

nedeniyle

NOCAM

tedavisi

sırasında

emzirme

kesilmelidir.

(Bkz.

bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar).

Üreme yetene

i/Fertilite

rinotekanın

üreme

yetene

etkisi

hakkında

insanlara

yönelik

veri

yoktur.

Hayvanlarda irinotekanın yavruların do

urganlı

ına olumsuz etkileri belgelenmi

tir (bkz.

Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar,

NOCAM uygulaması sonrası 24 saat içinde ba

dönmesi ve görme bozuklukları

olabilece

i konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldi

inde araç ve makine

kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

10 / 27

4.8.

stenmeyen etkiler

KL

N

K ÇALI

MALAR

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalı

malarından kapsamlı bir

ekilde

toplanmı

tır;

sıklıklar

ıda

sunulmu

tur.

endikasyonların

advers

etkilerinin

kolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

rinotekanın en yaygın görülen (

1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmi

diyare

(uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni de

dahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönü

ümlüdür ve kümülatif de

ildir;

monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.

Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmi

tir.

lıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki

ilk 24 saat içinde meydana gelen karın a

rısı, terleme, miyoz ve artmı

salivasyon gibi

itli di

er semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra

kaybolur (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MONOTERAP

Monoterapide önerilen doz 350 mg / m2 olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla

muhtemel

veya

muhtemelen

kili

oldu

ünülen

ıdaki

advers

etkiler

rapor

edilmi

tir.

sıklık

grubunda,

ciddiyetin

azalması

amacıyla

advers

reaksiyonlar

sunulmu

tur.

stenmeyen etkiler, çok yaygın (

1/10); yaygın (

1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (

1/1,000 ila < 1/100); seyrek (

1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda

350 mg /m

2

)

MedDRA sistem organ sınıfı

Sıklık kategorisi

Tercih edilen terim

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Nötropeni

Çok yaygın

Anemi

Yaygın

Trombositopeni

Yaygın

Febril nötropeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

İş

tah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Kolinerjik sendrom

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Diyare

Çok yaygın

Kusma

11 / 27

Çok yaygın

Bulantı

Çok yaygın

Karın a

rısı

Yaygın

Kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Alopesi (geri dönü

ümlü)

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine ili

kin hastalıklar

Çok yaygın

Mukozal inflamasyon

Çok yaygın

Yüksek ate

Çok yaygın

Asteni

tırmalar

Yaygın

Kan kreatinin artı

Yaygın

Transaminaz

(SGPT

SGOT) artı

Yaygın

Bilirubin artı

Yaygın

Kan alkalin fosfataz artı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

ır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20’sinde a

ır diyare

gözlenmi

tir. De

erlendirilebilir kürlerin %14’ünde a

ır diyare meydana gelir.

rinotekan

infüzyonu sonrası ilk sıvı dı

kının görülmeye ba

lamasına kadar geçen medyan süre 5

gündür.

Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yakla

ık %10’unda bulantı ve

kusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10’undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların %78,7’sinde nötropeni gözlenmi

olup %22,6’sında a

ır (nötrofil

sayısı

<500

hücre/mm³)

olarak

saptanmı

tır.

erlendirilebilir

kürlerde,

hastaların

%18’inin

nötrofil

sayısı

1000

hücre/mm³’ün

altında,

bunların

%7,6’sının

<

hücre/mm³ dür.

Tam iyile

meye genellikle 22 günde ula

ılmı

tır.

ır nötropeni ve ate

: Hastaların % 6,2’si ve kürlerin %1,7’sinde a

ır nötropeni ile birlikte

gözlenmi

tir.

Hastaların yakla

ık %10,3’ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmi

tir (kürlerin %2,5’i).

Bunların %5,3’ünde (kürlerin %1,1’i) a

ır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle

sonuçlanmı

tır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7’sinde anemi bildirilmi

tir (%8’inde hemoglobin <8

g/dl ve %0,9’unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Trombositopeni:

Hastaların

%7,4’ü

kürlerin

%1,8’inde

trombositopeni

(<100.000

hücre/mm³) gözlenmi

tir. Hastaların %0,9’unda ve kürlerin % 0,2’sinde trombosit sayısı

12 / 27

50.000 hücre/mm³ olarak bulunmu

tur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar

iyile

me göstermi

lerdir.

Akut kolinerjik sendrom:

Monoterapide

tedavi

edilen

hastaların

9'unda

ciddi

geçici

akut

kolinerjik

sendrom

gözlenmi

tir.

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10’undan azında asteni ciddi düzeydedir.

rinotekan

nedensel

açık

ekilde

tespit

edilmemi

tir.

enfeksiyon

yoklu

unda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmi

tir.

Laboratuvar testleri:

lerleyici karaci

er metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen

fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta

iddette artısı artı

ı sırasıyla %9,2, %8,1 ve

%1,8 hastada gözlenmi

tir.

