IMAVEC

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IMAVEC 100 MG 120 KAPSÜL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IMAVEC 100 MG 120 KAPSÜL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • herşeyden önce

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699828150534
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 42

KISA ÜRÜN B

LG

S

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

layacaktır.

lık

mesle

mensuplarının

üpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BE

ER

TIBB

ÜRÜNÜN ADI

MAVEC 100 mg kapsül

Sitotoksik

2.

KAL

TAT

F VE KANT

TAT

F B

LE

Şİ

M

Etkin madde:

Her bir kapsül 100 mg imatinibe e

er 119,47 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Gün batımı sarısı (FD&C Yellow No.6): 0,0014 mg

Kinolin sarısı (FD&C Yellow No.10): 0,04 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖT

K FORM

Kapsül

2 no’lu fildi

i opak/fildi

i opak kapsüllerde sarı renkli toz.

4.

KL

N

K ÖZELL

KLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MAVEC’in endikasyonları:

Yeni tanı konmu

Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi

(KML) hastalarında,

Akselere faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Blastik faz Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

er tedavilere dirençli Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)

hastalarında,

2 / 42

lk tanısı Philedelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak

tedavi ile Philedelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik

miyeloid lösemi hastalarında,

Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 ya

ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak

tedavide,

Yeni

tanı

konulmu

Philedelphia

kromozomu

pozitif

yeti

pediyatrik

akut

lenfoblastik

lösemi

(Ph+

ALL)

hastalarında

klinik

yararı

gösterilmi

çoklu

ajanlı

kemoterapi

emaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

Relaps-refrakter

Philedelphia

kromozomu

pozitif

akut

lenfoblastik

lösemi

(Ph+ALL)

hastalarında klinik yararı gösterilmi

çoklu ajanlı kemoterapi

emaları ile kombine olarak

remisyon indüksiyonu amacıyla,

FIP1L1-PDGFRA

füzyon

geni

laboratuvar

incelemeleriyle

gösterilen

hipereozinofilik

sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama

ekli

Pozoloji/uygulama sıklı

ı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomları bulunan hastaların tedavisinde

deneyimli bir doktor tarafından ba

latılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sa

ladı

ı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi’de (KML) Dozaj

MAVEC’in önerilen dozu, kronik fazdaki eri

kin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik

faz KML, a

ıdaki tüm kriterlerin kar

ılandı

ı durum olarak tanımlanır: kanda ve kemik

inde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10

MAVEC’in

önerilen

dozu,

akselere

fazdaki

hastalar

için

mg/gündür.

Akselere

faz,

ıdakilerden herhangi birinin varlı

ı olarak tanımlanır: kanda ve kemik ili

inde blast

%15 fakat < %30, kanda ve kemik ili

inde blast artı promiyelosit

%30 (< %30 blasta neden

olur) , periferik kan bazofilleri

%20, trombosit < 100 x 10

/L (tedaviden ili

kisiz olarak).

MAVEC’in önerilen dozu, blast krizindeki eri

kin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,

kanda veya kemik ili

inde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüller

hastalık olarak tanımlanır.

3 / 42

laca ba

lı olu

an ciddi advers etki ve a

ır lösemiyle ili

kili nötropeni veya trombositopeni

geli

memi

olması ko

uluyla, hastalı

ın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık

tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye ra

sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmi

olan hematolojik ve/veya

sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400

mg’dan 600 mg’a yükseltilmesi, ya da hızlanmı

faz veya blast krizi bulunan hastalarda da

dozun 600 mg’dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi dü

ünülebilir.

Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen

MAVEC dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi

emaları

çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yeti

kin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen

MAVEC

dozajı, günde 100 mg’dır. Yanıtsız hallerde 400 mg’a dek çıkılabilir. Bu doz a

ılamaz.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

MAVEC kullanıldı

ında e

er ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon geli

irse, tedavi

bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre

ecek

ekilde tedavi devam ettirilir.

er bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla a

acak

ekilde yükselirse ya

da karaci

er transaminazlarında NSÜL de

erinin 5 katından fazla artı

olursa,

MAVEC,

bilirubin düzeyleri < 1,5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2,5 x NSÜL seviyesine ininceye

kadar

durdurulmalı

daha

sonra

azaltılmı

günlük

dozlarla

devam

ettirilmelidir.

Yeti

kinlerde doz 400 mg’dan 300 mg’a veya 600 mg’dan 400 mg’a veya 800 mg’dan 600

mg’a, çocuklarda ise 260 mg/m

/gün’den 200 mg/m

/gün’e veya 340 mg/m

/gün’den 260

mg/m

/gün’e dü

ürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

nötropeni

trombositopeni

geli

takdirde

dozun

azaltılması

tedavinin

kesilmesi a

ıdaki tabloda belirtildi

ekilde düzenlenmelidir.

4 / 42

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ili

kili

SM ve

FIP1L1-PDGFR-alfa

füzyon kinaz ile birlikte

langıç dozu 100

ANC < 1,0 x 10

ve/veya

trombosit sayısı < 50

x 10

1. ANC

1,5 x 10

/L ve trombosit sayısı

75 x 10

/L oluncaya kadar

MAVEC

tedavisi durdurulur.

MAVEC tedavisine önceki dozda

(yani ciddi advers reaksiyon

gerçekle

meden önceki dozda) devam

edilir.

Kronik

KML,

ve HES

langıç

dozu

ANC < 1,0 x10

ve/veya

Trombositler <

50x10

1. ANC

1,5 x 10

/L ve trombositler

75x 10

/L oluncaya kadar

MAVEC

tedavisi durdurulur.

2. Tedaviye önceki

MAVEC dozu ile

(ciddi advers reaksiyon geli

mesinden

önce) yeniden ba

lanır.

3. ANC < 1,0 x10

/L ve/veya trombositler

<50x10

/L olacak

ekilde olay

tekrarlandı

ında, 1. basama

tekrarlanır ve

MAVEC’e azaltılmı

olarak 300 mg’lık dozla ba

lanır.

Pediatrik kronik fazda

KML (340 mg/m

dozda)

ANC < 1,0 x10

ve/veya

trombosit sayısı

<50x10

1. ANC

1,5 x 10

/L ve trombositler

75x 10

/L oluncaya kadar

MAVEC

tedavisi durdurulur.

MAVEC tedavisine önceki dozda

(yani ciddi advers reaksiyon

gerçekle

meden önceki dozda) devam

edilir.

3. ANC<1,0 x10

/L ve/veya trombosit

sayısının < 50 x10

/L oldu

u durum

yinelendi

i takdirde, 1. adım yeniden

uygulanır ve

MAVEC tedavisine doz

260 mg/m

’ye dü

ürülerek devam edilir.

5 / 42

Hızlanmı

faz KML ve

blast krizi ve Ph+ALL

langıç dozu 600

ANC < 0,5 x10

ve/veya

Trombositler <10

1. Sitopenin lösemiye ba

lı olup

olmadı

ını kontrol edilir (kemik ili

aspiratı ya da biyopsisi)

2. E

er sitopeni lösemiye ba

lı de

il ise

MAVEC dozu 400 mg’a dü

ürülür.

3. E

er sitopeni 2 hafta devam ederse,

doz 300 mg’a dü

ürülür.

4. E

er sitopeni 4 hafta devam ederse ve

hala lösemiyle ili

kili de

il ise ANC

x 10

/L ve trombositler

20 x 10

oluncaya kadar

MAVEC tedavisi

durdurulur ve daha sonra 300 mg ile

tedaviye ba

lanır.

ANC= mutlak nötrofil sayısı

en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama

ekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir

bardak

suyla

yutulmalıdır.

Günde

veya

miligramlık

dozlar

defada,

miligramlık ise her birinde 400’er miligram olmak üzere sabah ve ak

am iki bölümde

alınmalıdır.

Kapsülleri yutamayan hastalarda kapsül içeri

i, bir bardak suda veya elma suyu içerisinde

çözdürülebilir.

htiyaç

duyulan

sayıda

kapsülün

içeri

uygun

hacimde

içece

(100

miligramlık kapsül için yakla

ık 50, 400 miligramlık kapsül için yakla

ık 200 mL) içerisine

konarak

ıkla

karı

tırılır.

Meydana

gelen

süspansiyon,

kapsül

içeri

olarak

çözündükten sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler:

Karaci

er yetmezli

i:

matinib, temel olarak karaci

er yoluyla metabolize olur. Hafif, orta

iddette veya

iddetli

karaci

er fonksiyon bozuklu

u olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg

verilmelidir. Bu doz, tolere edilemedi

i takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

6 / 42

Böbrek yetmezli

i

matinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezli

i olan

veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozuklu

u ba

langıç dozu olarak, önerilen minimum

doz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırabilir

(bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

MAVEC’in KML endikasyonunda 2 ya

ın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda

1 ya

ın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır.

MAVEC’in

endikasyonlarda

çocuklarda

kullanılması

konusundaki

deneyim

çok

sınırlıdır.

matinibin 18 ya

ın altındaki MDS/MPD, DFSP ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenlili

ve etkilili

i klinik çalı

malarda belirlenmemi

tir. Halihazırda mevcut yayımlanmı

veriler

bölüm 5.1’de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ili

kili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz.

bölüm 5.1.).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m

) temel almalıdır. Kronik faz ve

ilerlemi

faz KML’si ve Ph+ ALL’si olan çocuklar için 340 mg/m

günlük doz önerilmektedir

(toplam doz günde 600 mg’ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL’de günde bir kere doz

uygulaması

yoluyla

verilebilir.

KML’de

alternatif

olarak

günlük

uygulamaya

bölünebilir – sabah bir ve ak

am bir (bkz. bölüm 5.1.).

