IRINOCAM

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IRINOCAM 100 MG/5 ML IV PERFUZYON ICIN ENJEKTABL STERIL SOLUSYON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IRINOCAM 100 MG/5 ML IV PERFUZYON ICIN ENJEKTABL STERIL SOLUSYON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • çocuğun

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699828760047
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 27

KISA ÜRÜN B

LG

S

1.

BE

ER

TIBB

ÜRÜNÜN ADI

NOCAM 100 mg/5 ml I.V. perfüzyon için çözelti içeren flakon

2. KAL

TAT

F VE KANT

TAT

F B

LE

Şİ

M

Etkin madde:

1 ml çözelti 20 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir. Her bir 5 ml’lik çözelti flakonu, 100

mg irinotekan hidroklorür trihidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

D-Sorbitol:

45mg

Sodyum hidroksit (k.m pH 3,5’e ayarlamak için)

“Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.”

3. FARMASÖT

K FORM

Berrak, açık sarı renkte, görünür partiküllerden arınmı

ekilde konsantre infüzyon çözeltisi

4. KL

N

K ÖZELL

KLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

NOCAM, ilerlemi

kolorektal kanser tedavisinde:

lerlemi

hastalık için daha önceden kemoterapi almamı

hastalarda 5-FU ve folinik asit ile

beraber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akci

er kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.

basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akci

er kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya

tedaviye

dirençli

hastalarda

basamak

tedavide

ilaç

olarak

veya

kombinasyon

rejimlerinde kullanılır.

4.2.

Pozoloji ve uygulama

ekli

Pozoloji/uygulama sıklı

ı ve süresi:

Sadece yeti

kinlerde kullanılır.

NOCAM tedavisine hastalı

ın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite

görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

Monoterapide:

Önerilen

NOCAM dozu üç haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350

mg/m²’dir.

2 / 27

Kombinasyon tedavisinde:

rinotekanın

üç

tedavi

emasında,

5-florourasil

folinik

asit

kombinasyonunun

etkinli

i ve güvenlili

i ara

tırılmı

tır:

rinotekan artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen

NOCAM dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80

mg/m²’dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp

bir hafta ara verilir.

rinotekan artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen

NOCAM dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180

mg/m²’dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

De

i

meli uygulama:

1. Gün: Önerilen

NOCAM dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon

halinde 350 mg/m²’dir.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akci

er kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2.

basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen

NOCAM dozu üç haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300

mg/m²’dir.

Kombinasyon tedavisinde:

R

NOCAM artı sisplatin uygulaması:

NOCAM kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m² dozunda 30-90 dakikalık i.v.

infüzyon

eklinde uygulanır.

NOCAM uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra,

kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m² dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon

eklinde

uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama

ekli:

NOCAM’ın tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene

infüzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

NOCAM,

tüm

advers

etkilerin

NCI-CTC

(Amerika

Ulusal

Kanser

Enstitüsü

Genel

Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1’e kadar gerilemesinden ve tedaviye ba

diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken

NOCAM ve e

er varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon

sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye

lı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir.

ıdaki advers etkiler görüldü

ünde

NOCAM ve/veya varsa 5-FU dozu %15 ila 20

azaltılmalıdır:

Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-

4.derece ate

), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).

Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)

3 / 27

ıdaki

durumlara

sahip

hastalarda

NOCAM’ın

langıç

dozunun

seviye

ürülmesi dü

ünülmelidir:

65 ya

, pelvik/abdominal radyoterapi almı

olmak, performans durumunun 2 olması,

bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl üzerinde olan hastalarda

kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadı

ından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir.

Hastalara

uygulama

öncesinde

antiemetik

ajanlarla

premedikasyon

yapılması

önerilir.

Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması

yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler:

Karaci

er yetmezli

i:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans

durumu

2 olan hastalarda

NOCAM’ın ba

langıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50’den daha fazla olan bu hastalarda,

NOCAM’ın klerensi azalmı

tır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) ve bu nedenle

hematotoksisite riski artmı

tır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi

yapılmalıdır.

Bilirubin

seviyesi

üst

normal

sınırın

(ULN)

katına

kadar

olan

hastalarda

NOCAM’ın tavsiye edilen dozu 350 mg / m

’dir

Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda

NOCAM’ın tavsiye edilen dozu 200 mg / m

’dir.

Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar

NOCAM

ile tedavi edilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri)

Karaci

yetmezli

olan

hastalarda

NOCAM’ın

kombine

tedavisi

ilgili

veri

bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezli

i:

hasta

popülasyonunda

çalı

yapılmamı

oldu

için

böbrek

fonksiyonları

bozuk

hastalarda

NOCAM’ın kullanımı önerilmemektedir. (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar

ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

NOCAM’ın pediyatri hastalarında etkinli

i henüz belirlenmemi

tir.

Geriyatrik popülasyon:

lılarda spesifik farmakokinetik çalı

maları yapılmamı

tır. Ancak bu hastaların biyolojik

fonksiyonları

yava

lamı

oldu

için

popülasyonda

dikkatli

seçilmelidir.

popülasyon

daha

tırmalara

ihtiyaç

bulunmaktadır.

(bkz.

Bölüm

Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri)

Kullanılan rejime ba

lı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklı

ı ve

süresi.)

Di

er:

Radyoterapi:

Daha

önce

pelvik/abdominal

radyoterapi

almı

hastalarda

NOCAM

uygulamasının

ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmü

hastaları

4 / 27

tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime ba

lı olarak bu popülasyon için

belirli doz önerileri geçerli olabilir. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

ekli.)

Performans durumu:

Performans durumu dü

ük olan hastaların

NOCAM ile ili

kili advers olay geçirme riski

yüksektir. Do

u Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,

kullanılan rejime ba

lı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve

uygulama

ekli.). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar

NOCAM almamalıdırlar.

rinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların kar

ıla

tırıldı

ı klinik çalı

malarda ba

langıçtaki

performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksek

oranda hastaneye yatı

, nötropenik ate

, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi

ve erken ölüm olayları gözlenmi

tir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Kronik iltihaplı ba

ırsak hastalı

ı ve/veya ba

ırsak tıkanmalarında,

rinotekan hidroklorür trihidrat veya

NOCAM’ın bile

enlerinden herhangi birine

iddetli a

ırı duyarlılık reaksiyonu göstermi

olanlarda,

Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri),

Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

ır kemik ili

i yetmezli

i olan hastalarda,

ECOG performans durumu 2’den büyük olan hastalarda,

zamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John’s Wort]) kullanan hastalarda,

NOCAM kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün

bilgilerine ba

vurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NOCAM’ın advers olaylarının do

ası ve sıklı

ı göz önünde bulundurularak a

ıdaki

durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskler

dikkatle kıyaslanmalıdır.

Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar.

Nadiren, advers olaylara kar

ı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayaca

ünülen hastalar (geç diyare ba

ladı

ında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber

derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye ba

lanması). Bu tip hastalar için sıkı

hastane gözetimi önerilir.