Hastaların

%7,3’ünün

serum

kreatinin

düzeyinde

geçici

hafif-orta

iddette

artı

gözlenmi

tir.

KOMB

NASYON TEDAV

S

rinotekan ile ili

kilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmı

tır.

rinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendi

ine veya tersinin oldu

una dair

bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak

bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.: akne formunda

döküntü %88). Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkında

bilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

rinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ili

kili ba

lıca önemli risk 3. derece

hipertansiyondur. Ayrıca, sadece

rinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu

rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklı

ında küçük bir

artı

görülmü

tür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili di

er bilgiler ve advers reaksiyonlar

için, bevasizumabın kısa ürün bilgilerine ba

vurulmalıdır.

rinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek ba

ına kullanımı ile

görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek ba

ına kullanımı ile görülenden daha yüksek

sıklıkta görülen advers etkiler

unlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

tromboz/emboli;

Yaygın,

tüm

derecelerdeki

advers

etkiler:

ırı

duyarlılık

reaksiyonu,

kardiyak

iskemi/enfarktüs;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

febril nötropeni.

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin kısa ürün bilgisi dokümanına

bakınız.)

rinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek ba

ına

kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek ba

ına kullanımı ile görülenden

daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler

unlardır:

13 / 27

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve

kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin

bevasizumab

advers

etkilerinin

listesi

için,

kapesitabin

bevasizumab kısa ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

Derece

hipertansiyon,

bolus

rinotekan/5-FU/FA'ya

bevasizumab

eklenmesiyle

ilgili

lıca önemli risk olu

turmu

tur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopeninin

derece

kemoterapi

etkilerinde

yalnız

bolus

rinotekan/5-FU/FA

alan

hastalara

kıyasla küçük bir artı

olmu

tur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar

hakkında di

er bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

rinotekan

metastatik

kolorektal

kanser

için

5-FU

kombinasyon

halinde

çalı

ılmı

tır.

Klinik

tırmalardaki

advers

etkilerin

güvenlik

verileri,

MedDRA

Sistem

Organ

Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri ve

subkutanöz doku bozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemel

advers olayları açıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m

rinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun

uygulanması sırasında ortaya çıkan ve

rinotekan tedavisi ile ili

kisi muhtemel ya da olası

olan yan etkiler a

ıda sıralanmı

tır:

Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık

programda 180 mg /m

2

)

MedDRA sistem organ sınıfı

Sıklık kategorisi

Tercih edilen terim

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Trombositopeni

Çok yaygın

Nötropeni

Çok yaygın

Anemi

Yaygın

Febril nötropeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

İş

tah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Kolinerjik sendrom

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Diyare

Çok yaygın

Kusma

Çok yaygın

Bulantı

Yaygın

Karın a

rısı

Yaygın

Kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Alopesi

(geri

dönü

ümlü)

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine

Çok yaygın

Mukozal inflamasyon

14 / 27

kin hastalıklar

Çok yaygın

Asteni

Yaygın

Yüksek ate

tırmalar

Çok yaygın

Transaminaz

(SGPT

ve SGOT) artı

Çok yaygın

Bilirubin artı

Çok yaygın

alkalin

fosfataz

artı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

ır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1’inde a

ır diyare

gözlenmi

tir. De

erlendirilebilir kürlerin %3,9’unda a

ır diyare meydana gelir.

Bulantı

kusma:

Daha

ciddi

bulantı

kusma

insidansı

ıla

ılmı

tır

(hastalarda görülme sıklı

ı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Kabızlık:

rinotekan'a ve / veya loperamid'e göre kabızlık hastaların% 3,4'ünde görülmü

tür.

Nötropeni: Hastaların %82,5’inde nötropeni gözlenmi

olup %9,8’inde a

ır (nötrofil sayısı

<500 hücre/mm³) olarak saptanmı

tır. De

erlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3’ünün

nötrofil sayısı 1000 hücre/mm³’ün altında, %2,7’sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ idi.

Tam iyile

meye genellikle 7-8 günde ula

ılmı

tır.

: Hastaların % 3,4’ü ve kürlerin %0,9’unda a

ır nötropeni ile birlikte ate

gözlenmi

tir.

Hastaların

yakla

%2’sinde

enfeksiyöz

ataklar

meydana

gelmi

(kürlerin

%0,5’i).

Bunların %2,1’inde (kürlerin %0,5’i) beraberinde a

ır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka

da ölümle sonuçlanmı

tır.

Anemi: Hastaların %97,2’sinde anemi bildirilmi

tir (%2,1’inde hemoglobin <8 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %32,6’sında ve kürlerin %21,8’inde trombositopeni (<100.000

hücre/mm³)

gözlenmi

tir.

Hiçbir

ciddi

trombositopeni

(<50.000

hücre/mm³)

vakası

ıla

ılmamı

tır.

Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut

kolinerjik sendrom gözlenmi

tir.