Geriyatrik popülasyon:

lılarda spesifik olarak imatinib farmakokineti

i ara

tırılmamı

tır.

Katılan

hastaların

%20’sinden

fazlasının

daha

yukarı

larda

oldu

klinik

çalı

malarda,

yeti

hastalarda

kili

anlamlı

farmakokinetik

farklılıklar

gözlenmemi

tir. Ya

lılarda, özel bir doz önerisi gerekli de

ildir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine kar

ı a

ırı duyarlılık.

7 / 42

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MAVEC, ba

ka ilaçlarla e

zamanlı olarak kullanıldı

ında önemli ilaç etkile

imleri görülme

potansiyeli

bulunmaktadır.

MAVEC,

proteaz

inhibitörleri,

azol

antifungaller,

belirli

makrolitler

(bkz.

bölüm

4.5),

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4

substratları

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil,

alfentanil,

terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve di

er kumarin türevleri ile

birlikte verildi

inde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

matinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin,

karbamazepin,

rifampisin,

fenobarbital

veya

Hypericum

perforatum

[Sarı

kantaron])

zamanlı kullanımı,

MAVEC maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik ba

arısızlık

riskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin e

zamanlı

uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

ürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut

karaci

er yetmezli

i nedeniyle öldü

ü bildirilmi

tir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle

beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5).

Hipotiroidizm:

MAVEC tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik

hipotiroidizm olguları bildirilmi

tir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH)

düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaci

disfonksiyonu

(hafif,

orta

iddette

iddetli)

olan

hastalarda,

periferik

sayımları ve karaci

er enzimleri dikkatli bir

ekilde izlenmelidir (bkz bölüm 4.2, 4.8, 5.1,

5.2).

matinib

karaci

yetmezli

hepatik

nekroz

dahil

karaci

hasarı

vakaları

gözlenmi

tir.

matinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildi

inde ciddi hepatik

reaksiyonlarda bir artı

bildirilmi

tir.

matinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte

kullanıldı

ında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi

eklinde, geçici karaci

toksisitesi görülmü

tür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaci

er yetmezli

i rapor

edilmi

tir.

matinib, karaci

er fonksiyon bozuklu

u potansiyeli olan kemoterapi kürleriyle

birlikte kullanılacaksa, karaci

er fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8).

8 / 42

Sıvı retansiyonu:

matinib alan yeni tanı konulmu

KML hastalarının yakla

ık %2,5’inde ciddi sıvı retansiyonu

(plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktı

ı bildirilmi

tir. Bu

nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani kilo artı

dikkatle ara

tırılmalı ve gerekti

inde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler

alınmalıdır. Klinik çalı

malarda, ya

lı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi

bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttı

ı saptanmı

tır. Kardiyak disfonksiyonu olan

hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalı

ı ya da böbrek yetmezli

i olan hastalar:

Kalp hastalı

ı, kalp yetmezli

i açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezli

hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezli

ini dü

ündüren

belirti ve semptomları olan her hasta de

erlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum

içinde

hipereozinofili

sendromu

(HES)

hücrelerinin

gizli

sızdırmasının

görüldü

ü hastalarda izole kardiyojenik

ok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinib

tedavisine ba

lanmasıyla beraber olu

an HES hücre degranülasyonu ile ili

kilendirilmi

tir. Bu

durumun sistemik steroidler kullanılarak, dola

ımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib

tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebilece

i bildirilmi

tir. Yaygın olmayan kardiyak

yan etkiler bildirildi

i için,

MAVEC tedavisine ba

lanmadan önce dikkatli bir yarar/zarar

(risk)

erlendirmesi

yapılmalıdır.

Miyelodiplastik/miyeloproliferatif

hastalıklar

(MDS/MPD)

sistemik

mastositoz

yüksek

eozinofil

düzeyleri

kili

olabilir.

nedenle, eozinofil düzeylerinin yüksek oldu

u MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz

(SM) vakalarında ve HES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından de

erlendirme yapılmalı,

ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan

birinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi

langıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid

kullanılması dü

ünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

KML, ALL ve di

er hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir

gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmi

(bkz. Bölüm 4.8). Gerekti

inde,

MAVEC tedavisinin bırakılması dü

ünülmelidir.

9 / 42

Tümör lizis sendromu:

MAVEC ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmi

tir. TLS

meydana gelme olasılı

ı nedeniyle,

MAVEC ba

latılmadan önce klinik açıdan anlamlı

dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (bkz.

Bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik ta

ıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri

ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmı

tır. Bazı vakalar, karaci

er nakli veya

ölüme sebep olan akut karaci

er yetmezli

i veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

MAVEC tedavisine ba

lanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.

Pozitif

serolojisine

sahip

(aktif

hastalı

olanlar

dahil)

tedavi

sırasında

enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi ba

latılmadan önce karaci

hastalı

ı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danı

ılmalıdır.

MAVEC ile tedaviye

ihtiyaç duyan HBV ta

ıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay

boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm

4.8).

Laboratuar testleri:

MAVEC

tedavi

sırasında

düzenli

olarak

sayımları

yapılmalıdır.

hastalarında imatinib tedavisi, nötropeni ya da trombositopeni

lik etmi

tir. Bununla birlikte,

bu sitopenilerin ortaya çıkı

ı, hastalı

ın tedavi edildi

i evreye ba

lıdır ve kronik fazda KML

bulunan hastalarla kar

ıla

tırıldı

ında, hızlanmı

fazda KML ya da blast krizinde bulunan

hastalarda daha sık

olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama

ekli bölümünde

önerildi

i gibi

MAVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

MAVEC alan hastalarda karaci

er fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz)

düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek

fonksiyonları

bozuk

olan

hastalarda,

imatinib

plazma

maruziyetinin,

böbrek

fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek oldu

u görülmektedir; bunun olası

nedeni imatinib ba

layan protein olan alfa-asid glikoproteinin (AGP)

plazma düzeylerinin bu

hastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozuklu

u olan hastalarda en dü

ük ba

langıç dozu

10 / 42

verilmelidir.

iddetli böbrek bozuklu

u olan hastalar dikkatle

tedavi edilmelidir. Doz, tolere

edilmiyorsa azaltılabilir

(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib tedavisi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ili

kili

olabilir.

nedenle

imatinib

tedavisine

lanmadan

önce

böbrek

fonksiyonu

erlendirilmeli

tedavi

sırasında

yakından

izlenmeli,

böbrek

fonksiyon

bozuklu

açısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon

bozuklu

u gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete

edilmelidir.

Çocuklar ve ergenler:

matinib

kullanan

çocuklar

ergenlik

öncesi

dönemdeki

ilerde

büyüme

gerili

bildirilmi

tir. Uzun süreli imatinib tedavisinin çocukların geli

imi üzerinde uzun dönem

etkileri

bilinmemektedir.

nedenle

imatinib

tedavisi

gören

çocukların

yakından

takip

edilmesi önerilir.

Bu ürün gün batımı sarısı ve kinolin sarısı içermektedir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Di

er tıbbi ürünler ile etkile

imler ve di

er etkile

im

ekilleri

matinibin plazma konsantrasyonlarını de

tiren ilaçlar

matinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir,

lopinavir/ritonavir,

ritonavir,

sakinavir,

telaprevir,

nelfinavir

boseprevir

gibi

proteaz

inhibitörleri;

ketokonazol,

itrakonazol,

posakonazol

varikonazol

gibi

azol

antifungal

ajanlar; eritromisin, klaritromisin

ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı

azaltabilir

imatinib

konsantrasyonlarını

arttırabilirler.

lıklı

deneklere

ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandı

ında, imatinibe maruz kalma

durumunda anlamlı bir artı

ortaya çıkmı

tır (imatinibin ortalama C

maks

ve EAA de

erleri

sırasıyla %26 ve %40 artmı

tır).

MAVEC, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte

verilirken dikkatli olunmalıdır.

matinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4

aktivitesini

indükleyen

maddeler

(örn.

deksametazon,

fenitoin,

karbamazepin,

rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John’s Worth olarak da bilinen

11 / 42

Hypericum

perforatum)

zamanlı

uygulama

MAVEC’e

maruz

kalmayı

azaltabilir.

lıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra

verilen, 400 miligramlık tek doz

MAVEC, oral doz klerensini 3,8 kat

artırmı

tır (%90 güven

aralı

3,5-4,5).

artı

ortalama

plazma

konsantrasyonu

maks

plazma

konsantrasyonu-zaman e

risi (EAA

(0-24

ssat)

ve EAA

∞)

) de

erlerinin, daha önce rifampin

kullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54,

%68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin,

okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-

epileptik ilaçlar (AE

) kullanırken imatinib ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda da

benzer

sonuçlar

gözlenmi

tir.

matinib

için

plazma

eri,

’ler

kullanmayan

hastalarla kar

ıla

tırıldı

ında %73 oranında azalmı

tır. Yayınlanmı

iki çalı

mada, imatinib

ve St. John’s Wort içeren bir ürünün birlikte uygulanması imatinib EAA de

erinde %30-

32’lik bir azalmaya yol açmı

tır.

Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan di

er ilaçların kullanılmasına ihtiyaç oldu

unda,

enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, ba

ka ilaçların kullanılması dü

ünülmelidir.

MAVEC ile plazma konsantrasyonu de

ebilen ilaçlar

matinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C

maks

ve EAA de

erlerini sırasıyla 2 ve

arttırmaktadır

durum

CYP3A4’ün

imatinib

tarafından

inhibe

edildi

göstermektedir.

nedenle

MAVEC,

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4

substratlarıyla

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil,

alfentanil,

terfenadin,

bortezomib,

dosetaksel,

kinidin)

birlikte

uygulandı

ında

dikkatli olunmalıdır.

