IMNOVID

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IMNOVID 2 MG 21 SERT KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IMNOVID 2 MG 21 SERT KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • pomalidomide

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699381151085
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 23-02-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

IMNOVID 2 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Pomalidomid 2 mg

Yardımcı maddeler:

Mannitol 107.36 mg

Sodyum stearil fumarat 0.64 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

IMNOVID 2 mg sert kapsül: Opak koyu mavi kılıflı ve opak turuncu gövdeli, üzeri beyaz

renkte “POML 2 mg” baskılı, büyüklüğü 2 olan, sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

IMNOVID, deksametazonla kombinasyon halinde, aşağıda belirtilen koşulları taşıyan multipl

miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

Otolog kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda bortezomib ve lenalidomid dahil en az

üç dizi tedavi sonrası nüks eden veya bu tedavilere dirençli hastalık varlığında endikedir.

Otolog kök hücre nakline uygun hastalarda bortezomib, lenalidomid ve otolog nakil

destekli yüksek doz kemoterapi dahil en az üç dizi tedavi sonrası nüks eden veya bu

tedavilere dirençli hastalık varlığında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, multipl miyelom tedavisinde deneyimli bir hekimin denetiminde başlatılmalı ve

izlenmelidir.

IMNOVID için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklüsler halinde 1 ve 21.

günler arası günde bir defa ağızdan 4 mg’dır. Deksametazon için önerilen doz, her 28 günlük

tedavi

siklüsünün

günlerinde

günde

defa

ağızdan

mg’dır.

Deksametazonun başlangıç dozu >75 yaş hastalar için her 28 günlük tedavi siklüsünün 1, 8, 15

ve 22. günlerinde günde bir defa ağızdan 20 mg’dır.

Klinik

veya

laboratuvar

bulgularına

göre

doza

devam

edilebilir

veya

ayarlaması

yapılabilir.

Hastalık progresyonunda tedavi kesilmelidir.

Pomalidomid doz ayarlaması veya pomalidomide ara verilmesi

Hematolojik advers reaksiyonlarla ilgili olarak pomalidomid tedavisine ara verilmesi ve

dozunun azaltılması ile ilgili bilgiler, aşağıda yer alan tabloda özetlenmiştir:

Pomalidomidin doz ayarlaması için bilgiler

Toksisite

Doz ayarlaması

Nötropeni

MNS* <0.5x10

/L veya

Febril nötropenik ateş (ateş ≥38.5°C ve

MNS <1x 10

Pomalidomid tedavisine ara verilir, haftalık

TKS** takibi yapılır.

MNS ≥1x 10

/L’ye döndüğünde

Pomalidomid tedavisine günlük 3 mg doz ile

tekrar başlanır.

Takip eden <0.5x 10

/L’nin altına her

düşüşte

Pomalidomid tedavisine ara verilir.

MNS ≥1x10

/L’ye döndüğünde

Pomalidomid tedavisine önceki dozdan 1 mg

daha düşük dozla devam edilir.

Trombositopeni

Trombosit sayısı <25x 10

Pomalidomid tedavisine ara verilir, haftalık

TKS** takibi yapılır.

Trombosit sayısı ≥50x 10

/L’ye

döndüğünde

Pomalidomid tedavisine günlük 3 mg doz ile

tekrar başlanır.

Takip eden <25x 10

/L’nin altına her

düşüşte

Pomalidomid tedavisine ara verilir.

Trombosit sayısı ≥50x10

/L’ye

döndüğünde

Pomalidomid tedavisine önceki dozdan 1 mg

daha düşük dozla devam edilir.

*MNS–Mutlak Nötrofil Sayısı; **TKS–Tam Kan Sayımı

Yeni bir pomalidomid siklusunu başlatmak için, nötrofil sayısının ≥1x10

/L ve trombosit

sayısının ≥50x 10

/L olması gerekmektedir.

Nötropeni durumunda, hekim büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurmalıdır.

Pomalidomid ile ilişkili olduğu düşünülen diğer 3. veya 4. derece advers reaksiyonlar için,

tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre advers reaksiyon 2. veya daha düşük dereceye

döndüğünde önceki dozdan 1 mg daha düşük dozda tedaviye tekrar başlanır.

Dozun 1 mg’a düşürülmesi sonrasında advers reaksiyonlar ortaya çıkarsa, ilaç kesilmelidir

.

İkinci-üçüncü derece deri döküntüsünde pomalidomide ara verilmesi veya ilacın kesilmesi

düşünülmelidir.

Pomalidomid, anjiyoödem, eksfolyatif, büllöz veya 4. derece döküntü görülmesi durumunda

bırakılmalı ve bu reaksiyonlar nedeniyle bırakıldıktan sonra tekrar başlatılmamalıdır.

Güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) pomalidomid ile

birlikte uygulanırsa pomalidomid dozu %50 azaltılmalıdır.

Deksametazon doz ayarlaması için bilgiler

Toksisite

Doz Değişikliği

Dispepsi = 1-2. Derece

Dispepsi ≥3. Derece

Aynı dozda devam edilir ve histamin (H

) blokörleri

veya eşdeğerleri ile tedavi edilir. Semptomlar devam

ederse, doz bir düzey* azaltılır.

Semptomlar kontrol altına alınana kadar tedaviye ara

verilir. Deksametazona ara verilse dahi pomalidomid

tedavisine devam edilir. Tedaviye tekrar

başlandığında doz bir düzey azaltılır ve H

blokörü

veya eşdeğeri eklenir.

Ödem ≥3. Derece

Gerektiğinde diüretikler kullanılır ve doz bir düzey*

azaltılır.

Konfüzyon veya duygu durum

değişikliği ≥2. Derece

Semptomlar düzelene kadar tedaviye ara verilir.

Tedaviye tekrar başlandığında, doz bir düzey*

azaltılır.

Kas güçsüzlüğü ≥2. Derece

Kas güçsüzlüğü ≤1. dereceye dönene kadar

tedaviye ara verilir. Tedaviye bir düşük doz

düzeyi* ile tekrar başlanır.

Hiperglisemi ≥3. Derece

Doz, bir düzey* azaltılır. Gerektiğinde insülin veya

oral hipoglisemik ilaçlarla tedavi edilir.

Akut pankreatit

Hastada deksametazon tedavi rejimi kesilir.

Deksametazonla ilişkili diğer

≥ 3. Derece advers olaylar

Advers olaylar ≤2. dereceye dönene kadar

deksametazon dozu durdurulur. Bir düşük doz

düzeyi* ile tekrar başlanır.

*Deksametazon doz azaltma düzeyleri:

Doz azaltma düzeyleri (≤75 yaş): Her bir 28 günlük tedavi siklusunun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, başlangıç dozu

olarak 40 mg; doz düzeyi-1 için 20 mg; doz düzeyi-2 için 10 mg kullanılır.

Doz azaltma düzeyleri (>75 yaş): Her bir 28 günlük tedavi siklusunun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, başlangıç dozu

olarak 20 mg; doz düzeyi-1 için 12 mg; doz düzeyi-2 için 8 mg kullanılır.

Toksisitelerin düzelmesi 14 günden fazla sürerse, deksametazon dozu bir düzey azaltılacaktır.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanım

IMNOVID kapsül, her gün aynı saatte alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı veya

çiğnenmemelidir. Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile veya yalnız

başına yutulmalıdır. Hasta bir gün IMNOVID almayı unutursa, ertesi gün reçete edilmiş olan

normal dozu planlandığı şekilde kullanmalıdır. Hastalar, daha önceki günlerde unutulan dozu

telafi etmek için dozu ayarlamamalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde

kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalar

için

pomalidomid

dozunda

ayarlama

gerekli

değildir.

Hemodiyaliz günlerinde, hastalar pomalidomid dozunu hemodiyalizi takiben almalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Serum

total

bilirubin

değerleri

>2.0

mg/dL

olan

hastalar,

klinik

çalışmalara

dahil

edilmemiştir. Karaciğer yetmezliğinin, pomalidomidin farmakokinetiği üzerinde hafif bir

etkisi vardır (bakınız bölüm 5.2). Child-pugh kriterine göre tanımlanan karaciğer yetmezliği

olan hastalarda pomalidomid başlangıç dozunda ayarlama gerekli değildir. Bununla birlikte,

karaciğer yetmezliği olan hastaların, advers reaksiyonlar açısından dikkatle takip edilmeleri

gerekir ve gerekiyorsa pomalidomidin dozu azaltılmalı ya da pomalidomide ara verilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

IMNOVID’in, 0-17 yaş arası çocuklarda multipl miyelom endikasyonu için kullanımı uygun

değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Pomalidomid için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. 75 yaş üzeri hastalar için,

deksametazonun başlangıç dozu her 28 günlük tedavi siklüsünün 1, 8, 15 ve 22. günlerinde

günde bir defa 20 mg’dır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik,

Gebelik

önleme

programının

tüm

koşullarına

uymadığı

takdirde,

çocuk

doğurma

potansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6),

Gerekli doğum kontrol önlemlerini takip edemeyen veya önlemlerine uyamayan erkek

hastalar (bakınız bölüm 4.4),

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bakınız

bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Teratojenisite

Pomalidomid

teratojenik

etki

beklendiğinden

gebelik

sırasında

alınmamalıdır.

Pomalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda yaşamı tehdit edici

ciddi doğumsal kusurlara neden olduğu bilinen bir teratojendir. Pomalidomidin, sıçanlarda ve

tavşanlarda

majör

organogenez

döneminde

kullanıldığında

teratojenik

olduğu

bulunmuştur

(bakınız bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip olanların dışındaki

tüm hastalarda, gebelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunduğunda, bir kadın hastanın ya da bir erkek hastanın

eşinin çocuk doğurma potansiyelinin olmadığı düşünülür:

Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥ 1* yıl amenore durumunda

Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği

Bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi hikayesi

XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezi

* Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini ekarte

ettirmez.

Danışmanlık

Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlar

için

aşağıdakilerin

tümü

sağlanmadıkça

pomalidomid kullanımı kontrendikedir:

Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

Tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca (doza ara vermeler de dahil

olmak üzere) ve tedavinin sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum

kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadın

amenore

olsa

dahi,

etkili

doğum

kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

Gebeliğin

potansiyel

sonuçlarını

gebelik

riski

bulunuyorsa

hemen

doktoruna

danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

Negatif

gebelik

testini

takiben

pomalidomid

reçete

edilir

edilmez

tedaviye

başlaması gerektiğini anlaması,

Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, her 4 haftada bir gebelik testi yapılması

gereğini anlaması ve kabul etmesi,

Pomalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

İlacı reçeteleyen, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakileri sağlamalıdır:

Hastanın

Gebelik

Önleme

Programının

koşullarını

yeterli

derecede

anlama

kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Pomalidomid

kullanan

erkek

hastalar

için

farmakokinetik

veriler,

pomalidomidin

insan

semenine geçebildiğini göstermiştir. Önlem olarak, pomalidomid kullanan tüm erkek hastalar

aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

Gebe

veya

çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınla

cinsel

ilişkiye

girmesi

durumunda beklenen teratojenik riski anlamalıdır,

Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonraki 7 gün

süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk

doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif

kullanması gerektiğini anlamalıdır. Sperm olmasa dahi seminal sıvı pomalidomid

içerebileceğinden, vazektomi geçirmiş erkek hastalar

gebe bir kadın veya çocuk

doğurma potansiyeli olan bir kadın ile cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif

kullanmalıdır.

Pomalidomid kullandığı süre içerisinde ya da pomalidomid kullanmayı bıraktıktan

7 gün sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi

gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman

ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi

sırasında ve pomalidomid tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde dahi;

hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe,

etkili

doğum

kontrol

yöntemlerinden

birini

kullanmalıdır.

Etkili

yöntem

belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir

sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

İmplant,

Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA)

Depo medroksiprogesteron asetat

Tubal sterilizasyon

Sadece vazektomi uygulanmış erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif

semen analiziyle doğrulanmalıdır

Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Pomalidomid

deksametazon

alan

multipl

miyelomlu

hastalarda

artan

venöz

tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız

bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili

yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun

kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif

steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bakınız bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme

anında

artmış

enfeksiyon

riski

ilişkilidir.

Özellikle

nötropenili

hastalarda

profilaktik

antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçların, ciddi derecede nötropeni veya ciddi derecede trombositopenili

hastalarda hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı ve yerleştirme sırasında olası

enfeksiyon riski gibi potansiyel riskleri yüzünden önerilmemektedir.

Gebelik testleri

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için sensitivitesi minimum

25 mIU/mL olan ve tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde

uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını

taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi,

reçetenin

yazılması

ilacın

verilmesi

aynı

gün

içinde

olmalıdır.

Çocuk

doğurma

potansiyelinde olan kadınlara pomalidomid temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün

içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, pomalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında

uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın

reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test,

hasta pomalidomid ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin

sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri

ilacın

reçetelendiği

gün

veya

reçeteyi

yazacak

doktoru

ziyaretten

önceki

gün

içinde

uygulanmış olmalıdır.

Erkekler

Pomalidomid tedavi sırasında insan semeninde bulunmaktadır. Önlem olarak ve böbrek

yetmezliği gibi potansiyel olarak eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz

önünde bulundurularak, pomalidomid kullanan tüm erkek hastalar, vazektomi geçirenler

dahil, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum

kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında

ve tedavi kesildikten sonra 7 gün süreyle prezervatif kullanmalıdır. Erkek hastalar tedavi

sırasında

(tedaviye

vermeler

dahil

olmak

üzere)

pomalidomid

kullanımını

bıraktıktan sonra 7 gün süreyle semen veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi

sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında (doza ara vermeler de dahil) ve pomalidomidi bıraktıktan sonra

7 gün süreyle kan, semen veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtma kısıtlamaları

Pomalidomidin

fetal

maruziyetini

önlemede

hastalara

yardımcı

olmak

amacıyla,

Ruhsat

Sahibi, pomalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye

başlanmadan

önce

doğum

kontrolü

konusunda

tavsiye

gebelik

testinin

gerekliliği

konusunda

rehberlik

sağlamak

için

sağlık

profesyonellerine

eğitim

malzemesi

temin

edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk ve Gebelik Önleme Programında

belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve

hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı

sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde

ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi,

reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını

içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün

olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına pomalidomid tıbbi olarak doğrulanmış,

negatif hamilelik testi sonrası reçete edildikten itibaren 7 gün içinde sağlanmalıdır. Çocuk

doğurma potansiyeli olan kadınlara verilen reçeteler, maksimum 4 hafta süreli ve diğer tüm

hastalar için verilen reçeteler maksimum 12 hafta süreli olabilir.

Hematolojik olaylar

Nötropeni, nüks/dirençli multipl miyelom hastalarında en sık bildirilen 3. veya 4. derece

hematolojik advers reaksiyondur, nötropeniyi anemi ve trombositopeni takip etmektedir.

Hastalar, hematolojik advers reaksiyonlar, özellikle de nötropeni açısından izlenmelidir.

Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Hekimler

burun kanamaları dahil kanama belirtileri açısından, özellikle de kanama riskini artırdığı

bilinen ilaçların eşzamanlı kullanımı sırasında, hastaları gözlemelidir (bakınız bölüm 4.8).

Tam kan sayımları

tedaviye başlamadan,

tedavinin ilk 8 haftası boyunca her hafta,

İlk 8 haftadan sonra kullanım süresi boyunca en az ayda bir gerçekleştirilir.

Doz ayarlaması gerekli olabilir (bakınız bölüm 4.2). Hastaların, kan ürünü desteği ve/veya

büyüme faktörleri kullanması gerekli olabilir.

Tromboembolik olaylar

Deksametazon

kombinasyon

halinde

pomalidomid

kullanan

hastalarda

venöz

tromboembolik olaylar (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) ve arteriyel

trombotik

olaylar

(miyokard

enfarktüsü

serebrovasküler

olay)

gelişmiştir.

Tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar – daha önce tromboz geçiren

hastalar dahil – yakından izlenmelidir. Tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örn., sigara

kullanmak, hipertansiyon ve hiperlipidemi) en aza indirmek için gerekli işlemler yapılmalıdır.

Hastalara ve hekimlere tromboembolizm belirti ve semptomlarına karşı dikkatli olmaları

konusunda tavsiyede bulunulmalıdır. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta

şişme gibi semptomlar görülmesi halinde tıbbi yardım istemeleri konusunda bilgi verilmelidir.

Antikoagülan

tedavi

(kontrendike

olmadıkça)

(asetilsalisilik

asit,

varfarin,

heparin

veya

klopidogrel gibi) özellikle ilave trombotik risk faktörleri bulunan hastalar için önerilmektedir.

Profilaktik önlem alma kararı, bireysel olarak hastanın altta yatan risk faktörlerinin dikkatle

değerlendirilmesi

sonrasında

alınmalıdır.

Klinik

çalışmalarda,

hastalar

profilaktik

asetilsalisilik

asit

veya

alternatif

antitrombotik

tedavi

almışlardır.

Eritropoietik

ilaçların

kullanılması,

tromboembolizm

dahil

trombotik

olaylar

için

risk

taşır.

nedenle,

eritropoietik ilaçların yanı sıra tromboembolik olayların riskini artırabilecek olan diğer ilaçlar

dikkatle kullanılmalıdır.

Periferik nöropati

Devam eden 2. derece veya daha yüksek periferik nöropatisi olan hastalar, pomalidomid ile

yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu tür hastaların pomalidomid ile tedavisi

düşünüldüğünde gerekli dikkat gösterilmelidir.

Belirgin kardiyak disfonksiyon

Belirgin kardiyak disfonksiyonu olan hastalar (konjestif kalp yetmezliği [New York Kalp

Derneği Sınıf III veya IV]; tedaviye başlamadan önceki 12 ay içinde miyokard enfarktüsü;

stabil olmayan veya yeterince kontrol altına alınmamış olan anjina pektoris) pomalidomid ile

yapılan klinik çalışmaların dışında bırakılmışlardır. Özellikle önceden kardiyak hastalığı veya

kardiyak risk faktörleri olan hastalarda konjestif kalp yetmezliği ve pulmoner ödemi içeren

kalp yetmezliği olayları (bakınız bölüm 4.8) bildirilmiştir. Pomalidomid alan bu hastaların

tedavisi düşünüldüğünde, kalp yetmezliği belirti veya semptomlarının periyodik takibini içeren

uygun önlemler alınmalıdır.

Tümör liziz sendromu

Tümör liziz sendromu ortaya çıkabilir. Tümör liziz sendromu için en yüksek risk altında olan

hastalar tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından takip

edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Pomalidomid kullanan hastalarda melanom harici deri kanseri gibi ikinci primer maligniteler

bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Hekimler, hastaları tedavi öncesinde ve tedavi sırasında

ikinci primer malignitelerin ortaya çıkması açısından standart kanser taramaları kullanarak

dikkatle değerlendirmeli ve endike olduğu şekilde bu hastalıkların tedavisini başlatmalıdır.

Alerjik reaksiyon

Anjioödem

ciddi

dermatolojik

reaksiyonlar

(bakınız

bölüm

4.8)

bildirilmiştir.

Daha

öncesinde talidomid veya lenalidomid kullanımı ile ilişkili ciddi alerjik reaksiyon öyküsü olan

hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir. Bu tür hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları

için daha yüksek risk altında olabilirler ve bu hastalar pomalidomid kullanmamalıdır. İkinci

veya

üçüncü

derece

deri

döküntüsü

durumunda

pomalidomide

verilmesi

veya

pomalidomidin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya

büllöz döküntü durumlarında pomalidomid kalıcı olarak kesilmelidir. Deksametazonla ilişkili

≥ 3. derece advers olaylarda ≤2. dereceye dönene kadar deksametazon dozu durdurulur.

Deksametazon tekrar başlanıldığında bir düşük doz düzeyi ile tekrar başlanır (bakınız bölüm

4.2).

İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)

Pomalidomid ile, pnömonit vakaları dahil interstisyel akciğer hastalığı ve ilişkili olaylar

gözlenmiştir.

Pulmoner

semptomlarda

akut

başlangıçlı

veya

açıklanamayan

kötüleşme

görülen hastalar interstisyel akciğer hastalığını elemek üzere dikkatlice değerlendirilmelidir.

Pomalidomid

semptomlar

araştırılırken

kesilmeli

interstisyel

akciğer

hastalığı

doğrulanırsa uygun tedavi başlatılmalıdır. Pomalidomid sadece kapsamlı bir yarar ve risk

değerlendirmesi sonrasında yeniden başlatılmalıdır.

Karaciğer bozuklukları

Pomalidomid ile tedavi edilen hastalarda belirgin olarak artmış alanin aminotransferaz ve

bilirubin düzeyleri gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.8). Ayrıca pomalidomidin kesilmesi ile

sonuçlanan birkaç hepatit vakası da gözlenmiştir. Pomalidomid ile tedavinin ilk 6 ayı boyunca

ardından

klinik

olarak

endike

olduğunda

düzenli

karaciğer

fonksiyonu

takibi

önerilmektedir.

Enfeksiyonlar

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olan hastalarda deksametazon ile kombinasyon

halinde pomalidomid kullanımı sırasında nadir olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir.

Bazı hastalarda akut viral hepatit sebebiyle gelişen yetmezliğe bağlı pomalidomid tedavisinin

kesilmesi gerekebilir. Pomalidomid tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü durumu

belirlenmelidir. HBV enfeksiyonu bakımından pozitif olan hastalarda, hepatit B tedavisinde

uzman

hekim

konsültasyon

önerilmektedir.

Pomalidomidin

deksametazon

kombinasyon halinde kullanılacağı önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda, Anti-HBc’si

pozitif ancak HBsAg’si negatif olanlar da dahil olmak üzere, dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar

tedavi

boyunca

aktif

enfeksiyonu

belirti

semptomları

açısından

yakından

izlenmelidir.

Baş dönmesi ve konfüzyon

Pomalidomid

baş

dönmesi

konfüzyon

bildirilmiştir.

Hastalar,

baş

dönmesi

veya

konfüzyonun bir sorun oluşturabileceği durumlardan ve tıbbi tavsiye almaksızın baş dönmesi

ve konfüzyona neden olabilecek diğer ürünleri almaktan kaçınmalıdırlar.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa kullanılmamış

kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

IMNOVID kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir. Pomalidomid tozu deriye temas ederse,

deri derhal ve sabunlu su ile iyice yıkanmalıdır. Pomalidomid mukoz membranlarla temas

ederse, bunlar su ile iyice yıkanmalıdır.

IMNOVID kapsüller mannitol ihtiva eder. Mannitolün hafif derecede laksatif etkisi olabilir.

IMNOVID

kapsüller

sodyum

stearil

fumarat

ihtiva

eder.

durum

kontrollü

sodyum

diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlere IMNOVID’in etkisi

Pomalidomidin,

P450

izoenzimlerinin

substratları

veya

taşıyıcıları

birlikte

uygulanmasının, P450 izoenzim inhibisyonu veya indüksiyonu veya taşıyıcı inhibisyonuna

bağlı

klinik

olarak

anlamlı

farmakokinetik

ilaç-ilaç

etkileşmelerine

neden

olması

beklenmemektedir.

tür

ilaç-ilaç

etkileşim

potansiyeli,

pomalidomidin

kombine

oral

kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerine potansiyel etkisi dahil olmak üzere, klinik olarak

değerlendirilmemiştir (bakınız bölüm 4.4).

Diğer tıbbi ürünlerin IMNOVID’e etkisi

Pomalidomid, CYP1A2 ve CYP3A4/5 tarafından kısmi olarak metabolize edilir. Ayrıca

P-glikoproteinin de bir substratıdır. Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü olan

ketokonazol

veya

güçlü

CYP3A4/5

indükleyicisi

olan

karbamazepin

eşzamanlı

uygulanmasının,

pomalidomide

maruziyet

üzerinde

klinik

olarak

anlamlı

etkisi

bulunmamaktadır.

Güçlü

CYP1A2

inhibitörü

olan

fluvoksaminin

pomalidomid

ketokonazol varlığında eşzamanlı olarak uygulanması, pomalidomid ve ketokonazole kıyasla,

pomalidomide ortalama maruziyeti %90 güven aralığı ile [%91 ila %124] %107 oranında

artırmıştır. Tek başına bir CYP1A2 inhibitörünün metabolizma değişikliklerine katkısını

değerlendirmek üzere yapılan ikinci bir çalışmada, pomalidomid ile tek başına fluvoksaminin

eşzamanlı olarak uygulanması pomalidomide ortalama maruziyeti, tek başına pomalidomide

kıyasla %90 güven aralığı ile [%98 ila %157) %125 artırmıştır. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri

(örn.,

siprofloksasin,

enoksasin

fluvoksamin)

pomalidomid

eşzamanlı

olarak

uygulanırsa, pomalidomid dozu %50 azaltılmalıdır.

Pomalidomidin güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin)

ile eşzamanlı uygulanması halinde, hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından takip

edilmelidir.

Deksametazon

Multipl miyelom hastalarında 4 mg’a kadar olan çoklu pomalidomid dozlarıyla, 20 mg ila 40

mg arasında deksametazonun (CYP3A dahil çeşitli CYP enzimlerinin hafif ila orta derecede

indükleyicisi) eşzamanlı olarak uygulanmasının, pomalidomidin tek başına uygulanmasına

kıyasla, pomalidomidin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır.

Deksametazonun, varfarin üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin

konsantrasyonunun yakından takip edilmesi tavsiye edilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlar

etkili

doğum

kontrol

yöntemi

kullanmalıdır.

Pomalidomid

tedavi

edilen

kadınlarda

gebelik

ortaya

çıkması

halinde,

tedavi

durdurulmalıdır ve hasta değerlendirme ve tavsiye için teratoloji konusunda uzman veya

deneyimli bir hekime sevk edilmelidir. Pomalidomid kullanmakta olan bir erkeğin eşinde

gebelik

ortaya

çıkması

halinde,

erkeğin

eşinin

değerlendirme

tavsiye

için

teratoloji

konusunda uzman veya deneyimli bir hekime sevk edilmesi önerilir. Pomalidomid insan

semeninde bulunmaktadır. Önlem olarak pomalidomid kullanmakta olan tüm erkek hastalar,

eşleri gebe ise ya da eşlerin çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum

kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında

ve tedavi kesildikten sonra 7 gün süreyle prezervatif kullanmalıdır (bakınız bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebelik dönemi

Pomalidomidin insanlarda teratojenik etkisi olması beklenmektedir. Pomalidomid gebelik

boyunca ve gebeliği önlemek için tüm koşullara uyulmadıkça, çocuk doğurma potansiyeli

olan kadınlarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Pomalidomidin

insan

sütüyle

atılıp

atılmadığı

bilinmemektedir.