Asteni:

Kombinasyon

tedavisindeki

hastaların

%6,2’sinde

asteni

ciddi

düzeydedir.

rinotekan

nedensel

açık

ekilde

tespit

edilmemi

tir.

enfeksiyon

yoklu

unda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmi

tir.

Laboratuvar testleri

lerleyici karaci

er metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT,

alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artı

(1. ve 2.

derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10’unda gözlenmi

tir. Hastaların sırasıyla

%1’inde

geçici

3.derece

artı

gözlenmi

tir.

derece

artı

hiç

gözlenmemi

tir.

15 / 27

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artı

bildirilmi

tir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmi

olup ço

unlukla kusma ve diyareye

lıdır.

HAFTALIK

R

NOTEKAN

DOZAJI

LE

KL

N

K

ÇALI

MALARDA

RAPORLANAN D

İĞ

ER ADVERS ETK

NL

KLER

rinotekanla yapılan klinik çalı

malarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: A

rı, sepsis,

rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme,

konfüzyon, ba

rısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, gö

rısı, artmı

GGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar

(anjina pektoris, kalp durması, miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, periferik vasküler

bozukluk,

vasküler

bozukluk)

tromboembolik

olaylar

(arteryel

tromboz,

serebral

enfarktüs,

serebrovasküler

olay,

derin

tromboflebit,

ekstremitede

emboli,

pulmoner

embol, tromboflebit, tromboz ve ani ölüm) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri)

Pazarlama Sonrası Gözetim

Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden

tahmin edilemez).

MedDRA sistem organ sınıfı

Tercih edilen terim

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bakteriyolojik

olarak

belgelenmi

Psödomembranöz

kolit

(Clostridium

difficile)

Sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Antiplatelet

antikorlarla

periferik

trombositopeni

ıklık sistemi hastalıkları

ırı duyarlılık reaksiyonu

Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Dehidrasyon

(diyare

kusmaya

olarak)

Hipovolemi

Sinir sistemi hastalıkları

Konu

bozuklukları

genelde

geçici

olup,

bazı

vakalarda

olay,

irinotekanın

infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra

görülen kolinerjik sendroma atfedilir.

Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Hipertansiyon

(infüzyon

sırasında

veya

sonrasında)

Kardiyo dola

ım yetmezli

16 / 27

Vasküler Hastalıklar

Hipotansiyon*

Solunum,

bozuklukları

mediastinal hastalıklar

rinotekan

tedavisi

sırasında

pulmoner

infiltrat

olarak

bulunan

interstisyel

pulmoner hastalık nadirdir; Dispne gibi

erken belirtiler bildirilmi

tir (bkz. Bölüm

4.4).

Dispne (bkz. Bölüm 4.4)

Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

ırsak tıkanıklı

leus:

Önceden

kolit

olmaksızın

ileus

vakaları da bildirilmi

tir.

Megakolon

Gastrointestinal hemoraji

Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon,

kanama, ileus veya enfeksiyon nedeniyle

komplike olur.

Tiflit

skemik kolit

Ülseratif kolit

Gastrointestinal kanama

Semptomatik

veya

asemptomatik

pankreas enzim yüksekli

ırsak delinmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Cilt reaksiyonları

Kas-iskelet

bozuklukları,

doku

kemik hastalıkları

Kas kasılması veya krampları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Böbrek

yetmezli

akut

böbrek

yetmezli

genelde

enfekte

hale

gelen

hastalarda ve / veya ciddi gastrointestinal

toksisiteden arındırılmı

hacim. *

Böbrek yetmezli

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine

kin hastalıklar

nfüzyon yeri reaksiyonları

tırmalar

Kan amilazı artı

Lipaz artı

Hipokalemi

unlukla diyare ve kusma ile ili

kili

hiponatremi

17 / 27

Progresif karaci

er metastazı yoklu

unda

serum

transaminaz

düzeylerinde

çok

nadiren

artı

(örn,

ALT)

bildirilmi

tir.

*Diyare ve / veya kusma ile ili

kili dehidrasyon atakları veya sepsis ya

ayan hastalarda

nadiren

böbrek

yetmezli

hipotansiyon

veya

kardiyo

dola

yetmezli

vakaları

gözlemlenmi

tir.

üpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

üpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

ımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sa

lar. Sa

lık mesle

i mensuplarının herhangi bir

üpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz a

ımı ve tedavisi

Önerilen

terapötik

dozun

yakla

katı

dozlarda

ölümcül

olabilecek

ımı

bildirilmi

tir.

Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, a

ır nötropeni ve a

ır diyaredir. Diyare nedeniyle

an dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için

azami destek bakım verilmelidir.

NOCAM’ın doz a

ımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJ

K ÖZELL

KLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar

ATC kodu: L01XX19

Deneysel veri

rinotekan kamptotesinin yarı sentetik bir türevidir.

DNA topoizomeraz I’in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Ço

dokuda

karboksilesteraz

tarafından

SN-38’e

metabolize

olur.