MAVEC, di

er CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da

plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum

kanal blokerleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

matinib kullanımı ile birlikte bilinen artmı

kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-

koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine dü

ük molekül a

ırlıklı

ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In

vitro

ortamda

MAVEC,

CYP3A4

aktivitesini

etkileyen

konsantrasyonların

benzeri

konsantrasyonlarda

sitokrom

P450

izoenzimlerinden

CYP2D6

aktivitesini

inhibe

etmektedir. Günde iki kere 400 mg imatinibin CYP2D6-aracılı metroprolol metabolizması

üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metroprolol C

maks

ve EAA de

erlerinin %23

kadar

artar (%90 GA [1.16-1.30]).

matinib, CYP2D6 substratları ile bir arada

uygulandı

ında doz

ayarlamalarının

gerekli

olmadı

görülmektedir

ancak

metroprolol

gibi

terapötik

12 / 42

pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması

tavsiye edilir. Metroprolol ile

tedavi edilen hastalarda klinik

izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

MAVEC in vitro ortamda parasetamol O-glukuronidasyon 58.5 mikromol/l Ki de

eri ile

inhibe eder. Bu inhibisyon in vivo ko

ullarda, 400 mg

MAVEC ve 1000 mg parasetamol

uygulamasının

ardından

görülmemi

tir.

Daha

yüksek

MAVEC

parasetamol

dozları

çalı

ılmamı

tır. Bu nedenle yüksek dozda

MAVEC ve parasetamol e

zamanlı uygulanırken

dikkatli olunmalıdır.

Levotroksin

kullanan

tiroidektomi

hastalarında

MAVEC

zamanlı

kullanıldı

ında

levotroksine plazma maruziyeti azalabilir

(bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir.

Bununla birlikte gözlenen etkile

imin mekanizması

halen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle e

zamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili

klinik deneyim

vardır (bkz Bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi

rejimleri arasındaki

ilaç-ilaç etkile

imleri iyi tanımlanmamı

tır.

matinibin advers etkileri, örn. hepatoksisite,

miyelosüpresyon ya da di

erleri artı

gösterebilir ve L-asparaginaz ile e

zamanlı kullanımı

hepatotoksisite

artı

ıyla

kili

olabilece

bildirilmi

(bkz.

Bölüm

4.8).

nedenle,

MAVEC’in kombinasyonda kullanımı özel

dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler

Bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk do

urma potansiyeli bulunan kadınlar/Do

um kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk do

urma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon

uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve do

ru bir

13 / 42

ekilde kullanıldı

ında ba

arısızlık oranı dü

ük olan (yani, yılba

ına %1’den dü

ük) bir

um kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan ara

tırmalar üreme toksisitesinin bulundu

unu göstermi

tir (bkz.

bölüm 5.3).

matinibin gebe kadınlarda kullanımına ili

kin klinik çalı

malar mevcut de

ildir.

MAVEC

alan

kadınlarda

spontan

ükler

bebekte

konjenital

anomalilerle

ilgili

pazarlama

sonrası

raporlar

mevcuttur.

MAVEC,

beklenen

fayda,

potansiyel

riske

basmadı

sürece

gebelik

sırasında

kullanılmamalıdır.

Gebelik

sırasında

kullanılması

durumunda, hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskler hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için

0,5, metaboliti için ise 0,9

olarak saptanmı

tır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda

geçti

ini dü

ündürmektedir.

matinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin

maksimum günlük süt alımı

ünüldü

ünde, toplam maruziyetin dü

ük olması (bir terapötik

dozun ~%10’u). Bununla birlikte, bebe

in imatinibe dü

ük dozlarda maruz kalmasının etkileri

bilinmedi

inden,

MAVEC kullanan anneler bebeklerini emzirilmemelidir.

Üreme yetene

i/Fertilite

MAVEC alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri

ile ilgili klinik çalı

malar yapılmamı

tır.

MAVEC tedavisi gören ve fertilite konusunda

endi

e duyan erkek hastalar hekimlerine danı

malıdır. Üreme yetene

i/fertilite konusunda

yapılan klinik öncesi çalı

malar için ilgili bölüme bakınız. (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MAVEC alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmi

tir. Bu raporların büyük kısmında

sebebin

MAVEC oldu

undan

üphelenilmemi

olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında

dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler ya

ayabilecekleri

bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8.

stenmeyen etkiler

leri a

amalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi

ürünün

zamanlı

uygulanması

lantılı

itli

semptomlar

nedeniyle

advers

14 / 42

reaksiyonların nedensellik ili

kisinin de

erlendirilmesini zorla

tıran sayısız karma

ıkla

tırıcı

tıbbi durum mevcut olabilir.

klinik

çalı

malarında

ilaçla

kili

advers

reaksiyonlar

nedeniyle

ilacın

kesilmesi

durumu, yeni tanı konan hastaların %2.,4’ünde, interferon tedavisinin ba

arısız olmasından

sonra geç kronik fazdaki hastaların %4’ünde, interferon tedavisinin ba

arısız olmasından

sonra hızlanmı

fazdaki hastaların %4’ünde ve interferon tedavisinin ba

arısız olmasından

sonra blast krizindeki hastaların %5’inde gözlenmi

tir.

istisna

haricinde

advers

reaksiyonlar

tüm

endikasyonlarda

benzer

olmu

tur.

hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmü

tür, bu durum olasılıkla altta yatan hastalık

ile ili

kilidir. En sık bildirilen (

%10) ilaçla ili

kili advers reaksiyonlar hafif bulantı, kusma,

ishal, abdominal a

rı, yorgunluk, kas a

rısı, kas krampları ve döküntü olmu

tur. Yüzeyel

ödemler tüm çalı

malarda yaygın bir bulgu olmu

ve temelde periorbital ya da alt uzuv

ödemleri

eklinde tarif edilmi

tir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren

iddetli olmu

diüretiklerle,

destekleyici

önlemlerle

veya

imatinib

dozu

azaltılarak

kontrol

edilebilmi

tir.

matinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildi

ine transaminaz

yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaci

er toksisitesi gözlenmi

tir. Sınırlı

güvenlilik veritabanı göz önünde bulunduruldu

unda, çocuklarda

u ana kadar bildirilen

advers olaylar, eri

kin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+

ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni

güvenlilik endi

esi tanımlanmamı

tır.

Plevral efüzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin e

lik etti

i ya da etmedi

i hızlı

kilo artı

ı gibi çe

itli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu”

eklinde

tarif

edilebilir.

reaksiyonlar

genellikle

MAVEC

tedavisi

geçici

olarak

durdurularak

diüretiklerle ya da di

er uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.

er yandan, bu reaksiyonların bazıları

iddetli ya da ya

amı tehdit

edici olabilmektedir ve

blast

krizi

olan

itli

hastalar

plevral

efüzyon,

konjestif

kalp

yetmezli

böbrek

yetmezli

inden olu

an kompleks bir klinik

öykü ile ya

amlarını kaybetmi

tir. Pediatrik klinik

çalı

malarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamı

tır.

15 / 42

Olayların

iddetine ba

lı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers

reaksiyonlara ba

lı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve

u sınıflandırma uygulanarak

sıklıklarına göre sıralanmı

tır: Çok yaygın (

1/10); yaygın (

1/100, < 1/10); yaygın olmayan

1/1.000, < 1/100); seyrek (

1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). A

ıda bildirilen advers reaksiyonlar ve

sıklıkları, KML için yürütülen çalı

malara dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni

, sinüzit, selülit, üst

solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis.

Seyrek: Fungal enfeksiyon

Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu

Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi

Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik ili

i depresyonu, eozinofili, lenfadenopati

Seyrek: Hemolitik anemi

Ba

ı

ıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, i

tah artı

ı, hipofosfatemi, i

tah azalması, dehidrasyon, gut,

hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi

Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

16 / 42

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ba

rısı

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozuklu

u, siyatik,

huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapa

ı ödemi, lakrimasyon artı

ı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz

kuruması, bulanık görme

Yaygın olmayan: Göz tahri

i, göz a

rısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

blefarit, maküla ödemi

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, i

itme kaybı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Palpitasyon, ta

ikardi, konjestif kalp yetmezli

, pulmoner ödem

Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris,

perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıkları

3

Yaygın: Al basması, kanama

Yaygın

olmayan:

Hipertansiyon,

hematom,

subdural

hematom,

periferik

ukluk,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni

17 / 42

Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, gö

üs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük.

Yaygın olmayan: Plevral efüzyonu

, faringolaringeal a

rı, farenjit.

Seyrek: Plevra a

rısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama.

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik

*, interstisyal akci

er hastalı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın a

rısı.

Yaygın: A

ırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, a

kuruması, gastrit.

Yaygın olmayan: Stomatit, a

ız ülserasyonu, gastrointestinal kanama

, ge

irme, melena,

özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit.

Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuvar barsak hastalı

Bilinmiyor:

leus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik

antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaci

er enzimlerinde artı

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaci

er yetmezli

, hepatik nekroz

Deri ve deri altı

doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzema/deri döküntüsü.

Yaygın: Ka

ıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ı

a duyarlılık

reaksiyonu

Yaygın

olmayan:

Püstüler

döküntü,

kontüzyon,

terlemede

artı

ürtiker,

ekimoz,

çürük

iliminde artı

, hipotrikoz, deride hiperpigmentasyon, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif

dermatit, tırnak kırılması, follikülit, pete

i, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon,

büllöz erupsiyonlar.

Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet’s hastalı

ı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik

ödem,

veziküler

döküntü,

eritem

multiform,

lökositoklastik

vaskülit,

Stevens-Johnson

sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

18 / 42

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*,

liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü

(DRESS sendromu)*

Kas-iskelet bozukluklar, ba

dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyaljiyi

, artralji, kemik a

rısı

da dahil olmak

üzere kas-iskelet a

rıları.

Yaygın: Eklemlerde

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflı

ı, artirit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme gerili

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek a

rısı, hematüri, akut böbrek yetmezli

i, idrar sıklı

ında artı

Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezli

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel

disfonksiyon, meme ba

ında a

rı, memelerde büyüme, skrotum ödemi.

Çok seyrek: Hemorajik corpus luteum, hemorajik over kisti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili

kin hastalıkları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler

Yaygın olmayan: Gö

üs a

rısı, keyifsizlik

Ara

tırmalar

Çok yaygın: Vücut a

ırlı

ı artı

Yaygın: Vücut a

ırlı

ı azalması

Yaygın

olmayan:

Kanda

kreatinin

düzeyinin

yükselmesi,

kandaki

kreatin

fosfokinaz

düzeyinin

yükselmesi,

kandaki

laktat

dehidrojenaz

düzeyinin

yükselmesi,

kanda

alkalin

fosfataz düzeyinin yükselmesi

Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

19 / 42

matinib

yapılan

ilave

klinik

çalı

malardan

pazarlama

sonrası

deneyimden

reaksiyon türleri bildirilmi

tir. Bunlar arasında, geni

letilmi

im programlarından ve daha

küçük veya devam etmekte olan klinik çalı

malardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların

yanı

sıra

kendili

inden

bildirilen

vaka

raporları

almaktadır.

reaksiyonların

büyüklü

ü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarının güvenilir bir

biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ili

kinin kesinle

tirilmesi

her zaman mümkün olmamaktadır.

Transforme KML hastalarında en sık pnömoni bildirilmi

tir.

Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezli

i de dahil olmak üzere kardiyak olaylar

transforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmi

tir.

Transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır

(hematom, hemoraji).

Plevral efüzyon, transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronik KML

hastalarından daha yaygın olarak bildirilmi

tir.

Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmi

tir.

Pazarlama

sonrasında,

imatinib

tedavi

sırasında

veya

bırakılmasından

sonra

müsküloskeletal a

rı gözlenmi

tir.

leri evrede hastalı

ı, a

ır enfeksiyonları,

iddetli nötropenisi ve di

er ciddi e

lik eden

rahatsızlıkları olan hastalarda fatal vakalar bildirilmi

tir.

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML’de ba

ta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalı

maların devamlı

bir bulgusu olmu

750 mg gibi yüksek dozlarda daha sık oldukları dü

ünülmü

tür (faz I

çalı

ma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkı

ı, aynı zamanda açıkça hastalı

ın evresine

de ba

lı olmu

tur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, di

er vakalara kıyasla

daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1,0x10

/L) ve trombositopenilerin

(trombosit sayısı < 50x10

/L) blast krizindeki ve hızlanmı

fazdaki sıklı

ı, yeni tanı konulan

kronik

vakalarınındakinin

katıdır.

Yeni

tanı

konulan

kronik

vakalarında % 16,7 nötropeni ve % 8,9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmı

blastik fazda sırasıyla, %59-64 ve %44-63 olarak bildirilmi

tir. Yeni tanı konulmu

olan

kronik

vakalarında

evre

nötropeni

(ANC

<

0,5x10

trombositopeni

(trombosit sayısı <10x10

/L), sırasıyla

yalnızca % 3,6 ve < %1 oranında görülmü

tür.

20 / 42

Nötropenik

trombositopenik

periyotların

ortalama

süresi

genellikle

sırasıyla

haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almı

tır. Bu olaylar, genellikle

MAVEC ile

tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda

kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık

gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece

sitopeniler olmu

tur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekle

mektedir.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artı

lar nadir

olmu

tur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yakla

hafta

olmu

tur)

kontrol

altına

alınmı

tır.

hastaların

%1’inden

azında

karaci

laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmi

tir.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaci

er yetmezli

i olguları söz konusu olmu

tur;

yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle

sonuçlanmı

tır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI’lerle ili

kili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmi

tir. Bazı vakalarda,

karaci

er nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaci

er yetmezli

i veya fulminan hepatit

ortaya çıkmı

tır (bkz. Bölüm 4.4).

üpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

üpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

ımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sa

lar. Sa

lık mesle

i mensuplarının herhangi bir

üpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz a

ımı ve tedavisi

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır.

MAVEC doz a

ımı ile ilgili

bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmi

tir. Genellikle, bu vakalarda bildirilen

21 / 42

sonuçlar düzelme ya da iyile

eklinde olmu

tur. Doz a

ımı halinde, hasta gözlem altında

tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar a

ıda verilmi

tir:

kinlerde doz a

ımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında

en sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü,

eritem, ödem,

me, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın a

rısı, ba

rısı, i

tahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca 3200 mg’a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK

düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal a

rı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın a

rısı, pireksi, yüzde

nötrofil

sayısında

azalma,

transaminaz

düzeylerinde

yükselme

görülen

hasta

bildirilmi

tir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal a

rı bildirilmi

tir.

Pediatrik doz a

ımı:

400 mg’lık tek doza maruz kalan 3 ya

ındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi;

980 mg’lık tek doza maruz kalan 3 ya

ındaki di

er bir erkek çocukta ise lökosit sayısında

azalma ve diyare görülmü

tür.

5.

FARMAKOLOJ

K ÖZELL

KLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,

ATC kodu: L01XE01

Etki mekanizması:

matinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl

tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK’yı kuvvetli bir

ekilde inhibe etmektedir:

KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)

reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktör

reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -

PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta).

matinib aynı zamanda bu

reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık etti

i hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

22 / 42

matinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kırılma noktalarının yo

unla

ı bölge-

Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir

ekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz

inhibitörüdür. Bile

ik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif KML

ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve

apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik ili

i örneklerinin kullanıldı

ı koloni

transformasyon

tahlillerinde,

imatinib

hastalarındaki

Bcr-Abl

pozitif

kolonilerde

selektif inhibisyon göstermektedir.

Bile

ik, in vivo olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek

ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

matinib, aynı zamanda trombosit türevli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -

PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların

bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.

MDS/MPD, DFSP ve HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı

ortak proteinlerin birle

mesi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli

PDGF üretiminin rol oynadı

ı dü

ünülmektedir. Ayrıca, c-KIT ya da PDGFR’nin konstitütif

aktivasyonu SM’nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir.

matinib, düzensizle

PDGFR

veya

kinaz

aktivitesinin

neden

oldu

sinyalizasyonu

hücre

proliferasyonunu inhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalı

malar

MAVEC’in etkinli

i, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını

ve hastalıksız sa

kalım süresini temel alır. Yeni tanı almı

KML harici, hastalık ili

kili

semptomların iyile

mesi veya sa

kalım süresinin artması gibi klinik faydaların oldu

gösteren kontrollü çalı

ma yoktur.

Bütün klinik çalı

malarda hastaların %38-40’ının en az 60, %10-12’sinin en az 70 ya

ında

oldu

u bildirilmi

tir.

Kronik faz, yeni tanı

konulmu

: Bu faz III çalı

masında, imatinib monoterapisi, interferon–

alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla kar

ıla

tırılmı

tır. Kullanılan tedaviye yanıt

vermeyen

hastaların,

kullandıkları

tedaviyi

bırakarak

tedaviyi

kullanmalarına

izin

verilmi

tir.

matinib grubunda hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmı

tır. IFN

23 / 42

grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkutan IFN dozu 5 MIU/m

+ her ayın 10 günü,

20 mg/m

Ara-C kombinasyonu kullanmı

tır.

ülkedeki

çalı

merkezinden

toplam

1106

(her

grupta

553)

hasta,

randomize

edilmi

tir. Ya

ları 18-70 arasında de

mek üzere ortanca 51 olan hastaların %21.,9’unun, 60

ında ya da daha ileri ya

ta oldu

u görülmü

tür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere

derlendi

i sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) ortanca ilk seçenek tedavi

süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır.

matinib ile ortanca ikinci

seçenek tedavi süresi 64 aydır.

matinib grubuna ayrılmı

olan hastaların % 60’ı, ba

langıçta

kullandıkları ilaca (imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57

mg’dir. Genel olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda da

ıtılan ortalama

günlük doz 406±76 mg’dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2’si ba

langıçta

kullandıkları tedaviye devam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda ba

langıçtaki tedaviye

devam etmeyen hastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı

geri çekmesi; imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26’sında) yol açan

neden,

iddetli intolerans ve hastalı

ın ilerlemesidir (%14). Primer biti

noktası, hastalıksız

kalım

süresidir.

Sekonder

sonlanım

noktalarının

yanıt

verileri

Tablo

2’de

gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalı

masındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

matinib

(n=553)

IFN+Ara-C

(n=553)

(En iyi yanıt oranları)

Hematolojik yanıt

THY oranı n (%)

534 (96,6)*

313 (56,6)*

[%95 güven aralı

94,7, 97,9

52,4, 60,8

Sitogenetik yanıt

Majör yanıt n (%)

490 (88,6)*

129 (23,3)*

[%95 güven aralı

[85,7, 91,1]

[19,9, 27,1]

Tam CyR n (%)

456 (82,5)*

64 (11,6)*

Kısmi CyR n (%)

34 (6,1)

65 (11,8)

Moleküler yanıt **

24 / 42

12 aydaki majör yanıt (%)

50,2

24 aydaki majör yanıt (%)

70,2

84 aydaki majör yanıt (%)

87,9

* p<0,001, Fischer’s exact test

** Moleküler yanıt oranları eri

ilebilir verilere ba

lıdır.

