INSPRA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • INSPRA 25 MG 30 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • INSPRA 25 MG 30 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • eplerenone

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699532094001
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 30-12-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

INSPRA 50 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Eplerenon

50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

71.4 mg

Sodyum laurilsülfat

1.70 mg

Kroskarmeloz sodyum

8.50 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’ e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

INSPRA, sarı, oyma baskılı, kavisli eşkenar dörtgen şeklindedir. Bir yüzeyinde

“Pfizer”, diğer yüzeyinde “50” ve üzerinde “NSR” yazılıdır.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

Eplerenon, hipertansiyon tedavisinde tek başına veya diğer anti-hipertansifler ile

kombine olarak kullanılır.

Miyokard enfarktüsü sonrası gelişen kalp yetmezliği

Eplerenon,

standart

tedaviye

olarak,

miyokard

enfarktüsü

sonrasında

kalp

yetmezliği gelişen, sol ventrikül disfonksiyonu (LVEF ≤ %40) olan stabil hastalarda

kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmak için kullanılır.

NYHA Sınıf II (Kronik) Kalp Yetmezliği

Eplerenon, standart tedaviye ek olarak, kronik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II) ve

ventrikül

sistolik

disfonksiyonu

(LVEF

%30)

olan

yetişkin

hastalarda

kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskinin azaltılmasında kullanılır.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kişisel doz ayarlaması için 25 mg ve 50 mg’ lık dozlar bulunmaktadır. Maksimum

doz; kalp yetmezliği için günde 50 mg; hipertansiyon için günde 100 mg’ dır.

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Hipertansiyon

INSPRA’ nın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 50 mg’ dır. INSPRA’ nın tam

terapötik etkisi, 4 hafta içinde ortaya çıkar. Günde bir kez 50 mg’ a yetersiz kan

basıncı yanıtı olan hastalarda, INSPRA dozajı, günde iki kez 50 mg’ a artırılmalıdır.

Daha yüksek dozların kan basıncı üzerinde 100 mg’ dan daha belirgin etkisi olmadığı

için ve hiperkalemi risk artışıyla ilişkilendirildiği için önerilmemektedir.

Miyokard enfarktüsü sonrası gelişen kalp yetmezliği

INSPRA genellikle standart tedavilerle birlikte uygulanır. Önerilen INSPRA dozu

günde bir kez 50 mg' dır. Tedavi günde bir kez 25 mg dozunda başlatılmalı ve hasta

tarafından tolere edilebilecek şekilde ve serum potasyum düzeylerini dikkate alarak

(bkz. Tablo 1), tercihen 4 hafta içinde günde bir kez 50 mg hedef dozuna titre

edilmelidir. Eplerenon tedavisi genellikle akut miyokard enfarktüsü sonrası 3-14 gün

içinde başlatılmalıdır.

Doz,

Tablo

gösterildiği

gibi

serum

potasyum

düzeyleri

esas

alınarak

ayarlanmalıdır.

NYHA Sınıf II (Kronik) Kalp Yetmezliği

Kronik kalp yetmezliği NYHA Sınıf II hastaları için, tedavi günde bir kez 25 mg

dozunda başlatılmalıdır ve serum potasyum seviyeleri dikkate alınarak tercihen 4

hafta içinde günde bir kez 50 mg’ lık hedef doza titre edilmelidir (bkz. Tablo 1 ve

Bölüm 4.4).

Serum potasyum seviyeleri >5.0 mmol/L olan hastalara eplerenon başlanılmamalıdır

(bkz. Bölüm 4.3).

Tedaviye başlamadan, tedavinin ilk haftasında ve tedavi başladıktan bir ay sonra

veya doz ayarlamasında serum potasyum seviyeleri ölçülmelidir. Serum potasyumu

daha sonra gerektiğinde periyodik olarak değerlendirilmelidir.

Başlangıç sonrası, Tablo 1’ de gösterildiği şekilde serum potasyum seviyelerine göre

doz ayarlanmalıdır.

Tablo 1: Başlangıç sonrası doz ayarlama tablosu

Serum

potasyum

(mmol/L

veya mEq/L)

Yapılacak İş

Doz ayarı

<5.0

Artırma

Gün aşırı 25 mg'dan günde 25

mg'a

Günde 25 mg'dan günde 50

mg'a

5.0 - 5.4

Koruma

Doz ayarlaması yok

5.5-5.9

Azaltma

Günde 50 mg'dan günde 25

mg'a Günde 25 mg'dan gün

aşırı 25 mg'a

Gün

aşırı

mg’dan

ilaç

alımını bırakmaya

Bırakma

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Serum potasyum düzeyinin ≥6.0 mmol/L (veya

≥6.0 mEq/L) olması nedeniyle

INSPRA’ nın bırakılmasının ardından, potasyum düzeyleri 5.0 mmol/L (veya 5.0

mEq/L) altına düştüğünde eplerenon yeniden gün aşırı 25 mg olarak verilmeye

başlanabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

INSPRA aç veya tok karnına uygulanabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ayarlaması gerekmez. Azalan

böbrek fonksiyonu ile birlikte hiperkalemi oranları artar (bkz. Bölüm 4.4). Serum

potasyumu

düzenli

izlenerek

(bkz.

Bölüm

4.4)

Tablo

1’e

göre

doz ayarlaması

yapılması önerilmektedir.

NYHA Sınıf II (kronik) kalp yetmezliği ve orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin

klerensi

30-60

ml/dak)

olan

hastalarda;

gün

aşırı

dozda

tedaviye

başlanılmalıdır ve potasyum seviyelerine göre doz ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 1).

Serum potasyumunun düzenli olarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan miyokard enfarktüs sonrası kalp yetmezliği olan

hastalarda

deneyim

bulunmamaktadır.

hastalarda

eplerenon

dikkatli

kullanılmalıdır.

Kreatinin

klerensi

<

ml/dak

olan

hastalarda

mg’ın

üzerindeki

dozlar

çalışılmamıştır.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) eplerenon

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Eplerenon diyaliz edilemez.

Orta ila ağır şiddette böbrek yetmezliği veya mikroalbüminürili Tip II diyabeti olan

hipertansif hastalarda: bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozunun

ayarlanması gerekmez. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda

eplerenonun sistemik maruziyetinde artış nedeniyle, bu hastalarda özellikle yaşlı ise

serum potasyum seviyelerinin sık ve düzenli olarak izlenmesi önerilir

(bkz. Bölüm

4.4).

Pediyatrik popülasyon:

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Yetişkinlerdekilere

benzer

maruziyet

üreten

mg’

kadar

günlük

dozlarda

eplerenon ile tedavi edilen, 4 ila 16 yaşlarındaki 304 hipertansif pediyatrik hastaların

dahil

olduğu

haftalık

çalışmada,

eplerenon

basıncını

etkili

biçimde

düşürmemiştir. Bu çalışmada ve 149 hastanın (5 ile 17 yaş aralığındaki) dahil olduğu

1 yıllık pediyatrik güvenlilik çalışmasında, rapor edilen advers olayların insidansı

yetişkinlerinkine benzerdir.

Yaşı daha büyük pediyatrik hastalarda yapılan çalışmanın etkililik göstermemesi

nedeniyle, 4 yaşından küçük hipertansif hastalarda eplerenon incelenmemiştir.

Eplerenonun

etkililiği

güvenliliği,

kalp

yetmezliği

olan

pediyatrik

hastalarda

incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyonda eplerenon kullanımının önerilmesi için yeterli veri yoktur;

dolayısıyla pediyatrik yaş grubunda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda başlangıç dozu ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.4). Renal

fonksiyondaki yaşa bağlı azalma nedeniyle yaşlı hastalarda hiperkalemi riski artar.

Ayrıca artmış sistemik maruziyet ile komorbiditenin bağlantılı olduğu durumda,

özellikle hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliğinde risk daha da fazla artabilir.

Serum potasyum düzeyinin düzenli olarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer ilaçlarla birlikte uygulama:

Hafif

orta

güçteki

CYP3A4

inhibitörleri

birlikte

kullanım

durumunda

(

amiodaron, diltiazem ve verapamil gibi) tedaviye günde bir kez 25 mg’lık dozla

başlanılmalıdır. Doz günde bir kez 25 mg’ ı aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3.

Kontrendikasyonlar

Bütün hastalar için:

Eplerenon veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan

hastalara.

Klinik olarak önemli hiperkalemisi veya hiperkalemiyle ilişkili hastalığı olan

hastalara

eplerenon uygulanmamalıdır.

Serum potasyum düzeyi başlangıçta >5.0 mmol/L (mEq/L) olan hastalara

Şiddetli derecede renal yetersizliği olan hastalara (her 1,73 m

için GFR < 30

mL/dakika)

Şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalara (Child-Pugh Sınıf C)

Eplerenon

potasyum

tutucu

diüretikler

veya

ketokonazol,

itrakonazol,

nefazodon, trolendomisin, telitromisin, klaritromisin, ritonavir ve nelfinavir gibi

güçlü CYP 3A4 inhibitörleri birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

anjiyotensin

dönüştürücü

enzim

inhibitörü

anjiyotensin

reseptör

blokörü ile üçlü kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Hipertansiyon tedavisi alan hastalarda:

INSPRA, aşağıdakilere sahip hastalarda, hipertansiyon tedavisinde kontrendikedir.

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Mikroalbüminürisi olan tip 2 diyabet,

Erkeklerde serum kreatinin >2.0 mg/dL veya kadınlarda >1.8 mg/dL,

Kreatinin klerensi <50 mL/dak veya

Potasyum

takviyeleri

veya

potasyum

tutucu

diüretiklerin

(örn.

amilorid,

spironolakton veya triamteren) eşzamanlı uygulaması.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi

Eplerenon kullanımı sırasında hiperkalemi riski artar. Bu risk, hasta seçimi, belirli

eşlik eden tedavilerden kaçınılması ve izlem yoluyla en aza indirilebilir. Tedavinin

başlangıcında ve dozda bir değişiklik yapıldığında tüm hastalardaki serum potasyum

düzeyleri izlenmelidir.

Ardından hiperkalemi

geliştirme riski bulunan

hastaların

(özellikle

böbrek

yetersizliği

olan

yaşlı

hastaların

(bkz.

Bölüm

4.2)

mikroalbüminürili

diyabetik

hastaların)

periyodik

olarak

izlenmesi

önerilir.

Hiperkalemi riskini artıracağından, eplerenon tedavisine başladıktan sonra potasyum

desteğinin

kullanılması

önerilmez

(bkz.

Bölüm

4.3).

Eplerenon

dozunun

düşürülmesinin serum potasyum düzeylerini azalttığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Bir çalışmada, eplerenon tedavisine hidroklorotiyazid eklenmesinin serum potasyum

düzeylerindeki artışları dengelediği gösterilmiştir.

Hiperkalemi

oranları,

böbrek

fonksiyonunun

bozulmasıyla

birlikte

artar.

Serum

kreatinin düzeyleri >2.0 mg/dL (erkeklerde) veya >1.8 mg/dL (kadınlarda) ya da

kreatinin klerensi ≤50 mL/dak olan hipertansiyon hastaları, INSPRA ile tedavi

edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Serum kreatinin düzeyleri >2.0 mg/dL (erkeklerde)

veya >1.8 mg/dL (kadınlarda) ya da kreatinin klerensi ≤50mL/dak olan miyokard

enfarktüs sonrası konjestif kalp yetersizliği (KKY) hastaları, INSPRA ile dikkatli

şekilde tedavi edilmelidir.

Ayrıca

miyokard

enfarktüsü

sonrası

konjestif

kalp

yetmezliği

özellikle

proteinürisi olan diyabetik hastalar dikkatli şekilde tedavi edilmelidir. EPHESUS

çalışmasında, başlangıç idrar analizinde, hem diyabeti hem de proteinürisi olan

hastalardan oluşan alt grupta, sadece diyabeti veya sadece proteinürisi olan hastalara

kıyasla hiperkalemi oranlarında artış olmuştur.

inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokörü

birlikte

kullanımda

hiperkalemi

riski

artabilir.

nedenle

üçlü

kombinasyon

halinde

kullanılmamalıdırlar.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Potasyum düzeyleri, diyabetik mikroalbüminüri dahil böbrek fonksiyonları yetersiz

olan

hastalarda

düzenli

olarak

izlenmelidir.

Azalan

renal

fonksiyonla

birlikte

hiperkalemi

riski

artar.

diyabet

mikroalbüminürisi

olan

hastalarda

Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure and Survival Study-

EPHESUS çalışmasından elde edilen veriler sınırlıyken söz konusu az sayıda hastada

hiperkalemi görülme oranının arttığı gözlenmiştir. Dolayısıyla, bu hastaların dikkatle

tedavi edilmesi gerekir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Hafif

orta

şiddette

karaciğer

yetersizliği

olan

hastalarda

serum

potasyum

düzeylerinin 5.5 mmol/L üzerine çıkmadığı gözlenmiştir (Child Pugh Sınıf A ve B).

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda elektrolit düzeylerinin

izlenmesi gereklidir. Ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf C)

eplerenon kullanımı değerlendirilmemiştir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.2 ve 4.3).

Non Steroidal Anti İnflamatuvar İlaçlar (NSAİ İlaçlar)

Diğer potasyum tutucu ajanların NSAİ ilaçlarla birlikte uygulanmasının böbrek

fonksiyonu yetersiz olan hastalarda hiperkalemiye neden olduğu gösterilmiştir (bkz.

Bölüm 4.5).

Lityum, siklosporin ve takrolimus eplerenon ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.5).

CYP3A4 İndükleyicileri ve inhibitörleri

INSPRA’ nın güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm

4.5).

Potasyum tutucu diüretikler

Spironolakton, amilorid, triamteren gibi potasyum tutucu diüretiklerin eş zamanlı

kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

tıbbi

ürün

71.40

laktoz

monohidrat

içerir.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi

olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün 1.70 mg sodyum laurilsülfat ve 8.50 mg kroskarmeloz sodyum içerir.

durum,

kontrollü

sodyum

diyetinde

olan

hastalar

için

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Potasyum tutucu diüretikler ve potasyum destekleri:

Hiperkalemi riskini artırması nedeniyle; eplerenon, potasyum tutucu diüretik ve

potasyum desteği alan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve bkz. Bölüm

4.4). Potasyum tutucu diüretikler; antihipertansif ilaçlar ve diüretiklerin etkilerini

potansiyalize edebilir.

ADE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB):

Bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ADE) ve bir anjiyotensin reseptör

blokörü (ARB) ile kombinasyon halinde eplerenon kullanıldığında hiperkalemi riski

artabilir.

Yaşlılar

gibi

özellikle

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

için

risk

taşıyan

hastalarda serum potasyum seviyeleri ve böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi

önerilir. Bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ADE) ve bir anjiyotensin

reseptör blokörü (ARB) ile eplerenonun üçlü kombinasyonu kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.3 ve bkz. Bölüm 4.4).

Lityum:

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Eplerenonun

lityumla

birlikte

kullanımı

ilgili

ilaç

etkileşim

çalışmaları

gerçekleştirilmemiştir. Diüretikler ve ADE inhibitörleriyle eş zamanlı olarak lityum

alan hastalarda lityum toksisitesi rapor edilmiştir. Eplerenon ile lityumun birlikte

uygulanmasından

kaçınılmalıdır.

Eğer

kombinasyona

gereksinim

duyulursa,

serum lityum düzeyleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin, takrolimus:

Siklosporin

takrolimus;

böbrek

fonksiyon

bozukluğuna

neden

olabilir

hiperkalemi riskini artırabilir. Siklosporin veya takrolimus ile eplerenonun birlikte

kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer gerekirse, eplerenon tedavisi sırasında siklosporin

veya takrolimus uygulanacağı zaman, serum potasyum ve böbrek fonksiyonunun

yakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Non Steroidal Anti İnflamatuvar İlaçlar (NSAİ İlaçlar)

NSAİ ilaçlarla tedavi, özellikle risk altındaki hastalarda direkt glomerüler filtrasyon

üzerine etki ederek, akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. Eplerenon ile NSAİ ilaç

alan hastalar; tedavi öncesinde uygun şekilde hidrate edilmeli ve renal fonksiyon

açısından izlenmelidir.

Trimetoprim:

Trimetoprimin

eplerenon

birlikte

uygulanması

hiperkalemi

riskini

artırır.

Özellikle

böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

yaşlılarda

serum

potasyumu

böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Alfa-1-blokörler (örn. prazosin, alfuzosin): Alfa-1-blokörler ile eplerenon kombine

edildiğinde,

hipotansif

etki

ve/veya

postural

hipotansiyonda

artış

potansiyeli

bulunmaktadır.

Alfa-1-blokörün

birlikte

uygulanması

sırasında,

postural

hipotansiyonun klinik izlenmesi önerilmektedir.

Trisiklik antidepresanlar, nöroleptikler, amifostin, baklofen: Bu ilaçların eplerenon

ile birlikte uygulanması, antihipertansif etkilerde ve postural hipotansiyon riskinde

potansiyel artışa neden olabilir.

Glukokortikoidler,

tetrakosaktid:

ilaçlarla

eplerenonun

birlikte

uygulanması,

antihipertansif etkilerde potansiyel azalmaya (sodyum ve sıvı retansiyonu) neden

olabilir.

Farmakokinetik etkileşimler

İn vitro

çalışmalarda eplerenonun CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 veya

CYP3A4

izoenzimlerinin

inhibitörü

olmadığı

gösterilmiştir.

Eplerenon

glikoproteinin bir substratı veya inhibitörü değildir.

Digoksin

Eplerenon ile birlikte uygulandığında, digoksinin sistemik maruziyeti (eğri altındaki

alan - EAA) %16 oranında (%90 Güven Aralığı - GA: %4-%30) artmaktadır.

Digoksin terapötik aralığın üst limitine yakın dozda uygulandığında; dikkat edilmesi

gerekir.

Varfarin

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Varfarin

birlikte

kullanıldığında

klinik

olarak

anlamlı

farmakokinetik

etkileşim tespit edilmemiştir. Varfarin terapötik aralığın üst limitine yakın dozda

uygulandığında; dikkat edilmesi gerekir.

CYP3A4 substratları

Midazolam

sisaprid

gibi

CYP3A4

substratları

yapılan

farmakokinetik

çalışmaların sonuçları, bu ilaçlar eplerenon ile birlikte uygulandığında hiçbir anlamlı

farmakokinetik etkileşim olmadığını göstermiştir.

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: Eplerenon, CYP3A4 enzimini inhibe eden ilaçlarla

birlikte

uygulandığında,

önemli

farmakokinetik

etkileşimler

ortaya

çıkabilir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü (günde iki kez 200 mg ketokonazol) eplerenonun

EAA’sında %441 oranında artışa yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.3). Bu nedenle

eplerenonun

ketokonazol,

itrakonazol,

ritonavir,

nelfinavir,

klaritromisin,

telitromisin

nefadazon

gibi

güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

eşzamanlı

kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hafif ila orta CYP3A4 inhibitörleri: Eritromisin, sakinavir, amiodaron, diltiazem,

verapamil ve flukonazol ile eşzamanlı uygulama, EAA’da %98 - 187 arasında

değişen anlamlı farmakokinetik artışlara neden olmuştur. Bu nedenle, eplerenon

dozu, CYP3A4’ün hafif ila orta düzeyde inhibitörleri ile birlikte uygulandığında,

günlük 25 mg’ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 indükleyicileri

St John's wort’un (Sarı Kantaron) (güçlü CYP3A4 indükleyicisi) eplerenon ile

birlikte uygulanması, eplerenon EAA düzeyinde %30’ luk bir azalmaya yol açmıştır.

Eplerenon

düzeyindeki

daha

belirgin

azalma,

rifampisin

gibi

daha

güçlü

CYP3A4 indükleyicileri ile ortaya çıkabilir. Eplerenon etkisinde azalma riski nedeni

güçlü

CYP3A4

indükleyicilerinin

(rifampisin,

karbamazepin,

fenitoin,

fenobarbital, St John’s wort) eplerenon ile eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz.

Bölüm 4.4).

Antiasitler

farmakokinetik

klinik

çalışmanın

sonuçlarına

göre,

eplerenon

antiasitler

birlikte uygulandığında belirgin bir etkileşim beklenmemektedir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar/Doğum

kontrolü

(Kontrasepsiyon)

Eplerenonun, gebe kadınlarda kullanımı için yeterli veri mevcut değildir. INSPRA’

nın, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmasının potansiyel yararı

fetusa olan potansiyel risk ile karşılaştırılarak kontrasepsiyon yöntemi kullanılıp

kullanılmayacağına karar verilmelidir.

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Gebelik dönemi

Eplerenonun, gebe kadınlarda kullanımı için yeterli veri mevcut değildir. INSPRA,

gebelikte

sadece

potansiyel

yarar

fetusa

olan

potansiyel

riskten

fazla

kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya

da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan

ya da dolaylı zararlı etkiler

olduğunu

göstermemektedir

(bkz.

Bölüm

5.3).

Gebe

kadınlara

verilirken

tedbirli

olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Eplerenonun

oral

uygulamadan

sonra

anne

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir. Ancak, klinik öncesi veriler, eplerenon ve/veya metabolitlerin fare

sütünde var olduğunu ve bu yolla maruz kalan fare yavrularının normal geliştiğini

göstermiştir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve emzirilen bebek üzerindeki

advers etkilerin bilinmeyen potansiyelinden dolayı, ilacın anne açısından önemi

dikkate alınarak, emzirmeye son verilmesi veya ilacın kesilmesi konusunda karar

verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi

üzerine yapılan klinik öncesi çalışmalarda insanlara özel bir risk gözlenmemiştir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eplerenonun araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkisiyle ilgili herhangi bir

çalışma

gerçekleştirilmemiştir.

Eplerenon

uyku

hali

veya

kognitif

fonksiyon

bozukluğuna neden olmaz ancak araç veya makine kullanırken, tedavi sırasında baş

dönmesi görülebileceği dikkate alınmalıdır.

4.8.

İstenmeyen etkiler

İki

çalışmada

(EPHESUS

Eplerenone

Mild

Patients

Hospitalization

Survival Study in Heart Failure - EMPHASIS-HF); eplerenon ile rapor edilen yan

etkilerin toplam insidansı plasebo ile benzer bulunmuştur..

Aşağıda rapor edilen yan etkiler tedavi ile ilişkisi şüpheli olan ve plaseboya göre

daha

fazla

gözlenen;

veya

ciddi

plaseboya

göre

belirgin

olarak

daha

fazla

gözlenen veya pazarlama sonrası deneyimde gözlenen yan etkilerdir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma

(çok yaygın (≥1/10);

yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000

ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan

: Piyelonefrit, enfeksiyon, farenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Yaygın olmayan

: Eozinofili

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan

: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın

: Hiperkalemi (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4), hiperkolesterolemi

Yaygın olmayan

: Hiponatremi, dehidrasyon, hipertrigliseridemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın

: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın

: Bayılma, baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan

: Hipoestezi

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın

: Sol ventriküler yetmezliği, atriyal fibrilasyon

Yaygın olmayan

: Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın

: Hipotansiyon

Yaygın olmayan

: Uzuvlarda arteriyel tromboz, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın : Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın

: İshal, mide bulantısı, konstipasyon, kusma

Yaygın olmayan

: Şişkinlik

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan

:Kolesistit

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın

: Döküntü, pruritus

Yaygın olmayan

: Anjiyoödem, terlemede artış

Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:

Yaygın

: Kas spazmları, sırt ağrısı

Yaygın olmayan

: Kas-iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın

: Renal yetmezlik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan

: Jinekomasti(erkeklerde)

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın : Asteni

Yaygın olmayan

: Kırıklık

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Laboratuvar bulguları:

Yaygın

: Kan üre nitrojeni (BUN) düzeyinde artış, kanda kreatinin

artışı

Yaygın olmayan

Epidermal

büyüme

faktörü

reseptöründe

azalma,

şekerinde artış

EPHESUS çalışmasında, çok yaşlı grupta (≥ 75 yaş) sayısal olarak daha fazla inme

vakası gözlenmiştir. Ancak; eplerenonla (30) karşılaştırmalı plasebo (22) grubunda;

inme

oluşumu

arasında

istatistiksel

olarak

belirgin

fark

görülmemiştir.

EMPHASIS-HF

çalışmasında;

çok

yaşlılarda

(≥

yaş)

inme

vakası

sayısı

eplerenon grubunda 9 ve plasebo grubunda 8 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda eplerenon doz aşımı vakası rapor edilmemiştir.

İnsanda en olası doz aşımı belirtisinin hipotansiyon veya hiperkalemi olacağı tahmin

edilmektedir.

Semptomatik

hipotansiyonun

oluşabileceği

durumlarda

destekleyici

tedaviye

başlanmalıdır.

Hiperkalemi

söz

konusu

olduğunda,

standart

tedaviye

başlanmalıdır.

Eplerenon hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Eplerenonun aktif kömüre bağlandığı

gösterilmiştir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Aldosteron antagonistleri

ATC kodu: C03DA04

Eplerenon; rekombinant insan glukokortikoid, progesteron ve androjen reseptörlerine

göre rekombinant insan mineralokortikoid reseptörlerine bağlanmada daha selektiftir.

Eplerenon

basıncının

düzenlenmesinde

kardiyovasküler

hastalıkların

patofizyolojisinde,

renin-anjiyotensin-aldosteron-sisteminde

(RAAS)

anahtar

hormon olan aldosteronun bağlanmasını önler.

Eplerenonun,

aldosteronun

renin

salgısı

üzerindeki

negatif

inhibisyonu

tutarlı

olarak, plazma renin ve serum aldosteron düzeylerinde devam eden artışlar meydana

getirdiği

gösterilmiştir.

Artan

plazma

renin

aktivitesi

aldosteron

seviyeleri,

eplerenonun kan basıncı üzerindeki etkisini gidermez.

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Hipertansiyon

Eplerenon, %46’ sı kadın, %14’ ü siyahlar ve %22’ si ≥ 65 yaşındaki hastalardan

oluşan 3091 hipertansif hastada incelenmiştir. Yüksek başlangıç serum potasyumu

(>5.0 mmoI/L) olan veya yüksek başlangıç serum kreatinin seviyesi (erkeklerde >1.5

mg/dl ve kadınlarda >1.3 mg/dl) olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hipertansif

hastalarda yapılan sabit dozlu, plasebo kontrollü, 8 ila 12 haftalık, 2 monoterapi

çalışmasında, eplerenona 611 hasta (günlük tek doz veya günlük iki doz olarak günde

25 mg ila 400 mg

arasında değişen dozlar) ve plaseboya 140 hasta randomize

edilmiştir. 50 – 200 mg ile tedavi edilen hastalarda, oturur durumda ölçülen kan

basınçlarında

plasebodan

sistolik

basıncında

mmHg,

diyastolik

basıncında 3 – 7 mmHg’ lık farklarla belirgin düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler 24

saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümleri ile doğrulanmıştır.

Kan basıncında azalma, 2 haftalık tedavi ve maksimum etki ise 4 haftalık tedavi ile

belirgin hale gelmiştir. 6 çalışmada, 8-24 haftalık tedaviden sonra eplerenon, plasebo

veya aktif kontrolün kesilmesi, tedavi kesildikten sonraki haftada benzer advers olay

oranlarına yol açmıştır. Eplerenon ile tedavi edilen hastalarda, eplerenonun etkisinin 8

ila 24 hafta boyunca devam ettiğini gösterir şekilde; diğer antihipertansifleri almayan

hastalarda kan basıncı yükselmiştir. Genel olarak, eplerenonun etkileri, düşük renin

hipertansiyonu olan hastalar hariç yaş, cinsiyet veya ırktan etkilenmemiştir; tek bir

çalışmada, ilk titrasyon döneminde eplerenon ile siyah ırktan hastaların kan basıncında

beyaz hastalardan daha az düşüşler gösterilmiştir.