SN-38

(aktif

metabolit)

pürifiye edilmi

topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çe

itli murin ve insan

tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I’in irinotekan veya SN-

38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon

sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana ba

ımlı

ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38’in

in vitro

olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı

düzeyde tanınmadı

ı görülmü

tür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre

dizilerine kar

ı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca

irinotekan,

murin

tümör

modellerinde

(P03

pankreatik

duktal

adenokarsinom,

MA16/C

meme

adenokarsinomu,

kolon

adenokarsinomları)

insan

ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16

gastrik adenokarsinomlar)

in vivo

olarak geni

bir antitümör etkinli

e sahiptir.

rinotekan, P-

18 / 27

glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden

tümörlere kar

ı da aktiftir.

rinotekanın

antitümör

aktivitesinin

yanı

sıra

belirgin

farmakolojik

etkisi

asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik

veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU

tedavisi ba

arısızlıkla sonuçlanmı

metastatik kolorektal kanserli

980’den

fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalı

maları gerçekle

tirildi.

Çalı

manın

langıcında

5-FU

belgelenmi

progresyon

gösteren

hastada

irinotekanın etkinli

i de

erlendirildi.

Faz

III

Destek tedaviye

kar

ılık

irinotekan

5FU’ya

kar

ılık

irinotekan

irinotekan

Deste

k

tedavi

irinotekan

5FU

N=183

n=90

P

de

eri

N=127

n=129

P

de

eri

6.aydaki

progresyonsuz

sa

kalım

(%)

33.5

26.7

p=0.03

12.aydaki

sa

kalım

(%)

36.2

13.8

p=0.0001

44.8

32.4

p=0.0351

Medyan

sa

kalım

(ay)

9.2*

p=0.0001

10.8*

p=0.0351

NA: Uygulanamaz.

statistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalı

malarında, 6.

aydaki progresyonsuz sa

kalım % 30 iken medyan sa

kalım 9 aydı. Progresyona kadar

geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

laveten, ardı

ık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125

mg/m

’lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada

ıla

tırmalı olmayan faz

çalı

maları gerçekle

tirildi. Bu

çalı

malarda progresyona

kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sa

kalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj

planı,

haftalık dozaj

planı ile

kıyaslandı

ında, 125 mg/m

’lik

langıç

dozunda 193

hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi.

lk sıvı dı

kının ba

lamasına kadar geçen

medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile

kombinasyon:

Daha önce tedavi almamı

metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya

da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalı

ması yürütüldü.

ki haftada bir dozaj

rejiminin

1.günü 180 mg/m

irinotekan

uygulamasını

folinik asit (2 saat boyunca 200

mg/m

intravenöz

infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m

intravenöz bolusu takiben, 22

19 / 27

saat boyunca 600 mg/m

intravenöz

infüzyon)

infüzyonu

takip etmi

tir. 2. gün folinik

asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmı

tır. Haftalık programda 6

hafta süresince 80 mg/m

irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500

mg/m

intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU (24 saat boyunca 2300 mg/m

intravenöz

infüzyon) infüzyonu takip etmi

tir.

Yukarıda

anlatılan

tedavi

rejimini

içeren

kombinasyon

tedavisi

çalı

masında

irinotekanın etkinli

i tedavi edilmi

198 hastada de

erlendirilmi

tir:

Kombinasyon tedavileri

(n=198)

Haftalık program

(n=50)

2 haftada bir program

(n=148)

rinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

rinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

rinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

Yanıt oranı

(%)

40.8 *

23.1 *

51.2 *

28.6 *

37.5 *

21.6 *

p de

eri

p<0.001

p=0.045

p=0.005

Progresyona

kadar geçen

medyan süre

(ay)

p de

eri

p<0.001

p=0.001

Medyan

yanıt süresi

(ay)

p de

eri

p=0.043

Medyan yanıt

süresi ve

stabilizasyon

(ay)

p de

eri

p<0.001

p=0.003

Tedavi

ba

arısızlı

ına

kadar geçen

medyan süre

(ay)

p de

eri

p=0.0014

p<0.001

Medyan

sa

kalım (ay)

16.8

14.0

19.2

14.1

15.6

13.0

p de

eri

p=0.028

p=0.041

5 FU: 5- fluorourasil

FA: folinik asit

AD: anlamlı de

*: her bir protokol popülasyon analizi için

iddetli

diyare

insidansı,

haftalık

program

5FU/FA

irinotekan

kombinasyonu

uygulanmı

hastalarda

% 44,4,

yalnızca 5FU/FA

uygulanmı

hastalarda % 25,6

idi.

iddetli nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm

) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak

irinotekan uygulanmı

hastalarda % 5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmı

hastalarda % 2,4

idi.

olarak

hastanın

genel

lık

durumunun

bozulmasına

kadar

geçen

medyan

süre,

irinotekan

kombinasyonu

uygulanan

grupta,

yalnızca

5FU/FA

uygulanan

gruptakinden

20 / 27

anlamlı düzeyde daha uzundu.