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar

4 hafta sonra do

rulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı < 10 x10

/L, trombosit sayısı < 450 x10

/L, miyelosit+metamiyelosit <

%5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik ili

i dı

ında hastalık

Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya

minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1].

Majör moleküler yanıt kriterleri: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir

reaksiyonuyla ölçülen Bcr-Abl transkriptlerinin periferik kanda, ba

langıç düzeyine göre en

az 3 log azalması.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16,8) olay olmu

tur: 37 (%6,7) hızlanmı

faz/blastik

kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2,7) tam

hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artı

ı ve 10

(%1,8) KML ile ili

kisiz ölüm. Buna kar

ılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29,8) olay olmu

ve bunların 130’u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmi

tir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sa

kalım imatinib grubunda %95 güven aralı

ı ile

%81,2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60,6 (56,5) olmu

tur (p < 0,001).

84 ayda hızlanmı

faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı,

IFN grubu ile kar

ıla

tırıldı

ında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmu

tur (%85,1

(82,89) kar

ısında %92,5 (90,95), p < 0,001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ile

birlikte azalmaktadır.

matinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta

ölmü

tür.

ayda

randomize

imatinib

IFN+Ara-C

gruplarında

tahmin

edilen

genel

kalım, sırasıyla %86,4 (83, 90) ve %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0,073, log-rank testi).

25 / 42

Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5,6) ölüm (BMT

öncesi) KML ile ili

kilendirilmi

tir. Buna kar

ılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7,2) ölüm

KML ile ili

kilendirilmi

tir. Yalnızca KML ile ili

kili bu ölümler dikkate alınır ve BMT

sonrası ya da di

er nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84

aylık sa

kalım oranları %93,6 ve %91,1 olmaktadır (p=0,1, log-rank testi).

matinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmu

KML’deki sa

kalım etkisi, aynı

rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan ba

ka bir Faz III çalı

madan elde edilen birincil

verilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak

incelenmi

tir. Bu yayında, genel sa

kalım bakımından imatinib’in IFN+Ara-C kar

ısındaki

üstünlü

ü kanıtlanmı

tır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) imatinib hastası ve 63 (%19,4)

IFN+Ara-C hastası ölmü

tür.

Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar

üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK’ye

ilerlemeden

kalaca

tahmin

edilenlerin

oranı

(%93)

düzeyindedir,

ayda

olmayan hastaların yalnızca %81’i 84 ayda ileri KML’ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarak

p<0,001, TSY ve KSY arasında p=0,25). 18 aylık dönüm noktası esas alındı

ında, tahminler

sırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlı

bir fark (p<0,001) meydana gelmektedir.

Moleküler izlem önemli ek prognostik bilgiler sa

lamı

tır. TSY olan ve 12 ay sonra BCR-

ABL transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalı

ın ilerlemeden

kalma olasılı

ı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde daha

büyüktür (%70, p<0,001). Yalnızca AF/BK’ye ilerleme dikkate alındı

ında, tahmin edilen

olaysızlık oranları, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0,001, MMY olan ya da

olmayan TSY arasında p=0,007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldı

ında, 60 ayda tahmin

edilen AP/BC’sizlik oranları TSY ve MMY olan hastalar için %100, TSY olan ama MMY

olmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmu

tur (genel olarak

p<0,001, MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0,105).

Bu çalı

mada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600

miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmi

tir. Dozun günde 800 miligrama

artırıldı

ı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesine

kıyasla

yükseldi

görülmü

tür

(n=551).

Gastrointestinal

kanamalar,

konjunktivit

plazmadaki transaminaz ya da bilirübin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldı

ında daha sık

26 / 42

görülen advers reaksiyonlardandır. Di

er advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra,

önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta görülmü

tür.

Kronik faz, interferon tedavisinin ba

arısız kaldı

ı hastalar: 532 hasta, 400 miligramlık

langıç dozuyla tedavi edilmi

tir. Bu hastalar; hematoljik ba

arısızlık (%29), sitogenetik

arısızlık (%35) veya interferon intolereansı (%36)

olmak üzere ba

lıca 3 gruba ayrılmı

tır.

Hastalar

daha

önce

medyan

boyunca

25×10

IU/hafta

dozlarda

tedavisi

görmü

tür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır.

Çalı

manın birincil etkinlik de

keni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt + kısmi

yanıt, kemik ili

inde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalı

mada hastaların %65’i majör sitogenetik yanıta ula

tır; hastaların %53’ünde

rulanmı

%43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95’inde tam hematolojik yanıta

ılmı

tır.

Bu çalı

mada hastaların % 65’inde (% 53’ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde

edilmi

tir. Hastaların %95’i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermi

tir.

Hızlanmı

faz: Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77’sinde tedaviye günde 400 mg ile

lanmı

tır, daha sonra çalı

ma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasına

olanak tanıyacak

ekilde tadil edilmi

tir ve geriye kalan 158 hasta, ba

langıçta 600 mg

imatinib kullanılmı

tır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik ili

indeki ve kandaki

blast hücrelerinin kaybolması, ancak ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gereken

düzelmenin

gerçekle

memesi)

veya

kronik

kronik

miyeloid

lösemiye

dönü

olarak

tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalı

manın etkililik konusundaki

erlendirilen

primer

parametresi

olmu

tur.

rulanmı

hematolojik

yanıt,

hastaların

%71,5’inde

elde

edilmi

tir.

hastalardan

%27,7’sinde

ayrıca

majör

sitogenetik

yanıt

(%20,4’ünde tam sitogenetik yanıt) alınmı

olması önemlidir. 600 mg imatinib kullanan

hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyan hastalıksız sa

kalım ve genel

kalım oranları, sırasıyla 22,9 ve 42,5 ay olarak hesaplanmı

tır.

27 / 42

Miyeloid blast krizi: Bu çalı

ma, blast krizi geli

olan 260 hasta üzerinde yapılmı

tır. Bu

hastaların

95’i

(%37’si),

hızlanmı

veya

yine

blast

krizi

nedeniyle

daha

önce

kemoterapi görmü

tür

(“önceden tedavi edilmi

olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha

önce kemoterapi uygulanmamı

tır (“önceden tedavi edilmemi

olan hastalar”). Ba

langıç

dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek

dozların kullanılmasına olanak verdi

inden, di

er 223 hasta, ba

langıçta 600 mg imatinib

kullanmı

tır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmı

faz çalı

masında oldu

u gibi yine tam hematolojik

yanıt,

lösemi

kanıtının

mevcut

olmaması

veya

kronik

faza

dönü

olarak

tanımlanan,

hematolojik yanıt oranı olmu

tur. Hastaların %31’inde hematolojik yanıt elde edilmi

tir. 600

imatinib

kullanan

hastalardaki

hematolojik

yanıt

oranı,

imatinib

kullanmı

olanlara kıyasla daha daha yüksektir (%16’ya kar

ılık %33, p=0,0220). Daha önceden tedavi

edilmemi

ve tedavi edilmi

hastaların mevcut tahmini ortalama sa

kalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7

aydır.

Lenfoid blast krizi: Faz I çalı

malara sınırlı sayıda hasta kaydedilmi

tir (n=10). Hematolojik

yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmu

tur.

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalı

ma 0110

37 aylık veri

Kronik faz,

IFN ba

arısızlı

(n=532)

Çalı

ma 0109

40,5 aylık veri

Hızlanmı

(n=235)

Çalı

ma 0102

38 aylık veri

Miyeloid blast krizi

(n=260)

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralı

Hematolojik yanıt

% 95 (92,3-96,3)

% 71 (65,3-77,2)

% 31 (25,2-36,8)

Tam hematolojik yanıt

(THY)

% 95

% 42

Lösemi

kanıtı

(NEL)

% 12

Kronik

faza

dönü

(RTC)

% 17

% 18

28 / 42

Majör sitogenetik

yanıt

% 65 (61,2-69,5)

% 28 (22,0-33,9)

% 15 (11,2-20,4)

% 53

% 20

(Onaylanmı

) [%

95CI]

% 43 (38,6-47,2)

% 16 (11,3-21,0)

% 2 (0,6-4,4)

Kısmi

% 12

1

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar

4 hafta sonra do

grulanmı

olmalıdır):

THY: çalı

ma 0110 [kandaki WBC < 10×10

/L, trombosit sayısı < 450×10

/l, miyelosit +

metamiyelosit <%5; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik ili

ında hastalık yok] ve çalı

ma 0102 ve 0109 [ANC)

1,5×10

/L, trombosit sayısı

100×10

/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı < %5 ve BM dı

ında

hastalık yok]

NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC

1 x10

/L ve trombosit sayısı

20 x10

(çalı

ma 0102 ve 0109’da)

RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <

%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karaci

er hariç BM dı

ında hastalık yok (çalı

0102 ve 0109’da).

ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM= kemik ili

i, PB= periferal kan, WBC = lökosit sayısı

2

Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt

3

lk kemik ili

i çalı

masından en az bir ay sonra gerçekle

tirilen ikinci kemik ili

i

sitogenetik de

erlendirmesiyle do

rulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar: Kronik faz KML’si (n=11) veya blast krizi a

amasında KML’si ya da

Ph+ akut lösemili (n=15) olan, 18 ya

altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I doz yükseltme

çalı

masına

kaydedilmi

tir.

tedavi

görmü

hastalardan

popülasyondur: hastaların %46’sı önceden BMT ve %73’ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi

görmü

tür. Hastalar 260 mg/m

/gün (n=5), 340 mg/m

/gün (n=9), 440 mg/m

/gün (n=7) ve

570 mg/m

/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmi

tir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9

kronik faz KML hastasının 4’ünde (%44) ve 3’ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik

yanıt elde edilmi

olup bu oranlar %77 MCyR de

eri ile sonuçlanmı

tır.

