IMBRUVICA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IMBRUVICA 140 MG 90 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IMBRUVICA 140 MG 90 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • ibrutinib

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699593151224
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 01-11-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

IMBRUVICA 140 mg sert kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir sert kapsül 140 mg ibrutinib içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir kapsül 23 mg kroskarmelloz sodyum ve 14 mg sodyum lauril sülfat içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Üzerinde siyah renkli “ibr 140 mg” baskısı bulunan beyaz, opak sert kapsül

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

IMBRUVICA, en az 3 kür rituksimab ve alkilleyici ajan kombinasyonu sonrası nüks eden

veya dirençli olan veya otolog kök hücre nakli sonrası nüks eden mantle hücreli lenfomada

(MHL) endikedir.

IMBRUVICA,

70 yaş ve üzeri veya CIRS* > 6 olması nedeniyle kemoterapiye uygun olmayan ve ilk

basamak tedaviye yanıtsız/nüks kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarında ikinci basamak

tedavide,

70 yaş üzeri olup CIRS > 6 olması nedeniyle kemo-immünterapiye uygun olmayan del

17p delesyonu/TP53 mutasyonu pozitif olan KLL olgularının ilk basamak tedavisinde,

CIRS

olup

kemo-immünterapiye

uygun

olan

17p/TP53

pozitif

olgularında ilk basamak tedavi sonrası yanıtsızlık/nüks durumunda ikinci basamak tedavide

endikedir.

CIRS < 6 olup kemo-immünterapiye uygun olan KLL hastalarında iki seri tedaviye

rağmen yanıtsızlık/nüks durumunda üçüncü basamak tedavide endikedir.

Del 17p/TP53 mutasyon pozitiflik sınırı > %20’dir.

Cumulative Illness Rating Scale

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

ilaç

tedavi,

anti-kanser

ilaçların

kullanımında

deneyimli

hekim

tarafından

başlatılmalı ve gözlem altında tutulmalıdır.

Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi:

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

MHL için önerilen IMBRUVICA dozu günde bir kez ağızdan alınan 560 mg’dir (140 mg’lik

dört kapsül).

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

KLL için önerilen IMBRUVICA dozu günde bir kez ağızdan alınan 420 mg’dir (140 mg’lik

üç kapsül).

Tedavi hastalık progresyonuna ya da hasta tarafından artık tolere edilemez hale gelinceye

kadar sürdürülmelidir.

Doz ayarlamaları

Orta güçte ya da güçlü CYP3A4 inhibitörleri ibrutinib maruziyetini artırır (bkz. Bölüm 4.4 ve

4.5).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında IMBRUVICA dozu günde

140 mg’a (bir kapsül) düşürülmelidir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında IMBRUVICA dozu günde 140

mg’a (bir kapsül) düşürülmeli ya da tedaviye 7 güne kadar ara verilmelidir.

Herhangi bir yeni ya da kötüleşen Derece 3 ya da üzerindeki non-hematolojik toksisite, ateş

ve enfeksiyon ile birlikte olan Derece 3 ya da üzerindeki nötropeni veya Derece 4 hematolojik

toksisite

meydana

geldiğinde

IMBRUVICA

tedavisi

kesilmelidir.

Toksisite

semptomları

Derece 1 veya başlangıç seviyesine döndüğünde (düzelme), IMBRUVICA tedavisi başlangıç

dozundan tekrar başlatılabilir. Toksisite tekrar meydana gelirse, doz bir kapsül azaltılmalıdır

(140 mg/gün). Gerektiğinde doz ikinci kez 140 mg ölçüsünde azaltılabilir. Bu toksisiteler doz

iki kez azaltıldıktan sonra devam ederse veya tekrarlarsa, ilaç ile tedavi kesilmelidir.

Bu toksisiteler için önerilen doz modifikasyonları aşağıdaki gibidir:

Toksisite Meydana Gelmesi

İyileşme Sonrası MHL

Doz Modifikasyonu

İyileşme Sonrası KLL Doz

Modifikasyonu

Birinci

560 mg/gün dozunda yeniden

başlanır

420 mg/gün dozunda yeniden

başlanır.

İkinci

420 mg/gün dozunda yeniden

başlanır

280 mg/gün dozunda yeniden

başlanır

Üçüncü

280 mg/gün dozunda yeniden

başlanır

140 mg/gün dozunda yeniden

başlanır.

Dördüncü

IMBRUVICA’yı kesin

IMBRUVICA’yı kesin

Unutulan dozlar

Eğer bir IMBRUVICA dozu planlanan zamanda alınmazsa, aynı gün içerisinde mümkün olan

en kısa zamanda alınabilir ve sonraki gün normal uygulama planına devam edilir. Kaçırılan

dozu telafi etmek için fazladan IMBRUVICA alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

IMBRUVICA

gün

yaklaşık

aynı

saatte,

günde

kere

ağızdan

bardak

alınmalıdır.

Kapsüller

bütün

olarak

yutulmalı,

açılmamalı,

kırılmamalı

çiğnenmemelidir.

IMBRUVICA

greyfurt

suyu

veya

turunçgiller

alınmamalıdır

(bkz.

Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Hafif ya da orta

dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar IMBRUVICA klinik çalışmalarında tedavi edilmiştir.

Bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kreatinin klerensi > 30 ml/dak). Hidrasyon

sağlanmalı

serum

kreatinin

düzeyleri

yakından

takip

edilmelidir.

Şiddetli

böbrek

yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) hastalarında, IMBRUVICA ancak fayda riskten

ağır

bastığı

takdirde

kullanılmalı

hastalar

toksisite

belirtileri

açısından

yakından

izlenmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği hastalarında ya da diyaliz hastalarında veri mevcut

değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

İbrutinib

karaciğerde

metabolize

edilir.

karaciğer

yetmezliği

çalışmasında,

veriler

ibrutinib maruziyetinde artış ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.2).

Hafif dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıfı A), önerilen doz günde

280 mg’dır (2 kapsül). Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıfı

B), önerilen doz günde 140 mg’dır (1 kapsül). Hastalar IMBRUVICA toksisitesi belirtileri

açısından izlenir ve gerektiği gibi doz modifikasyon kılavuzları takip edilir. Şiddetli karaciğer

yetmezliği olan hastalarda IMBRUVICA kullanılması önerilmez (Child-Pugh sınıfı C).

Şiddetli kalp hastalığı:

Şiddetli kalp hastalığı olan hastalar IMBRUVICA’nın klinik çalışmalarından dışlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

IMBRUVICA’nın

yaş

altı

çocuklardaki

güvenliliği

etkililiği

ortaya

konmamıştır.