çalı

mada

EORTC

QLQ-C30

anket

formu

kullanılarak

kalitesi

erlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan

gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sa

lık Durumu/Ya

am kalitesi de

erlendirmesi

irinotekan kombinasyonlu grupta

anlamlı

düzeyde

olmasa

da kısmen

daha iyiydi.

durum irinotekan kombinasyonunun ya

am kalitesini etkilemeden etkinli

ine ula

abildi

göstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemi

metastatik kolorektal

kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalı

mada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak

5-florourasil/folinik asit

(5-FU/FA)

tedavisiyle

(599

hasta)

aynı

tedaviye

setuksimab

katılmasını

ıla

tırmı

tır.

KRAS

durumu

erlendirilebilen

hasta

popülasyonunda

KRAS do

al tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmu

tur.

Bu çalı

madan elde edilen etkililik verileri a

ıdaki tabloda özetlenmi

tir:

Genel

popülasyon

KRAS do

al tip

popülasyon

De

i

ken/de

er

Setuksimab

+

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Setuksimab

+

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=172)

ORR

% (% 95

46.9

(42.9, 51.0)

38.7 (34.8,

42.8)

59.3

(51.6, 66.7)

43.2

(35.8, 50.9)

p-de

0.0038

0.0025

Risk oranı

(% 95 GA)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

p-de

0.0479

0.0167

GA: Güven aralı

FOLFIRI: irinotekan

ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA

ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)

PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sa

kalım süresi”

rinotekan

içeren

sitotoksik

tedavinin

ba

arısızlı

ı

sonrasında

setuksimab

ile

birlikte

kullanım:

rinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinli

i iki klinik çalı

mada incelenmi

tir.

rinotekan içeren sitotoksik tedavisi ba

arısızlıkla sonuçlanmı

ve Karnofsky performans

durumu en az 60 olan –ki ço

unda Karnofsky performans durumu

80 idi – EGFR-

eksprese

eden

metastatik

kolorektal

kanserli

toplam

hasta

kombinasyon

tedavisi

almı

tır.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalı

ma setuksimab ve irinotekan

kombinasyonu (218

hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) kar

ıla

tırmı

tır.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalı

ma 138 hastada kombinasyon tedavisini

incelemi

tir.

21 / 27

Bu çalı

malardan elde edilen etkinlik verileri a

ıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalı

ma

N

ORR

DCR

PFS (ay)

OS (ay)

n

(%)

% 95

GA

n

(%)

% 95

GA

Medyan

% 95

GA

Medyan

% 95

GA

Setuksimab +

rinotekan

EMR 62

202-

007

218

(22.9)

17.5,

29.1

(55.5)

48.6,

62.2

4.1

2.8,

4.3

8.6

7.6,

9.6

IMCLCP02-

9923

138

(15.2)

9.7,

22.3

(60.9)

52.2,

69.1

2.9

2.6,

8.4

7.2,

10.3

Setuksimab

EMR 62

202-

007

111

(10.8)

5.7,

18.1

(32.4)

23.9,

42.0

1.5

1.4,

2.0

6.9

5.6,

9.1

GA = Güven aralı

ı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi

yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt

veren hastalar), OS = toplam sa

kalım zamanı, PFS = progresyonsuz sa

kalım

Setuksimabın

rinotekan

kombinasyonunun

etkinli

setuksimab

monoterapisinden,

objektif yanıt

oranı

(ORR), hastalık

kontrolü oranı

(DCR)

progresyonsuz sa

kalım

(PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmi

çalı

mada, genel sa

kalım üzerinde bir

etki görülmemi

tir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif

kontrollü bir

klinik

çalı

ma, metastatik kolon

veya

rektum

kanserinde

basamak

rinotekan/5FU/FA

bevasizumab

kombinasyonunu

erlendirdi (AVF2107g Çalı

ması).

rinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın

eklenmesi toplam sa

kalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artı

la sonuçlandı. Toplam

kalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen ya

, cinsiyet, performans skoru,

primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalı

ın süresine

göre tanımlanmı

tüm hasta alt gruplarında gözlendi. (Bkz. ayrıca bevasizumabın ürün

bilgileri). AVF2107g çalı

masının etkinlik sonuçları a

ıdaki tabloda özetlenmektedir.

AVF2107g

1.

kol

rinotekan/5FU/FA

+ Plasebo

2.

kol

rinotekan /5FU/FA

+ Bevasizumab

a

Hasta sayısı

Toplam sa

kalım

Medyan zaman (ay)

15.6

20.3

% 95 Güven aralı

14.29 – 16.99

18.46 – 24.18

Risk oranı

0.660

p-de

0.00004

Progresyonsuz sa

kalım

Medyan zaman (ay)

10.6

Risk oranı

0.54

22 / 27

p-de

<0.0001

Toplam yanıt oranı

(%) Oran

34.8

44.8

% 95 Güven aralı

30.2 – 39.6

39.9 – 49.8

p-de

0.0036

Yanıtın devam süresi

Medyan zaman (ay)

10.4

25–75 yüzde (ay)

4.7 – 11.8

6.7 – 15.0

2 haftada bir

5mg/kg

Kontrol koluna göre,

nisbi

Kapesitabin ile

kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalı

masından (CAIRO)

elde edilen veriler,

metastatik

kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine

olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m

langıç dozu ile kapesitabin tedavisi

verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardı

ık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi

(n=410)

alacak

ekilde

randomize

edilmi

tir.

Ardı

tedavi,

birinci

basamakta

kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m

), ikinci basamakta irinotekan (1.

günde 350 mg/m

), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000

mg/m

ve oksaliplatin

(1. günde 130

mg/m

) kombinasyon tedavisini

içermektedir.

Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta

kapesitabin

(14 gün boyunca

günde

iki kere

1000 mg/m

) ve irinotekan (1. günde

250 mg/m

) kombinasyonu

(XELIRI) ile ikinci

basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde

iki kere 1000 mg/m

) ve oksaliplatin (1.

günde 130 mg/m

) kombinasyonunu içermektedir. Tüm

tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla

uygulanmı

tır.

Birinci

basamak

tedavide,

tedavi

hedeflenen popülasyondaki

(Intent-to-

treat[ITT]) medyan progresyonsuz sa

kalım süresi tek ba

ına kapesitabin kullanımında 5,8

ay (% 95 GA;

5,1 - 6,2 ay),

XELIRI

ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 – 8,3 ay) olmu

(p=0,0002).

Çok

merkezli,

randomize,

kontrollü

çalı

masının

(AIO

0604)

analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak

tedavisinde irinotekan

ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta

boyunca 800 mg/m

langıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir.

hasta

kapesitabin

ve irinotekan

kombinasyon

tedavisi

(XELIRI)

ile bevasizumab

tedavisi alacak

ekilde randomize edilmi

tir: Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere

800 mg/m

doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan

(3 haftada bir 1. günde

mg/m

dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5

mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin

kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak

ekilde randomize edilmi

tir:

Kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m

doz uygulamasını takiben 7 gün

istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m

2 saatlik infüzyon olarak) ve

bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi

hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6. aydaki medyan progresyonsuz sa

kalım

% 80’e (XELIRI ile birlikte bevasizumab) kar

ılık % 74 (XELOX ile birlikte bevasizumab)

olmu

tur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) % 45’e (XELOX ile birlikte

bevasizumab) kar

ılık % 47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmu

tur.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

23 / 27

nsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama

terminal

eliminasyon

yarı-ömrü

yakla

saat

olmak

üzere

çoklu

üstel

(multieksponansiyel)

ekilde dü

er. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon

yarı-ömrü

yakla

saattir.

Lakton

hidroksi

asit

formları

dengede

oldu

undan,

irinotekan ve SN-38’in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-

38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık

infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

ılım:

rinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde ba

lanır (%30 ila %68‘i ba

lıdır). SN-38,

insan plazma proteinlerine yüksek oranda ba

lanır (yakla

ık %95 ba

lıdır).

rinotekan ve

SN-38'in a

ırlıklı olarak ba

landı

ı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

rinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönü

türülmesine karboksilesteraz

enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaci

erde gerçekle

ir. SN-38 daha sonra a

ırlıklı

olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılı

ı ile bir glukuronid

metaboliti olu

turmak üzere konjugasyona u

rar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha

enzim

aktivitesine

neden

olan

genetik

polimorfizme

sahip

hastalarda

UGT1A1

aktivitesi daha dü

üktür (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38

glukuronid,

in vitro

iki hücre dizisinin kullanıldı

ı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50

ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m

dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60

hastada yapılan bir faz I çalı

mada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili

göstermi

tir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m

ve kararlı durumda da

ılım hacmi (Vss) 157 L/m

olarak bulunmu

tur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci

fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmu

tur. SN-38,

ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili

göstermi

tir.

Önerilen

mg/m

’lik

dozda

yapılan

infüzyonun

sonunda,

irinotekanın

SN-38’in

ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 µg/ml ve 56 ng/ml; ortalama e

altında kalan alan (EAA) de

erleri de sırasıyla 34 µg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit

edilmi

tir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük

farklılıklar göstermi

tir.

rinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38’in <%1 ve SN–38 glukuronidin de

%3’tür.

ki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve

metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yakla

ık olarak %25 (100 mg/m

) ila %50

(300 mg/m

) arasında de

mektedir.

24 / 27

aretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalı

maları; irinotekanın intravenöz

uygulanan dozunun, %33’ünün safra aracılı

ıyla dı

kı ve %22’sinin idrar yoluyla olmak

üzere, %50’den fazlasının de

memi

ilaç olarak atıldı

ını göstermi

tir.

rinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yakla

%40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m

’lik bir irinotekan dozu, karaci

er parametreleri normal

olan kanserli hastalarda 350 mg/m

uygulandı

ında

gözlenene benzer bir plazma ilaç

maruziyetine neden olur.

rusallık/Do

rusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m

doz aralı

ında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte do

rusal olarak artar;

SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallı

ından daha az artı

gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokineti

i, irinotekan toksisitesinde

etkisini

tırmak

için

prospektif

olarak

tasarlanmı

hastadan

çalı

mada

erlendirilmi

tir.

çalı

manın

sonuçları,

<65

ındaki

hastalarla

ındaki

hastalar

ıla

tırıldı

ında

irinotekan,

SN-38

SN-38

glukuronidin

farmakokineti

i arasında bir fark olmadı

ını göstermi

tir. Tasarım amacı prospektif olarak

ın etkisini ara

tırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalı

mada,

65 ya

ındaki

hastalara

kıyasla,

<65

ındaki

hastalarda

doza

göre

normalize

edilmi

irinotekan

farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar

gözlenmi

tir. SN-38 için doza göre normalize edilmi

EAA0-24,

65 ya

ındaki hastalarda

<65 ya

ındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı de

ildir.

Pediyatrik

rinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokineti

i, ABD ve

Avrupa'da

yapılan

klinik

çalı

malarda

tırılmı

tır.

Genel

olarak,

irinotekan

farmakokineti

i ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan

çalı

malar arasında kar

ıla

tırılabilir niteliktedir.

Bu çalı

malar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen ara

tırılan doz farkları (ABD

ve Avrupa çalı

malarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m

ve 200 ila 720 mg/m

) ile irinotekan

ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen de

erlerdeki belirgin hastalar arası

kenli

e atfedilebilir.

ABD çalı

maları

rinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m

(60 dk. infüzyon, n=48) ve

mg/m

infüzyon,

n=6)

düzeylerinde

ayrı

pediatrik

solid

tümör

çalı

masında belirlenmi

tir.

rinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m

doz için 17,3 ±

6,7 l/saat/m

ve 125 mg/m

doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m

olarak yeti

kinlerdeki de

erlerden

daha

yüksektir.

Çocuklardaki

günlük

dozaj

rejimlerinde

irinotekan

SN-38'in

hafif

birikimi gözlenmi

tir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta

boyunca]. Doza göre normalize edilmi

SN-38 EAA de

erlerinin yeti

kinler ve çocuklar

arasında kar

ıla

tırabilir oldu

u bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde

görülen artı

la tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası de

kenli

i yansıtmı

tır

(SN-38 EAA'nın %CV de

erleri, %84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri de

kenli

25 / 27

dikkate alınmayarak kar

ıla

tırma yapıldı

ında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti

yeti

kinlere oranla yakla

ık %30 daha dü

üktür.

Avrupa çalı

maları

rinotekan

metabolitlerinin

farmakokineti

mg/m

'lik

düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalı

masında solid tümörlü pediatrik

hastalarda ara

tırılmı

tır.

rinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla

orantılıdır.

rinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m

’lik

irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m²'lik kararlı durum da

ılım hacmi de

erleriyle

(ortalama

S.D.)

belirgin

hastalar

arası

kenlik

göstermi

tir.

rinotekan

klerensi,

ergenlerde çocuklara göre %26 daha dü

üktür. Doza göre normalize edilmi

SN-38 ve SN-

38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara

göre

sırasıyla

%52 ve %105 daha

yüksektir.

Pediatrik popülasyonda yeti

kinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-

38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmi

erleri ise daha dü

üktür.

Faz II çalı

masının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m

irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli

rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergende

irinotekanın bir toplum farmakokineti

i analizi gerçekle

tirilmi

tir.

rinotekan klerensi ve

EAA ortalama de

erleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük

kenlik göstermi

olup, bu durum Avrupa faz I pediatrik çalı

masında belirlenene

benzerdir.

Cinsiyet

rinotekanın farmakokineti

i cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

rinotekanın farmakokineti

i üzerinde ırkın etkisi de

erlendirilmemi

tir.

Karaci

er yetmezli

i

Karaci

er disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-

38'e maruziyet göreceli olarak artmı

tır. Bu etkilerin büyüklü

ü, serum toplam bilirubin ve

transaminaz

konsantrasyonlarındaki

artı

ölçülen

karaci

yetmezli

inin

derecesi

orantılıdır.

Böbrek yetmezli

i

Böbrek yetmezli

inin irinotekanın farmakokineti

i üzerindeki etkisi de

erlendirilmemi

tir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan

in vitro

kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan

in vivo

küçük

çekirdek

(mikronukleus)

testlerinde

irinotekan

SN-38’in

mutajenik

oldukları

gösterilmi

tir.

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadı

ı gösterilmi

tir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m

maksimum dozda (insan için önerilen

dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ile

kili hiçbir tümör bildirilmemi

tir.

26 / 27

rinotekan

tekli

tekrarlayan

toksisite

çalı

maları,

farelerde,

sıçanlarda

köpeklerde

yürütülmü

tür.

toksik

etkiler

hematopoetik

lenfatik

sistemlerde

görülmü

tür. Köpeklerde, ba

ırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza ba

lı gecikmeli

ishal bildirilmi

tir. Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmi

tir.

Bu etkilerin

iddeti doza ba

lı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

Üreme

rinotekan

sıçanlarda

anlarda

insan

terapötik

dozunun

altındaki

dozlarda

teratojeniktir. Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dı

sal anormalliklerle do

an yavrular

urganlıkta

azalma

göstermi

tir.

morfolojik

olarak

normal

olan

yavrularda

görülmemi

tir. Gebe sıçanlarda plasental a

ırlı

ın azaldı

ı ve yavrularda fetal canlılı

azaldı

ı ve davranı

sal anormalliklerin arttı

ı gözlenmi

tir.

6.

FARMASÖT

K ÖZELL

KLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Sorbitol

Laktik asit

Sodyum hidroksit (pH Ayarlayıcı)

Hidroklorik asit konsantresi (pH Ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir. Di

er ilaçlarla karı

tırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün plastik flakondadır.

NOCAM flakonları 25

C altındaki oda sıcaklı

ında, ı

ıktan korunarak saklanmalıdır.

Çözelti oda sıcaklı

ında (yakla

ık 25°C) ve uygun floresan ı

ında fiziksel ve kimyasal

yönlerden 24 saate kadar stabildir. Enjeksiyonluk % 5 dekstroz içinde seyreltilmi

buzdolabında (yakla

ık 2-8 °C) ı

ıktan korunarak saklanan çözeltiler 48 saat süreyle fiziksel

ve kimyasal yönden stabildir. Enjeksiyonluk % 0.9 sodyum klorür ile yapılmı

karı

ımların

buzdolabında

saklanması,

tük

görülebilen

partikül

insidansı

nedeniyle,

önerilmemektedir.

rinotekan

irinotekan

karı

ımlarının

dondurulması

ilacın

presipitasyonuna neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Karı

ımların enjeksiyonluk % 5

dekstroz veya enjeksiyonluk sodyum klorür ile hazırlanması durumunda, çözeltiler oda

sıcaklı

ında tutulursa 6 saat içinde kullanılmalıdır. E

er rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı

aseptik ko

ullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa

NOCAM çözeltisi ilk

kırmadan (açılmadan) sonra 2-8 °C'de saklanırsa 24 saat veya oda sıcaklı

ında saklanırsa 12

saatte kullanılmalıdır.

nfüzyon çözeltisine ba

ka ilaçlar ilave edilmemelidir. Çözelti ve içinde bulundu

u kap

olanak verdi

i sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül madde ve renk

ikli

i bakımından gözle kontrol edilmelidir.

27 / 27

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal

hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün oldu

unca erken uygulanması önerilir.

6.5. Ambalajın niteli

i ve içeri

i

20 ml’lik balrengi LDPE flakon

(15 ml x 1 flakon)

6.6. Be

eri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve di

er özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamı

ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak

atılmalıdır.

Kullanılmamı

olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli

i”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmelikleri”ne

uygun

olarak

imha

edilmelidir.

er potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda oldu

u gibi

NOCAM dikkatle

hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

er hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. E

mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

Parenteral

müstahzarlar,

çözelti

kabı

olanak

tanıyorsa,

uygulamadan

önce

partikül

maddelere

renk

bozulmalarına

gözle

iyice

incelenmelidir.

Flakonu

partikül

maddelere kar

ı inceleyin ve müstahzarı, flakondan

ırıngaya çekildi

inde tekrar inceleyin.

ntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

er enjeksiyonla uygulanan ürünlerde oldu

u gibi aseptik olarak hazırlanmalıdır (Bkz.

bölüm 6.3 Raf ömrü)

Rekonstütisyon

sonrası

flakonlarda

herhangi

çökelti

gözlemlenirse,

ürün

sitotoksik

ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik

ullarda

flakondan

gereken

miktarda

kalibre

edilmi

enjektör

çekilen

NOCAM çözeltisi 250 ml’lik infüzyon torbasına veya % 0.9 sodyum klorür çözeltisi

veya % 5 glukoz çözeltisi içeren

eye enjekte edilir, 0,12 – 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon

aralı

ına seyreltilmelidir.

nfüzyon manuel olarak çevrilir ve karı

tırılır.

7.

RUHSAT SAH

B

Koçak Farma

laç ve Kimya Sanayi A.

larba

ı, Gazi Cad. No : 40

Üsküdar /

STANBUL

Tel. : 0216 492 57 08

Fax : 0216 334 78 88

8.

RUHSAT NUMARASI

238/86

9.

LK RUHSAT TAR

H

/RUHSAT YEN

LEME TAR

H

lk ruhsat tarihi: 26/12/2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YEN

LENME TAR

H