Yeni tanı almı

ve tedavi edilmemi

, kronik fazda KML’si olan toplam 51 pediyatrik hasta

açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu faz II çalı

maya kaydedilmi

tir. Hastalar 340 mg/m

/gün

29 / 42

imatinib ile tedavi edilmi

, doz sınırlayıcı toksisite hariç ara verilmemi

tir.

matinib tedavisi

yeni tanı konmu

pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ile

hızlı yanıt sa

lamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65’inde tam sitojenik yanıt

(CCyR) geli

imi e

lik etmi

olup bu oran, eri

kinlerde gözlenen sonuç ile kar

ıla

tırılabilir

niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16’sında kısmi sitojenik yanıt (PCyR)

gözlenmi

, bu da

%81 MCyR de

erini vermi

tir. CCyR’ye ula

an hastaların büyük ço

unlu

u, Kaplan-Meier

tahmine dayalı 5,6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR’ye 3 ila 10’uncu aylar

arasında ula

tır.

Avrupa

laç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon)

pozitif kronik faz

kronik

miyeloid

lösemide

pediatrik

popülasyonun

tüm

kümelerinde

imatinib

çalı

maların sonuçları sunma zorunlulu

unu iptal etmi

tir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi

için bkz. bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalı

malar

Yeni te

his edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 ya

ve üzeri yeni tanı almı

55 hastada

kemoterapi indüksiyonuyla kar

ıla

tırıldı

ı bir çalı

mada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan

imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ile

sonuçlanmı

tır (%50’ye kar

ılık %96,3, p=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıf

yanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldı

ında, 11 hastanın 9’unda

(%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmi

tir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,

kemoterapi

kolu

ıla

tırıldı

ında

imatinib

tedavi

edilen

hastalarda,

bcr-abl

transkriptlerinde

daha

büyük

azalmayla

kilendirilmi

(p=0,02).

Tüm

hastalar

indüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almı

(bkz. Tablo 4) ve bcr-

abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmu

tur. Çalı

ma tasarımı

rultusunda beklendi

i üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sa

kalım veya

genel sa

kalım açısından herhangi bir fark gözlenmemi

, ancak tam moleküler yanıt elde

edilen

minimal

rezidüel

hastalık

düzeyinde

kalan

hastalarda

gerek

remisyon

süresi

(p=0,01) gerekse hastalıksız sa

kalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmu

tur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalı

mada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01)

yeni tanı almı

211 Ph+ ALL hastasından olu

an bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,

yukarıda

tarif

edilen

sonuçlar

uyumludur.

Kemoterapi

indüksyonu

kombinasyon

30 / 42

halindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93’lük bir tam hematolojik yanıt oranı (de

erlendirilebilir

158 hastanın 147’si) ve % 90’lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (de

erlendirilebilir 21

hastanın

19’u)

sonuçlarını

vermi

tir.

moleküler

yanıt

oranı

bulunmu

erlendirilebilir 102 hastanın 49’u). Hastalıksız sa

kalım (DFS) ve genel sa

kalım (OS)

her durumda 1 yılı geçmi

tir ve iki çalı

madaki (AJP01 ve AUS01) geçmi

kontrolden üstün

olmu

tur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tablo 4

matinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalı

ma ADE10

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3, 4, 5

MTX 12 mg intratekal, gün 1

Remisyon indüksiyonu

DEX 10 mg/m

oral, gün 6-7, 13-16;

VCR 1 mg/m

i.v., gün 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v. (1 h), gün 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., gün 22-25, 29-32

Konsolidasyon tedavisi I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), gün 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, gün 1-20

Konsolidasyon tedavisi II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5

Çalı

ma AAU02

ndüksiyon

tedavisi

(de

novo

Ph+ ALL)

Daunorubisin 30 mg/m

i.v., gün 1-3, 15-16;

VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., gün 1, 8;

Prednizon 60 mg/m

oral, gün 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, gün 1-28;

MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22

Konsolidasyon

(de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1000 mg/m

/12 h i.v. (3 h), gün 1-4;

Mitoksantron 10 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1;

31 / 42

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1

Çalı

ma ADE04

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1

ndüksiyon tedavisi I

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20;

Daunorubisin 45 mg/m

i.v., gün 6-7, 13-14

ndüksiyon tedavisi II

CP 1 g/m

i.v. (1 h), gün 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, gün 26-46

Konsolidasyon tedavisi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

Vindesine 3 mg/m

i.v., gün 1;

MTX 1.5 g/m

i.v. (24 h), gün 1;

Etoposide 250 mg/m

i.v. (1 h) gün 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 5

Çalı

ma AJP01

ndüksiyon tedavisi

CP 1,2 g/m

i.v. (3 h), gün 1;

Daunorubisin 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., gün 1, 8, 15, 21;

Prednizolon 60 mg/m

/gün oral

Konsolidasyon tedavisi

imli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m

i.v. (24 h) gün 1

ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h), gün 2-3

dame

VCR 1,3 g/m

i.v., gün 1;

Prednizolon 60 mg/m

oral, gün 1-5

Çalı

ma AUS01

ndüksiyon-konsolidasyon

tedavisi

Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün

1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11;

Doksorubisin 50 mg/m

i.v. (24 h), gün 4;

imli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da

MTX 1 g/m

i.v.

32 / 42

(24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3

(toplam 8 kür).

dame

13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.;

Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün

Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.

Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-

6-merkaptopürin;

VM26:

Teniposide;

VCR:

vinkristin;

IDA:

idarubisin;

i.v.:

intravenöz.

Pediyatrik hastalar: I2301 çalı

masında, Ph+ ALL’si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve

genç yeti

kin hasta (18 ila 22 ya

ları arasındaki 4 hasta dahil) açık etiketli, çok merkezli, sıralı

gruplu, randomize olmayan bir faz III çalı

maya kaydedilmi

ve indüksiyon tedavisinden

sonra

kemoterapi

kombinasyon

halinde

imatinib

(340

mg/m

/gün)

tedavi

edilmi

tir.

matinib 1. gruptan 5. gruba do

ru artan süre ve daha erken imatinib tedavisi

olacak

eklilde aralıklı olarak uygulanmı

tır; en dü

ük imatinib yo

unlu

u grup 1’de ve en

yüksek imatinib yo

unlu

u grup 5’tedir (ilk kemoterapi tedavi kürleri sırasında sürekli günlük

imatinib doz uygulaması ile gün olarak en uzun süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi

kombinasyon

halinde

tedavi

kürünün

erken

dönemlerinde

imatinibe

sürekli

günlük

maruziyet,

imatinibsiz

standart

kemoterapinin

uygulandı

tarihsel

kontrollerle

(n=120)

ıla

tırıldı

ında 4 yıllık olaysız sa

kalımı (EFS) artırmı

tır (sırasıyla %69,6’ya kar

ılık

%31,6). Grup 5 hastalarında tahmini 4 yıllık

yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44,8 de

eri ile

ıla

tırıldı

ında %83,6 olmu

tur.

Nüksetmi

/tedaviye dirençli Ph+ ALL

matinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldı

ında, 411

hastanın 53’ünde yanıt de

erlendirilebilmi

, hematolojik yanıt oranı %30 (%9’u tam) ve

majör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmu

tur (Not: 411 hastanın 353’ü, primer

yanıt

verileri

toplanmaksızın

geni

letilmi

çalı

masında

tedavi

edilmi

tir).

yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından olu

an toplam popülasyonda progresyona kadar

geçen medyan süre 2,6 ile 3,1 ay aralı

ında olurken, de

erlendirilebilir 401 hastada medyan

genel sa

kalım 4,9 ile 9 ay aralı

ında bulunmu

tur. Bu veriler, sadece 55 ya

ve üzeri hastalar

dahil edilecek

ekilde yeniden analiz yapıldı

ında da benzer olmu

tur.

33 / 42

SM ile

lgili Klinik Çalı

malar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ili

kili ya

amı tehdit edici hastalıkları olan

farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildi

i açık-etiketli, çok merkezli bir faz II

klinik

çalı

(çalı

B2225)

yürütülmü

tür.

çalı

mada

tedavi

edilen

45’inde

hematolojik hastalıklar, 140’ında da çe

itli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5’inde SM

saptanmı

tır.

hastaları

günlük

imatinib

tedavi

edilmi

tir.

Yayınlanmı

10 vaka raporu ve vaka serisinde, ya

ları 26 ila 85 arasında de

en 25 SM

hastası daha bildirilmi

tir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib

uygulanmı

tır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10’unda (%33) tam

hematolojik yanıt, 9’unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmi

tir (toplam yanıt oranı

%63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmı

raporlarda ve çalı

ma B2225’te tedavi edilen 30

hastanın 21’inde de

erlendirilmi

tir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon

kinaz saptanmı

tır. Çalı

ma B2225’te tedavi edilen hastalarda ortanca medyan tedavi süresi

13 ay olmu

(aralık: 1,4-22,3 ay), yayınlanmı

literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay

ila 30 ayın üzerinde bir süre arasında de

tir.