NOCAM monoterapide kullanıldı

ında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile

reçete edilir. Ancak özellikle a

ır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren

hastalarda haftalık dozaj planı verilmesi dü

ünülebilir.(bkz. Bölüm 5. Farmakolojik

özellikler)

NOCAM, sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman birimlerde kullanılmalı

mutlaka

antikanser

kemoterapisi

konusunda

uzman

hekimin

gözetiminde

uygulanmalıdır.

5 / 27

Gecikmi

Diyare

NOCAM’ın verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki

kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar

uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dı

kının görülme zamanı

NOCAM infüzyonundan

ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizli

ine veya sepsise yol

açabilece

inden ya

amı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin ba

ladı

ını doktorlarına derhal

bildirmeli ve uygun tedaviye hemen ba

lanmalıdır.

Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmü

olup ba

langıçta

hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Do

tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare ya

amı tehdit

edici düzeyde olabilir.

lk sıvı dı

kı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye

lamalı ve diyareyi

önleyici tedaviye derhal ba

lanmalıdır.

Bu tedavi

NOCAM’ın

uygulandı

ı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare

lar ba

lamaz tedavisine ba

layabilme amacıyla reçete edilmi

ilacı temin etmelidir. Ek

olarak,

hasta

NOCAM

uygulayan

doktorunu

veya

üniteyi

diyarenin

meydana

geli

hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak,

daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dı

kı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve

tirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir ko

ulda bu dozlarda art arda

48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte a

ır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik

tedaviye ek olarak, geni

spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

ıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi

önerilir:

Beraberinde ate

de olan diyare,

ır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

Yüksek doz loperamid tedavisine ba

lanmasına ra

men 48 saatten uzun süren diyare.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmi

olsa dahi, loperamid profilaktik olarak

verilmemelidir.

ır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2

Pozoloji/uygulama sıklı

ı ve süresi).

Erken diyare

R

NOCAM verildikten sonra 24 saat içinde ortaya çıkabilecek erken diyare konusunda

hastalar uyarılmalıdır.

Hematoloji

Klinik çalı

malarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklı

ı önceden pelvik / abdominal

radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan daha yüksek olmu

tur. Ba

langıç

serum total bilirubin düzeyleri 1.0 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu de

erin altında

6 / 27

olanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni ya

ama olasılı

ı anlamlı derecede

yüksektir.

NOCAM tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar

nötropeni riski ve ate

in önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ate

> 38ºC ve

nötrofil sayısı

1000 hücre/mm³) hastanede geni

spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan

antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

ır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz.

Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama

ekli ).

ır diyaresi olan hastalarda artmı

hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır.

ır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

mmünosüpresan etkileri/enfeksiyonlara kar

ı yüksek duyarlılık

rinotekan da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından ba

ıklık sistemi zayıflamı

hastalarda

canlı

veya

canlı

zayıflatılmı

ıların

uygulanması

ciddi

veya

ölümcül

enfeksiyonlara neden olabilir.

NOCAM alan hastalara canlı a

ı yapmaktan kaçınılmalıdır.

Ölü veya inaktif a

ılar uygulanabilir; ancak, bu a

ılara cevap azalabilir.

Karaci

er yetmezli

i

Karaci

er fonksiyon testleri, ba

langıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

NOCAM’ın klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle,

bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında de

en hastalarda tam kan sayımı

haftalık

olarak

takip

edilmelidir

(bkz.

Bölüm

Farmakokinetik

özellikler).

Bilirubin

düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar

bölümü)

Bulantı ve kusma

NOCAM tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve

kusma sıklıkla bildirilmi

tir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün oldu

kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal

kramplar, göz bebe

inin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çe

itli belirtilerden olu

klinik olarak kontrendike de

ilse, atropin sülfat (0,25 mg subkütan olarak) uygulanmalıdır.

(bkz. Bölüm 4.8

stenmeyen etkiler)

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın

bile

inin

antikolinesteraz

aktivitesiyle

kili

oldu

ünülür

daha

yüksek

irinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.

Astımlı hastalara dikkatle yakla

ılmalıdır. Akut ve a

ır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda

NOCAM’ın sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

rinotekan

tedavisi

sırasında,

interstisyel

pulmoner

hastalı

pulmoner

infiltrat

olarak

görülmesi

yaygın

ildir.

nterstisyel

pulmoner

hastalık

ölümcül

olabilir.

nterstisyel

pulmoner hastalık geli

imi ile muhtemelen ili

kili risk faktörleri arasında önceden akci

7 / 27

hastalı

ı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve

radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar

NOCAM tedavisi sırasında ve öncesinde

solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum

kreatinin

veya

BUN’de

artı

gözlenmi

tir.

Akut

böbrek

yetmezli

vakaları

görülmü

tür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya

ishal ile ilgili dehidrasyonla ili

kilendirilmi

tir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren

renal disfonksiyon vakaları da bildirilmi

tir.

Ya

lılar

lı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaci

er fonksiyonlarında

azalma meydana gelmesinin sıklı

ı nedeniyle bu popülasyonda

NOCAM’ın doz seçiminde

dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

ekli).

Kronik inflamatuar ba

ırsak hastalı

ı ve / veya ba

ırsak tıkanıklı

ı

ırsak tıkanıklı

ı giderilene kadar hastalar

NOCAM ile tedavi edilmemelidir.

I

ın tedavisi

Daha önce pelvik / abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra

artmı

miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmı

hastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn > %25 radyasyona maruz kalmı

kemik ili

ve irinotekan tedavisine ba

lamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için doz ayarlaması

yapılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

ekli).

Kardiyak bozukluklar

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlı

ı olan

hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen di

er risk faktörlerinde veya önceki sitotoksik

kemoterapide a

ırlıklı olarak görülmü

tür (bkz. Bölüm 4.8

stenmeyen etkiler).

Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli ve de

tirilebilen

tüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn. sigara kullanımı,

yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

rinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile ba

vuran hastalarda

nadiren

tromboembolik

olaylarla

(pulmoner

emboli,

venöz

tromboz

arteriyel

tromboemboli) ili

kilendirilmi

tir.

Ekstravazasyon

NOCAM, vezikan olarak bilinmese de, damar dı

ına çıkmasından kaçınmak için gereken

önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir.

laç damar dı

ına

çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

Di

er

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmu

veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek

yetmezli

i, hipotansiyon ve dola

ım bozuklukları gözlenmi

tir.

NOCAM sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu

ilacı kullanmamaları gerekir.

8 / 27

Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler

alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında

“sodyum içermez”.

4.5. Di

er tıbbi ürünler ile etkile

imler ve di

er etkile

im

ekilleri

rinotekan’ın antikolinesteraz aktivitesi oldu

u bilindi

inden,

NOCAM ve nöromüsküler

bloke edici ajanlar arasında etkile

im varlı

ı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi

olan

ilaçlar

suksametonyumun

nöromüsküler

bloke

edici

etkisini

uzatabilir

non-

depolarizan ilaçların nöromusküler blo

unu antagonize edebilirler.

Bazı çalı

malar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital

veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini

azaltabildi

ini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden oldu

unu göstermi

tir. Bu

tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G’nin EAA’larının %50 veya daha fazla

azalmasına

açmı

tır.