Pomalidomid

anneye

uygulandıktan sonra, emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Emmekte olan bebeklerde

pomalidomide bağlı advers reaksiyon görülme olasılığı nedeniyle, ürünün anne için olan önemi

dikkate alınarak, emzirmenin mi kesileceğine yoksa tedavinin mi kesileceğine dair bir karar

verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pomalidomidin hayvanlarda fertiliteyi olumsuz olarak etkilediği ve hayvanlarda teratojenik

olduğu

gösterilmiştir.

Gebe

tavşanlara

uygulandıktan

sonra,

pomalidomid

plasentaya

geçmiştir ve fetal kanda tespit edilmiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

IMNOVID’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerine hafif veya orta derecede bir etkisi

bulunmaktadır.

Pomalidomid kullanımı ile yorgunluk, bilinç düzeyinin baskılanması, konfüzyon ve baş

dönmesi

bildirilmiştir.

Hastalar

pomalidomid

tedavi

edilirken

araç,

makine

kullanmamaları veya tehlikeli işler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, anemi (%45.7), nötropeni

(%45.3)

trombositopeniyi

(%27)

içeren

lenf

sistemi

hastalıkları;

yorgunluk

(%28.3), pireksi (%21) ve periferik ödemi (%13) içeren genel bozukluklar ve uygulama

bölgesi

ilişkili

durumlar;

pnömoniyi

(%10.7)

içeren

enfeksiyonlar

enfestasyonlar

olmuştur. Periferik nöropati advers reaksiyonu hastaların %12.3’ünde ve venöz embolik veya

trombotik (VTE) advers reaksiyonlar hastaların %3.3’ünde bildirilmiştir. En yaygın olarak

bildirilen

veya

derece

advers

reaksiyonlar,

nötropeni

(%41.7),

anemi

(%27)

trombositopeniyi (%20.7) içeren kan ve lenf sistemi hastalıkları; pnömoniyi (%9) içeren

enfeksiyonlar ve enfestasyonlar; yorgunluk (%4.7), pireksi (%3) ve periferik ödemi (%1.3)

içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilişkili durumlar olmuştur. Bildirilen en

yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir (%9.3). Bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar

febril

nötropeni

(%4.0),

nötropeni

(%2.0),

trombositopeni

(%1.7)

advers

reaksiyonlarıdır (%1.7).

Advers reaksiyonlar daha sık olarak pomalidomid ile tedavinin ilk 2 siklüsü sırasında ortaya

çıkma eğilimi göstermektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

CC-4047-MM-003

randomize

çalışmasında,

nüks

dirençli

multipl

miyelomu

olan

302 hasta, haftada bir defa düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde her 28 günlük

siklüsün 21 günü boyunca, günde bir defa 4 mg pomalidomid kullanmıştır.

Pomalidomid ve deksametazon ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar,

sistem organ sınıfına (SOS) ve tüm advers reaksiyonların sıklığına ve 3. veya 4. derece advers

reaksiyonlara göre aşağıdaki tabloda listelenmiştir.

Advers reaksiyonların sıklıkları, CC-4047-MM-003 (n=302) çalışmasının pomalidomid artı

deksametazon kolunda ve pazarlama sonrası verilerden bildirilmiş olan sıklıklardır. Her SOS

ve sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar

şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan

(≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor

(eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı/

Tercih Edilen Terim

Tüm Advers

Reaksiyonlar/Sıklık

3−4. Derece Advers

Reaksiyonlar /Sıklık

Enfeksiyonlar

ve enfestasyonlar

Çok Yaygın:

Pnömoni (bakteriyel, viral, mantar

ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil)

Yaygın:

Nötropenik sepsis

Bronkopnömoni

Bronşit

Solunum yolu enfeksiyonu

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Nazofarenjit

Herpes zoster

Bilinmiyor:

Hepatit B reaktivasyonu

Yaygın:

Nötropenik sepsis

Pnömoni (bakteriyel, viral,

mantar e ve fırsatçı

enfeksiyonlar dahil)

Bronkopnömoni

Solunum yolu enfeksiyonu

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan:

Bronşit

Herpes zoster

Bilinmiyor:

Hepatit B reaktivasyonu

İyi huylu ve kötü

huylu

neoplazmalar (Kist

ve polipler dahil

olmak üzere)

Yaygın olmayan:

Deride bazal hücreli karsinom ve

skuamöz hücreli karsinom

Yaygın olmayan:

Deride bazal hücreli karsinom

ve skuamöz hücreli karsinom

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Çok Yaygın:

Nötropeni

Trombositopeni

Lökopeni

Anemi

Yaygın:

Febril nötropeni

Pansitopeni*

Çok Yaygın:

Nötropeni

Trombositopeni

Anemi

Yaygın:

Febril nötropeni

Lökopeni

Pansitopeni*

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Yaygın:

Anjiyoödem*

Ürtiker*

Yaygın olmayan:

Anjiyoödem*

Ürtiker*

Sistem Organ Sınıfı/

Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

3−4. Derece Advers

Reaksiyonlar /Sıklık

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Çok Yaygın:

İştah azalması

Yaygın:

Hiperkalemi

Hiponatremi

Hiperürisemi*

Yaygın olmayan:

Tümör liziz sendromu*

Yaygın:

Hiperkalemi

Hiponatremi

Hiperürisemi*

Yaygın olmayan:

İştah azalması

Tümör liziz sendromu*

Psikiyatrik

hastalıklar

Yaygın:

Konfüzyon

Yaygın:

Konfüzyon

Sinir sistemi

hastalıkları

Yaygın:

Bilinç düzeyinin baskılanması

Periferik duyusal nöropati

Baş dönmesi

Tremor

Intrakranial hemoraji*

Yaygın olmayan

Serebrovasküler olay*

Yaygın:

Bilinç düzeyinin baskılanması

Yaygın olmayan:

Periferik duyusal nöropati

Baş dönmesi

Tremor

Intrakranial hemoraji

Serebrovasküler olay

Kulak ve iç kulak

hastalıkları

Yaygın:

Vertigo

Yaygın:

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Kalp yetmezliği*

Atriyal fibrilasyon*

Miyokard enfarktüsü*

Yaygın:

Kalp yetmezliği*

Atriyal fibrilasyon*

Yaygın olmayan:

Miyokard enfarktüsü*

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Derin ven trombozu

Yaygın olmayan:

Derin ven trombozu

Solunum sistemi

hastalıkları

Çok Yaygın:

Dispne

Öksürük

Yaygın:

Pulmoner embolizm

Epistaksis*

İntersitisyel akciğer hastalığı*

Yaygın:

Dispne

Yaygın olmayan:

Pulmoner embolizm

Öksürük

Epistaksis*

İntersitisyel akciğer hastalığı*

Sistem Organ Sınıfı/

Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

3−4. Derece Advers

Reaksiyonlar /Sıklık

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok Yaygın:

Diyare

Bulantı

Konstipasyon

Yaygın:

Kusma

Gastrointestinal kanama

Yaygın:

Diyare

Kusma

Konstipasyon

Yaygın olmayan:

Bulantı

Gastrointestinal kanama

Hepatobiliyer

hastalıklar

Yaygın olmayan:

Hiperbilirubinemi

Hepatit*

Yaygın olmayan:

Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku

hastalıkları

Yaygın:

Deri döküntüsü

Prurit

Yaygın:

Deri döküntüsü

Kas-iskelet ve bağ

dokusu hastalıkları

Çok Yaygın:

Kemik ağrısı

Kas spazmları

Yaygın:

Kemik ağrısı

Yaygın olmayan:

Kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu

hastalıkları

Yaygın:

Böbrek yetmezliği

Üriner retansiyon

Yaygın:

Böbrek yetmezliği

Yaygın olmayan:

Üriner retansiyon

Üreme sistemi ve

meme hastalıkları

Yaygın:

Pelvik ağrı

Yaygın:

Pelvik ağrı

Genel bozukluklar ve

uygulama bölgesine

ilişkin hastalıklar

Çok Yaygın:

Yorgunluk

Pireksi

Periferik ödem

Yaygın:

Yorgunluk

Pireksi

Periferik ödem

Laboratuvar

bulguları

Yaygın:

Nötrofil sayısında azalma

Beyaz kan hücresi sayısında

azalma

Trombosit sayısında azalma

Alanin aminotransferaz

düzeylerinde artma

Kanda ürik asit artışı*

Yaygın:

Nötrofil sayısında azalma

Beyaz kan hücresi sayısında

azalma

Trombosit sayısında azalma

Alanin aminotransferaz

düzeylerinde artma

Yaygın olmayan:

Kanda ürik asit artışı*

*Klinik çalışma verilerine dayanan sıklıklarla pazarlama sonrası verilerden belirlenmiş

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Teratojenisite

Pomalidomid yapısal olarak talidomid ile benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik etkisi

oluğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Pomalidomidin, majör organogenez dönemi sırasında uygulandığında, sıçanlarda ve tavşanlarda

teratojenik

etki

gösterdiği

bulunmuştur.