HES ile

lgili Klinik Çalı

malar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinaz ili

kili ya

amı tehdit edici hastalıkları olan

farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildi

i açık-etiketli, çok merkezli bir faz II

klinik çalı

ma (çalı

ma B2225) yürütülmü

tür. Bu çalı

mada, toplam 185 hastadan (45’i

hematolojik hastalık, 140’ında çe

itli solid tümörler saptanmı

tır) HES’i olan 14 hasta günde

100 mg ila -1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmi

tir. Yayımlanmı

35 vaka raporu ve

vaka serisinde, HES’i olan ve ya

ları 11 ila 78 arasında de

en 162 hasta daha bildirilmi

tir.

Bu hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda imatinib verilmi

tir. HES için tedavi edilen

toplam popülasyonun (176 hasta) 107’sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16’sında ise (%9)

kısmi hematolojik yanıt elde edilmi

tir (toplam yanıt oranı %70). Yayınlanmı

raporlarda ve

çalı

B2225’te,

tedavi

edilen

hastadan

117’sinde

sitogenetik

anormallikler

erlendirilmi

tir.

hastanın

61’i,

FIP1L1-PDGFR

alfa

füzyon

kinaz

pozitif

bulunmu

tur. Tüm bu FIP1L1-PDGFR

alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik

yanıt elde edilmi

tir. 115 hastada FIP1L1-PDGFR- alfa füzyon ya negatif bulunmu

tur ya da

bilinmemektedir. Bunların 62’sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik

yanıt elde edilmi

tir. Ayrıca, vaka raporlarında ara

tırmacılar tarafından, sempatomatoloji ve

er organ fonksiyon bozuklu

u anormalliklerinde iyile

meler bildirilmi

tir. Kalp, sinir,

34 / 42

cilt/cilt

altı

dokusu,

solunum/toraks/mediasten,

kas-iskelet/ba

dokusu/vasküler

gastrointestinal organ sistemlerinde iyile

meler bildirilmi

tir.

Karaci

er yetersizli

i olan hastalarda yapılan klinik çalı

malar

itli derecelerde (hafif, orta

iddette veya

iddetli; karaci

er fonksiyon bozuklu

unun

sınıflandırılması için bkz Tablo 8) karaci

er yetersizli

i olan hastalarda yapılan bir çalı

mada

imatinibe

ortalama

maruz

kalım

(doza

göre

normalize

edilmi

eri),

karaci

fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamı

tır. Bu çalı

ma sırasında hafif karaci

bozuklu

u olan hastalarda günde 500 mg, di

er hastalarda günde 300 mg

matinib, güvenle

kullanılmı

tır. Orta-ileri derecede

iddetli karaci

er yetersizli

i olan hastalarda yalnızca 300

miligramlık doz kullanılmı

tır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenle

yükseltilebilece

ini göstermi

tir (bkz. bölüm 4.2; 4.4; 4.8 ve 5.2)

Tablo 5 Karaci

er yetersizli

inin sınıflandırılması

Karaci

er disfonksiyonu

Karaci

er fonksiyon testleri

Hafif

Total bilirubin = 1,5 ULN

AST: > ULN (total bilirubin >ULN ise normal veya

<ULN olabilir)

Orta

iddette

Total bilirubin = 1,5 – 3,0 ULN

AST: Herhangi bir de

er

iddetli

Total bilirubin = >3 – 10 ULN

AST: Herhangi bir de

er

ULN = Normalin üst sınırı;

AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezli

i olan hastalarda yürütülen klinik çalı

malar

en derecelerde (hafif, orta ve

iddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz.

ıda Tablo 9) böbrek yetmezli

i olan hastalarla yürütülen bir çalı

mada, maruz kalınan

ortalama

imatinib

(doz

normalize

EAA),

böbrek

fonksiyonları

normal

olan

hastalarla

ıla

tırıldı

ında 1,5-2 kat artmı

tır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde ba

landı

ı bir

protein olan AGP’nin plazma düzeyinde benzer bir artı

a kar

ılık gelir. Maruz kalınan

imatinib ile böbrek bozuklu

unun

iddeti arasında bir hiçbir korelasyon gözlemlenmemi

tir.

Bu çalı

mada, hafif böbrek yetmezli

i olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek

yetmezli

olan

hastalarda

günlük

güvenle

kullanılmı

tır.

Sınırlı

sayıda

hasta

35 / 42

kaydedildi

i için orta düzeyde böbrek yetmezli

i olan hastalarda günlük 800 mg dozu test

edilmemi

tir. Aynı

ekilde,

iddetli böbrek yetmezli

i olan yalnızca 2 hasta dü

ük (100 mg)

doza

kaydedilmi

daha

yüksek

dozların

hiçbiri

test

edilmemi

tir.

Çalı

maya

hiçbir

hemodiyaliz hastası kaydedilmemi

tir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalı

ı olan ve

hemodiyaliz uygulanan bir ki

ide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildi

ini göstermi

tir.

Diyaliz, imatinibin plazma kinetiklerini engellememi

tir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib

için minör bir eliminasyon yolu oldu

undan,

iddetli böbrek yetmezli

i olan ve diyaliz

uygulanan hastalara 400 mg’lik ba

langıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak, bu

hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya

da etki görülmemesi halinde doz artırabilir arttırılabilir (bkz. bölüm 4.2; 4.4 ve 5.2).

Tablo 6 Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizli

Böbrek fonksiyon testleri

Hafif

CrCL = 40-59 mL/dakika

Orta

CrCL = 20-39 mL/dakika

iddetli

CrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

5.2. Farmakokinetik özellikler

MAVEC’in farmakokineti

i 25-1000 mg’lık bir doz aralı

ında de

erlendirilmi

tir. Plazma

farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildi

i 7. ya da 28.

günde analiz edilmi

tir.

Emilim:

matinibin ortalama mutlak biyoyararlanımı %98’dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib

ri altında kalan alan (EAA) de

erlerinde, yüksek oranda hastalar arası de

kenlik (% 40-

60) görülmü

tür. Yüksek ya

içeren bir gıda ile birlikte verildi

inde, imatinibin emilim oranı

minimal düzeyde

azalmı

maks

’da % 11 azalma ve t

maks

’da 1,5 saatlik uzama), açlık

ullarına göre EAA de

erinde küçük bir azalma (%7,4) olmu

tur.

ılım:

Klinik

açıdan

uygun

konsantrasyonlarda

kullanılan

imatinibin

plazma

proteinlerine

lanması yakla

ık % 95 olmu

, in vitro deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-

glikoproteine, az miktarda da lipoproteine ba

lanmı

tır.

36 / 42

Biyotransformasyon:

nsanlarda, dola

ımdaki temel metaboliti ana ilaç ile in vitro benzer etki gücünde (potens)

oldu

u gösterilmi

N-demetillenmi

piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazma

EAA de

erinin imatinibin EAA de

erinin sadece %16’sı oldu

u bulunmu

tur. N-demetile

metabolitin plazma proteinlerine ba

lanması asıl bile

inkine benzerdir.

matinib

N-demetil

metaboliti

birlikte,

dola

ımdaki

radyoaktivitenin

%65’ini

turmu

tur (EAA (0-48saat)). Dola

ımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi minör

metabolitten olu

tur.

n vitro sonuçlar CYP3A4’ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden ba

lıca P450

enzimi

oldu

göstermi

tir.

Potansiyel

zamanlı

ilaçlardan

(asetaminofen,

asiklovir,

allopurinol,

amfoterisin,

sitarabin,

eritromisin,

flukonazol,

hidroksiüre,

norfloksasin,

pensisilin V) olu

an bir panelde sadece eritromisin (IC

50 mcM) ve flukonazol (IC

mcM) imatinib metabolizmasını klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermi

tir.

n vitro ko

ullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5’in markör substratlarının

kompetitif bir inhibitörü oldu

u gösterilmi

tir.

nsan karaci

eri mikrozomlarında Ki de

erleri

sırasıyla

mcmol/l

bulunmu

tur.

Hastalarda

imatinibin

maksimal

plazma

konsnatrasyonları 2-4 mcmol/l’dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veya

CYP3A4/5

aracılı

metabolizmasında

inhibisyon

olasıdır.

matinib

5-florourasilin

biyotransformasyonuna müdahale etmemi

tir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki

34,7 mcM) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmi

tir. Bu Ki de

eri, hastalarda

beklenen

imatinib

plazma

düzeylerinin

çok

üzerindedir,

dolayısıyla

5-florourasil

paksitakselin

imatinib

arada

uygulaması

sonucu

herhangi

etkile

beklenmemektedir.

Eliminasyon:

matinibin

aretli tek oral dozundan sonra, dozun yakla

ık %81’i 7 gün içinde feçesle

(dozun %68’i) ve idrarla (dozun %13’ü) itrah edilmi

tir. De

memi

durumdaki imatinib,

dozun %25’ini (%5 idrar, %20 feçes) olu

turmu

tur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

37 / 42

rusallık / do

rusal olmayan durum:

lıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t

eri yakla

ık 18 saat olması

günde tek doz

eklindeki pozolojinin uygun oldu

u izlenimini vermektedir. Oral olarak 25-

1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artı

ı do

rusal bir

seyir izlemi

tir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kineti

inde de

iklik olmamı

ve günde bir

kez uygulandı

ında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1,5-2,5 katı olmu

tur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ili

kiler:

Popülasyon farmakokineti

i

hastalarındaki

popülasyon

farmakokineti

analizlerine

göre

ılım

hacmi

üzerinde küçük bir etkisi olmu

tur (> 65 ya

ındaki hastalarda % 12 artı

). Bu de

imin klinik

açıdan

anlamlı

olmadı

ünülmü

tür.