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3

Kontrendikasyonlar

Etkin madde ibrutinibe ya da Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine

karşı aşırı duyarlılık durumunda ve

John’s

Wort

(Sarı

kantaron)

içeren

ürünler

birlikte

IMBRUVICA

kullanımı

kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ilişkili olaylar

IMBRUVICA

tedavi

edilen

hastalarda,

trombositopeninin

eşlik

ettiği

etmediği

hemorajik olay bildirimleri olmuştur. Bunlar arasında kontüzyon, burun kanaması ve peteşi

gibi önemsiz kanama olayları ve gastrointestinal kanama, intrakraniyal kanama ve hematüri

gibi bazıları ölümcül olan, önemli kanama olayları yer alır.

Varfarin ya da diğer K vitamini antagonistlerine gereksinim duyan hastalar IMBRUVICA’nın

faz 2 ve 3 çalışmalarından hariç tutulmuştur. Varfarin ya da diğer K vitamini antagonistleri

IMBRUVICA ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır. Balık yağı, E vitamini ve keten

tohumu gibi gıda takviyeleri de kullanılmamalıdır. Trombosit fonksiyonunu inhibe eden

ilaçlara ya da diğer antikoagülan ilaçlara gereksinimi olan hastalarda IMBRUVICA kanama

riskini artırabilir. Antikoagülan terapi kullanılması durumunda özel bakım uygulanmalıdır.

Konjenital kanama diyatezi olan hastalar incelenmemiştir.

IMBRUVICA tedavisi cerrahinin tipine ve kanama riskine bağlı olarak, cerrahi öncesinde ve

sonrasında en az 3 ila 7 gün kesilmelidir.

Lökostaz

IMBRUVICA

tedavi

edilen

hastalarda

lökostaz

vakaları

bildirilmiştir.

Dolaşımdaki

lenfosit sayısının yüksek olması (> 400.000/mcL) riskte artışa neden olur. IMBRUVICA

tedavisinin

geçici

olarak

verilmesi

düşünülmelidir.

Hastalar

yakından

izlenmelidir.

Belirtildiği

şekilde

hidrasyon

ve/veya

sitoredüksiyon

dahil,

destekleyici

bakım

uygulanmalıdır.

Enfeksiyonlar

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar gözlenmiştir (sepsis, nötropenik

sepsis, bakteri, virüs ya da mantar enfeksiyonları). Bu enfeksiyonların bazıları hastaneye

yatma ve ölümle sonuçlanmıştır. Ölümcül enfeksiyonları olan hastaların çoğunda nötropeni de

vardır. Hastalar ateş, nötropeni ve enfeksiyonlar açısından izlenmeli ve endike olduğu gibi

uygun anti-enfektif tedavi başlatılmalıdır.

Sitopeniler

IMBRUVICA ile tedavi sırasında ortaya çıkan derece 3 ya da 4 sitopeniler (nötropeni,

trombositopeni ve anemi) bildirilmiştir. Ayda bir tam kan sayımları alınmalıdır.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda İAH vakaları bildirilmiştir. Hastalar, İAH’na işaret

eden akciğer semptomları bakımından izlenmelidir. Semptomların ortaya çıkması durumunda,

IMBRUVICA’ya

ara verilmeli ve

İAH uygun şekilde tedavi edilmelidir. Semptomların

giderilememesi halinde, IMBRUVICA tedavisinin risk ve faydaları dikkate alınmalı ve doz

modifikasyonu kılavuzuna uyulmalıdır.

Atriyal fibrilasyon / atriyal çarpıntı

Özellikle kardiyak risk faktörleri, hipertansiyon, akut enfeksiyonları ve geçmiş bir atriyal

fibrilasyon öyküsü olan hastalarda olmak üzere, IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda

atriyal fibrilasyon ve atriyal çarpıntı bildirilmiştir. Hastalar atriyal fibrilasyon açısından

periyodik olarak klinik gözlem altında tutulmalıdır. Aritmik semptomlar ya da yeni başlayan

dispne yaşayan hastalar klinik olarak değerlendirilmeli ve endike ise, bir elektrokardiyogram

(EKG) çekilmelidir.

Antikoagülan

tedavisi

gerektiren

atriyal

fibrilasyonu

olan

hastalarda,

IMBRUVICA’ya

alternatif

tedaviler

düşünülmelidir.

IMBRUVICA

tedavi

sırasında

atriyal

fibrilasyon

gelişirse, hastalar tromboembolik hastalıkların riskleri açısından derinlemesine incelenmelidir.

Yüksek

riskli

hastalarda

IMBRUVICA

alternatiflerinin

uygun

olmadığı

durumlarda,

antikoagülanlar ile çok yakından takip ederek tedavi düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu

Tümör lizis sendromu IMBRUVICA tedavisinde bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu riski

taşıyan hastalar, tedavi öncesi tümör yükü yüksek olan hastalardır. Hastalar yakından takip

edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Non-melanom cilt kanseri

Toplanmış

randomize

çalışmalarda,

IMBRUVICA

tedavi

edilen

hastalarda

karşılaştırılan ilaçlara oranla daha sık non-melanom cilt kanseri bildirilmiştir. Hastalar non-

melanom cilt kanseri açısından yakından takip edilmelidir.

QT aralığı üzerine etkileri

Bir faz 2 çalışmasında, EKG değerlendirmeleri IMBRUVICA’nın QTcF’de hafif bir azalmaya

neden olduğunu gösterilmiştir (ortalama 7.5 ms). Bu bulgunun temelinde yatan mekanizma ve

güvenlilik açısından anlamı bilinmemekle birlikte, klinisyenler ilave QTc süresi kısalması

açısından risk altında olan hastalara (örneğin, konjental kısa QT sendromu ya da böyle bir

sendroma dair aile öyküsü olan hastalar) ibrutinib reçete ederken, klinik karar kullanmalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimleri

IMBRUVICA’nın güçlü ya da orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı

ibrutinib maruziyetini artırabilir ve dolayısıyla toksisite için yüksek risk oluşturabilir. Öte

yandan,

CYP3A4

enzimini

indükleyen

ilaçların

zamanlı

kullanımı

IMBRUVICA

maruziyetini

azaltabilir

dolayısıyla

etkililikte

azalma

riski

ortaya

çıkar.

sebeple,

IMBRUVICA’nın

güçlü

orta

dereceli

CYP3A4

inhibitörleri/indükleyiciler

zamanlı

kullanımından

mümkün

olduğunca

kaçınılmalı

zamanlı

kullanım

sadece

potansiyel yarar potansiyel zarardan üstün olduğunda düşünülmelidir. CYP3A4 inhibitörü

kullanılması zorunlu olan hastalar, IMBRUVICA toksisite belirtileri açısından

yakından

izlenmelidir

(bkz.