Sitokrom

P450

enzim

indüksiyonuna

olarak

artan

glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin

azaltılmasında rol oynayabilir.

çalı

mada,

ına

rinotekan

verilmesine

kıyasla

zamanlı

ketokonazol

uygulamasının,

APC’nin

erinde

%87’lik

azalmaya

SN-38’in

EAA’sında

%109’luk artı

a neden oldu

u gösterilmi

tir. (APC =7-etil-10-[4-N- (5-aminopentanoik asid)-

1-piperidino]-karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe etti

i (örn. ketokonazol) ya da

indükledi

i (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları e

zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

rinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir

inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını de

tirebilir ve bu

nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John’s Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350

mg/m

irinotekan’ın

uygulandı

küçük

ölçekli

farmakokinetik

çalı

masında

(n=5),

irinotekanın

aktif

metaboliti,

SN-38

plazma

konsantrasyonlarında

42’lik

azalma

gözlenmi

tir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini dü

ürür. Bu nedenle, kantaron

NOCAM

ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Kombinasyon

rejiminde

zamanlı

5-flurourasil/folinik

asit

uygulaması

irinotekanın

farmakokineti

ini de

tirmez.

rinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendi

ini veya tersini gösteren bir kanıt

bulunmamaktadır.

Bir çalı

mada, tek ba

ına ve bevasizumab ile kombinasyon

eklinde

rinotekan/5FU/FA alan

hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmu

tur.

rinotekanın aktif metaboliti SN-

38’in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu ba

ına yakla

ık 30 hasta) analiz

edilmi

tir. Tek ba

ına

rinotekan/5FU/FA alan hastalar ile kar

ıla

tırıldı

ında, bevasizumab

ile kombinasyon

eklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama

%33 daha yüksek bulunmu

tur. Hastalar arasındaki bireysel de

kenli

in fazla olması ve

örneklemin sınırlılı

ı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artı

ın bevasizumaba ba

9 / 27

olup olmadı

ı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artı

görülmü

tür.

Bevasizumab

kombinasyon

eklinde

rinotekan/5FU/FA

alan

hastalarda

irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldı

ı bildirilmi

tir.

Bevasizumab ile

NOCAM kombinasyonunda a

ır diyare, lökopeni ya da nötropeni geli

hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir. (bkz.

Bölüm 4.2)

Deksametazonun

antiemetik

profilakside

kullanımı,

NOCAM

kullanan

hastalarda

görülebilen

lenfositopeni

ihtimalini

artırır.

Bununla

birlikte

ciddi

fırsatçı

infeksiyonlar

görülmemi

tir ve özellikle lenfositopeniye ba

lanan bir komplikasyon yoktur.

rinotekanın

uygulanmasından

önce

diabetes

mellitus

geçmi

sahip

olan

veya

glikoz

intoleransı

bulunan

hastalarda

hiperglisemi

gözlenmi

tir.

Antiemetik

profilaksisi

olarak

verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmı

olabilir.

NOCAM tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare

iddetini artırması beklenir.

Diüretikler:

NOCAM’ın

kullanımıyla

geli

kusma

ve/veya

ishale

sekonder

dehidratasyon gözlenebilir. Hekim,

NOCAM kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya

diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk do

urma potansiyeli bulunan kadınlar/Do

um kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

urma

potansiyeline

sahip

kadınlar

erkekler

tedavi

boyunca

sırasıyla

tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

NOCAM’ın

gebe

kadınlarda

kullanımı

ilgili

yeterli

kontrollü

çalı

malar

bulunmamaktadır.

rinotekan’ın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen oldu

u tav

an ve

sıçanlarda gösterilmi

tir. Bu nedenle

NOCAM gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde

C-irinotekan tespit edilmi

tir.

NOCAM’ın insan sütüne geçip

geçmedi

i bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle

NOCAM tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Üreme yetene

i/Fertilite

rinotekanın üreme yetene

ine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda

irinotekanın yavruların do

urganlı

ına olumsuz etkileri belgelenmi

tir (bkz. Bölüm 5.3).

10 / 27

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar,

NOCAM uygulaması sonrası 24 saat içinde ba

dönmesi ve görme bozuklukları

olabilece

i konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldi

inde araç ve makine

kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8.

stenmeyen etkiler

KL

N

K ÇALI

MALAR

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalı

malarından kapsamlı bir

ekilde

toplanmı

tır;

sıklıklar

ıda

sunulmu

tur.

endikasyonların

advers

etkilerinin

kolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

rinotekanın en yaygın görülen (

1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmi

diyare

(uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni de

dahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir.

Nötropeni geri dönü

ümlüdür ve kümülatif de

ildir;

monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür.

Çok yaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmi

tir.

lıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki

ilk 24 saat içinde meydana gelen karın a

rısı, terleme, miyoz ve artmı

salivasyon gibi çe

itli

er semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra kaybolur

(bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MONOTERAP

Monoterapide önerilen doz 350 mg / m

olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla

muhtemel

veya

muhtemelen

kili

oldu

ünülen

ıdaki

advers

etkiler

rapor

edilmi

tir.

sıklık

grubunda,

ciddiyetin

azalması

amacıyla

advers

reaksiyonlar

sunulmu

tur.

stenmeyen etkiler, çok yaygın (

1/10); yaygın (

1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (

1/1,000 ila < 1/100); seyrek (

1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Monoterapide irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 3 haftalık programda

350 mg /m

2

)

MedDRA sistem organ sınıfı

Sıklık kategorisi

Tercih edilen terim

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Nötropeni

Çok yaygın

Anemi

Yaygın

Trombositopeni

Yaygın

Febril nötropeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

İş

tah azalması

11 / 27

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Kolinerjik sendrom

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Diyare

Çok yaygın

Kusma

Çok yaygın

Bulantı

Çok yaygın

Karın a

rısı

Yaygın

Kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Alopesi (geri dönü

ümlü)

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine ili

kin hastalıklar

Çok yaygın

Mukozal inflamasyon

Çok yaygın

Yüksek ate

Çok yaygın

Asteni

tırmalar

Yaygın

Kan kreatinin artı

Yaygın

Transaminaz (SGPT ve SGOT)

artı

Yaygın

Bilirubin artı

Yaygın

Kan alkalin fosfataz artı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

ır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20’sinde a

ır diyare

gözlenmi

tir. De

erlendirilebilir kürlerin %14’ünde a

ır diyare meydana gelir.

rinotekan

infüzyonu sonrası ilk sıvı dı

kının görülmeye ba

lamasına kadar geçen medyan süre 5 gündür.

Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yakla

ık %10’unda bulantı ve

kusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10’undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların %78,7’sinde nötropeni gözlenmi

olup %22,6’sında a

ır (nötrofil sayısı

<500

hücre/mm³)

olarak

saptanmı

tır.

erlendirilebilir

kürlerde,

hastaların

%18’inin

nötrofil sayısı 1000 hücre/mm³’ün altında, bunların %7,6’sının ise < 500 hücre/mm³ dür.

Tam iyile

meye genellikle 22 günde ula

ılmı

tır.

ır nötropeni ve ate

: Hastaların % 6,2’si ve kürlerin %1,7’sinde a

ır nötropeni ile birlikte

gözlenmi

tir.

Hastaların

yakla

ık %10,3’ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmi

tir (kürlerin %2,5’i).

Bunların %5,3’ünde (kürlerin %1,1’i) a

ır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle

sonuçlanmı

tır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7’sinde anemi bildirilmi

tir (%8’inde hemoglobin <8

g/dl ve %0,9’unda hemoglobin <6,5 g/dl).

12 / 27

Trombositopeni:

Hastaların

%7,4’ü

kürlerin

%1,8’inde

trombositopeni

(<100.000

hücre/mm³) gözlenmi

tir. Hastaların %0,9’unda ve kürlerin % 0,2’sinde trombosit sayısı

50.000

hücre/mm³

olarak

bulunmu

tur.

Hastaların

hemen

hemen

hepsi

güne

kadar

iyile

me göstermi

lerdir.

Akut kolinerjik sendrom:

Monoterapide

tedavi

edilen

hastaların

9'unda

ciddi

geçici

akut

kolinerjik

sendrom

gözlenmi

tir.

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10’undan azında asteni ciddi düzeydedir.

rinotekan ile nedensel ili

ki açık bir

ekilde tespit edilmemi

tir.

, enfeksiyon yoklu

unda

ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmi

tir.

Laboratuvar testleri:

lerleyici karaci

er metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen

fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta

iddette artısı artı

ı sırasıyla %9,2, %8,1 ve

%1,8 hastada gözlenmi

tir.

Hastaların

%7,3’ünün

serum

kreatinin

düzeyinde

geçici

hafif-orta

iddette

artı

gözlenmi

tir.

KOMB

NASYON TEDAV

S

rinotekan ile ili

kilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmı

tır.

rinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendi

ine veya tersinin oldu

una dair

kanıt

bulunmamaktadır.

Setuksimab

kombinasyon

halinde

kullanımda,

olarak

bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.:akne formunda

döküntü %88). Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkında

bilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

rinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ili

kili ba

lıca önemli risk 3.derece

hipertansiyondur. Ayrıca, sadece

rinotekan /bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu

rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklı

ında küçük bir artı

görülmü

tür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili di

er bilgiler ve advers reaksiyonlar için,

bevasizumabın ürün bilgilerine ba

vurulmalıdır.

rinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek ba

ına kullanımı ile

görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek ba

ına kullanımı ile görülenden daha yüksek

sıklıkta görülen advers etkiler

unlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: Tromboz/emboli; Yaygın, tüm derecelerdeki

advers etkiler: a

ırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak iskemi/enfarktüs; Yaygın, derece 3 ve

derece 4 advers etkiler: febril nötropeni. (Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için,

kapesitabin kısa ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

rinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek ba

ına

kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek ba

ına kullanımı ile görülenden

daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler

unlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve

kardiyak iskemi/enfarktüs. (Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için,

kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

13 / 27

rinotekan

metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalı

ılmı

tır.

Derece 3 hipertansiyon, bolus

rinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilgili ba

lıca

önemli risk olu

turmu

tur. Buna ek olarak, bu rejimle diyarenin ve lökopeninin derece 3/4

kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus

rinotekan/5-FU/FA alan hastalara kıyasla küçük bir

artı

olmu

tur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde advers reaksiyonlar hakkında di

bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Klinik ara

tırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında

kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri ve subkutanöz doku

bozukluklarındaki

derece

sık

görülen

muhtemel

advers

olayları

açıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m

rinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun

uygulanması sırasında ortaya çıkan ve

rinotekan tedavisi ile ili

kisi muhtemel ya da olası

olan yan etkiler a

ıda sıralanmı

tır:

Kombinasyon tedavisinde irinotekan ile bildirilen advers reaksiyonlar (Her 2 haftalık

programda 180 mg /m

2

)

MedDRA sistem organ sınıfı

Sıklık kategorisi

Tercih edilen terim

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın

Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Trombositopeni

Çok yaygın

Nötropeni

Çok yaygın

Anemi

Yaygın

Febril nötropeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın

İş

tah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Kolinerjik sendrom

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Diyare

Çok yaygın

Kusma

Çok yaygın

Bulantı

Yaygın

Karın a

rısı

Yaygın

Kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Alopesi

(geri

dönü

ümlü)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine

kin hastalıklar

Çok yaygın

Mukozal inflamasyon

Çok yaygın

Asteni

Yaygın

Yüksek ate

tırmalar

Çok yaygın

Transaminaz (SGPT ve

SGOT) artı

Çok yaygın

Bilirubin artı

14 / 27

Çok yaygın

alkalin

fosfataz

artı

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

ır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1’inde a

ır diyare

gözlenmi

tir. De

erlendirilebilir kürlerin %3,9’unda a

ır diyare meydana gelir.

Bulantı ve kusma: Daha dü

ük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile kar

ıla

ılmı

tır (hastalarda

görülme sıklı

ı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Kabızlık:

rinotekan'a ve / veya loperamid'e göre kabızlık hastaların% 3,4'ünde görülmü

tür.

Nötropeni: Hastaların %82,5’inde nötropeni gözlenmi

olup %9,8’inde a

ır (nötrofil sayısı

<500 hücre/mm³) olarak saptanmı

tır. De

erlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3’ünün

nötrofil sayısı 1000 hücre/mm³’ün altında, %2,7’sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ idi.

Tam iyile

meye genellikle 7-8 günde ula

ılmı

tır.

: Hastaların % 3,4’ü ve kürlerin %0,9’unda a

ır nötropeni ile birlikte ate

gözlenmi

tir.

Hastaların

yakla

%2’sinde

enfeksiyöz

ataklar

meydana

gelmi

(kürlerin

%0,5’i).

Bunların %2,1’inde (kürlerin %0,5’i) beraberinde a

ır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka

da ölümle sonuçlanmı

tır.

Anemi: Hastaların %97,2’sinde anemi bildirilmi

tir (%2,1’inde hemoglobin <8 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %32,6’sında ve kürlerin %21,8’inde trombositopeni (<100.000

hücre/mm³)

gözlenmi

tir.

Hiçbir

ciddi

trombositopeni

(<50.000

hücre/mm³)

vakası

ıla

ılmamı

tır.

Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut

kolinerjik sendrom gözlenmi

tir.

Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2’sinde asteni ciddi düzeydedir.

rinotekan

ile nedensel ili

ki açık bir

ekilde tespit edilmemi

tir.

, enfeksiyon yoklu

unda ve ciddi

nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmi

tir.

Laboratuvar testleri

lerleyici karaci

er metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT,

alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artı

(1. ve 2.

derece) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 ve %10’unda gözlenmi

tir. Hastaların sırasıyla

%1’inde

geçici

3.derece

artı

gözlenmi

tir.

derece

artı

hiç

gözlenmemi

tir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artı

bildirilmi

tir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmi

olup ço

unlukla kusma ve diyareye

lıdır.

HAFTALIK

R

NOTEKAN

DOZAJI

LE

KL

N

K

ÇALI

MALARDA

RAPORLANAN D

İĞ

ER ADVERS ETK

NL

KLER

15 / 27

rinotekanla yapılan klinik çalı

malarda bildirilen ilaçla ilgili ilave vakalar: A

rı, sepsis,

rektal bozukluk, GI monilisi, hipomagnezemi, döküntü, cilt belirtileri, anormal yürüme,

konfüzyon, ba

rısı, senkop, cilt kızarması, bradikardi, idrar yolu enfeksiyonu, gö

üs a

rısı,

artmı

GGTP, ekstravazasyon ve tümör lizis sendromu, kardiyovasküler bozukluklar (anjina

pektoris,

kalp

durması,

miyokard

enfarktüsü,

miyokardiyal

iskemi,

periferik

vasküler

bozukluk, vasküler bozukluk) ve tromboembolik olaylar (arteryel tromboz, serebral enfarktüs,

serebrovasküler

olay,

derin

tromboflebit,

ekstremitede

emboli,

pulmoner

embol,

tromboflebit, tromboz ve ani ölüm) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pazarlama Sonrası Gözetim

Pazarlama sonrası gözetimden kaynaklanan sıklıklar bilinmemektedir (mevcut verilerden

tahmin edilemez).

MedDRA sistem organ sınıfı

Tercih edilen terim

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bakteriyolojik

olarak

belgelenmi

Psödomembranöz

kolit

(Clostridium

difficile)

Sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Antiplatelet

antikorlarla

periferik

trombositopeni

ıklık sistemi hastalıkları

ırı duyarlılık reaksiyonu

Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Dehidrasyon (diyare ve kusmaya ba

olarak)

Hipovolemi

Sinir sistemi hastalıkları

Konu

bozuklukları

genelde

geçici

olup, bazı vakalarda olay, irinotekanın

infüzyonu

sırasında

veya

kısa

süre

sonra

görülen

kolinerjik

sendroma

atfedilir.

Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Hipertansiyon (infüzyon sırasında veya

sonrasında)

Kardiyo dola

ım yetmezli

Vasküler Hastalıklar

Hipotansiyon*

Solunum,

bozuklukları

mediastinal hastalıklar

rinotekan tedavisi sırasında pulmoner

infiltrat

olarak

bulunan

interstisyel

pulmoner hastalık nadirdir; Dispne gibi

erken

belirtiler

bildirilmi

(bkz.

Bölüm 4.4).

Dispne (bkz. Bölüm 4.4)

Hıçkırık

16 / 27

Gastrointestinal hastalıklar

ırsak tıkanıklı

leus:

Önceden

kolit

olmaksızın

ileus

vakaları da bildirilmi

tir.

Megakolon

Gastrointestinal hemoraji

Kolit: Bazı vakalarda kolit, ülserasyon,

kanama,

ileus

veya

enfeksiyon

nedeniyle komplike olur.

Tiflit

skemik kolit

Ülseratif kolit

Gastrointestinal kanama

Semptomatik

veya

asemptomatik

pankreas enzim yüksekli

ırsak delinmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Cilt reaksiyonları

Kas-iskelet

bozuklukları,

doku

kemik hastalıkları

Kas kasılması veya krampları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Böbrek

yetmezli

akut

böbrek

yetmezli

i genelde enfekte hale gelen

hastalarda

veya

ciddi

gastrointestinal toksisiteden arındırılmı

hacim.*

Böbrek yetmezli

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine ili

kin hastalıklar

nfüzyon yeri reaksiyonları

tırmalar

Kan amilazı artı

Lipaz artı

Hipokalemi

unlukla diyare ve kusma ile ili

kili

hiponatremi

Progresif

karaci

metastazı

yoklu

unda

serum

transaminaz

düzeylerinde çok nadiren artı

lar (örn,

AST ve ALT) bildirilmi

tir.

*Diyare ve / veya kusma ile ili

kili dehidrasyon atakları veya sepsis ya

ayan hastalarda

nadiren

böbrek

yetmezli

hipotansiyon

veya

kardiyo

dola

yetmezli

vakaları

gözlemlenmi

tir.

17 / 27

üpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

üpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

ımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sa

lar. Sa

lık mesle

i mensuplarının herhangi bir

üpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz a

ımı ve tedavisi

Önerilen

terapötik

dozun

yakla

katı

dozlarda

ölümcül

olabilecek

ımı

bildirilmi

tir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, a

ır nötropeni ve a

ır diyaredir.

Diyare nedeniyle olu

an dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu

tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir.

NOCAM’ın doz a

ımı için bilinen bir

antidotu yoktur.

5.

FARMAKOLOJ

K ÖZELL

KLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar

ATC kodu: L01XX19

Deneysel veri

rinotekan,

kamptotesinin

yarı-sentetik

türevidir.

topoizomeraz

I’in

spesifik

inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Ço

u dokuda karboksilesteraz tarafından

SN-38’e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmi

topoizomeraz I üzerinde

irinotekandan daha etkili ve çe

itli murin ve

insan tümör hücre serileri üzerinde daha

sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I’in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli

DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye

neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana ba

ımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38’in in vitro olarak P-glikoprotein MDR tarafından anlamlı

düzeyde tanınmadı

ı görülmü

tür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre

dizilerine kar

ı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca

irinotekan,

murin

tümör

modellerinde

(P03

pankreatik

duktal

adenokarsinom,

MA16/C

meme

adenokarsinomu,

kolon

adenokarsinomları)

insan

ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, ST-15 ve SC-

16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geni

bir antitümör etkinli

e sahiptir.

rinotekan,

P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden

tümörlere kar

ı da aktiftir.

rinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz

inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi ba

arısızlıkla sonuçlanmı

metastatik kolorektal kanserli 980’den fazla

hastada,

üç

haftada

dozaj

takviminde

II/III

klinik

çalı

maları

gerçekle

tirildi.

Çalı

manın

langıcında

5-FU

belgelenmi

progresyon

gösteren

hastada

irinotekan’ın etkinli

i de

erlendirildi.

18 / 27

Faz III

Destek tedaviye kar

ılık

rinotekan

5FU’ya kar

ılık

rinotekan

rinotekan

Destek tedavi

rinotekan

5FU

N=183

n=90

P de

eri

N=127

n=129

P de

eri

6.aydaki

progresyonsuz

sa

kalım (%)

33.5 *

26.7

p=0.03

12.aydaki

sa

kalım (%)

36.2 *

13.8

p=0.0001

44.8 *

32.4

p=0.0351

Medyan

sa

kalım

(ay)

9.2*

p=0.0001

10.8*

p=0.0351

NA: Uygulanamaz.

statistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalı

malarında,

6.aydaki progresyonsuz sa

kalım %30 iken medyan sa

kalım 9 aydı. Progresyona kadar

geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.

laveten, ardı

ık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125

mg/m

’lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada

ıla

tırmalı olmayan faz II çalı

maları gerçekle

tirildi. Bu çalı

malarda progresyona kadar

geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sa

kalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık

dozaj planı ile kıyaslandı

ında, 125 mg/m

’lik ba

langıç dozunda 193 hastada benzer bir

güvenlik profili gözlendi.

lk sıvı dı

kının ba

lamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamı

metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da

haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalı

ması yürütüldü.

ki haftada bir dozaj rejiminin

1.günü 180 mg/m

irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m

intravenöz

infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m

intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600

mg/m

intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmi

tir. 2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı

doz ve zaman planında uygulanmı

tır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m

irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m

intravenöz infüzyon)

daha sonra 5- FU (24 saat boyunca 2300 mg/m

intravenöz infüzyon) infüzyonu takip

etmi

tir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalı

masında irinotekan’ın

etkinli

i tedavi edilmi

198 hastada de

erlendirilmi

tir:

Kombinasyon tedavileri

(n=198)

Haftalık program

(n=50)

2 haftada bir program

(n=148)

rinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

rinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

rinotekan

+5FU/FA

5FU/FA

Yanıt oranı

(%)

40.8 *

23.1 *

51.2 *

28.6 *

37.5 *

21.6 *

p de

eri

p<0.001

p=0.045

p=0.005

Progresyona

19 / 27

kadar geçen

medyan süre

(ay)

p de

eri

p<0.001

p=0.001

Medyan

yanıt süresi

(ay)

p de

eri

p=0.043

Medyan yanıt

süresi ve

stabilizasyon

(ay)

p de

eri

p<0.001

p=0.003

Tedavi

ba

arısızlı

ına

kadar geçen

medyan süre

(ay)

p de

eri

p=0.0014

p<0.001

Medyan

sa

kalım (ay)

16.8

14.0

19.2

14.1

15.6

13.0

p de

eri

p=0.028

p=0.041

5 FU: 5- fluorourasil

FA: folinik asit

AD: anlamlı de

*: her bir protokol popülasyon analizi için

iddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmı

hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmı

hastalarda %25,6 idi.

iddetli nötropeni

(nötrofil sayısı <500 hücre/mm

) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak

rinotekan uygulanmı

hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmı

hastalarda %2,4 idi.

Ek olarak hastanın genel sa

lık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan

kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde

daha uzundu.

çalı

mada

EORTC

QLQ-C30

anket

formu

kullanılarak

kalitesi

erlendirildi.

Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima

daha

geç

oldu.

Genel

lık

Durumu/Ya

kalitesi

erlendirmesi

irinotekan

kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan

kombinasyonunun ya

am kalitesini etkilemeden etkinli

ine ula

abildi

ini göstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemi

metastatik kolorektal

kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalı

mada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak

5-florourasil/folinik

asit

(5-FU/FA)

tedavisiyle

(599

hasta)

aynı

tedaviye

setuksimab

katılmasını kar

ıla

tırmı

tır. KRAS durumu de

erlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS

al tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmu

tur.

Bu çalı

madan elde edilen etkililik verileri a

ıdaki tabloda özetlenmi

tir:

20 / 27

Genel popülasyon

KRAS do

al tip popülasyon

De

i

ken/de

er

Setuksimab

+

FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Setuksimab

+

FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=172)

ORR

% (% 95 GA)

46.9

(42.9, 51.0)

38.7 (34.8,

42.8)

59.3

(51.6, 66.7)

43.2

(35.8, 50.9)

p-de

0.0038

0.0025

Risk oranı

(% 95 GA)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

p-de

0.0479

0.0167

GA: Güven aralı

FOLFIRI:

rinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA

ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)

PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sa

kalım süresi”

rinotekan

içeren

sitotoksik

tedavinin

ba

arısızlı

ı

sonrasında

setuksimab

ile

birlikte

kullanım:

rinotekan

setuksimab

kombinasyonunun

etkinli

klinik

çalı

mada

incelenmi

tir.

rinotekan içeren sitotoksik tedavisi ba

arısızlıkla sonuçlanmı

ve Karnofsky performans

durumu en az 60 olan –ki ço

unda Karnofsky performans durumu

80 idi– EGFR-eksprese

eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi almı

tır.

EMR 62 202-007: Bu randomize çalı

ma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta)

ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) kar

ıla

tırmı

tır.

IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalı

ma 138 hastada kombinasyon tedavisini

incelemi

tir.

Bu çalı

malardan elde edilen etkinlik verileri a

ıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalı

ma

N

ORR

DCR

PFS (ay)

OS (ay)

n

(%)

% 95

GA

n

(%)

% 95

GA

Medyan

% 95

GA

Medyan

% 95

GA

Setuksimab +

rinotekan

EMR 62

202-

007

218

(22.9)

17.5,

29.1

(55.5)

48.6,

62.2

4.1

2.8,

4.3

8.6

7.6,

9.6

IMCLCP02-

9923

138

(15.2)

9.7,

22.3

(60.9)

52.2,

69.1

2.9

2.6,

8.4

7.2,

10.3

Setuksimab

EMR 62

202-

007

111

(10.8)

5.7,

18.1

(32.4)

23.9,

42.0

1.5

1.4,

2.0

6.9

5.6,

9.1

21 / 27

GA = Güven aralı

ı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi

yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt

veren hastalar), OS = toplam sa

kalım zamanı, PFS = progresyonsuz sa

kalım

Setuksimabın

irinotekan

kombinasyonunun

etkinli

setuksimab

monoterapisinden,

objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sa

kalım (PFS)

yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmi

çalı

mada, genel sa

kalım üzerinde bir etki

görülmemi

tir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalı

ma, metastatik kolon veya rektum

kanserinde 1.basamak

rinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu de

erlendirdi

(AVF2107g

Çalı

ması).

rinotekan/5FU/FA

kombinasyonuna

bevasizumabın

eklenmesi

toplam sa

kalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artı

la sonuçlandı. Toplam sa

kalım ile

ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen ya

, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün

lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalı

ın süresine göre tanımlanmı

tüm hasta alt gruplarında gözlendi. (bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g

Çalı

masının etkinlik sonuçları a

ıdaki tabloda özetlenmektedir.

AVF2107g

1. kol

rinotekan/5FU/FA +

Plasebo

2. kol

rinotekan/5FU/FA +

Bevasizumab

a

Hasta sayısı

411

402

Toplam sa

kalım

Medyan zaman (ay)

15.6

20.3

% 95 Güven aralı

ı

14.29 – 16.99

18.46 – 24.18

Risk oranı

0.660

p-de

eri

0.00004

Progresyonsuz

sa

kalım

Medyan zaman (ay)

6.2

10.6

Risk oranı

0.54

p-de

eri

< 0.0001

Toplam yanıt oranı

(%) Oran

34.8

44.8

% 95 Güven aralı

ı

30.2 – 39.6

39.9 – 49.8

p-de

eri

0.0036

Yanıtın devam süresi

Medyan zaman (ay)

7.1

10.4

25–75 yüzde (ay)

4.7 – 11.8

6.7 – 15.0

2 haftada bir 5 mg/kg

Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalı

masından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik

kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine

olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m

langıç dozu ile kapesitabin tedavisi

verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardı

ık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi

(n=410) alacak

ekilde randomize edilmi

tir. Ardı

ık tedavi, birinci basamakta kapesitabin

22 / 27

(14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m

), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350

mg/m

), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m

) ve

oksaliplatin

(1.günde

mg/m

kombinasyon

tedavisini

içermektedir.

Kombinasyon

tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m

) ve

irinotekan (1. günde 250 mg/m

) kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin

gün

boyunca

günde

kere

1000

mg/m

oksaliplatin

günde

mg/m

kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmı

tır. Birinci

basamak

tedavide,

tedavi

hedeflenen

popülasyondaki

(Intent-to-treat[ITT])

medyan

progresyonsuz sa

kalım süresi tek ba

ına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 -

6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 – 8,3 ay) olmu

tur (p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalı

masının (AIO KRK 0604) ara analizinden

elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde

irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800

mg/m

langıç

dozu

kapesitabin

tedavisi

verilmesini

desteklemektedir.

hasta

kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak

ekilde randomize edilmi

tir: Kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m

uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m

dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık

infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile

birlikte

bevasizumab

tedavisi

alacak

ekilde

randomize

edilmi

tir:

Kapesitabin

hafta

boyunca günde 2 kere 1000 mg/m

doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3

haftada bir 1. günde 130 mg/m

2 saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1.

günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-

to-treat[ITT])

6.aydaki

medyan

progresyonsuz

kalım

%80’e

(XELIRI

birlikte

bevasizumab) kar

ılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmu

tur. Toplam yanıt oranı

(tam cevap ve kısmi cevap) %45’e (XELOX ile birlikte bevasizumab) kar

ılık % 47 (XELIRI

ile birlikte bevasizumab) olmu

tur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

nsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama

terminal eliminasyon yarı-ömrü yakla

ık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel)

ekilde dü

er. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yakla

ık 10

saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede oldu

undan, irinotekan ve SN-38’in lakton

(aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık

infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

ılım:

rinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde ba

lanır (%30 ila %68‘i ba

lıdır). SN-38, insan

plazma proteinlerine yüksek oranda ba

lanır (yakla

ık %95 ba

lıdır).

rinotekan ve SN-38'in

ırlıklı olarak ba

landı

ı plazma proteini albümindir.

Biyotransformasyon:

rinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönü

türülmesine karboksilesteraz

enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaci

erde gerçekle

ir. SN-38 daha sonra a

ırlıklı

olarak

UDP-glukuronozil

transferaz

(UGT1A1)

enzimi

aracılı

glukuronid

23 / 27

metaboliti olu

turmak üzere konjugasyona u

rar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha dü

enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha

üktür (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid, in vitro

iki hücre dizisinin kullanıldı

ı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine

sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m

dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60

hastada yapılan bir faz I çalı

mada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili

göstermi

tir. Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m

ve kararlı durumda da

ılım hacmi (Vss)

157 L/m

olarak bulunmu

tur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12

dakika, ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmu

tur.

SN-38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon

profili göstermi

tir. Önerilen 350 mg/m

’lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın

SN-38’in

ortalama

tepe

plazma

konsantrasyonları

sırasıyla

g/ml

ng/ml;

ortalama e

ri altında kalan alan (EAA) de

erleri de sırasıyla 34

g.saat/ml ve 451 ng.saat/ml

olarak tespit edilmi

tir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında

büyük farklılıklar göstermi

tir.

rinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38’in <%1 ve SN–38 glukuronidin de %3’tür.

ki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin

safra ve idrardan toplam atılımı yakla

ık olarak %25 (100 mg/m

) ila %50 (300 mg/m

arasında de

mektedir.

aretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalı

maları; irinotekanın intravenöz

uygulanan dozunun, %33’ünün safra aracılı

ıyla dı

kı ve %22’sinin idrar yoluyla olmak

üzere, % 50’den fazlasının de

memi

ilaç olarak atıldı

ını göstermi

tir.

rinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yakla

ık %

40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m

’lik bir irinotekan dozu, karaci

er parametreleri normal

olan

kanserli

hastalarda

mg/m

uygulandı

ında

gözlenene

benzer

plazma

ilaç

maruziyetine neden olur.

rusallık/do

rusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m

doz aralı

ında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte do

rusal olarak artar; SN-

38'in EAA'sı ise doz orantısallı

ından daha az artı

gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokineti

i, irinotekan toksisitesinde

ın etkisini ara

tırmak için prospektif olarak tasarlanmı

, 183 hastadan olu

an bir çalı

mada

erlendirilmi

tir. Bu çalı

manın sonuçları, <65 ya

ındaki hastalarla

65 ya

ındaki hastalar

ıla

tırıldı

ında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidin farmakokineti

i arasında bir

fark

olmadı

ını

göstermi

tir.

Tasarım

amacı

prospektif

olarak

etkisini

tırmak

olmayan

hastayı

kapsayan

çalı

mada,

ındaki

hastalara

kıyasla,

<65

ındaki hastalarda doza göre normalize edilmi

irinotekan farmakokinetik parametrelerinde

küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmi

tir. SN-38 için doza

göre normalize edilmi

0-24

65 ya

ındaki hastalarda <65 ya

ındaki hastalardan %11

daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı de

ildir.

24 / 27

Pediyatrik

rinotekan

metabolitlerinin

pediyatrik

popülasyondaki

farmakokineti

Avrupa'da yapılan klinik çalı

malarda ara

tırılmı

tır. Genel olarak, irinotekan farmakokineti

ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalı

malar arasında

ıla

tırılabilir niteliktedir.

Bu çalı

malar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen ara

tırılan doz farkları (ABD ve

Avrupa çalı

malarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m

ve 200 ila 720 mg/m

) ile irinotekan ve

SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen de

erlerdeki belirgin hastalar arası

kenli

e atfedilebilir.

ABD çalı

maları

rinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m

(60 dk. infüzyon, n=48) ve

125 mg/m

(90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalı

masında

belirlenmi

tir.

rinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m

doz için 17,3 ± 6,7 l/saat/m

125 mg/m

doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m

olarak yeti

kinlerdeki de

erlerden daha yüksektir.

Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmi

tir [3

hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalize

edilmi

SN-38 EAA de

erlerinin yeti

kinler ve çocuklar arasında kar

ıla

tırabilir oldu

bulgusu,

pediatrik

popülasyonunda

irinotekan

klerensinde

görülen

artı

tutarsız

olup

muhtemelen belirgin hastalar arası de

kenli

i yansıtmı

tır (SN-38 EAA'nın %CV de

erleri,

%84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri de

kenli

i dikkate alınmayarak kar

ıla

tırma

yapıldı

ında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yeti

kinlere oranla yakla

ık %30 daha

üktür.

Avrupa çalı

maları

rinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokineti

i, 200 ila 720 mg/m

'lik doz düzeylerindeki

saatlik

infüzyon,

n=77)

çalı

masında

solid

tümörlü

pediatrik

hastalarda

tırılmı

tır.

rinotekan,

SN-38,

NPC'ye

sistemik

maruziyet

dozla

orantılıdır.

rinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m²’lik irinotekan

plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m²'lik kararlı durum da

ılım hacmi de

erleriyle (ortalama ±

S.D.) belirgin hastalar arası de

kenlik göstermi

tir.

rinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara

göre %26 daha dü

üktür. Doza göre normalize edilmi

SN-38 ve SN-38G maruziyetleri,

ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda

yeti

kinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin

doza göre normalize edilmi

erleri ise daha dü

üktür.

Faz II çalı

masının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m

irinotekan

alan,

medülloblastom

veya

nöroblastom

dahil,

nükseden

veya

tedaviye

dirençli

rabdomiyosarkom

primitif

nöroektodermal

tümör

(PNET)

hastası

çocuk

ergende

irinotekanın bir toplum farmakokineti

i analizi gerçekle

tirilmi

tir.

rinotekan klerensi ve

EAA ortalama de

erleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük

kenlik

göstermi

olup,

durum

Avrupa

pediatrik

çalı

masında

belirlenene

benzerdir.

Cinsiyet

rinotekanın farmakokineti

i cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

rinotekanın farmakokineti

i üzerinde ırkın etkisi de

erlendirilmemi

tir.

25 / 27

Karaci

er yetmezli

i

Karaci

er disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e

maruziyet

göreceli

olarak

artmı

tır.

etkilerin

büyüklü

serum

toplam

bilirubin

transaminaz

konsantrasyonlarındaki

artı

ölçülen

karaci

yetmezli

inin

derecesi

orantılıdır.

Böbrek yetmezli

i

Böbrek yetmezli

inin irinotekanın farmakokineti

i üzerindeki etkisi de

erlendirilmemi

tir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in vivo

küçük

çekirdek

(mikronukleus)

testlerinde

irinotekan

SN-38’in

mutajenik

oldukları

gösterilmi

tir.

Ames testinde mutajenik bir potansiyeli bulunmadı

ı gösterilmi

tir.

13 hafta boyunca haftada bir kez en fazla 150 mg/m

maksimum dozda (insan için önerilen

dozun yarısından az) tedavi edilen sıçanlarda, tedavi sonlandıktan 91 hafta sonra tedavi ile

kili hiçbir tümör bildirilmemi

tir.

rinotekan ile tekli ve tekrarlayan doz toksisite çalı

maları, farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde

yürütülmü

tür.

toksik

etkiler

hematopoetik

lenfatik

sistemlerde

görülmü

tür.

Köpeklerde, ba

ırsak mukozasında atrofi ve fokal nekroza ba

lı gecikmeli ishal bildirilmi

tir.

Ayrıca köpekte de alopesi gözlemlenmi

tir.

Bu etkilerin

iddeti doza ba

lı ve geri döndürülebilir niteliktedir.

Üreme

rinotekan sıçanlarda ve tav

anlarda insan terapötik dozunun altındaki dozlarda teratojeniktir.

Sıçanlarda, tedavi edilen hayvanlarda dı

sal anormalliklerle do

an yavrular do

urganlıkta

azalma göstermi

tir. Bu, morfolojik olarak normal olan yavrularda görülmemi

tir. Gebe

sıçanlarda plasental a

ırlı

ın azaldı

ı ve yavrularda fetal canlılı

ın azaldı

ı ve davranı

anormalliklerin arttı

ı gözlenmi

tir.

6. FARMASÖT

K ÖZELL

KLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Sorbitol

Laktik asit

Sodyum hidroksit (pH Ayarlayıcı)

Hidroklorik asit konsantre (pH Ayarlayıcı)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir. Di

er ilaçlarla karı

tırılmamalıdır.

26 / 27

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün plastik flakondadır.

NOCAM flakonları 25°C altındaki oda sıcaklı

ında, ı

ıktan korunarak saklanmalıdır.

Çözelti oda sıcaklı

ında (yakla

ık 25ºC) ve uygun floresan ı

ında fiziksel ve kimyasal

yönlerden

saate

kadar

stabildir.

Enjeksiyonluk

dekstroz

içinde

seyreltilmi

buzdolabında (yakla

ık 2-8ºC) ı

ıktan korunarak saklanan çözeltiler 48 saat süreyle fiziksel ve

kimyasal yönden stabildir. Enjeksiyonluk %0.9 sodyum klorür ile yapılmı

karı

ımların

buzdolabında

saklanması,

tük

görülebilen

partikül

insidansı

nedeniyle,

önerilmemektedir.

rinotekan

irinotekan

karı

ımlarının

dondurulması

ilacın

presipitasyonuna neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Karı

ımların enjeksiyonluk %5

dekstroz

veya

enjeksiyonluk

sodyum

klorür

hazırlanması

durumunda,

çözeltiler

sıcaklı

ında tutulursa 6 saat içinde kullanılmalıdır. E

er rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı

aseptik ko

ullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa

NOCAM çözeltisi ilk

kırmadan (açılmadan) sonra 2-8ºC’de saklanırsa 24 saat veya oda sıcaklı

ında saklanırsa 12

saatte kullanılmalıdır.

nfüzyon çözeltisine ba

ka ilaçlar ilave edilmemelidir. Çözelti ve içinde bulundu

u kap

olanak verdi

i sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül madde ve renk

ikli

i bakımından gözle kontrol edilmelidir.

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal

hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün oldu

unca erken uygulanması önerilir.

6.5. Ambalajın niteli

i ve içeri

i

5 ml’lik bal rengi plastik flakon

(5 ml x 1 flakon)

6.6. Be

eri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve di

er özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamı

ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak

atılmalıdır.

Kullanılmamı

olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli

i” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

er potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda oldu

u gibi

NOCAM dikkatle

hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

er hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. E

mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

Parenteral

müstahzarlar,

çözelti

kabı

olanak

tanıyorsa,

uygulamadan

önce

partikül

maddelere ve renk bozulmalarına kar

ı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelere

ı inceleyin ve müstahzarı, flakondan

ırıngaya çekildi

inde tekrar inceleyin.

27 / 27

ntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

enjeksiyonla

uygulanan

ürünlerde

oldu

gibi

NOCAM

aseptik

olarak

hazırlanmalıdır (bkz.Bölüm 6.3 Raf ömrü)

Rekonstütisyon

sonrası

flakonlarda

herhangi

çökelti

gözlemlenirse,

ürün

sitotoksik

ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik

ullarda

flakondan

gereken

miktarda

kalibre

edilmi

enjektör

çekilen

NOCAM çözeltisi 250 ml’lik infüzyon torbasına veya % 0.9 sodyum klorür çözeltisi veya

% 5 glukoz çözeltisi içeren

eye enjekte edilir, 0,12 – 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon

aralı

ına seyreltilmelidir.

nfüzyon manuel olarak çevrilir ve karı

tırılır.

7. RUHSAT SAH

B

Koçak Farma

laç ve Kimya Sanayi A.

larba

ı, Gazi Cad. No : 64-66

Üsküdar /

STANBUL

Tel. : 0216 492 57 08 Fax : 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

230/65

9.

LK RUHSAT TAR

H

/RUHSAT YEN

LEME TAR

H

lk ruhsat tarihi:24.03.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ün YEN

LENME TAR

H

-