Eğer

gebelik

sırasında

alınırsa,

pomalidomidin

insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir (bakınız bölüm 4.4).

Nötropeni ve trombositopeni

Nötropeni, pomalidomid ve düşük doz deksametazon (Pom + DD-Deks) kullanan hastaların

%45.3’ünde ve yüksek doz deksametazon (YD-Deks) kullanan hastaların %19.5’inde ortaya

çıkmıştır. 3. veya 4. derece nötropeni Pom + DD-Deks kullanan hastaların %41.7’sinde, YD-

Deks kullanan hastaların %14.8’inde gelişmiştir. Pom + DD-Deks ile tedavi edilen hastalarda

nötropeni seyrek olarak ciddidir (hastaların %2’si), tedavinin kesilmesine neden olmamıştır

hastaların

%21’inde

tedaviye

verilmesiyle

%7.7’sinde

azaltımı

ilişkilendirilmiştir.

Febril nötropeni (FN), Pom + DD-Deks kullanan hastaların %6.7’sinde görülmüştür ve YD-

Deks kullanan hastaların hiçbirinde görülmemiştir. Tamamının 3. veya 4. derece olduğu

bildirilmiştir. FN, hastaların %4.0’ünde ciddi olarak bildirilmiştir. Hastaların %3.7’sinde FN

nedeniyle tedaviye ara verilirken %1.3’ünde doz azaltılmış ancak tedavinin kesilmesine neden

olmamıştır.

Trombositopeni, Pom + DD-Deks kullanan hastaların %27.0’sinde ve YD-Deks kullanan

hastaların %26.8’inde ortaya çıkmıştır. 3. veya 4. Derece trombositopeni, Pom + DD-Deks

kullanan

hastaların

%20.7’sinde

YD-Deks

kullanan

hastaların

%24.2’sinde

gözlemlenmiştir. Pom + DD-Deks ile tedavi edilen hastalarda trombositopeni, hastaların

%1.7’sinde

ciddi

olarak

bildirilmiş;

hastaların

%6.3’ünde

dozun

azaltılmasına,

%8’inde

tedaviye ara verilmesine ve %0.7’sinde tedavinin kesilmesine neden olmuştur (bakınız bölüm

4.2 ve 4.4).

Enfeksiyon

Enfeksiyon en sık görülen hematolojik olmayan toksisite olmuştur; Pom + DD-Deks kullanan

hastaların %55.0’inde ve YD-Deks kullanan hastaların %48.3’ünde ortaya çıkmıştır. Yaklaşık

olarak bu enfeksiyonların yarısı 3. veya 4. derecedir (Pom + DD-Deks ile tedavi edilen

hastaların %24.0’ü ve YD-Deks kullanan hastaların %22.8’i.)

Pom+DD-Deks ile tedavi edilen hastalarda pnömoni ve üst solunum yolu enfeksiyonları en

sık bildirilen enfeksiyonlar olmuştur (sırasıyla hastaların %10.7 ve %9.3’ünde); bildirilen

enfeksiyonların %24.3’ü ciddi ve %2.7’si fatal enfeksiyonlardır (5. derece). Pom + DD-Deks

tedavi

edilen

hastalarda

enfeksiyonlar

hastaların

%2.0’sinde

tedavinin

kesilmesine,

%14.3’ünde tedaviye ara verilmesine ve %1.3’ünde dozun azaltılmasına neden olmuştur.

Tromboembolik olaylar

Venöz

embolik

veya

trombotik

olaylar

(VTE),

DD-Deks

kullanan

hastaların

%3.3’ünde ve YD-Deks kullanan hastaların %2.0’sinde ortaya çıkmıştır. 3. veya 4. derece

reaksiyonlar,

Pom+DD-Deks

kullanan

hastaların

%1.3’ünde

ortaya

çıkarken,

YD-Deks

kullanan hastaların hiçbirinde görülmemiştir. Pom + DD-Deks ile tedavi edilen hastalarda,

VTE hastaların %1.7’sinde ciddi olarak bildirilmiştir, klinik çalışmalarda herhangi bir fatal

reaksiyon bildirilmemiştir ve VTE tedavisinin kesilmesi ile ilişkilendirilmemiştir.

Asetilsalisilik asit (ve yüksek riskli bireylerde diğer antikoagülanlar) ile profilaksi, klinik

çalışmalardaki

tüm

hastalar

için

zorunlu

tutulmuştur.

Antikoagülan

tedavi

(kontrendike

olmadıkça) önerilmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Periferik nöropati

Devam etmekte olan ≥2. derece periferik nöropatisi olan hastalar, klinik çalışmalara dahil

edilmemiştir. Çoğunlukla 1. veya 2. derece olan periferik nöropati, Pom + DD-Deks kullanan

hastaların %12.3’ünde ve YD-Deks kullanan hastaların %10.7’sinde ortaya çıkmıştır. 3. veya

4. derece reaksiyonlar, Pom + DD-Deks kullanan hastaların %1.0’inde ve YD-Deks kullanan

hastaların %1.3’ünde ortaya çıkmıştır. Klinik çalışmalarda Pom + DD-Deks ile tedavi edilen

hastalarda, herhangi bir ciddi periferik nöropati reaksiyonu bildirilmemiştir ve periferik

nöropati hastaların %0.3’ünde tedavinin kesilmesine yol açmıştır (bakınız bölüm 4.4).

Nöropatinin ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 2.1 hafta olup, bu değer 0.1 ila

48.3 hafta arasında değişmektedir. Nöropatinin ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre

Pom + DD-Deks kullanan hastalara kıyasla YD-Deks kullanan hastalarda daha kısa olmuştur

(2.1 haftaya karşılık 1.3 hafta).

Nöropatinin iyileşmesine kadar geçen medyan süre, Pom + DD-Deks kullanan hastalarda 22.4

hafta ve YD-Deks kullanan hastalarda 13.6 hafta olmuştur. %95 güven aralığı alt sınırı,

Pom + DD-Deks ile tedavi edilen hastalarda 5.3 hafta ve YD-Deks kullanan hastalarda 2.0

hafta olmuştur.

Hemoraji

Pomalidomid ile hemorajik bozukluklar özellikle risk faktörü taşıyan ve kanamaya eğilimi

artıran tıbbi ürünleri eş zamanlı kullanan hastalarda bildirilmiştir. Hemorajik olaylar burun

kanaması, intrakranial kanama ve gastrointestinal kanamaları içerir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde, Pomalidomid’in 50 mg’a kadar çıkan tek doz ve multipl miyelomlu

hastalarda günde bir defa çoklu 10 mg dozlarında çalışma yapılmış olup doz aşımıyla ilişkili

olarak ciddi advers olaylar bildirilmemiştir. Pomalidomid hemodiyaliz ile uzaklaştırılmıştır.

Doz aşımı durumunda, destek tedavisi tavsiye edilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünomodülatör ilaç

ATC kodu: L04AX06

Etki mekanizması:

Pomalidomid direkt antimiyelom tümorisidal ve immünomodülatör aktiviteye sahiptir ve

multipl miyelom tümör hücrelerinin çoğalmasında rol oynayan stromal hücre desteğini inhibe

eder. Pomalidomid spesifik olarak hematopoietik tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe

eder ve apopitozisi indükler. Ek olarak, pomalidomid lenalidomide dirençli multipl miyelom

hücre

dizilerinin

proliferasyonunu

inhibe

eder

lenalidomide

duyarlı

lenalidomide

dirençli

hücre

dizilerinin

ikisinde

tümör

hücrelerinin

apopitozisi

indüklemede

deksametazon ile sinerjistik etki gösterir. Pomalidomid T hücreleri ve Doğal Öldürücü

(Natural Killer, NK) hücrelerinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve monositler tarafından

pro-enflamatuvar sitokinlerin (örn., TNF-

ve IL-6) üretilmesini inhibe eder. Pomalidomid,

endotel hücrelerinin göçü ve adhezyonunu engelleyerek, anjiyogenezi de inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, lenalidomid ve

bortezomib dahil olmak üzere, daha önce en az iki tedavi almış ve son tedavi altındayken

hastalık progresyonu gösteren, nüks ve dirençli multipl miyelomu olan, yetişkin hastalarda

pomalidomid ve düşük doz deksametazon tedavisinin (Pom + DD-Deks ) tek başına yüksek

doz deksametazon (YD-Deks) ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli bir

Faz III çalışmada (CC-4047-MM-003) değerlendirilmiştir. Çalışmaya toplam 455 hasta dahil

edilmiştir: bunlardan 302 hasta Pom + DD-Deks koluna ve 153 hasta YD-Deks koluna

alınmıştır. Hastaların çoğunluğu erkek (%59) ve beyazdır (%79); genel popülasyon için

medyan yaş 64’tür (min, maks: 35, 87 yaş).

Pom + DD-Deks kolundaki hastalara 28 günlük her siklüsün 1 ila 21. günlerinde oral yolla 4

mg pomalidomid verilmiştir. DD-Deks (40 mg) 28 günlük her bir siklünün 1, 8, 15 ve 22.

günlerinde günde bir defa uygulanmıştır. YD-Deks kolu için, deksametazon (40 mg) 28

günlük (her bir) siklünün 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20. günleri arasında günde bir defa

verilmiştir. 75 yaş üstü hastalara, 20 mg deksametazon dozu ile tedaviye başlanmıştır. Tedavi,

hastalarda hastalık progresyonu gözlenene kadar devam ettirilmiştir.

Birincil

etkililik

sonlanım

noktası

Uluslararası

Miyelom

Çalışma

Grubu

(International

Myeloma Working Group -IMWG) kriterlerine göre progresyonsuz sağkalım (Progression

Free Survival - PFS)’dır. Tedavi amaçlı popülasyon (ITT) için, IMWG kriterlerine dayalı

olarak

Bağımsız

Değerlendirme

Kararlaştırma

Kurulunun

(IRAC)

değerlendirmesinde

medyan PFS süresi Pom + DD-Deks kolunda 15.7 hafta (%95 GA: 13.0, 20.1); tahmin edilen

26 haftalık olaysız sağkalım oranı %35.99 (± %3.46) olmuştur. YD-Deks kolunda medyan

PFS süresi 8.0 hafta (%95 GA: 7.0, 9.0); tahmin edilen 26 haftalık olaysız sağkalım oranı

%12.15 (± %3.63) olmuştur.

Progresyonsuz sağkalım çeşitli alt gruplarda incelenmiştir: cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif

Onkoloji

Grubu

(ECOG)

performans

durumu,

sınıflara

ayırma

faktörleri

(yaş,

hastalık

popülasyonu, daha önceki antimiyelom tedavileri [2, >2], seçilmiş prognostik anlamlılık

parametreleri (başlangıç beta-2 mikroglobülin düzeyi, başlangıç albümin düzeyleri, başlangıç

böbrek bozukluğu ve sitogenetik risk) ve daha önceki antimiyelom tedavilere maruziyet ve

direnç. Değerlendirilen alt gruptan bağımsız olarak, PFS genel olarak her iki tedavi grubu için

ITT popülasyonda gözlenen ile tutarlı bulunmuştur.

ITT popülasyonu için PFS Tablo 1’de özetlenmiştir. ITT popülasyonunda PFS için Kaplan-

Meier eğrisi Şekil 1’de gösterilmektedir.

Tablo 1: IMWG Kriterlerine Dayalı olarak IRAC Değerlendirmesi ile Progresyonsuz

Sağkalım

(Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Pom + DD-Deks

(N=302)

YD-Deks

(N=153)

Progresyonsuz Sağkalım (PFS), N

302 (100.0)

153 (100.0)

Sansürlenmiş, n (%)

138 (45.7)

50 (32.7)

Progresyon olan/Ölen, n (%)

164 (54.3)

103 (67.3)

Progresyonsuz Sağkalım Süresi (hafta)

Medyan

15.7

Çift yönlü %95 GA

[13.0, 20.1]

[7.0, 9.0]

Risk Oranı (Pom + DD-Deks : YD-Deks) Çift

Yönlü %95 GA

0.45 [0.35,0.59]

Çift yönlü Log Sıra Testi

P

-değeri

<0.001

Not: GA=Güven aralığı; IRAC=Bağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulu

Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır.

Medyan progresyonsuz sağkalım süresi için %95 güven aralığı.

Tedavi grupları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarını karşılaştıran Cox orantısal risk modeline dayalı olarak, yaş

(≤ 75 ila >75), hastalık popülasyonu (Lenalidomid ve bortezomibin her ikisine de dirençli ya da her iki ilaca da

dirençli olmayan), ve daha önceki antimiyelom tedavi sayısına (= 2 ile >2) göre sınıflandırılmıştır.

P

-değeri,

yukarıdaki

modeli

aynı

sınıfta

alan

faktörler

sınıflandırılmış

sıra

testine

dayanmaktadır.

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Şekil

1:

IMWG

Kriterleri

ile

IRAC

Yanıt

Değerlendirmesine

Dayalı

Olarak

Progresyonsuz Sağkalım

(Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Hastaların oranı

Progresyonsuz sağkalım (hafta)

YD-Deks

Pom + DD-Deks

Pom + DD-DEKS’e karşı YD-DEKS

Log sıra p-değeri =< 0.001 (çift yönlü) RO

(95%GA) 0.45 (0.35,0.59)

Olaylar:

Pom + DD-DEKS=164/302

DEKS=103/153

Tablo 2’de nihai progresyonsuz sağkalım (PFS) analizinde Bağımsız Yanıt Karar Verme

Komitesi (IRAC) değerlendirmesi ve genel sağkalım (OS) analizinde OS değerlendirmesi

ışığında PFS ve genel yanıt oranı (ORR) özetlenmektedir. PFS, YD-Deks koluna kıyasla Pom

+ DD-Deks kolu anlamlı şekilde daha uzundur. Tehlike oranı 0.45 (%95 GA: 0.35-0.59

p < 0.001). OS de, YD-Deks koluna kıyasla Pom + DD-Deks kolu anlamlı şekilde daha

uzundur. Tehlike oranı 0.70 (%95 CI: 0.54-0.92 p = 0.009). ITT popülasyonunda PFS ve OS

için Kaplan-Meier eğrisi, Şekil 2’de verilmiştir.

Tablo 2:

IRAC Değerlendirmesine Dayalı Olarak Progresyonsuz Sağkalım ve Genel

Yanıt Oranları

Pom + DD-Deks

(N=302)

YD-Deks

(N=153)

Progresyonsuz Sağkalım Süresi

Olay sayısı (%)

164 (54.3)

103 (67.3)

Medyan

(2-yönlü %95 GA)

(ay)

3.6 [3.0, 4.6]

1.8 [1.6, 2.1]

Tehlike Oranı (Pom+DD-Deks:YD-

Deks) 2-Yönlü %95 GA

0.45 [0.35, 0.59]

Log-Sıra Testi 2-yönlü

P

-Değeri

<0.001

Genel Sağkalım Süresi

d

Ölüm olaylarının sayısı (%)

147 (48.7)

86 (56.2)

Medyan

(2-yönlü %95 GA)

(ay)

12.4 [10.4, 15.3]

8.0 [6.9, 9.0]

Tehlike Oranı (Pom+DD-Deks:YD-

Deks) 2-Yönlü %95 GA

0.70 [0.54, 0.92]

Log-Sıra Testi 2-yönlü

P

-Değeri

f, g

0.009

Genel Yanıt Oranı, n(%)

71 (23.5)

6 (3.9)

Tam Yanıt

1 (0.3)

Çok İyi Kısmi Yanıt

8 (2.6)

1 (0.7)

Kısmi Yanıt

62 (20.5)

5 (3.3)

Not:

GA:=Güven Aralığı; YD-Deks= Yüksek doz deksametazon;

IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme

Komitesi; DD-Deks= Düşük doz deksametazon

Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.

Yaş

(≤75’e karşı >75), hastalık popülasyonu (Lenolidomid ve Bortezomib tedavisinin her ikisine refraktere

karşı her ikisine de refrakter olmayan), önceden kullanılan antimiyelom tedavi sayısı (=2’ye karşı >2) gibi

çalışmada katmanlandırma faktörlerine göre katmanlandırılmış

tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonksiyonları ile

karşılaştırıldığında Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak

p-değeri Cox modeli ile aynı katmanlandırma faktörlerine sahip katmanlandırılmış log-sıralama testine dayalı

Yüksek doz Deksametazon tedavi kolundaki hastaların %53’ü daha sonradan IMNOVID almıştır.

Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak (katmanlandırılmamış), gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike

fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

P

-değeri katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır

Progresyonsuz ve genel sağkalım için alfa kontrol

Veri-kesim tarihi: Progresyonsuz sağkalım için 07 Eylül 2012

Veri-kesim tarihi: Genel yanıt oranları ve genel sağkalım için 01 Mart 2013

Şekil 2: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi (ITT Popülasyonu)

Genel sağkalım (ay)

Risk altındaki hasta sayısı

Veri kesim tarihi: 01 Mart 2013

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Pomalidomid, maksimum plazma konsantrasyonuna (C

maks

) doz uygulamasından sonraki

2 ila 3 saat içerisinde ulaşacak şekilde, tek oral doz olarak uygulamayı takiben en az

%73 oranında emilir. Pomalidomidin sistemik maruziyeti (EAA) yaklaşık olarak doğrusal ve

dozla orantılı bir şekilde artar. Çoklu dozları takiben, EAA’da pomalidomid %27 ila %31

arası bir birikim oranına sahiptir.

Yüksek

yağlı

yüksek kalorili

öğünle

birlikte

uygulanması ortalama

plazma C

maks

’ını

yaklaşık %27’ye kadar azaltarak emilim hızını yavaşlatır, ancak ortalama EAA’da %8’lik bir

azalmayla genel emilim miktarı üzerinde minimal bir etkiye sahiptir. Pomalidomid yemeklerle

birlikte veya yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Dağılım:

Pomalidomid kararlı durumda 62 ve 138 L arasında bir ortalama sanal dağılım hacmine (Vd/F)

sahiptir. Pomalidomid, günde bir defa 2 mg dozunda 4 gün boyunca uygulandıktan sonra, doz

sonrası 4. saatte (yaklaşık olarak T

maks

) sağlıklı bireylerin semenine, plazma düzeyinin %67’si

kadar

konsantrasyonda

dağılır.

In

vitro

pomalidomid

enantiyomerlerinin

insan

plazmasındaki

proteinlere

bağlanma

oranı

arasında

değişmektedir

konsantrasyona bağımlı değildir.

YD-Deks

Pomalidomid + DD-

Deks

Hastların oranı

Pomalidomid + DD-Deks’e karşı YD-Deks Log Sıra

P

-değeri=0.009 (çift yönlü)

RO (%95 GA) 0.70 (0.54, 0.92)

KM medyan: Pomalidomid + DD-Deks = 12.4 [10.4, 15.3]

KM medyan: YD-Deks= 8.0 [6.9, 9.0]

Olaylar: Pomomalidomid + DD-Deks = 147/302

YD-Deks= 86/153

Biyotransformasyon:

Pomalidomid, tek bir oral doz [

C]-pomalidomid (2 mg) uygulanmış sağlıklı bireylerde

in

vivo

ortamda dolaşımdaki majör bileşendir (yaklaşık olarak plazma radyoaktivitesinin %70’i).

veya

plazma

toplam

radyoaktivitesine

göre

>%10

oranında

herhangi

metabolit

bulunmamıştır.

Atılan

pomalidomidin

başlıca

metabolizma

yolağı

hidroksilasyon

ardından

glukuronidasyon veya hidrolizdir.

In vitro

, CYP1A2 ve CYP3A4 pomalidomidin CYP-aracılı

hidroksilasyonunda yer alan birincil enzimler olarak belirlenirken, CYP2C19 ve CYP2D6’nın

küçük

katkılarının

olduğu

saptanmıştır.

Pomalidomid

aynı

zamanda

in

vitro

glikoprotein substratıdır. Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü ketokonazol ile

veya

güçlü

CYP3A4/5

indükleyicisi

karbamazepin

eşzamanlı

uygulanmasının,

pomalidomid maruziyeti üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Güçlü CYP1A2

inhibitörü

fluvoksaminin

ketokonazol

varlığında

pomalidomid

birlikte

uygulanması

pomalidomid ile ketokonazole kıyasla pomalidomide ortalama maruziyeti %90 güven aralığı

[%91

%124]

%107’ye

kadar

artırmıştır.

başına

CYP1A2

inhibitörünün

metabolizma değişikliklerine etkisini değerlendirmek üzere yapılan ikinci bir çalışmada,

pomalidomid ile tek başına fluvoksaminin eşzamanlı olarak uygulanması pomalidomide

ortalama maruziyeti, tek başına pomalidomide kıyasla %90 güven aralığı ile [%98 ila %157)

%125

artırmıştır.

Güçlü

CYP1A2

inhibitörleri

(örn.,

siprofloksasin,

enoksasin

fluvoksamin)

pomalidomid

eşzamanlı

olarak

uygulanırsa,

pomalidomid

dozu

azaltılmalıdır. CYP1A2 izoformunun tütün ile indüklendiği göz önünde bulundurularak,

sigara içenlere pomalidomid uygulamasının, pomalidomidin sigara içmeyenlerdeki maruziyeti

ile karşılaştırıldığında maruziyet ile ilgili olarak klinik etkisi olmamıştır.

In vitro

verilere dayalı olarak pomalidomid sitokrom P-450 izoenzimlerinin bir inhibitörü

veya indükleyicisi değildir ve çalışılmış herhangi bir ilaç taşıyıcısını inhibe etmemiştir.

Pomalidomid bu yolakların substratları ile eşzamanlı uygulandığında, klinik olarak anlamlı

ilaç-ilaç etkileşmeleri beklenmez.

Eliminasyon:

Pomalidomid, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 9.5 saatlik ve multipl miyelomu olan hastalarda

yaklaşık 7.5 saatlik medyan plazma yarılanma ömrü ile elimine edilir. Pomalidomid, yaklaşık

7-10 L/s’lik ortalama toplam vücut klerensine (CL/F) sahiptir.

Sağlıklı bireylere tek doz oral [

C]-pomalidomid (2 mg) uygulanmasını takiben radyoaktif

dozun %73 ve %15’i sırasıyla idrar ve feçes ile atılırken, uygulanan radyoaktif karbon

dozunun %2 ve %8’i idrar ve feçeste pomalidomid şeklinde atılmıştır.

Pomalidomid atılmadan önce büyük ölçüde metabolize edilir, ortaya çıkan metabolitler başlıca

idrarla

atılır.

İdrardaki

baskın

metabolit

(hidroliz

veya

hidroksilasyon

ardından

glukuronidasyon ile oluşan), idrara geçen dozun sırasıyla yaklaşık %23, %17 ve %12’sini

oluşturur.

CYP-bağımlı metabolitler, toplam atılan radyoaktivitenin yaklaşık %43’ünü oluştururken,

CYP-bağımlı-olmayan hidrolitik metabolitler %25’ini ve değişmeden atılan pomalidomid de

%10’unu oluşturur (%2 idrarla ve %8 feçes ile).

Popülasyon Farmakokinetikleri

İki kompartmanlı bir modelin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik analizine göre, sağlıklı

gönüllüler ve MM hastaları benzer görünür klerense (CL/F) ve sanal santral dağılım hacmine

/F) sahiptir. Pomalidomid periferik dokularda sağlıklı gönüllülerdekine göre 3.7 kat daha

yüksek sanal periferik dağılım klerensi (Q/F) ve 8 kat daha yüksek sanal periferik dağılım

hacmi (V

/F) olacak şekilde tümörler tarafından daha yüksek oranda alınmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

popülasyonda

yapılan

farmakokinetik

analizler

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(kreatinin

klerensi

veya

hesaplanmış

glomerüler

filtrasyon

hızı

[eGFR]

tanımlanan)

pomalidomid

farmakokinetik

parametrelerinin

normal

böbrek

fonksiyonuna

(CrCl

≥60

mL/dakika)

sahip

hastalarla

önemli

düzeyde

farklılık

göstermediği

görülmüştür.

Pomalidomide

ortalama

normalize

maruziyeti,

normal

böbrek

fonksiyonuna

sahip

hastalara

kıyasla

orta

şiddette

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(eGFR

≥30

≤45

mL/dakika/1.73 m

) %90 güven aralığı ile [%77.5 ila %120.6] %98.2’dir. Pomalidomide

ortalama normalize EAA maruziyeti normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla

diyaliz gerektirmeyen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl <30 mL/dakika veya

eGFR <30 mL/dakika/1.73 m

) %90 güven aralığı ile [%79.7 ila %127.0] %100.2’dir.

Pomalidomide

ortalama

normalize

maruziyeti

normal

böbrek

fonksiyonuna

sahip

hastalara

kıyasla

diyaliz

gerektiren

ciddi

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(CrCl

<30

mL/dakika, diyaliz gerektiren) %90 güven aralığı ile [%7.5 ila %70.0] %35.8 artmıştır. Bu

böbrek yetmezliği gruplarının her birinde pomalidomide maruziyette ortalama değişiklikler

doz ayarlaması gerektirecek bir boyutta değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik parametreler sağlıklı gönüllülere kıyasla karaciğer yetmezliği olan hastalarda

(Child-Pugh

kriterleri

tanımlanan)

çok

hafif

düzeyde

değişiklik

göstermiştir.

Pomalidomide

ortalama

maruziyet

sağlıklı

gönüllülere

kıyasla

hafif

düzeyde

karaciğer

yetmezliği olan hastalarda %90 güven aralığı ile [%9 ila %110] %51 artmıştır. Pomalidomide

ortalama

maruziyet

sağlıklı

gönüllülere

kıyasla

orta

düzeyde

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda %90 güven aralığı ile [%13 ila %119] %58 artmıştır. Pomalidomide maruziyet

sağlıklı gönüllülere kıyasla ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda %90 güven aralığı ile

[%24

%138]

artmıştır.

yetmezlik

gruplarının

birinde

pomalidomide

maruziyetteki ortalama artışlar doz şeması veya doz ayarlaması gerektirecek boyutta değildir

(bakınız bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pomalidomidin

pediyatrik

veya

ergen

(<18

yaş)

bireylere

uygulanması

ilgili

veri

bulunmamaktadır.

Geriyatrik hastalarda:

Sağlıklı gönüllülerde ve multipl miyelomlu hastalarda yapılan farmakokinetik analizlerde,

hasta yaşının (19-83 yaş) pomalidomidin oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığı

gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, pomalidomid kullanan yaşlı (>65 yaş) hastalarda doz

ayarlaması gerekmemiştir (bakınız bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisite çalışmaları

Sıçanlarda, pomalidomid 50, 250 ve 1000 mg/kg/gün dozunda 6 ay süreyle kronik olarak

uygulandığında iyi tolere edilmiştir. 1000 mg/kg/güne kadar herhangi bir advers bulgu tespit

edilmemiştir (4 mg klinik doza göre 175 kat maruziyet).

Pomalidomid, maymunlarda, 9 ay kadar süreyle tekrarlanan doz çalışmalarında incelenmiştir.

Bu çalışmalarda maymunlar, pomalidomidin etkilerine sıçanlardan daha yüksek duyarlılık

göstermiştir. Maymunlarda gözlenen başlıca toksisiteler, hematopoietik/lenforetiküler sistemle

ilişkilendirilmiştir.

Maymunlarda

0.05,

mg/kg/gün

dozları

yapılan

aylık

çalışmada, 1 mg/kg/gün dozunda 6 hayvanda morbidite ve erken ötenazi bildirilmiştir ve bu

pomalidomide

yüksek

maruziyetteki

klinik

doza

göre

maruziyet

oranı)

immünosupresif

etkilere

(stafilokok

enfeksiyonu,

azalmış

periferik

lenfositleri,

kalın

bağırsakta kronik enflamasyon, histolojik lenfoid azalması ve kemik iliğinde hiposellülerite)

bağlanmıştır. 4 maymunun erken ötenazisine neden olan bu immünosüpresif etkiler kötü sağlık

koşulları (sulu dışkı, iştahsızlık, besin alımının azalması ve kilo kaybı) yüzündendir; bu

hayvanların

histopatolojik

incelemeleri,

kalın

bağırsaklarda

kronik

enflamasyon

ince

bağırsaklarda

villöz

atrofi

olduğunu

göstermiştir.

Stafilokok

enfeksiyonu

maymunda

görülmüştür; bu hayvanlardan 3’ü antibiyotik tedavisine yanıt vermiştir ve 1 hayvan tedavi

edilmeden ölmüştür. Ayrıca, akut miyelojenöz lösemi ile uyumlu bulgular bir maymunun

ötenazisine yol açmıştır; bu hayvanda gözlenen klinik gözlemler ve klinik patoloji ve/veya

kemik iliği değişiklikleri immünosupresyon ile tutarlı olmuştur. ALP ve GGT düzeyindeki

yükselmeler ile ilişkili minimum veya hafif safra kanalı proliferasyonu da 1 mg/kg/gün

dozunda

gözlenmiştir.

İyileşen

hayvanlar

değerlendirildiğinde,

mg/kg/gün

grubundaki

1 hayvanda görülen intrahepatik safra kanallarının proliferasyonu haricindeki, tüm tedaviyle

ilişkili bulguların dozun kesilmesinden 8 hafta sonrasında geriye döndüğü görülmüştür. Advers

Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz 0.1 mg/kg/gün olmuştur (4 mg klinik doza göre 0.5 kat

maruziyet oranı).

Genotoksisite/karsinojenisite

Pomalidomid, bakteri ve memeli mutasyon deneylerinde, mutajenik olarak bildirilmemiştir

ve insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapmaları veya 2000 mg/kg/güne kadar

olan

dozların

uygulandığı

sıçanların

kemik

iliklerinde

polikromatik

eritrositlerde

mikroçekirdek

oluşmasını

indüklememiştir.

Karsinojenisite

çalışmaları

gerçekleştirilmemiştir.

Fertilite ve erken embriyonik gelişim

Sıçanlardaki fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, pomalidomid erkek ve dişi

sıçanlara 25, 250 ve 1000 mg/kg/gün dozlarında uygulanmıştır. Gebeliğin 13. günündeki

uterus muayenesinde ortalama canlı embriyo sayısında azalma ve tüm doz düzeylerinde

implantasyon

sonrası

canlı

embriyo

kayıplarında

artma

görülmüştür.

nedenle,

gözlenen etkiler için Advers Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz <25 mg/kg/gündür (Bu

test edilen en düşük dozda EAA

39960 ng.s/mL (nanogram*saat/mililitre) ve maruziyet

oranı 4 mg klinik doza göre 99 kattır). Bu çalışmada tedavi edilen erkekler, tedavi

edilmemiş

dişilerle

çiftleştirildiklerinde,

tüm

uterus

parametreleri

kontroller

benzer

olmuştur.

sonuçlara

dayalı

olarak,

gözlenen

etkiler

dişilerin

tedavi

edilmelerine

bağlanmıştır.

Embriyo-fetal gelişim

Pomalidomidin, sıçanlar ve tavşanlara majör organogenez sırasında uygulandığında teratojenik

olduğu

bulunmuştur.

Sıçan

embriyofetal

gelişim

toksisite

çalışmasında,

idrar

torbasının

yokluğu, tiroit bezinin yokluğu ve lumbal ve torasik vertebral unsurların (merkezi ve/veya

nöral

kemerler)

birleşmesi

yanlış

dizilmesi

şeklindeki

malformasyonlar

tüm

düzeylerinde (25, 250 ve 1000 mg/kg/gün) gözlenmiştir.

Bu çalışmada herhangi bir maternal toksisite gözlenmemiştir. Bu nedenle, maternal Advers

Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz 1000 mg/kg/gün ve gelişimsel toksisite için Advers

Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz <25 mg/kg/gündür (EAA

Gebeliğin 17. gününde test

edilen bu en düşük dozda 34340 ng.s/mL ve maruziyet oranı 4 mg klinik doza göre 85 kattır).

Pomalidomid,

tavşanlara

mg/kg

arasında

değişen

dozlarla

uygulandığında,

embriyo-fetal malformasyonlar meydana getirmiştir. Tüm dozlarda özellikle 250 mg/kg/gün

dozunda kardiyak anomalilerde artma görülmüştür. 100 ve 250 mg/kg/gün dozlarında,

implantasyon sonrası kayıplarda hafif artışlar ve fetal vücut ağırlığında hafif azalmalar

meydana gelmiştir. 250 mg/kg/gün dozunda, fetal malformasyonlar ekstremite anomalilerini

(bükük ve/veya dönmüş ön- ve/veya arka-bacaklar, eklenmemiş veya eksik parmaklar) ve

eşlik eden iskelet malformasyonlarını (kemikleşmemiş metakarpal, yanlış dizilmiş falanks ve

metakarpal, eksik parmak, kemikleşmemiş falanks ve kısa kemikleşmemiş veya bükülmüş

tibia); beyinde orta derecede lateral ventrikül genişlemesini; sağ subklavyen arterin anormal

yerleşmesini;

akciğerlerde

orta

lobun

olmamasını;

düşük-yerleşimli

böbreği;

değişmiş

karaciğer morfolojisini; eksik veya kemikleşmemiş pelvisi; fazladan torasik kaburgalar için

artmış bir ortalamayı ve kemikleşmiş tarsallar için azalmış bir ortalamayı içermektedir. 100

ve 250 mg/kg/gün dozlarında maternal vücut kilo alımında hafif azalma, trigliseridlerde

belirgin azalma ve mutlak ve göreceli dalak ağırlıklarında belirgin azalma gözlenmiştir.

Maternal Advers Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz 10 mg/kg/gün ve gelişimsel Advers

Etkinin Gözlenmediği En Düşük Doz <10 mg/kg/gündür (EAA

24s,

Gebeliğin 19. gününde bu

test edilen en düşük dozda 418 ng.s/mL olmuştur ve bu da 4 mg klinik dozdan elde edilen ile

benzerdir).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Prejelatinize nişasta

Sodyum stearil fumarat

Jelatin

Titanyum dioksit (E171)

İndigo karmin (E132)

Sarı demir oksit (E172)

Eritrosin (E 127)

Beyaz mürekkep [Şellak, Titanyum dioksit (E171), Simetikon, Propilen glikol (E1520) ve

Amonyum hidroksit (E527)]

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

21 kapsül içeren ambalajda kapsüller Polivinil klorür (PVC)/poliklorotrifloroetilen (PCTFE)

blisterlerde, bastırarak açılan alüminyum folyo içerisinde paketlenmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Celgene İlaç Pazarlama ve Ticaret Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mahallesi, Poligon Caddesi

Buyaka 2 Sitesi, No: 8B 2C Blok Kat 6

34771 Ümraniye, İstanbul

Tel: 0216 600 11 00

Faks: 0216 290 78 93

8. RUHSAT NUMARASI

2015/392

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

2-8-2018

Orphan designation:  Pomalidomide,  for the: Treatment of multiple myeloma

Orphan designation: Pomalidomide, for the: Treatment of multiple myeloma

Europe - EMA - European Medicines Agency

11-9-2018

Imnovid (Celgene Europe B.V.)

Imnovid (Celgene Europe B.V.)

Imnovid (Active substance: Pomalidomide) - Centralised - Variation - Decision addressed to Member States - Commission Decision (2018)5970 of Tue, 11 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2682/R/28

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/09/672 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/09/672 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/09/672 (Active substance: Pomalidomide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5041 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/OD/053/09/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

13-7-2018

Imnovid (Celgene Europe Limited)

Imnovid (Celgene Europe Limited)

Imnovid (Active substance: Pomalidomide) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)4713 of Fri, 13 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2682/R/28

Europe -DG Health and Food Safety