Bölüm

4.5).

Eğer

CYP3A4

indükleyicinin

kullanılması

gerekiyorsa, hastalar IMBRUVICA etkisizlik riski belirtileri açısından izlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar IMBRUVICA kullanırken yüksek düzeyde etkili

bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Her bir kapsül 3 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Dolayısıyla bu ilacın üç veya dört

kapsüllük her bir dozu 1 mmol’den (veya 23 mg’dan) daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma

bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İbrutinib primer olarak CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.

İbrutinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ilaçlar:

IMBRUVICA ve orta güçte ya da güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı

ibrutinib maruziyetini arttırabileceği için, böyle bir kullanımdan kaçınılmalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

18 sağlıklı gönüllüde, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün aç karnına eş zamanlı

uygulaması ibrutinib maruziyetini (C

maks

ve EAA) sırasıyla 29 ve 24 misli arttırmıştır. Aç

karnına

koşullarının

kullanıldığı

simülasyonlar

güçlü

CYP3A4

inhibitörü

olan

klaritromisinin

ibrutinib

EAA’sını

etkilediğini

göstermektedir.

Güçlü

CYP3A4

inhibitörlerin (örneğin, ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir, klaritromisin,

telitromisin, itrakonazol, nefazadon ve kobisistat) kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer fayda

riskten fazlaysa ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanımı zorunluysa IMBRUVICA dozu

140 mg’a (1 kapsül) indirilir ya da tedavi geçici bir süre kesilir (7 gün ya da daha kısa bir

süre). Hastalar toksisite açısından yakından izlenmeli ve gerektiği gibi doz modifikasyon

kılavuzları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri

Aç karnına koşullarının kullanıldığı simülasyonlar orta güçte CYP3A4 inhibitörleri olan

diltiazem, eritromisin ve vorikonazolün ibrutinib EAA’sını 5 – 9 kat artırdığını göstermiştir.

Orta

güçte

inhibitörlerin

(örneğin,

vorikonazol,

eritromisin,

amprenavir,

aprepitant,

atazanavir,

siprofloksasin,

krizotinib,

darunavir/ritonavir,

diltiazem,

flukonazol,

fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron, dronedaron) kullanımından kaçınılmalıdır.

Eğer orta güçte bir CYP3A4 inhibitörünün kullanılması gerekiyorsa, IMBRUVICA dozu

inhibitör kullanımı süresince 140 mg’a (1 kapsül) indirilmelidir. Hastalar toksisite açısından

yakından izlenmeli ve gerektiği gibi doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

Zayıf CYP3A4 inhibitörleri

Klinik

olarak

anlamlı

karnına

koşullarının

kullanıldığı

simülasyonlar

zayıf

CYP3A4

inhibitörleri olan azitromisin ve fluvoksaminin ibrutinib EAA’sını <2 misli yükseltebileceğini

göstermiştir. Hafif güçte inhibitörler ile kombinasyonunda herhangi bir doz ayarlaması gerekli

değildir. Hastalar toksisite açısından yakından izlenmeli ve gerektiği gibi doz modifikasyon

kılavuzları takip edilmelidir.

CYP3A4 inhibitörü olan greyfurt suyunun eş zamanlı kullanımının değerlendirildiği 8 sağlıklı

hastada ibrutinib maruziyeti (C

maks

ve EAA) sırasıyla 4 ve 2 kat artmıştır. Orta güçte CYP3A4

inhibitörleri içerdikleri için, IMBRUVICA tedavisi sırasında greyfurt suyu ve turunçgiller

tüketilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İbrutinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

IMBRUVICA’nın

CYP3A4

indükleyicileri

birlikte

kullanılması

ibrutinibin

plazma

konsantrasyonlarını azaltabilir.

18 sağlıklı gönüllüde, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin aç karnına eş

zamanlı uygulaması ibrutinib maruziyetini (C

maks

ve EAA) sırasıyla % 92 ve % 90 azaltmıştır.

Güçlü

veya

orta

güçte

CYP3A4

indükleyicilerinin

(örneğin,

karbamazepin,

rifampisin,

fenitoin) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. St. John’s Wort (Sarı kantaron) içeren

preparatlar

IMBRUVICA’nın

zamanlı

kullanımı

etkililik

azalabileceğinden

kontrendikedir.

Daha

düşük

CYP3A4

indüksiyonu

sağlayan

alternatif

ilaçlar

düşünülmelidir.

Eğer

fayda

riskten

fazlaysa

güçlü

veya

orta

güçte

CYP3A4

indükleyicisinin kullanımı zorunluysa hastalar etkisizlik açısından yakından takip edilmelidir

(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Zayıf indükleyiciler IMBRUVICA ile eş zamanlı kullanılabilir ama

yine de hastalar etkisizlik açısından yakından takip edilmelidir.

İbrutinibin çözünürlüğü pH’a bağlı olduğundan, mide pH’ını artıran ilaçların (proton pompası

inhibitörleri gibi) ibrutinib maruziyetini azaltabileceğine dair teorik bir risk bulunmaktadır.

Bu etkileşim

in vivo

ortamda çalışılmamıştır.

Plazma konsantrasyonları ibrutinib ile değişen ilaçlar:

Ibrutinib

in vitro

bir P-gp ve meme kanseri rezistan proteini (BCRP) inhibitörüdür. Bu

etkileşimi

kanıtlayan

klinik

çalışma

olmadığından,

ibrutinibin

terapötik

dozda

intestinal P-gp’yi ve BCRP’yi inhibe edebileceği de olasılık dışı bırakılamaz. Gastrointestinal

kanalda bir etkileşim potansiyelini en aza indirmek üzere, digoksin veya metotreksat gibi dar

bir tedavi aralığına sahip P-gp veya BCRP substratları IMBRUVICA’dan en az 6 saat önce ya

da sonra kullanılmalıdır. İbrutinib aynı zamanda karaciğerde BCRP’yi inhibe edebilir ve

BCRP-aracılı hepatik atılıma uğrayan ilaçların, rosuvastatin gibi, maruziyetini artırır.

In vitro

verilere

göre,

ibrutinib, bağırsak düzeyinde CYP3A4’ün zayıf ve reversibl bir

inhibitörüdür

nedenle

bağırsaktaki

CYP3A

metabolizmasına

duyarlı

CYP3A4

substratlarına

maruziyeti

artırabilir.

etkileşimle

ilgili

klinik

veri

bulunmamaktadır.

İbrutinible

birlikte

CYP3A4

substratları

oral

yoldan

terapötik

aralıkta

(dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, siklosporin, sirolimus ve takrolimus) uygulanacağı

zaman dikkat edilmelidir.

In vitro

verilere göre ibrutinib, zayıf bir CYP2B6 indükleyicisidir ve CYP2C9, CYP2C19,

UGT1A1

MRP2

gibi

temel

androstan

reseptörü

(CAR)

yoluyla

düzenlenen

diğer

enzimlerin

transporterlerin

ekspresyonunu

etkileme

potansiyeli

bulunmaktadır.

durumun klinik önemi bilinmemektedir ama ibrutinible birlikte kullanılan (efavirenz ve

bupropion

gibi)

CYP2B6

substratlarının

birlikte

düzenlenen

enzimlerin

maruziyeti

düşebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6

Gebelik ve Laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ibrutinibin

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

yeterli

veri

mevcut

değildir.

Hayvanlar

üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm

5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvanlardan

elde

edilen

bulgulara

dayalı

olarak,

IMBRUVICA

gebe

kadınlara

uygulandığında fetusa zarar verebilir. IMBRUVICA kullanırken ve tedavinin tamamlanmasını

takiben 3 ay süresince kadınlar gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Bu sebeple çocuk doğurma

potansiyeline sahip kadınlar IMBRUVICA kullanırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben

3 ay süresince yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Ibrutinibin

hormonal doğum kontrol yöntemlerini etkileyip etkilemediği henüz bilinmemektedir. Bu

sebeple, hormonal doğum kontrol yöntemi kullanan hastalar ikinci bir bariyer yöntemi de

ilave etmelidir.

Gebelik dönemi

IMBRUVICA

gebelik

sırasında

kullanılmamalıdır.

IMBRUVICA’nın

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

veri

mevcut

değildir.

Hayvan

çalışmaları

üreme

toksisitesi

ortaya

koymuştur (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Ibrutinibin

veya

metabolitlerinin

anne

sütüyle

atılıp

atılmadığı

bilinmemektedir.

Yenidoğana/bebeğe riskler göz ardı edilemez. IMBRUVICA tedavisi sırasında emzirme

kesilmelidir.

Fertilite

Erkek ya da dişi sıçanlarda test edilen maksimum doza kadar (100 mg/kg/gün – insana

eşdeğer doz 16 mg/kg/gün) fertilite ya da üreme kapasitesine bir etki görülmemiştir (bkz.

Bölüm 5.3). Ibrutinibin insan fertilitesi üzerine verisi bulunmamaktadır.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

IMBRUVICA kullanan bazı hastalarda yorgunluk, baş dönmesi ve asteni bildirilmiş olup, bir

hastanın taşıt ya da makine kullanma kapasitesini değerlendirirken bu dikkate alınmalıdır.

Tedavi sırasında bu olaylardan herhangi birini yaşayan hastalar araç veya makine kullanımı

konusunda dikkatli olmalıdır.

4.8

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Güvenlilik

profili,

üç

klinik

çalışma

(Waldenström

makroglobulinemisi

(WM)

çalışmalarına dahil 63 hasta) ve dört randomize faz 3 çalışmada (relaps veya refrakter Kronik

Lenfositik Lösemi (KLL) çalışmalarına dahil 195 hasta, daha önce tedavi edilmemiş KLL

çalışmalarına dahil 135 hasta, bendamustin ve rituksimab ile kombinasyon tedavisi alan daha

önce tedavi edilmiş KLL çalışmalarına dahil 289 hasta ve en az bir seri tedavi almış Mantle

Hücreli Lenfoma (MCL) çalışmalarına dahil 139 hasta) IMBRUVICA ile tedavi edilen 981

hastanın verisinden ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Klinik çalışmalarda

MHL hastaları günde bir kez 560 mg, KLL veya WM (Waldenström makroglobulinemisi)

hastaları da günde bir kez 420 mg IMBRUVICA almışlardır. Klinik çalışmalardaki bütün

hastalar hastalık progresyonuna veya daha fazla tolere edilemediği ana kadar IMBRUVICA

kullanmışlardır.

En yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (≥ %20) diyare, nötropeni, hemoraji (örneğin

morarma), kas-iskelet ağrısı, bulantı, döküntü ve pireksi olmuştur. En yaygın Derece 3 veya 4

advers ilaç reaksiyonları (≥ %5) arasında nötropeni, pnömoni, trombositopeni ve febril

nötropeni yer almıştır.

Tablolaştırılmış advers ilaç reaksiyonları

B-hücreli maligniteleri olan hastaların tedavilerinde advers ilaç reaksiyonları ve pazarlama

sonrası

advers

reaksiyonlar

sistem

organ

sınıfına

sıklık

derecelerine

göre

aşağıda

listelenmiştir. Sıklık dereceleri: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın

olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000),

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık

gruplamasında ciddiyette azalma sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 1

B-hücreli maligniteleri olan hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama

sonrası raporlanan advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

(tüm

dereceler)

Advers reaksiyon

Tüm Dereceler

(%)

Derece ≥ 3

(%)

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Çok yaygın

Pnömoni*

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Sinüzit*

Deri enfeksiyonu*

Yaygın

Sepsis*

Üriner sistem enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu

neoplazmalar

(kist

polipler de dahil olmak

üzere)

Yaygın

Non-melanom cilt kanseri*

Bazal hücreli karsinom

Skuamöz hücreli karsinom

<1

<1

lenf

sistemi

hastalıkları

Çok yaygın

Nötropeni

Trombositopeni

Yaygın

Febril nötropeni

Lökositoz

Lenfositoz

Yaygın

olmayan

Lökostaz sendromu

<1

<1

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Yaygın

İnterstisyel akciğer hastalığı

*,#,a

<1

Metabolizma

beslenme hastalıkları

Yaygın

Tümör lizis sendromu

Hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı

Yaygın

Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın

Görme bulanıklığı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

Atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın

Kanama*

Çürük (morarma)*

<1

Yaygın

Subdural hematom

Burun kanaması

Peteşi

Hipertansiyon*

<1

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın

Diyare

Kusma

Stomatit*

Bulantı

Kabızlık

<1

<1

Hepato-biliyer

hastalıklar

Bilinmiyor

Karaciğer yetmezliği*

Bilinmiyor

Bilinmiyor

Deri ve deri altı doku

hastalıkları

Çok yaygın

Döküntü*

Yaygın

Ürtiker

Eritem

Tırnak Kırılması

<1

Yaygın

olmayan

Anjiyoödem

<1

<1

Bilinmiyor

Stevens Johnson sendromu

Bilinmiyor

Bilinmiyor

Kas-iskelet

bozuklukları, bağ doku

ve kemik hastalıkları

Çok yaygın

Artralji

Kas spazmları

Kas-iskelet ağrısı*

<1

Genel

hastalıklar

uygulama

bölgesine

ilişkin hastalıklar

Çok yaygın

Pireksi

Periferik ödem

Frekanslar en yakın tam sayıya yuvarlanır.

* Çoklu advers reaksiyon şartlarını içerir.

Ölümle sonuçlanan olaylarıda içerir.

Pazarlama sonrası deneyimlere ait spontan raporlardan

Advers ilaç reaksiyonlarına bağlı tedavi sonlandırması ve doz azaltımı

B-hücreli maligniteler için IMBRUVICA ile tedavi olan 981 hastadan %5’i temelde advers

ilaç reaksiyonlarına bağlı olarak tedaviyi kesmiştir. Bu advers ilaç reaksiyonlarının başında

pnömoni,

atriyal

fibrilasyon

kanama

gelir.

Hastaların

yaklaşık

%5’inde

dozun

azaltılmasına neden olan advers ilaç reaksiyonları görülmüştür.

Yaşlılar

IMBRUVICA ile tedavi gören 981 hastanın %62’si 65 yaş veya daha üzerinde idi. Derece 3

veya daha yüksek pnömoni IMBRUVICA ile tedavi edilen yaşlı hastalarda daha sık meydana

gelmiştir (65 yaş ve üzeri hastaların %13’üne karşılık 65 yaşından küçük hastaların %7’si).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

IMBRUVICA doz aşımının etkilerine ilişkin veriler sınırlıdır. Hastaların 12.5 mg/kg/gün’e

kadar dozlar kullandığı (1,400 mg/gün) faz 1 çalışmasında maksimum tolere edilen bir doza

ulaşılmamıştır. Başka bir çalışma ile 1,680 mg dozunda ilaç kullanan sağlıklı bir birey Derece

geri

dönüşümlü

hepatik

enzim

artışı

[aspartat

aminotransferaz

(AST)

alanin

aminotransferaz (ALT)]

deneyimlemiştir.

IMBRUVICA’nın spesifik bir antidotu

yoktur.

Önerilen dozdan fazlasını alan hastalar yakından izlenmeli ve uygun destekleyici tedavi

almalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri,

ATC kodu: L01XE27.

Etki mekanizması

İbrutinib küçük moleküllü, güçlü bir BTK (Bruton tirozin kinaz) inhibitörüdür. İbrutinib,

BTK aktif bölgesindeki bir sistein molekülüyle (Cys-481) kovalent bağ oluşturarak, BTK

enzimatik aktivitesinin sürekli inhibisyonuna yol açar. Tec kinaz ailesinin bir üyesi olan BTK,

B hücresi antijen reseptörünün (BCR) ve sitokin reseptörü yolaklarının önemli bir sinyal

molekülüdür. BCR yolağı, Mantle hücreli lenfoma (MHL), yaygın büyük B hücreli lenfoma

(DLBCL), foliküler lenfoma ve KLL dahil, çeşitli B-hücreli malignitelerin patogenezinde rol

oynamaktadır. BTK’nin B hücresi yüzey reseptörleri aracılı gerçekleşen sinyal iletimindeki

rolü,

B-hücre

trafiği,

kemotaksis

adhezyon

için

gerekli

yolakların

aktivasyonuyla

sonuçlanır.

Preklinik

çalışmalar,

ibrutinibin

in-vivo

malign

B-hücre

çoğalması

sağ

kalımının yanı sıra,

in-vitro

hücre göçü ve substrat adezyonunu engellediğini göstermektedir.

Lenfositoz

Tedaviye başlanmasıyla birlikte, IMBRUVICA ile tedavi edilen KLL hastalarının yaklaşık

dörtte üçünde sıklıkla lenfadenopatide küçülme ile ilişkili, geri dönüşümlü bir lenfosit artışı

(yani başlangıca göre %50 ve üzerinde bir artış ve mutlak sayısı 5.000/mcL’nin üzerinde)

gözlenmiştir. Bu etki ayrıca IMBRUVICA ile tedavi gören relaps ya da refrakter MHL

hastalarının da üçte birinde görülmüştür. Gözlenen bu lenfositoz farmakodinamik bir etkidir

ve diğer klinik bulguların yokluğunda progresif hastalık olarak değerlendirilmemelidir. Her

iki hastalık tipinde de, lenfositoz tipik olarak IMBRUVICA tedavisinin ilk bir kaç haftasında

meydana gelir (medyan 1.1 hafta) ve tipik olarak MHL hastalarında medyan 8.0 hafta ve KLL

hastalarında medyan 18.7 haftada düzelir. Bazı hastalarda dolaşımdaki lenfosit sayısında

büyük artışlar görülmüştür (örneğin, >400.000/mcL).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Mantle Hücreli Lenfoma

Relaps ya da refrakter MHL hastalarında IMBRUVICA’nın güvenliliği ve etkililiği, 111

hastayı kapsayan açık-etiketli, çok-merkezli bir faz 2 çalışmada değerlendirilmiştir (PCYC-

1104-CA Çalışması). Medyan yaş 68 yıl idi (aralık, 40 ila 84 yıl), hastaların % 77’si erkek ve

%92’si beyaz ırktandı. Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 3 ya da

üzerinde olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Tanıdan itibaren geçen medyan süre 42 aydı;

önceki tedavilerin medyan sayısı 3 olup (aralık, 1 ila 5 tedavi), hastaların % 35’ine daha

önceden yüksek doz kemoterapi, % 43’üne bortezomib, % 24’üne lenalidomid ve % 11’ine de

daha önce kök hücre nakli uygulanmıştır. Başlangıçta, taramada hastaların % 39’unda kitlesel

hastalık (≥5 cm), % 49’unda Basitleştirilmiş MHL Uluslararası Prognostik İndeks (MIPI) ile

ölçülen yüksek riskli skor ve % 72’sinde de ilerlemiş hastalık mevcuttu (ekstranodal tutulum

ve/veya kemik iliği tutulumu).

IMBRUVICA hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar oral

olarak günde bir kez 560 mg dozda uygulandı. Tümör yanıtı, non-Hodgkin lenfoma (NHL)

için revize edilmiş Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) kriterlerine göre değerlendirildi. Bu

çalışmadaki

birincil

sonlanım

noktası,

araştırmacı

tarafından

değerlendirilen

genel

yanıt

oranıydı (ORR). IMBRUVICA’ya verilen yanıtlar Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2:

Relapslı ya da refrakter MHL hastalarında genel yanıt oranı (ORR) ve Yanıt

süresi (DOR) (PCYC-1104-CA Çalışması)

Toplam

N = 111

ORR (%)

67.6

% 95 GA (%)

(58.0, 76.1)

CR (%)

20.7

PR (%)

46.8

Medyan DOR (CR+PR) (ay)

17.5 (15.8, NR)

İlk yanıta kadar geçen medyan

süre, ay (aralık)

1.9 (1.4-13.7)

CR’ye

kadar

geçen

medyan

süre, ay (aralık)

5.5 (1.7, 11.5)

GA = güven aralığı; CR = tam yanıt;

PR = kısmi yanıt; NR = ulaşılmamıştır

Bir Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) etkililik verilerini ilave olarak değerlendirmiş ve %

69’luk bir ORR, % 21’lik bir CR ve % 48’lik bir PR oranı ortaya koymuştur. IRC tahmini

medyan yanıt süresi 19.6 ay olarak saptanmıştır.

IMBRUVICA’ya verilen genel yanıt bortezomib ve lenalidomidi kapsayan geçmiş tedaviden

ya da temelde yatan risk/prognoz faktörlerinden, kitlesel hastalık, cinsiyet ya da yaştan

bağımsız olarak gözlenmiştir.

Kronik Lenfositik Lösemi

IMBRUVICA’nın

hastalarındaki

güvenliliği

etkililiği

kontrolsüz

randomize,

kontrollü

çalışmada

değerlendirilmiştir.

Açık

etiketli,

çok

merkezli

çalışma

(PCYC-1102-CA) günde bir kere 420 mg kullanan relaps ya da refrakter 51 KLL hastasını

kapsamıştır. IMBRUVICA hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana

gelene kadar uygulanmıştır. Hastaların medyan yaşı 68 (37 - 82 yaş aralığı) idi; tanıdan sonra

geçen medyan süre 80 ay ve daha önce alınan medyan tedavi sayısı 4 (aralık: 1 – 12 tedavi)

idi; hastaların % 92.2’si geçmişte bir nükleozid analoğu, % 98.0’ı rituksimab, % 86.3’ü bir

alkilleyici,

39.2’si

bendamustin

19.6’sı

ofatumumab

kullanmıştır.

Başlangıçta,

hastaların % 39.2’sinde Rai Evre IV hastalık, % 45.1’inde kitlesel (bulky) hastalık (5 cm ve

üzerinde); % 35.3’ü 17p delesyonu pozitifliği ve % 31.4’ünde 11q delesyonu pozitifliği vardı.

Genel yanıt oranı, 2008 KLL Uluslararası Çalışması (IWCLL) kriterlerine göre araştırıcı ve

IRC tarafından değerlendirilmiştir. Medyan 16.4 aylık bir takip sürecinde tümü kısmi yanıtlı

olan, relaps ya da refrakter 51 hastanın IRC değerlendirmesinde genel yanıt oranı % 64.7 (%

95 GA; % 50.1, %77.6) idi. Lenfositozlu kısmi yanıt dahil genel yanıt oranı %70,6’dır. Yanıta

kadar geçen medyan süre 1.9 aydır. DOR 3.9 ile 24.2+ ay arasında değişmiştir. Medyan yanıt

süresine erişilmemiştir.

Relaps ya da refrakter KLL hastalarında ofatumumaba karşı IMBRUVICA ile randomize, çok

merkezli, açık etiketli bir faz 3 çalışması yürütülmüştür (PCYC-1112-CA). Hastalar (n=391)

hastalık progresyonu ya da kabul edilemez toksisiteye kadar günde 420 mg IMBRUVICA ya

doza

kadar

ofatumumaba

oranında

randomize

edilmiştir

(300/2000

mg).

Ofatumumaba

randomize

edilen

hasta

progresyonu

takiben

IMBRUVICA’ya

geçiş

yapmıştır. Medyan yaş 67 (aralık: 30 ile 88 yaş arası) olup, hastaların % 68’i erkek, % 90’ı

beyaz ırktandı. Tüm hastalarda 0 ya da 1 değerinde bir başlangıç ECOG performans durumu

gözlenmiştir. Teşhisten itibaren geçen medyan süre 91 ay ve geçirilen önceki tedavi sayısı 2

idi (aralık: 1 ile 13 arası). Başlangıçta hastaların % 58’inde 5 cm ve üzerinde en az bir tümör

saptanmıştır. Hastaların % 32’sinde 17p delesyonu ve % 31’inde de 11q delesyonu mevcuttu.

tarafından

IWCLL

kriterlerine

göre

değerlendirilen

progresyonsuz

sağkalım

(PFS)

IMBRUVICA kolundaki hastalar için ölüm ya da progresyon riskinde % 78 düzeyinde,

istatistiksel

olarak

anlamlı

azalma

ortaya

koymuştur.

Genel

sağkalım

analizi

(OS)

IMBRUVICA kolundaki hastalar için ölüm riskinde % 57 düzeyinde, istatistiksel olarak

anlamlı bir azalma ortaya koymuştur. PCYC-1112-CA çalışması için etkililik bulguları Tablo

3’te sunulmuştur.

Tablo 3:

Kronik Lenfositik Lösemi hastalarında gözlenen etkililik bulguları (PCYC-

1112-CA Çalışması)

Sonlanım noktası

IMBRUVICA

N = 195

Ofatumumab

N = 196

Medyan Progresyonsuz

Sağkalım

ulaşılmamıştır

8.1 ay

Tehlike oranı = 0.215 [% 95 GA: 0.146; 0.317]

Genel sağkalım

Tehlike oranı = 0.434 [% 95 GA: 0.238; 0.789]

Tehlike oranı = 0.387 [% 95 GA: 0.216; 0.695]

Genel yanıt oranı

42.6

Lenfositozlu PR dahil genel

yanıt oranı

62.6

GA: Güven aralığı , PR: Kısmi yanıt

Medyan genel sağkalım (OS)’ye iki kolda da erişilmemiştir. OS için p < 0.005

Ofatumumaba randomize edilen hastalar uygun olduğunda IMBRUVICA’ya başlarken

sansürlenmiştir.

Ofatumumab kolundan çapraz geçiş yapan hastaların ilk IMBRUVICA dozu tarihinde

sansürlenmediği sensitivite analizi

IRC’ye göre. Yanıtı teyit etmek için tekrarlayan BT grafileri gereklidir.

Tüm PR’lere ulaşılmıştır; genel yanıt oranı (ORR) için p < 0.0001.

Etkililik,

daha

önceden

belirlenen

tabakalandırma

faktörü

olan

delesyonunun

görüldüğü

görülmediği

hastalar

dahil

olmak

üzere,

incelenen

tüm

gruplarda

benzerlik göstermiştir (Tablo

Tablo 4:

Progresyonsuz sağkalım (PCYC-1112-CA Çalışması) için alt grup analizi

N

Tehlike oranı

% 95 GA

Bütün hastalar

0.210

(0.143;0.308)

17p delesyonu

Evet

Hayır

0.247

0.194

(0.136;0.450)

(0.117;0.323)

Purin analoğuna refrakter

hastalık

Evet

Hayır

0.178

0.242

(0.100;0.320)

(0.145;0.404)

Yaş

< 65

≥ 65

0.166

0.243

(0.088;0.315)

(0.149;0.395)

Daha önce alınan tedavi sayısı

< 3

≥ 3

0.189

0.212

(0.100;0.358)

(0.130;0.344)

Kitlesel (bulky) hastalık

< 5 cm

≥ 5 cm

0.237

0.191

(0.127;0.442)

(0.117;0.311)

Tehlike oranı tabakalandırılmamış analize dayanır.

Progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 1’de gösterilmektedir.

Şekil 1:

PCYC-1112-CA

Çalışmasına

ait

Kaplan-Meier

Progresyonsuz

Sağkalım

(ITT popülasyonu) eğrisi

5.2

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İbrutinib oral uygulama sonrasında 1 ila 2 saatlik medyan T

maks

değeri ile hızla emilir. Aç

koşullarda (n=8) mutlak biyoyararlanım % 2.9’dur (% 90 GA = 2.1 – 3.9) ve bir öğün ile

birlikte

kullanıldığında

katına

çıkar.

İbrutinibin

farmakokinetiği

farklı

hücreli

maligniteleri olan hastalarda anlamlı bir farklılık göstermez. İbrutinib maruziyeti 840 mg’a

kadar olan dozlarda artar. Dozun 560 mg olarak uygulandığı hastalarda gözlenen kararlı

durum EAA değeri (ortalama ± standart sapma) 953 ± 705 ng*sa/mL’dir. İbrutinibin aç

karnına alınması ile yüksek oranda yağ içeren bir kahvaltıdan 30 dakika önce, 30 dakika sonra

(tok koşullar) ya da yüksek yağlı bir kahvaltıdan 2 saat sonrasına kıyasla maruziyetin yaklaşık

%60’ına (EAA

) neden olmuştur.

Dağılım:

İbrutinibin insan plazma proteinlerine

in vitro

geri dönüşümlü bağlanması %97.3 olup, 50 ila

1000 ng/mL aralığında hiçbir konsantrasyon bağımlılığı yoktur. Kararlı durumdaki görünür

dağılım hacmi (Vd,ss/F) yaklaşık 10.000 L’dir.

Biyotransformasyon:

İbrutinib primer olarak CYP3A4 ile metabolize olur ve

BTK’yı inhibe edici

aktivitesi

ibrutinibden yaklaşık 15 kat daha düşük olan bir dihidrodiol metaboliti oluşur. CYP2D6

ibrutinib metabolizmasında minimal bir rol oynar.

Bu nedenle, farklı CYP2D6 genotiplerine sahip hastalarda önlem alınması gerekli değildir.

Eliminasyon:

Görünür klerens (CL/F) yaklaşık 1000 L/saat’tir. İbrutinibin yarılanma ömrü 4 ila 13 saattir.

Sağlıklı

deneklerde

radyoaktif

olarak

etiketlenmiş

oral

C]-İbrutinib

uygulamasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık % 90’ı 168 saat içerisinde atılmış olup,

bunun büyük bölümü (% 80) feçeste ve % 10’undan azı idrarda atılmıştır. Değişmemiş

ibrutinib radyoaktif olarak etiketlenmiş boşaltım ürününün feçeste yaklaşık %1’ini oluşturur

ve idrarda görülmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Popülasyon

farmakokinetiği

yaşın,

dolaşımdan

ibrutinib

klerensini

anlamlı

düzeyde

etkilemediğini göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı hastalarda IMBRUVICA ile farmakokinetik çalışması yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Popülasyon

farmakokinetiği

cinsiyetin,

dolaşımdan

ibrutinib

klerensini

anlamlı

düzeyde

etkilemediğini göstermiştir.

Irk:

Irkın ibrutinib farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisini karşılaştırmak için yeterli bir

veri yoktur.

Vücut ağırlığı:

Popülasyon farmakokinetiği verileri vücut ağırlığının (aralık: 41-146 kg; ortalama [standart

sapma]: 83 [19] kg) ibrutinib klerensi üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahip olduğunu

göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

İbrutinib minimal bir renal klerense sahiptir; metabolitlerin üriner yolla atılan miktarı dozun <

% 10’udur. Bugüne kadar böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda spesifik çalışmalar

yapılmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara veya diyaliz hastalarına ait hiçbir veri

mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

İbrutinib karaciğerde metabolize olur. Kanserli olmayan hastalarda, açlık koşullarında 140 mg

IMBRUVICA’nın verildiği bir karaciğer yetmezliği çalışması yürütülmüştür, Hafif (n=6,

Child Pugh Sınıf A), orta (n=10, Child Pugh Sınıf B) ve şiddetli (n=8, Child Pugh Sınıf C)

karaciğer yetmezliği olan hastalarda bozulmuş karaciğer fonksiyonu bireyler arasında önemli

ölçüde değişmekte olup, ortalama olarak ibrutinib maruziyetinde (EAA

) sırasıyla 2.7-, 8.2-

ve 9.8- misli bir artış gözlenmiştir. Ayrıca ibrutinibin serbest fraksiyonu da yetmezliğin

derecesi arttıkça yükselmiştir; bu çalışmada benzer özelliklere sahip sağlıklı kontrollerde

plazmadaki %3.3 oranına kıyasla hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde

sırasıyla %3.0, 3.8 ve 4.8 oranları görülmüştür. Bağlı olmayan ibrutinib maruziyetindeki

(EAA

bağlı olmayan, son

) ilgili artışın hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde

sırasıyla 4.1, 9.8 ve 13 misli olduğu hesaplanmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

CYP substratları ile eş zamanlı kullanım:

In vitro

çalışmalar ibrutinibin CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve intestinal

(ancak hepatik olmayan) CYP3A4’ün zayıf bir reversibl inhibitörü olduğunu ve CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6’nın zamana bağlı klinik olarak anlamlı

inhibisyonunu

sergilemediğini

göstermiştir.

İbrutinibin

dihidrodiol

metaboliti

CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2D6’nın zayıf bir inhibitörüdür. Dihidrodiol metaboliti

in vitro

ortamda en zayıf CYP450 izoenzim indükleyicidir. Ibrutinib’in hassas bir CYP3A4 substratı

olması sebebiyle, kendi maruziyeti üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır.

Transport substratları/inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım:

In vitro

çalışmalar ibrutinibin ne P glikoproteinin, ne de diğer majör taşıyıcıların (OCT2

hariç) bir substratı olmadığını göstermiştir. Dihidrodiol metaboliti ve diğer metabolitler P

glikoprotein substratıdır. Ibrutinib, P glikoproteinin ve BCRP’nin

in vitro

inhibitörüdür (bkz.

Bölüm 4.5).

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aşağıdaki advers etkiler sıçanlar ve köpeklerde yapılan 13 haftalık çalışmalarda görülmüştür.

İbrutinibin

türde

mg/kg/gün’lük

Etki

Gözlenmeyen

Seviye

Observed Adverse Effect Level; NOAEL) dozunda sıçanlarda ve köpeklerde gastrointestinal

etkileri (yumuşak feçes/diyare ve/veya enflamasyon) ve lenfoid tükenmesini indüklediği

saptanmıştır. 560 mg/gün klinik dozundaki ortalama maruziyete dayalı olarak, EAA oranları

NOAEL’de erkek ve dişi sıçanlarda sırasıyla 2.6 ve 21 ile erkek ve dişi köpeklerde sırasıyla

0.4 ve 1.8 saptanmıştır. Gözlenen En Düşük Etki Seviyesi (Lowest Observed Effect Level;

LOEL) (60 mg/kg/gün) marjinleri köpeklerde 3.6 (erkekler) ve 2.3 mislidir (dişi). Sıçanlarda,

orta dereceli pankreatik asiner hücre atrofisi (advers kabul edilir) erkek sıçanlarda 100 mg/kg

ve üzerindeki dozlarda (EAA maruziyet marjini: 2.6 misli) gözlenirken, 300 mg/kg/gün’e

kadar dozlarda dişi sıçanlarda görülmemiştir (EAA maruziyet marjini: 21.3 misli). > 100

mg/kg/gün (EAA maruziyet marjini: 20.3 misli) verilen dişi sıçanlarda hafif düzeyde azalmış

trabeküler ve kortikal kemik görülmüştür. Tüm gastrointestinal, lenfoid ve kemik bulguları 6

haftalık

süreçler

sonunda

iyileşmiştir.

Pankreatik

bulgular

benzer

geri

dönüşüm

süreçlerinde kısmen düzelmiştir.

Juvenil toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Karsinojenisite/genotoksisite

İbrutinib

karsinojenisite

çalışmaları

yapılmamıştır.

İbrutinib

bakterilerde,

memeli

hücrelerinde ya da farelerde test edildiğinde genotoksik özellikler sergilememiştir.

Üreme toksisitesi

İbrutinib gebe sıçanlara 80 mg/kg/gün dozunda verildiğinde, günde 560 mg doz uygulanan

hastalardaki

maruziyetin

(EAA)

yaklaşık

katı

maruziyet

marjini

visseral

malformasyonlar

(kalp

damarlar)

iskeletsel

değişimler

artmış

post-

implantasyon kaybıyla ilişkilendirilmiştir.

Hayvanlarda uygulanan ≥ 40 mg/kg/gün dozunda, ibrutinib (günde 560 mg doz uygulanan

hastalara kıyasla, EAA oranı ≥ 5.6) azalmış fetus ağırlıklarına neden olmuştur. Sonuçta, fötal

NOAEL 10 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir (günde 560 mg dozuna kıyasla yaklaşık 1.3 misli

EAA) (bkz. Bölüm 4.6).

Hamile tavşanlarda 15 mg/kg/gün ve üzerinde uygulanan ibrutinib iskeletsel malformasyonlar

(kaynaşmış sternebra) ve 45 mg/kg/gün dozda uygulanan ibrutinib de post-implantasyon

kaybıyla ile ilişkilendirilmiştir. Ibrutinib 15 mg/kg/gün (Günlük 560 mg ibrutinib uygulanan

MHL hastalarında maruziyetin (EAA) yaklaşık 2.0 katı ve günlük 420 mg ibrutinib uygulanan

KLL ve WM hastalarında maruziyetin (EAA) yaklaşık 2.8 katı) uygulanan tavşanlarda

malformasyonlara sebep olmuştur. Sonuçta, fötal NOAEL 5 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir

(günde 560 mg dozuna kıyasla yaklaşık 0.7 misli EAA) (bkz. Bölüm 4.6).

Fertilite

Erkek ya da dişi sıçanlarda test edilen maksimum doza kadar (100 mg/kg/gün – insana

eşdeğer doz 16 mg/kg/gün) fertilite ya da üreme kapasitesine bir etki görülmemiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Kroskarmelloz sodyum

Magnezyum stearat

Mikrokristalin selüloz

Sodyum laurilsülfat

Kapsül kılıfı

Jelatin

Titanyum dioksit (E171)

Baskı mürekkebi

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

Propilen glikol

6.2

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3

Raf ömrü

24 ay.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajında saklayınız

.

30 °C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

90 ya da 120 sert kapsül içeren, çocuk emniyetli polipropilen kapaklı HDPE şişeler.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Malz. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No: 13 34810 Kavacık – Beykoz / İSTANBUL

Tel:

0216 538 20 00

Faks: 0216 538 23 69

8.

RUHSAT NUMARASI

2016/642

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

3-7-2018

IMBRUVICA (Janssen-Cilag International NV)

IMBRUVICA (Janssen-Cilag International NV)

IMBRUVICA (Active substance: Ibrutinib) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)4245 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3791/X/37

Europe -DG Health and Food Safety