Eplerenon; ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, kalsiyum kanal

blokörleri, beta blokörler ve hidroklorotiazid ile tedaviyle birlikte eşzamanlı olarak

incelenmiştir.

Bu ilaçlardan biriyle eşzamanlı olarak uygulandığında, genelde beklenen

antihipertansif etkilerini üretmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Hipertansiyonlu pediyatrik hastalarda (yaş aralığı 4 ila 16, n=304) yapılan 10 haftalık

bir çalışmada, erişkinlerdekine benzer maruziyet oluşturan dozlarda (günde 25 mg’

dan 100 mg’ a) eplerenon kan basıncını etkili şekilde düşürmemiştir. Bu çalışmada ve

hastada

yaş

aralığındaki)

yapılan

yıllık

pediyatrik

güvenlilik

çalışmasında,

güvenlilik

profili

erişkinlerdekine

benzer

olmuştur.

Eplerenon

yaşından küçük hipertansif hastalarda incelenmemiştir çünkü daha büyük pediyatrik

hastalarda yapılan çalışmada, etkililiği olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Miyokard enfarktüsü sonrası gelişen kalp yetmezliği

Kronik

kalp

yetmezliğine

(NYHA

sınıflandırması

II-IV)

ilişkin

aralığı

çalışmalarında standart tedaviye eplerenon eklenmesi, aldosteronda beklenen doza

bağımlı

artışlara

açmıştır.

Benzer

şekilde,

EPHESUS’

kardiyorenal

çalışmasında eplerenon ile tedavi aldosteronda anlamlı artışa neden olmuştur. Bu

bulgular, bu popülasyonlarda mineralokortikoid reseptör blokajını doğrulamaktadır.

Eplerenon, akut miyokard enfarktüsü sonrası kalp yetersizliği etkinlik ve sağkalım

çalışmasında (EPHESUS) incelenmiştir. EPHESUS akut miyokard enfarktüsü geçiren,

sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonuyla [LVEF] ölçüldüğü

üzere <%40) olan ve kalp yetersizliğine ilişkin klinik belirtiler sergileyen 6632 hasta

üzerinde

gerçekleştirilen

büyük,

çok

merkezli,

çift-kör,

plasebo

kontrollü

çalışmadır. Diyabetle bağlantılı artmış kardiyovasküler riskten dolayı, diyabetli ve sol

ventrikül disfonksiyonu olan hastalar kalp yetersizliği semptomlarının bulunmaması

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

durumunda randomizasyon için uygun bulunmuştur, popülasyonun %10' u bu kriteri

karşılamıştır.

Hastalar, akut miyokard enfarktüsü sonrası 3-14 gün (medyan 7 gün) içinde standart

tedavilere ek olarak, günde bir kez 25 mg’ lık başlangıç dozunda eplerenon veya

plasebo almıştır ve serum potasyum düzeyi < 5.0 mmol/L ise 4 hafta sonra günde bir

kez 50 mg hedef dozuna titre edilmiştir. Çalışma sırasında hastalar asetilsalisilik asit

(%92),

inhibitörleri

(%90),

beta

blokörler

(%83),

nitratlar

(%72),

kıvrım

diüretikler (%66) veya HMG CoA redüktaz inhibitörleri (%60) dahil olmak üzere

standart bakım görmüştür.

EPHESUS çalışmasında, ortak birincil son noktalar, tüm nedenlerden kaynaklanan

mortalite ve kardiyovasküler (KV) ölüm veya KV sebeplerden hastaneye yatışın

birleşik son noktasıdır; eplerenon koluna dahil edilen hastaların %14.4’ ü ve plasebo

koluna dahil edilen hastaların %16.7' si ölmüştür (tüm nedenlerden kaynaklanan); öte

yandan, eplerenon kolundaki hastaların %26.7’ si ve plasebo kolundaki hastaların

%30.0’

ölümün

veya

hastaneye

yatışın

birleşik

noktasına

ulaşmıştır. EPHESUS çalışmasında, eplerenon herhangi bir nedenle ölüm riskini %15

oranında azaltmıştır (RR 0.85; %95 GA, 0.75-0.96; p= 0.008). Kardiyovasküler (KV)

ölüm

veya

nedenlerle

hastaneye

yatma

riski

(kardiyovasküler

nedenlerle

hastaneye yatma felç, akut miyokard enfarktüsü, ventriküler aritmi ve kalp yetersizliği

nedeniyle gerçekleşir) eplerenonla %13 oranında azaltılmıştır (RR 0.87; %95 GA,

0.79-0.95; p=0.002). Eplerenon alan hastaların büyük oranında plaseboya kıyasla

NYHA

fonksiyonel

sınıflandırması

iyileşmiş

veya

stabil

kalmıştır.

Hiperkalemi

insidansı, plasebo grubunda %2.0’ ye kıyasla, eplerenon grubunda %3.4’ tür (p <

0.001). Hipokalemi insidansı, plasebo grubunda %1.5’ a kıyasla, eplerenon grubunda

%0.5’ tir (p < 0.001).

Farmakokinetik

çalışmalar

sırasında

elektrokardiyografik

değişimler

açısından

değerlendirilen 147 normal olguda eplerenonun kalp hızı, QRS süresi veya PR ya da

QT aralığı üzerinde anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

NYHA Sınıf II (Kronik) Kalp Yetmezliği

EMPHASIS-HF

(Hafif

Kalp

Yetmezliği

Hastalarının

Hastaneye

Yatış

Sağkalımında Eplerenon) çalışmasında, sistolik kalp yetmezliği ve hafif semptomları

(NYHA

fonksiyonel

sınıf

olan

hastalarda

standart

tedaviye

eklendiğinde

eplerenonun klinik sonuçlar üzerindeki etkisi incelenmiştir.

En az 55 yaşında, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ≤%30 olan veya >130

milisaniye (msn) QRS süresine ilaveten LVEF ≤%35 olan ve dahil edilmeden önce 6

ay içinde kardiyovasküler (KV) nedenlerle hastaneye yatırılmış ya da en az 250 pg/mL

B tipi natriüretik peptid (BNP) plazma düzeyi veya erkeklerde en az 500 pg/mL

(kadınlarda 750 pg/mL) N-terminal pro-BNP plazma düzeyi bulunan hastalar dahil

edilmiştir. Eplerenon günde bir kez 25 mg dozda başlanmış ve serum potasyum

düzeyinin

<5.0

mmol/L

olması

halinde

hafta

sonra

günde

mg’

artırılmıştır. Alternatif olarak, tahmini GFR 30-49 mL/dak/1.73 m

ise, eplerenon iki

günde bir 25 mg başlanmış ve günde bir kez 25 mg’ a artırılmıştır.

Toplamda 2737 hasta, başlangıçta diüretiklerle (%85), ADE inhibitörleriyle (%78),

anjiyotensin II reseptör blokörleriyle (%19), beta blokörlerle (%87), anti-trombotik

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

ilaçlarla (%88), lipid düşürücü ajanlarla (%63) ve dijital glikozidlerle (%27) tedavi

dahil, eplerenon tedavisine veya plaseboya randomize edilmiştir (çift kör). Ortalama

LVEF ~%26 ve ortalama QRS süresi ~122 msn olmuştur. Hastaların büyük bölümü

(%83.4), randomizasyondan önceki 6 ay içinde KV nedenlerle hastaneye yatırılmış ve

yaklaşık %50’ si kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatırılmıştır. Hastaların yaklaşık

%20’

sine

implante

defibrilatör

veya

kardiyak

resenkronizasyon

tedavisi

uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası olan kardiyovasküler nedenlerle ölüm veya kalp yetmezliği

nedeniyle

hastaneye

yatış,

eplerenon

grubunda

hastada

(%18.3)

plasebo

grubunda

hastada

(%25.9)

gerçekleşmiştir

0.63,

0.54-0.74;

p<0.001). Eplerenonun birincil sonlanım noktası sonuçları üzerindeki etkisi önceden

belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlı olmuştur.

İkincil sonlanım noktası olan tüm nedenlere bağlı mortalite eplerenon grubunda 171

hastada (%12.5) ve plasebo grubunda 213 hastada (%15.5) görülmüştür (RR 0.76;

%95 GA, 0.62-0.93; p=0.008). KV nedenlerle ölüm, eplerenon grubunda 147 hastada

(%10.8) ve plasebo grubunda 185 hastada (%13.5) bildirilmiştir (RR 0.76; %95 GA,

0.61-0.94; p=0.01).

Çalışma sırasında, eplerenon grubunda 158 hastada (%11.8) ve plasebo grubunda 96

hastada (%7.2) hiperkalemi (serum potasyum

düzeyi >5.5 mmol/L)

bildirilmiştir

(p<0.001). Serum potasyum düzeylerinin <4.0 mmol/L olması şeklinde tanımlanan

hipokalemi, plasebo ile karşılaştırıldığında eplerenon ile istatistiksel olarak anlamlı

şekilde daha düşük olmuştur (plasebo için %48.4’ e kıyasla eplerenon için %38.9,

p<0.0001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Eplerenonun mutlak biyoyararlanımı, 100 mg oral tablet uygulamasından sonra %69’

dur. Eplerenon ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan yaklaşık

1.5 ile 2 saat sonra ulaşır. Kararlı durum konsantrasyonuna 2 gün içinde ulaşır. Gıda

alımı absorpsiyonu etkilemez.

Dağılım:

Eplerenonun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %50 oranındadır ve öncelikle

alfa 1-asitglikoproteinlere bağlanır. Kararlı durumda sanal dağılım hacmi 42-90 L’dir.

Eplerenon tercihen alyuvarlara bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Eplerenon

metabolizmasına

başlıca

CYP3A4

aracılık

eder.

İnsan

plazmasında

herhangi bir aktif eplerenon metaboliti tespit edilmemiştir. CYP3A4 inhibitörleri (örn.

ketokonazol, sakinavir) kandaki eplerenon düzeylerini artırır.

Eliminasyon:

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Eplerenon dozunun %5' inden azı idrar ve dışkıda değişmeyen ilaç olarak atılır.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın tek bir oral dozunun ardından, dozun yaklaşık

%32' si dışkı ve

yaklaşık %67' si idrar

yoluyla atılır. Eplerenonun

eliminasyon

yarılanma ömrü yaklaşık 3 ila 6 saattir. Sanal plazma klerensi yaklaşık 10 L/saattir.

Doğrusallık/ Doğrusal Olmayan Durum:

Hem doruk plazma düzeyleri (C

maks

hem de eğri altındaki alan (EAA) 25 ile 100 mg

arasındaki dozlar için dozla orantılıdır ve 100 mg' ın üstündeki dozlarda orantının

altında seyreder.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, Cinsiyet ve Irk:

Günde bir kez 100 mg dozundaki eplerenonun farmakokinetiği, yaşlılarda (>65 yaş)

erkek ve kadınlarda ve siyah ırkta incelenmiştir. Eplerenonun farmakokinetiği erkek

kadınlarda

belirgin

şekilde

farklılık

göstermez.

Kararlı

durumda,

genç

gönüllülere kıyasla (18 ile 45 yaş arası) yaşlı gönüllülerde C

maks

(%22) ve EAA(%45)

değerlerinde artışlar görülmüştür.

Kararlı durumda, siyah

ırkta C

maks

%19, EAA

düzeyi ise %26 daha düşüktür.

Böbrek Yetmezliği:

Eplerenonun farmakokinetiği değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda

ve hemodiyalize giren hastalarda değerlendirilmiştir. Kontrol grubuna kıyasla, ciddi

böbrek yetersizliği olan hastalarda kararlı durumdaki EAA ve C

maks

değerleri sırasıyla

%38 ve %24 oranlarında artmış ve hemodiyalize giren hastalarda sırasıyla %26 ve %3

oranlarında azalmıştır. Eplerenonun plazma klerensi ve kreatininin klerensi arasında

herhangi

korelasyon

gözlenmemiştir.

Eplerenon

hemodiyalizle

atılmaz

(bkz.

Bölüm 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Eplerenon 400 mg' ın farmakokinetiği orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer

yetersizliği olan hastalarda normal gönüllülere kıyasla incelenmiştir. Eplerenonun

kararlı durumdaki C

maks

ve EAA değerleri sırasıyla %3.6 ve %42 oranında artmıştır

(bkz. Bölüm 4.2). Eplerenon kullanımı ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalarda

araştırılmadığından, eplerenon bu hasta grubunda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Kalp Yetmezliği:

Eplerenon

farmakokinetiği

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

değerlendirilmiştir (NYHA (New York Kalp Cemiyeti)

sınıflandırması II-IV). Yaş,

ağırlık ve cinsiyete göre eşleştirilen sağlıklı gönüllülere kıyasla, kalp yetersizliği olan

hastalarda kararlı durumdaki EAA ve C

maks

değerleri sırasıyla %38 ve %30 daha

yüksektir. Bu sonuçlarla tutarlı, EPHESUS çalışmasındaki hastaların bir alt kümesine

dayanarak eplerenonun popülasyon farmakokinetik analizinde, kalp yetersizliği olan

hastalarda

eplerenonun

klerensinin

sağlıklı

yaşlı

hastalardakine

benzer

olduğu

gösterilmiştir.

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4-16 yaşlarındaki 51 pediyatrik hipertansif hastada yapılan iki çalışmaya ait eplerenon

konsantrasyonlarına

ilişkin

popülasyon

farmakokinetik

modeli,

hasta

vücut

ağırlığının eplerenon dağılım hacmi üzerinde istatistiksel anlamlı bir etkisi olduğunu

fakat klerensi üzerinde etkisi bulunmadığını göstermiştir. Daha ağır bir pediyatrik

hastada eplerenon dağılım hacminin ve pik maruziyetin benzer vücut ağırlığına sahip

bir erişkindekine benzer olduğu tahmin edilmektedir; daha hafif 45 kg’ lık bir hastada

dağılım hacmi yaklaşık %40 daha düşüktür ve pik maruziyetin tipik erişkinlerdekinden

yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Eplerenon tedavisi pediyatrik hastalarda günde bir

kez 25 mg olarak başlatılmıştır ve 2 hafta sonra günde iki kez 25 mg’a ve sonunda,

klinik olarak endike ise günde iki kez 50 mg’ a artırılmıştır; pediyatrik hastalarda bu

dozlarda en yüksek gözlenen eplerenon konsantrasyonları günde bir kez 50 mg ile

başlayan erişkinlerde gözlenenden belirgin şekilde yüksek olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez, doğurganlığın zarar görmesi

Güvenlilik

farmakolojisi,

genotoksisite,

karsinojenik

potansiyel

üreme

toksisitesiyle

ilgili

klinik

öncesi

çalışmalarda

insanlara

yönelik

özel

tehlike

gösterilmemiştir.

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, prostat atrofisi, sıçanlarda ve köpeklerde, klinik

maruziyet düzeylerinin birkaç katı maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir. Prostatik

değişiklikler,

advers

fonksiyonel

sonuçlarla

ilişkili

değildir.

bulguların

klinik

açıdan ilgisi bilinmemektedir.

Uygulanan en yüksek dozajda anne tavşanların vücut ağırlığında azalma ve tavşan

fetal rezorpsiyonlarında ve implantasyon sonrası kayıpta artış gözlendiği halde, fare ve

tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda teratojenik bir etki görülmemiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin Selüloz (E460)

Kroskarmeloz Sodyum (E468)

Hipromeloz (3 cp) (E464)

Sodyum Lorilsülfat

Talk (E553b)

Magnezyum Stearat (E470b)

HPMC 2910/ Hipromeloz 3cP (E464)

HPMC 2910/ Hipromeloz 6 cP (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol/ PEG 400

Polisorbat 80 (E433)

Demir oksit sarısı (E172iii)

Demir oksit kırmızısı (E172ii)

15 Mart 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16 Kasım 2005 tarihli CD referans

alınmıştır.

6.2.

Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3.

Raf ömrü

36 ay.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C' nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak polivinil klorür (PVC)/ alüminyum folyo. Her kutu 30 tablet içerir.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmelikleri”ne

uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Pfızer İlaçları Ltd. Şti.

Muallim Naci Cad. No: 55

34347 Ortaköy-İSTANBUL

Tel : 0 212 310 70 00

Faks : 0 212 310 70 58

8.

RUHSAT NUMARASI

136/8

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.05.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