Vücut

ırlı

ının

imatinib

klerensi

üzerindeki

etkisine bakıldı

ında, 50 kg a

ırlı

ındaki bir ki

ide klerensin 8,5 L/s, olması beklenirken, 100

ırlı

ındaki

ideki

klerens

11,8

L/s’e

yükselmektedir.

iklikler

vücut

ırlı

ına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemi

tir. Cinsiyetin

imatinib kineti

i üzerinde etkisi olmamı

tır.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalı

masında oral imatinib, pediatrik hastalarda da, eri

kin hastalardaki

gibi hızla emilmi

tir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m

imatinible elde edilen EAA de

erleri,

kinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinib ile elde edilenler gibidir. 340 mg/m

imatinibin

birinci ve sekizinci günlerdeki EAA

(0-24 saat)

erleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra

1,7 kat birikti

ini göstermi

tir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen di

er hematolojik

bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birle

tirilmi

popülasyon farmakokineti

i analizine

dayalı

olarak

imatinib

klerensi

vücut

yüzey

alanının

(VYA)

artmasına

paralel

olarak

yükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, ya

, vücut a

ırlı

ı ve vücut kitle

indeksi gibi di

er demografik faktörler imatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı

etkiler yapmamı

tır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m

(günde 400 mg’ı geçmemek

üzere) ya da günde bir kere 340 mg/m

alan (günde 600 mg’ı geçmemek üzere) pediyatrik

hastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yeti

hastalardakine benzer oldu

unu do

rulamı

tır.

38 / 42

Organ fonksiyonu bozuklu

u

matinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında

hafif ve orta

iddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan daha

yüksek

plazma

erlerine

sahip

görünmektedir.

Artı

yakla

olarak

1,5-2

kattır

imatinibin güçlü bir biçimde ba

landı

ı plazma alfa asit glikoprotein (AGP) de

erinde 1,5

katlık bir artı

a kar

ılık gelir. Böbrek bozuklu

u olan hastalarda imatinibin serbest ilaç

klerensi

muhtemelen

böbrek

fonksiyonları

normal

hastalardakinin

benzeridir

çünkü

böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunu olu

turmaktadır (bkz.

bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Farmakokinetik

analiz

sonuçlarının

iden

ikliklerin

söz

konusu

oldu

göstermesine ra

men, de

ik derecelerde karaci

er yetersizli

i olan hastalardaki imatinibe

ortalama maruz kalım, karaci

er fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemi

(bkz bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

matinibin klinik öncesi güvenlili

i sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tav

anlarda

erlendirilmi

tir.

Çoklu doz toksisite çalı

maları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli

hematolojik de

iklikler ortaya koymu

, sıçanlarda ve köpeklerde bu de

ikliklere kemik

i de

iklikleri e

lik etmi

tir.

Karaci

er, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmu

tur.

ki türde de transaminazlarda hafif

ila orta dereceli artı

lar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafif

ler gözlenmi

tir. Sıçan karaci

erinde herhangi bir de

iklik görülmemi

tir.

ki hafta

süreyle tedavi edilen köpeklerde karaci

er enzimlerin, hepatoselüler nekroz, safra kanalı

nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile

iddetli karaci

er toksisitesi gözlenmi

tir.

hafta

süreyle

tedavi

edilen

maymunlarda

fokal

mineralizasyon

renal

tübüllerin

dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmi

tir. Bu hayvanların birkaçında kan

üre azotunda (BUN) ve kreatininde artı

gözlenmi

tir. 13 haftalık çalı

mada sıçanlarda

mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde de

iklikler olmaksızın mesane ve renal

39 / 42

papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmi

tir. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçı

enfeksiyonların oranında artı

gözlenmi

tir.

39 haftalık maymun çalı

masında NOAEL (advers etkinin görülmedi

i düzey), 15 mg/kg olan

en dü

ük dozda saptanmı

olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg’lık maksimum insan

dozunun yakla

ık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmı

olan malaryal

enfeksiyonlarda kötüle

me ile sonuçlanmı

tır.

matinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames testi), in vitro memeli hücre testinde

(fare lenfoması) ve in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildi

inde genotoksik etki

göstermemi

tir. Metabolik aktivasyonun varlı

ında klastojeniteye (kromozom aberasyonu)

yönelik in vitro memeli hücre testinde (Çin hamster overi) imatinib için pozitif genotoksik

etkiler elde edilmi

tir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testinde

mutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitif

sonuç vermi

tir.

Bir fertilite çalı

masında çiftle

meden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda

testiküler ve epididimal a

ırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800

mg/gün maksimum klinik dozu ile yakla

ık olarak e

it olan 60 mg/kg dozunda azalmı

tır. Bu

etki

20 mg/kg dozlarda görülmemi

tir. Köpekte

30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezde

de hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmi

tir. Di

i sıçanlar çiftle

meden önce 14 gün

süreyle ve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandı

ında çiftle

me ya da gebe

hayvan

sayısında herhangi bir etki söz konusu olmamı

tır. 60 mg/kg dozunda di

i sıçanlarda önemli

ölçüde implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmu

tur. Bu etki

mg/kg dozlarda görülmemi

tir.

Sıçanlarla

yürütülen

oral

prenatal

postnatal

geli

çalı

masında

mg/kg/gün

grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmi

tir. Aynı dozda

ölü do

an yavru sayısı ve ayrıca do

um sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru sayısı da

artmı

tır. F1 yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut a

ırlıkları do

umdan öldürülene

kadar geçen sürede azalmı

tır ve prepusyal ayrılma kriterine ula

an yavru sayısı da hafif

azalmı

tır. 45 mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesi etkilenmemi

, di

er yandan rezorpsiyon

sayısında artı

ve canlı fetüs sayısında azalma tespit edilmi

tir. Gerek anne hayvanlar gerekse

40 / 42

F1 nesil için etkinin gözlenmedi

i düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg’lık maksimum insan

dozunun dörtte biri) olmu

tur.

matinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz

ile yakla

ık olarak e

it olan

100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandı

ında teratojen etki

göstermi

tir.

Teratojenik

etkiler

eksensefali

veya

ensefalosel,

frontal

kemiklerin

olmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermi

tir. Bu etkiler

30 mg/kg

dozlarda görülmemi

tir.

Sıçanlarda

juvenil

geli

toksikolojisi

çalı

masında

yeni

hedef

organ

belirlenmemi

sonrası

gün).

Juvenil

toksikoloji

çalı

masında,

ortalama

pediyatrik

maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m

düzeyinin yakla

ık 0,3 ila 2 katı

düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikme

gözlenmi

tir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340

mg/m2 düzeyinin yakla

ık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yakla

ık olarak sütten

kesilme döneminde) mortalite gözlemlenmi

tir.

yıllık

sıçan

karsinojenisite

çalı

masında

mg/kg/gün

olarak

imatinib

uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve di

ilerde

30 mg/kg/gün dozunda ya

süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmu

tur. Ölenlerde

yapılan

histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati

(her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (di

iler) ve prepusyal bez papillomunu ortaya

koymu

tur.

Neoplastik

iklikler

açısından

hedef

organlar

böbrekler,

mesane,

üretra,

prepusyal ve klitoral bez, ince ba

ırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-

olmayan mide olmu

tur.

Prepusyal/klitoral

bezde

papilloma/karsinoma

sırasıyla

mg/gün

veya

mg/gün

dozlarında insan günlük maruziyetinin 0,5 veya 0,3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda

340 mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin 0.4 katına kar

ılık gelen (EAA bazında) 30

mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmi

tir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün

olmu

tur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin sırasıyla 1,7

veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin

1,2 katına kar

ılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma,

mesane

üretra

papilloması,

ince

ırsak

adenokarsinomaları,

paratiroit

bezleri

41 / 42

adenomaları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler olmayan

mide

papillomaları/karsinomaları

görülmü

tür.

Etki

gözlenmeyen

düzey

(NOEL)

mg/kg/gün olmu

tur.

Sıçan

karsinojenisite

çalı

malarından

elde

edilen

bulguların

insanlar

için

anlamı

bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalı

malarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler

sistem, pankreas, endokrin organlar ve di

lerle ilgili olmu

tur. En önemli de

iklikler bazı

hayvanlarda

kalp

yetmezli

belirtilerine

açan

kardiyak

hipertrofi

dilatasyonu

içermi

tir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk olu

tur.

6. FARMASÖT

K ÖZELL

KLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Krospovidon

Kroskarmelloz sodyum

Kolloidal anhidröz silika

Magnezyum stearat

Sert jelatin kapsül içeri

Jelatin (sı

ır kaynaklı)

Titanyum dioksit

Gün batımı sarısı (FD&C Yellow No.6)

Kinolin sarısı

(FD&C Yellow No.10)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli de

ildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

42 / 42

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklı

ında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteli

i ve içeri

i

MAVEC 100 mg kapsül, 120 kapsül içeren PVC/Alu blister ambalajlarda karton kutuda

kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Be

eri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve di

er özel önlemler

Kullanılmamı

olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli

i” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeli

i”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAH

B

Koçak Farma

laç ve Kimya Sanayi A.

larba

ı, Gazi Cad. No: 40

Üsküdar /

STANBUL

Tel.: 0216 492 57 08

Fax: 0216 334 78 88

E-posta: info@kocakfarma.com

8. RUHSAT NUMARASI

246/15

9.

LK RUHSAT TAR

H

/RUHSAT YEN

LEME TAR

H

lk ruhsat tarihi: 22.11.2012

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YEN

LENME TAR

H

27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pradaxa (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Pradaxa (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Pradaxa (Active substance: dabigatran etexilate mesilate) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3755 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/829/II/108

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety