IMATIS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IMATIS 200 MG 60 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IMATIS 200 MG 60 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • herşeyden önce

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699525090270
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 31-05-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 33

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İMATİS 200 mg film tablet

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her film tablet,

Etkin madde:

İmatinib

200 mg (239 mg imatinib mesilat olarak)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Çok koyu sarı ile kahverengimsi turuncu renkli oval, bikonveks film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMATİS’in endikasyonları:

Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi

(KML) hastalarında,

Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)

hastalarında,

İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak

tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik

miyeloid lösemi hastalarında,

Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak

tedavide,

Yeni

tanı

konulmuş

Philadelphia

kromozomu

pozitif

yetişkin

pediyatrik

akut

lenfoblastik

lösemi

(Ph+

ALL)

hastalarında

klinik

yararı

gösterilmiş

çoklu

ajanlı

kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

Relaps-refrakter

Philadelphia

kromozomu

pozitif

akut

lenfoblastik

lösemi

(Ph+ALL)

hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarak

remisyon indüksiyonu amacıyla,

FIP1L1-PDGFRA

füzyon

geni

laboratuvar

incelemeleriyle

gösterilen

hipereozinofilik

sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

2 / 33

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde

deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

İMATİS’in önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik

faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda ve kemik

iliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10

/L. İMATİS’in

önerilen

dozu,

akselere

fazdaki

erişkin

hastalar

için

mg/gündür.

Akselere

faz,

aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast ≥

%15 fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit ≥ %30 (< %30 blasta neden

olur) , periferik kan bazofilleri ≥ %20, trombosit < 100 x 10

/L (tedaviden ilişkisiz olarak).

İMATİS’in önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,

kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüller

hastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni

gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık

tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen

sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya

sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400

mg’dan 600 mg’a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da

dozun 600 mg’dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen İMATİS dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları

çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen İMATİS

dozajı, günde 100 mg’dır. Yanıtsız hallerde 400 mg’a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

İMATİS kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu

olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre

değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya

da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMATİS,

bilirubin düzeyleri < 1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x NSÜL seviyesine ininceye

3 / 33

kadar

durdurulmalı

daha

sonra

azaltılmış

günlük

dozlarla

devam

ettirilmelidir.

Yetişkinlerde doz 400 mg’dan 300 mg’a veya 600 mg’dan 400 mg’a veya 800 mg’dan 600

mg’a, çocuklarda ise 260 mg/m

/gün’den 200 mg/m

/gün’e veya 340 mg/m

/gün’den 260

mg/m

/gün’e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır

nötropeni

trombositopeni

geliştiği

takdirde

dozun

azaltılması

tedavinin

kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM ve

FIP1L1 -PDGFR-alfa füzyon

kinaz ile birlikte HES

(başlangıç dozu 100 mg)

ANC<1.0x10

ve/veya trombosit

sayısı < 50 x10

ANC≥1.5x10

/L ve trombosit sayısı

75x10

oluncaya

kadar

İMATİS

tedavisi durdurulur.

İMATİS

tedavisine

önceki

dozda

(yani

ciddi

advers

reaksiyon

gerçekleşmeden

önceki

dozda)

devam

edilir.

Kronik faz KML, SM, HES

(başlangıç dozu 400 mg)

ANC<1.0x10

ve/veya

Trombositler < 50

ANC ≥ 1.5 x10

/L ve trombositler ≥

oluncaya

kadar

İMATİS

tedavisi durdurulur.

Tedaviye önceki İMATİS dozu ile

(ciddi advers reaksiyon gelişmesinden

önce) yeniden başlanır.

<

1.0x10

ve/veya

trombositler <50x10

/L olacak şekilde

olay

tekrarladığında,

basamağı

tekrarlanır

İMATİS’e

azaltılmış

olarak 300 mg’lık dozla başlanır.

Pediyatrik kronik fazda KML

(340 mg/m

dozda)

ANC<1.0x10

ve/veya trombosit

sayısı < 50 xl0

ANC≥1.5x10

/L ve trombosit sayısı

75x10

oluncaya

kadar

İMATİS

tedavisi durdurulur.

İMATİS

tedavisine

önceki

dozda

(yani

ciddi

advers

reaksiyon

gerçekleşmeden

önceki

dozda)

devam

edilir.

ANC<1.0x10

ve/veya

trombosit

sayısının

<

50x10

olduğu

durum

yinelendiği takdirde, 1. adım

yeniden

uygulanır

İMATİS

tedavisine

260 mg/m

’ye düşülerek devam edilir.

Hızlanmış faz KML ve blast

krizi ve Ph+ ALL

(başlangıç dozu 600 mg)

ANC<0.5x10

ve/veya

Trombositler < 10

Sitopeninin

lösemiye

bağlı

olup

olmadığını

kontrol

edilir

(kemik

iliği

aspiratı ya da biyopsisi)

4 / 33

2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil

ise İMATİS dozu 400 mg’a düşürülür.

3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse,

doz 300 mg’a düşürülür.

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve

hala

lösemiyle

ilişkili

değil

≥ 1 x 10

/L ve trombositler ≥ 20 x 10

oluncaya

kadar

İMATİS

tedavisi

durdurulur ve daha sonra 300 mg ile

tedaviye başlanır.

ANC = mutlak nötrofil sayısı

en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir

bardak

suyla

yutulmalıdır.

Günde

veya

miligramlık

dozlar

defada,

miligramlık ise her birinde 400’er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde

alınmalıdır.

Film-kaplı

tabletleri

yutamayan

hastalarda

tablet,

bardak

suda

veya

elma

suyunda

dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet

için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla

karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal

içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli

karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg

verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan

veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimum

doz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir

(bkz Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

İmatinibin KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda 1

yaşın

altındaki

çocuklarda

kullanımıyla

ilgili

herhangi

deneyim

bulunmamaktadır.

İmatinibin diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılması konusundaki deneyim çok sınırlıdır.

5 / 33

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği

ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmış veriler

bölüm 5.1’de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz.

Bölüm 5.1).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m

) temel almalıdır. Kronik faz ve

ilerlemiş faz KML’si ve Ph+ ALL’si olan çocuklar için 340 mg/m

günlük doz önerilmektedir

(toplam doz günde 600 mg’ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL’de günde bir kere doz

uygulaması

yoluyla

verilebilir.

KML’de

alternatif

olarak

günlük

uygulamaya

bölünebilir – sabah bir ve akşam bir (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan

hastaların

20’sinden

fazlasının

daha

yukarı

yaşlarda

olduğu

klinik

çalışmalarda,

yetişkin

hastalarda

yaşla

ilişkili

anlamlı

farmakokinetik

farklılıklar

gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İMATİS, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme

potansiyeli

bulunmaktadır.

İMATİS,

proteaz

inhibitörleri,

azol

antifungaller,

belirli

makrolitler

(bkz.

Bölüm

4.5),

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4

substratları

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil,

alfentanil,

terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile

birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

İmatinib

CYP3A4

enzimini

indükleyen

tıbbi

ürünlerin

(örn.

deksametazon,

fenitoin,

karbamazepin,

rifampisin,

fenobarbital

veya

Hypericum

perforatum

[Sarı

kantaron])

eşzamanlı kullanımı, İMATİS maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık

riskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlı

uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut

karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle

beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik

hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH)

düzeyleri yakından izlenmelidir.

6 / 33

Hepatotoksisite:

Karaciğer

disfonksiyonu

(hafif,

orta

şiddette

şiddetli)

olan

hastalarda,

periferik

sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz Bölü 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2

Farmakokinetik özellikler).

İmatinib

karaciğer

yetmezliği

hepatik

nekroz

dahil

karaciğer

hasarı

vakaları

gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatik

reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte

kullanıldığında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer

toksisitesi görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer yetmezliği rapor

edilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olan kemoterapi kürleriyle

birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.8).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5’inde ciddi sıvı retansiyonu

(plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu

nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı

dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler

alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi

bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olan

hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği

hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündüren

belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum

içinde

hipereozinofili

sendromu

(HES)

hücrelerinin

gizli

sızdırmasının

görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinib

tedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu

durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib

tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyak

yan etkiler bildirildiği için, İMATİS tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk)

değerlendirmesi yapılmalıdır. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve

sistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofil

düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında ve

HES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografik

inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik

tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatinible

birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

7 / 33

Gastrointestinal kanama:

KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir

gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8). Gerektiğinde, İMATİS tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

İmatinib ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS

meydana

gelme

olasılığı

nedeniyle,

İMATİS

başlatılmadan

önce

klinik

açıdan

anlamlı

dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (bkz.

Bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri

ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya

ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

İMATİS tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.

Pozitif

serolojisine

sahip

(aktif

hastalığı

olanlar

dahil)

tedavi

sırasında

enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer

hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. İMATİS ile tedaviye

ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay

boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm

4.8).

Laboratuvar testleri:

İMATİS ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında

imatinib tedavisine, nötropeni

ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bu

sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KML

bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan

hastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde

önerildiği gibi İMATİS tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

İMATİS alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz)

düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu

normal olan hastalara kıyasla daha yüksek görünmektedir; bunun olası nedeni imatinibi

bağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda

daha

yüksek

olmasıdır.

Böbrek

bozukluğu

olan

hastalarda

düşük

başlangıç

dozu

verilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere

edilmiyorsa azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

8 / 33

Uzun süreli imatinib tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili

olabilir.

nedenle

imatinib

tedavisine

başlanmadan

önce

böbrek

fonksiyonu

değerlendirilmeli

tedavi

sırasında

yakından

izlenmeli,

böbrek

fonksiyon

bozukluğu

açısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon

bozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete

edilmelidir.

Çocuklar ve ergenler:

İmatinib

kullanan

çocuklar

ergenlik

öncesi

dönemdeki

kişilerde

büyüme

geriliği

bildirilmiştir. Uzun süreli imatinib tedavisinin çocukların gelişimi üzerinde uzun dönem

etkileri

bilinmemektedir.

nedenle

imatinib

tedavisi

gören

çocukların

yakından

takip

edilmesi önerilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir,

lopinavir/ritonavir,

ritonavir,

sakinavir,

telaprevir,

nelfinavir

boseprevir

gibi

proteaz

inhibitörleri;

ketokonazol,

itrakonazol,

posakonazol

varikonazol

gibi

azol

antifungal

ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı

azaltabilir

imatinib

konsantrasyonlarını

arttırabilirler.

Sağlıklı

deneklere

ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma

durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama C

maks

ve EAA değerleri

sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). İMATİS, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte

verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4

aktivitesini

indükleyen

maddeler

(örn.

deksametazon,

fenitoin,

karbamazepin,

rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John’s Worth olarak da bilinen

hypericum perforatum) ile eşzamanlı uygulama İMATİS’e maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı

14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400

miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.5-

4.5). Bu artış, ortalama pik plazma konsantrasyonu (C

maks

), plazma konsantrasyonu-zaman

eğrisi (EAA

(0-24 saat)

ve EAA

(0-∞)

) değerlerinin, daha önce rifampin kullanılmamasına kıyasla

sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin,

fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ)

kullanırken

imatinib

tedavi

edilen

malign

gliyomlu

hastalarda

benzer

sonuçlar

gözlenmiştir.

İmatinib

için

plazma

değeri,

AEİ’ler

kullanmayan

hastalarla

karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır. Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St.

John’s Worth içeren bir ürünün birlikte uygulanması imatinib EAA değerinde %30-32’lik bir

azalmaya yol açmıştır.

9 / 33

Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda,

enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

İmatinib ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C

maks

ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve

arttırmaktadır

durum

CYP3A4’ün

imatinib

tarafından

inhibe

edildiğini

göstermektedir.

nedenle

İMATİS,

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4

substratlarıyla

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil,

alfentanil,

terfenadin,

bortezomib,

dosetaksel,

kinidin)

birlikte

uygulandığında

dikkatli

olunmalıdır.

İMATİS,

CYP3A4

tarafından

metabolize

edilen

diğer

ilaçların

plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum

kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-

koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı

ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

İn

vitro

ortamda

imatinib,

CYP3A4

aktivitesini

etkileyen

konsantrasyonların

benzeri

konsantrasyonlarda

sitokrom

P450

izoenzimlerinden

CYP2D6

aktivitesini

inhibe

etmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprolol

metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol C

maks

ve EAA değerleri

yaklaşık %23 kadar artar. (%90 GA [1.16 – 1.30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir

arada uygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol

gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir.

Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib in vitro ortamda parasetamol O- glukuronidasyon 58.5 mikromol/l Ki değeri ile

inhibe eder. Bu inhibisyon in vivo koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamol

uygulamasının

ardından

görülmemiştir.

Daha

yüksek

imatinib

parasetamol

dozları

çalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda İMATİS ve parasetamol eşzamanlı uygulanırken

dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin

kullanan

tiroidektomi

hastalarında

İMATİS

eşzamanlı

kullanıldığında

levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir.

Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili

klinik deneyim vardır (bkz Bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındaki

ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, örn. hepatotoksisite,

miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımın

hepatatoksite

artışıyla

ilişkili

olabileceği

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

4.8).

nedenle,

İMATİS’in kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

10 / 33

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon

uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru bir

şekilde kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %1’den düşük) bir

doğum kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.

Bölüm 5.3). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik çalışmalar mevcut değildir.

İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama

sonrası raporlar mevcuttur. İMATİS, beklenen fayda, potansiyel riske ağır basmadığı sürece

gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs

üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için

0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda

geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin

maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir

terapötik

dozun

~%10’u).

Bununla

birlikte,

bebeğin

imatinibe

düşük

dozlarda

maruz

kalmasının etkileri bilinmediğinden, İMATİS kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmatinib alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile

ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır. İMATİS tedavisi gören ve fertilite konusunda endişe

duyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite konusunda yapılan

klinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında

sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında

baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri

bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi

ürünün

eşzamanlı

uygulanması

bağlantılı

çeşitli

semptomlar

nedeniyle

advers

reaksiyonların nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı

tıbbi durum mevcut olabilir.

11 / 33

klinik

çalışmalarında

ilaçla

ilişkili

advers

reaksiyonlar

nedeniyle

ilacın

kesilmesi

durumu, yeni tanı konan hastaların %2.4’ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından

sonra geç kronik fazdaki hastaların %4’ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından

sonra hızlanmış fazdaki hastaların %4’ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasından

sonra blast krizindeki hastaların %5’inde gözlenmiştir.

En sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal,

abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler

tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt uzuv ödemleri

şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle,

diğer destekleyici önlemlerle veya imatinib dozu azaltılarak kontrol edilebilmiştir

İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz

yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlı

güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilen

advers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+

ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni

güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı

kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarif

edilebilir.

reaksiyonlar

genellikle

imatinib

tedavi

geçici

olarak

durdurularak

diüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.

Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve

blast

krizi

olan

çeşitli

hastalar

plevral

efüzyon,

konjestif

kalp

yetmezliği

böbrek

yetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinik

çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers

reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak

sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın olmayan

(≥ 1/1000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve

sıklıkları, KML için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

KML çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan:

Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni

, sinüzit, selülit, üst

solunum

yolu

enfeksiyonu,

influenza,

idrar

yolu

enfeksiyonu,

gastroenteritis, sepsis.

Seyrek:

Fungal enfeksiyon

12 / 33

Bilinmiyor:

Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dâhil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek:

Tümör lizis sendromu

Bilinmiyor:

Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni, trombositopeni, anemi

Yaygın:

Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan:

Trombositemi,

lenfopeni,

kemik

iliği

depresyonu,

eozinofili,

lenfadenopati

Seyrek:

Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor:

Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın:

Anoreksi

Yaygın olmayan:

Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut,

hiperürikemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi

Seyrek:

Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Depresyon, libido azalması, anksiyete

Seyrek:

Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Baş ağrısı

Yaygın:

Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan:

Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,

huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek:

Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor:

Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın:

Göz

kapağı

ödemi,

lakrimasyon

artışı,

konjunktiva

kanaması,

konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme

Yaygın olmayan:

Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

blefarit, maküla ödemi

Seyrek:

Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor:

Vitröz kanama*

13 / 33

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği

, pulmoner ödem

Seyrek:

Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarktüsü, angina

pektoris, perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor:

Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıklar

3

Yaygın:

Al basması, kanama

Yaygın olmayan:

Hipertansiyon,

hematom,

subdural

hematom,

periferik

soğukluk,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni

Bilinmiyor:

Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın:

Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan:

Plevral efüzyon

, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek:

Plevra

ağrısı,

pulmoner

fibroz,

pulmoner

hipertansiyon,

pulmoner

kanama

Bilinmiyor:

Akut respiratuvar yetmezlik

, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı

Yaygın:

Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü,

kabızlık, ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan:

Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama, geğirme, melena,

özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit

Seyrek:

Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor:

İleus/intestinal

obstrüksiyon*,

gastrointestinal

perforasyon*,

divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın:

Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan:

Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek:

Karaciğer yetmezliği

, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü.

Yaygın:

Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri,

ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan:

Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış,

ürtiker, ekimoz, çürük

eğiliminde

artış,

hipotrikoz,

deride

hipopigmentasyon,

eksfoliyatif

14 / 33

dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride

hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar

Seyrek:

Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet’s hastalığı), tırnakta renk kaybı,

anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik

vaskülit,

Stevens-Johnson

sendromu,

akut

jeneralize

ekzantematöz

püstülozis (AGEP).

Bilinmiyor:

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid

keratoz*,

liken

planuz*,

toksik

epidermal

nekroliz*,

eozinofili

sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESS sendromu)*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmları ve krampları, miyalji

, artralji, kemik ağrısı da dahil olmak

üzere kas-iskelet ağrıları.

Yaygın:

Eklemlerde şişme.

Yaygın olmayan:

Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek:

Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor:

Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan:

Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış.

Bilinmiyor:

Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Jinekomasti,

erektil

disfonksiyon,

menoraji,

düzensiz

menstrüasyon,

cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum

ödemi

Çok seyrek:

Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın:

Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın:

Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler

Yaygın olmayan:

Göğüs ağrısı, keyifsizlik

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın:

Vücut ağırlığı artışı

Yaygın:

Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan:

Kanda

kreatinin

düzeyinin

yükselmesi,

kandaki

kreatin

fosfokinaz

düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi,

kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi

Seyrek:

Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

*İmatinib

yapılan

ilave

klinik

çalışmalardan

pazarlama

sonrası

deneyimden

reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha

küçük veya devam etmekte olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların

15 / 33

yanı

sıra

kendiliğinden

bildirilen

vaka

raporları

almaktadır.

reaksiyonların

büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarının güvenilir bir

biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi

her zaman mümkün olmamaktadır.

Transforme KML hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar

transforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

Transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır

(hematom, hemoraji).

Plevral efüzyon transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronik KML

hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir.

Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama

sonrasında,

imatinib

tedavi

sırasında

veya

bırakılmasından

sonra

müsküloskeletal ağrı gözlenmiştir.

İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden

rahatsızlıkları olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML’de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı

bir bulgusu olmuş, ≥ 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz

çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın

evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara

kıyasla

daha

seyrektir.

Evre

veya

nötropenilerin

(ANC

<

1.0x10

trombositopenilerin (trombosit sayısı <

50x10

/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki

sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz

KML vakalarında % 16.7 nötropeni ve % 8.9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış

ve blastik fazda sırasıyla, % 59-64 ve % 44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan

kronik

vakalarında

evre

nötropeni

(ANC

<

0.5x10

trombositopeni

(trombosit sayısı <

10x10

/L), sırasıyla

yalnızca %3.6 ve

< %1 oranında görülmüştür.

Nötropenik

trombositopenik

periyotların

ortalama

süresi

genellikle

sırasıyla

haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle İMATİS ile

tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda

kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık

gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece

sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir

olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık

1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1’inden azında karaciğer

laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir.

16 / 33

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur;

yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle

sonuçlanmıştır. Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI’lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda,

karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit

ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili

bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilen

sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altında

tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü,

eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, baş

ağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg’a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK

düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde

şişme,

nötrofil

sayısında

azalma,

transaminaz

düzeylerinde

yükselme

görülen

hasta

bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg’lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi;

980 mg’lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında

azalma ve diyare görülmüştür.

17 / 33

5. Farmakolojik özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü

ATC kodu: L01XE01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl

tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK’yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:

KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)

reseptörü, diskoidin domen reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktör reseptörü

(CSF-1R),

trombosit

kökenli

büyüme

faktörü

(Platelet

derived

growth

factor

PDGF)

reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bu reseptör

kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-

Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz

inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif KML

ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve

apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni

transformasyon

tahlillerinde,

imatinib

hastalarındaki

Bcr-Abl

pozitif

kolonilerde

selektif inhibisyon göstermektedir.

Bileşik, in vivo olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek

ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -

PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların

bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.

MDS/MPD, DFSP ve HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı

ortak proteinlerin birleşimi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli PDGF

üretiminin

oynadığı

düşünülmektedir.

Ayrıca,

c-KIT

PDGFR’nin

konstitütif

aktivasyonu SM’nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensizleşen

PDGFR

veya

kinaz

aktivitesinin

neden

olduğu

sinyalizasyonu

hücre

proliferasyonunu inhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve

hastalıksız

sağkalım

süresini

temel

alır.

Yeni

tanı

almış

harici,

hastalık

ilişkili

semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunu

gösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40’ının en az 60, %10-12’sinin en az 70 yaşında

olduğu bildirilmiştir.

18 / 33

Kronik faz, yeni tanı konulmuş: Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa

(IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıt

vermeyen

hastaların,

kullandıkları

tedaviyi

bırakarak

diğer

tedaviyi

kullanmalarına

izin

verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFN

grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan IFN dozu 5 MIU/m

+ her ayın 10 günü,

günde 20 mg/m

Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.

ülkedeki

çalışma

merkezinden

toplam

1106

(her

grupta

553)

hasta,

randomize

edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere ortanca 51 olan hastaların %21.9’unun, 60

yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere

derlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) ortanca ilk seçenek tedavi

süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile ortanca ikinci

seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların % 60’ı, başlangıçta

kullandıkları ilaca (imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57

mg’dır. Genel olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama

günlük doz 406±76 mg’dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2’si başlangıçta

kullandıkları tedaviye devam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye

devam etmeyen hastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı

geri çekmesi; imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26’sında) yol açan

neden, şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız

sağkalım

süresidir.

Sekonder

sonlanım

noktalarının

yanıt

verileri

Tablo

2’de

gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

(En iyi yanıt oranları)

İmatinib

n=553

IFN+Ara-C

n=553

Hematolojik yanıt

THY oranı n (%)

534 (96.6)*

313 (56.6)*

[%95 güven aralığı]

94.7, 97.9

52.4, 60.8

Sitogenetik yanıt

Majör yanıt n (%)

490 (88.6)*

129 (23.3)*

[%95 güven aralığı]

[85.7, 91.1]

[19.9, 27.1]

Tam CyR n (%)

456 (82.5)*

64 (11.6)*

Kısmi CyR n (%)

34 (6.1)

65 (11.8)

Moleküler Yanıt**

12 aydaki major yanıt (%)

50.2

24 aydaki major yanıt (%)

70.2

84 aydaki major yanıt (%)

87.9

* p<0.001, Fischer’ s exact test

** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır.

19 / 33

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar ≥4 hafta sonra doğrulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı < 10 x10

/L, trombosit sayısı < 450 x10

/L, miyelosit+metamiyelosit <

%5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık

Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya

minimal (%66-95) Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1]

Majör moleküler yanıt kriterleri: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir

reaksiyonuyla ölçülen Bcr-Abl transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en

az 3 log azalması

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) hızlanmış faz/blastik

kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5.6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2.7) tam

hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10

(%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29.8) olay olmuş

ve bunların 130’u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile

%81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı,

IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur (%85.1

(82,89) karşısında %92.5 (90,95), p < 0.001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ile

birlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta

ölmüştür.

ayda

randomize

imatinib

IFN+Ara-C

gruplarında

tahmin

edilen

genel

sağkalım, sırasıyla %86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi).

Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT

öncesi) KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7.2) ölüm

KML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT

sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84

aylık sağkalım oranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi).

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML’deki sağkalım etkisi, aynı

rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincil

verilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak

incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındaki

üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (%19.4)

IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar

üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK’ye

ilerlemeden

kalacağı

tahmin

edilenlerin

oranı

(%93)

düzeyindedir,

ayda

20 / 33

olmayan hastaların yalnızca %81’i 84 ayda ileri KML’ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarak

p<0.001, TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası esas alındığında, tahminler

sırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlı

bir fark (p<0.001) meydana gelmektedir.

Moleküler izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra BCR-

ABL transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın ilerlemeden

kalma olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde daha

büyüktür (%70, p<0.001). Yalnızca AF/BK’ye ilerleme dikkate alındığında, tahmin edilen

olaysızlık oranları, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0.001, MMY olan ya da

olmayan TSY arasında p=0.007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldığında, 60 ayda tahmin

edilen AP/BC’sizlik oranları TSY ve MMY olan hastalar için %100, TSY olan ama MMY

olmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarak

p<0.001, MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0.105).

Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600

miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800 miligrama

artırıldığı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesine

kıyasla

yükseldiği

görülmüştür

(n=551).

Gastrointestinal

kanamalar,

konjunktivit

plazmadaki transaminaz ya da bilirübin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldığında daha sık

görülen advers reaksiyonlardandır. Diğer advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra,

önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta görülmüştür.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar: 532 hasta, 400 miligramlık

başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik

başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır.

Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca

≥ 25 x10

IU/hafta dozlarda

IFN tedavisi

görmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır.

Çalışmanın birincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam + kısmi yanıt,

kemik iliğinde %0-35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların % 65’i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53’ünde

(doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95’inde tam hematolojik yanıta

ulaşılmıuştır..

Bu çalışmada hastaların % 65’inde (% 53’ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde

edilmiştir. Hastaların %95’i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz: Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77’sinde tedaviye günde 400 mg ile

başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasına

olanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg

imatinib kullanmıştır.

21 / 33

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki

blast

hücrelerinin

kaybolması,

ancak

periferik

tablosunda,

yanıt

için

gereken

düzelmenin

gerçekleşmemesi)

veya

kronik

kronik

miyeloid

lösemiye

dönüş

olarak

tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundaki

değerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların %

71.5’inde elde edilmiştir. Bu hastalardan % 27.7’sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt (%

20.4’ünde

sitogenetik

yanıt)

alınmış

olması

önemlidir.

imatinib

kullanan

hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım

oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi: Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu

hastaların

95’i

(%37’si),

hızlanmış

veya

yine

blast

krizi

nedeniyle

daha

önce

kemoterapi görmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha

önce kemoterapi uygulanmamıştı (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). Başlangıç dozu,

ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek dozların

kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik

yanıt,

lösemi

kanıtının

mevcut

olmaması

veya

kronik

faza

dönüş

olarak

tanımlanan,

hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31’inde hematolojik yanıt elde edilmiştir. 600

imatinib

kullanan

hastalardaki

hematolojik

yanıt

oranı,

imatinib

kullanmış

olanlara kıyasla daha yüksektir (%16’ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi

edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7

aydır.

Lenfoid blast krizi: Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik

yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110

37 aylık veri

Kronik faz,

IFN başarısızlığı

(n=532)

Çalışma 0109

40.5 aylık veri

Hızlanmış faz

(n=235)

Çalışma 0102

38 aylık veri

Miyeloid blast krizi

(n=260)

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)

Hematolojik yanıt

%95 (92.3-96.3)

%71 (65.3-77.2)

% 31 (25.2-36.8)

hematolojik

yanıt

(THY)

Lösemi kanıtı yok (NEL)

Kronik faza dönüş (RTC)

Major sitogenetik yanıt

%65 (61.2-69.5)

%28 (22.0-33.9)

%15 (11.2-20.4)

(Onaylanmış

) [%95 CI]

(38.6.2

47.2)

% 16 (11.3 – 21.0)

% 2 (0.6 – 4.4)

22 / 33

Kısmi

1

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar ≥4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır):

THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x10

/L, trombosit sayısı <450x10

/l, miyelosit +

metamiyelosit <5% , kanda blast veya promiyelosit yok, bazofiller < %20, kemik iliği dışında

hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC≥1.5 xl0

/L, trombosit sayısı ≥100 x 10

/l, kanda

blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BM dışında hastalık yok]

NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC ≥1 x10

/L ve trombosit sayısı ≥20 xl0

/L (çalışma

0102 ve 0109’da)

RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; BM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı

<%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma

0102 ve 0109’da)

ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı

2

Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (% 1-35) yanıt

3

İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği

sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediatrik hastalar: Kronik faz KML’si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML’si ya da Ph+

akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltme

çalışmasına

kaydedilmiştir.

yoğun

tedavi

görmüş

hastalardan

oluşan

popülasyondur: hastaların %46’sı önceden BMT ve %73’ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi

görmüştür. Hastalar 260 mg/m

/gün (n=5), 340 mg/m

/gün (n=9), 440 mg/m

/gün (n=7) ve

570 mg/m

/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9

kronik faz KML hastasının 4’ünde (%44) ve 3’ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik

yanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML’si olan toplam 51 pediatrik hasta

açık-etiketli,

çok

merkezli,

kollu

çalışmaya

kaydedilmiştir.

Hastalar

mg/m

/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir.

İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında

%78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65’inde tam

sitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile

karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16’sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR)

gözlenmiş,

MCyR

değerini

vermiştir.

CCyR’ye

ulaşan

hastaların

büyük

çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5.6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile

CCyR’ye 3 ila 10’uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik

miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmaların

sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz.

Bölüm 4.2).

23 / 33

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada

kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan

imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ile

sonuçlanmıştır (%50’ye karşılık %96.3, p=0.0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıf

yanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9’unda

(%81.8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,

kemoterapi

kolu

karşılaştırıldığında

imatinib

tedavi

edilen

hastalarda,

bcr-abl

transkriptlerinde

daha

büyük

azalmayla

ilişkilendirilmiştir

(p=0.02).

Tüm

hastalar

indüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-

abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımı

doğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya

genel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt elde

edilen

minimal

rezidüel

hastalık

düzeyinde

kalan

hastalarda

gerek

remisyon

süresi

(p=0.01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0.02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01)

yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,

yukarıda tarif

edilen sonuçlar ile uyumludur.

Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyon

halindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93’lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir

158 hastanın 147’si) ve %90’lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21

hastanın

19’u)

sonuçlarını

vermiştir.

moleküler

yanıt

oranı

bulunmuştur

(değerlendirilebilir 102 hastanın 49’u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS)

her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstün

olmuştur (DFS p<0.001; OS p<0.0001).

Tablo 4 İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3, 4, 5

MTX 12 mg intratekal, gün 1

Remisyon indüksiyonu

DEX 10 mg/m

oral, gün 6-7, 13-16;

VCR 1 mg/m

i.v., gün 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v. (1 h), gün 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., gün 22-25, 29-32

Konsolidasyon tedavisi

I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), gün 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, gün 1-20

Konsolidasyon tedavisi

II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5

Çalışma AAU02

İndüksiyon tedavisi (de

Daunorubisin 30 mg/m

i.v., gün 1-3, 15-16;

24 / 33

novo Ph+ ALL)

VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., gün 1, 8;

Prednizon 60 mg/m

oral, gün 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, gün 1-28;

MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22

Konsolidasyon

(de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1000 mg/m

/12 h i.v. (3 h), gün 1-4;

Mitoksantron 10 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1

Çalışma ADE04

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1

İndüksiyon tedavisi I

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20;

Daunorubisin 45 mg/m

i.v., gün 6-7, 13-14

İndüksiyon tedavisi II

CP 1 g/m

i.v. (1 h), gün 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, gün 26-46

Konsolidasyon tedavisi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

Vindesine 3 mg/m

i.v., gün 1;

MTX 1.5 g/m

i.v. (24 h), gün 1;

Etoposide 250 mg/m

i.v. (1 h) gün 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 5

Çalışma AJP01

İndüksiyon tedavisi

CP 1.2 g/m

i.v. (3 h), gün 1;

Daunorubisin 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-3;

Vinkristin 1.3 mg/m

i.v., gün 1, 8, 15, 21;

Prednizolon 60 mg/m

/gün oral

Konsolidasyon tedavisi

Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m

i.v. (24 h) gün 1 ile

yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h),

gün 2-3

İdame

VCR 1.3 g/m

i.v., gün 1;

Prednizolon 60 mg/m

oral, gün 1-5

Çalışma AUS01

İndüksiyon-

konsolidasyon

tedavisi

Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11;

Doksorubisin 50 mg/m

i.v. (24 h), gün 4;

Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1

i.v.

(24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m

i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8

25 / 33

kür).

İdame

13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.;

Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün

Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.

Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP:

6-merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.

Pediyatrik hastalar: I2301 çalışmasında, Ph+ ALL’si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve

genç yetişkin hasta (18 ila 22 yaşları arasındaki 4 hasta dahil) açık etiketli, çok merkezli, sıralı

gruplu, randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden

sonra

yoğun

kemoterapi

kombinasyon

halinde

imatinib

(340

mg/m

/gün)

tedavi

edilmiştir. İmatinib 1. gruptan 5. gruba doğru artan süre ve daha erken imatinib tedavisi

olacak şekilde aralıklı olarak uygulanmıştır; en düşük imatinib yoğunluğu grup 1’de ve en

yüksek imatinib yoğunluğu grup 5’tedir (ilk kemoterapi tedavi kürleri sırasında sürekli günlük

imatinib doz uygulaması ile gün olarak en uzun süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi

kombinasyon

halinde

tedavi

kürünün

erken

dönemlerinde

imatinib’e

sürekli

günlük

maruziyet,

imatinib’siz

standart

kemoterapinin

uygulandığı

tarihsel

kontrollerle

(n=120)

karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız sağkalımı (EFS) arttırmıştır (sırasıyla %69.6’ya karşılık

%31.6). Grup 5 hastalarında tahmini 4 yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44.8 değeri ile

karşılaştırıldığında %83.6 olmuştur.

Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411

hastanın 53’ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9’u tam) ve

majör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353’ü, primer

yanıt

verileri

toplanmaksızın

genişletilmiş

erişim

çalışmasında

tedavi

edilmiştir).

yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadar

geçen medyan süre 2.6 ile 3.1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastada medyan

genel sağkalım 4.9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalar

dahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan

farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II

klinik

çalışma

(çalışma

B2225)

yürütülmüştür.

çalışmada

tedavi

edilen

45’inde

hematolojik hastalıklar, 140’ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5’inde SM

saptanmıştır.

hastaları

günlük

imatinib

tedavi

edilmiştir.

Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SM

hastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib

uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10’unda (%33) tam

hematolojik yanıt, 9’unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı

%63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225’te tedavi edilen 30

hastanın 21’inde değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon

kinaz saptanmıştır. Çalışma B2225’te tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 13 ay

26 / 33

olmuş (aralık: 1.4-22.3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30

ayın üzerinde bir süre arasında değişmiştir.

HES ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan

farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II

klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan (45’i

hematolojik hastalık, 140’ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES’i olan 14 hasta günde

100 mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka

serisinde, HES’i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu

hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda imatinib verilmiştir. HES için tedavi edilen toplam

popülasyonun (176 hasta) 107’sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16’sında ise (%9) kısmi

hematolojik

yanıt

elde

edilmiştir

(toplam

yanıt

oranı

%70).

Yayınlanmış

raporlarda

çalışma

B2225’te,

tedavi

edilen

hastadan

117’sinde

sitogenetik

anormallikler

değerlendirilmiştir.

hastanın

61’i,

FIP1L1-PDGFR-alfa

füzyon

kinaz

pozitif

bulunmuştur. Tüm bu FIPlLl-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik

yanıt elde edilmiştir. 115 hastada FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon ya negatif bulunmuştur, ya da

bilinmemektedir. Bunların 62’sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik

yanıt elde edilmiştir.

Ayrıca, vaka raporlarında araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organ fonksiyon

bozukluğu

anormalliklerinde

iyileşmeler

bildirilmiştir.

Kalp,

sinir,

cilt/ciltaltı

dokusu,

solunum/toraks/mediasten,

kas-iskelet/bağ

dokusu/vasküler

gastrointestinal

organ

sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar

Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun

sınıflandırılması için bkz. Tablo 5) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada

imatinibe

ortalama

maruz

kalım

(doza

göre

normalize

edilmiş

değeri),

karaciğer

fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında hafif karaciğer

bozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg imatinib, güvenle

kullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda yalnızca 300

miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenle

yükseltilebileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, ve 5.2).

Tablo 5

Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması

Karaciğer

disfonksiyonu

Karaciğer fonksiyon testleri

Hafif

Total biluribin = 1.5 ULN

AST: > ULN (total bilirubin > ULN ise normal veya <ULN

olabilir )

Orta şiddette

Total bilirubin = 1.5 – 3.0 ULN

AST: Herhangi bir değer

Şiddetli

Total bilirubin = > 3 – 10 ULN

27 / 33

AST: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sınırı;

AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz.

aşağıda Tablo 6) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınan

ortalama

imatinib

(doz

normalize

EAA),

böbrek

fonksiyonları

normal

olan

hastalarla

karşılaştırıldığında 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir

protein olan AGP’nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalınan

imatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. Bu

çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

günlük

güvenle

kullanılmıştır.

Sınırlı

sayıda

hasta

kaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu test

edilmemiştir. Aynı şekilde, şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg)

doza

kaydedilmiş

daha

yüksek

dozların

hiçbiri

test

edilmemiştir.

Çalışmaya

hiçbir

hemodiyaliz hastası kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve

hemodiyaliz uygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir.

Diyaliz, imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib

için minör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz

uygulanan hastalara 400 mg’lık başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak, bu

hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya

da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, ve 5.2).

Tablo 6 Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizliği

Böbrek fonksiyon testleri

Hafif

CrCL = 40-59 mL/dakika

Orta

CrCL = 20-39 mL/dakika

Şiddetli

CrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

5.2. Farmakokinetik özellikler

İmatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg’lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma

farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28.

günde analiz edilmiştir.

Emilim:

Tablet formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı % 98’dir. Bir oral dozu takiben plazma

imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda hastalar arası değişkenlik

(% 40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibin emilim

oranı minimal düzeyde azalmış (C

maks

’da % 11 azalma ve t

maks

’da 1.5 saatlik uzama), açlık

koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7.4) olmuştur.

28 / 33

Dağılım:

Klinik

açıdan

uygun

konsantrasyonlarda

kullanılan

imatinibin

plazma

proteinlerine

bağlanması yaklaşık % 95 olmuş, in vitro deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-

glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile in vitro benzer etki gücünde (potens)

olduğu gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazma

EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16’sı olduğu bulunmuştur. N-demetile

metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65’ini

oluşturmuştur (EAA (0-48saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi minör

metabolitten oluşmuştur.

İn vitro sonuçlar CYP3A4’ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450

enzimi

olduğunu

göstermiştir.

Potansiyel

eşzamanlı

ilaçlardan

(asetaminofen,

asiklovir,

allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flulonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilin

V) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 μM) ve flukonazol (IC50 118 μM) imatinib

metabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermiştir.

İn vitro koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5’in markör substratlarının

kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında Ki değerleri

sırasıyla

μmol/l

bulunmuştur.

Hastalarda

imatinibin

maksimal

plazma

konsantrasyonları 2–4 μmol/l’dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veya

CYP3A4/5

aracılı

metabolizmasında

inhibisyon

olasıdır.

İmatinib,

5-fluorourasil

biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki =

34.7

μM)

sonucu

paklitaksel

metabolizmasını inhibe

etmiştir.

değeri,

hastalarda

beklenen imatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya da

paklitakselin

imatinib

arada

uygulanması

sonucu

herhangi

etkileşim

beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İmatinibin

C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık % 81’i 7 gün içinde feçesle

(dozun % 68’i) ve idrarla (dozun % 13’ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib,

dozun % 25’ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum :

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinib t

değeri yaklaşık 18 saat olması

günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral olarak 25-

1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal bir

seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde bir

kez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1.5-2.5 katı olmuştur.

29 / 33

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetikleri

hastalarındaki

popülasyon

farmakokinetiği

analizlerine

göre

yaşın

dağılım

hacmi

üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinik

açıdan

anlamlı

olmadığı

düşünülmüştür.

Vücut

ağırlığının

imatinib

klerensi

üzerindeki

etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8.5 l/s, olması beklenirken, 100

ağırlığındaki

kişideki

klerens

11.8

l/s’e

yükselmektedir.

değişiklikler

vücut

ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetin

imatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki

gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m

imatinible elde edilen EAA değerleri,

erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m

imatinibin

birinci ve sekizinci günlerdeki EAA

(0-24 saat)

değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra

1.7 kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik

bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği analizine

dayalı

olarak

imatinib

klerensi

vücut

yüzey

alanının

(VYA)

artmasına

paralel

olarak

yükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitle

indeksi gibi diğer demografik faktörler imatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı

etkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m

(günde 400 mg’ı geçmemek

üzere) ya da günde bir kere 340 mg/m

alan (günde 600 mg’ı geçmemek üzere) pediyatrik

hastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkin

hastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında

hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan daha

yüksek

plazma

değerlerine

sahip

görünmektedir.

Artış

yaklaşık

olarak

1.5-2

kattır

imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein (AGP) değerinde 1.5

katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibin serbest ilaç

klerensi

muhtemelen

böbrek

fonksiyonları

normal

hastalardakinin

benzeridir

çünkü

böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz.

Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Farmakokinetik

analiz

sonuçlarının

kişiden

kişiye

değişikliklerin

söz

konusu

olduğunu

göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibe

ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir

(bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8,5.1 ve 5.2).

30 / 33

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda

değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli

hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde bu değişikliklere kemik

iliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif

ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafif

düşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. İki hafta

süreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri, hepatoselüler nekroz, safra

kanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki

hafta

süreyle

tedavi

edilen

maymunlarda

fokal

mineralizasyon

renal

tübüllerin

dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında kan

üre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmada sıçanlarda ≥ 6

mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızın mesane ve renal

papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçı

enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan

en düşük dozda saptanmış olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg’lık maksimum insan

dozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olan malaryal

enfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir in vitro memeli hücre testinde

(fare lenfoması) ve bir in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildiğinde genotoksik etki

göstermemiştir. Metabolik aktivasyon varlığında klastojenisiteye (kromozom aberasyonu)

yönelik bir in vitro memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi) imatinib için pozitif genotoksik

etkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testinde

mutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitif

sonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda

testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800

mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg dozunda azalmıştır. Bu

etki ≤ 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte ≥ 30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezde

de hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar çiftleşmeden önce 14 gün

süreyle ve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvan

sayısında herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemli

ölçüde implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki ≤ 20

mg/kg dozlarda görülmemiştir.

31 / 33

Sıçanlarla

yürütülen

oral

prenatal

postnatal

gelişim

çalışmasında

mg/kg/gün

grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynı dozda

ölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru sayısı da

artmıştır. F1 yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdan öldürülene

kadar geçen sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavru sayısı da hafif

azalmıştır. 45 mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyon

sayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekse

F1 nesil için etkinin gözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg’lık maksimum insan

dozunun dörtte biri) olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz

ile yaklaşık olarak eşit olan ≥ 100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen etki

göstermiştir.

Teratojenik

etkiler

eksensefali

veya

ensefalosel,

frontal

kemiklerin

olmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler ≤ 30 mg/kg

dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda

juvenil

gelişim

toksikolojisi

çalışmasında

yeni

hedef

organ

belirlenmemiştir.

(doğum

sonrası

gün).

Juvenil

toksikoloji

çalışmasında,

ortalama

pediyatrik

maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m

düzeyinin yaklaşık 0.3 ila 2 katı

düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikme

gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340

mg/m

düzeyinin yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşık olarak sütten

kesilme döneminde) mortalite gözlemlenmiştir.

yıllık

sıçan

karsinojenisite

çalışmasında

mg/kg/gün

olarak

imatinib

uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde ≥ 30 mg/kg/gün dozunda yaşam

süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde

yapılan

histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati

(her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortaya

koymuştur.

Neoplastik

değişiklikler

açısından

hedef

organlar

böbrekler,

mesane,

üretra,

prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-

olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral

bezde

papilloma/karsinoma

sırasıyla

mg/gün

veya

mg/gün

dozlarında günlük insan maruziyetin 0.5 veya 0.3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340

mg/m

/gün

dozunda

günlük

maruziyetin

katına

karşılık

gelen

(EAA

bazında)

mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün

olmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin sırasıyla 1.7

veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin

1.2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma,

mesane

üretra

papilloması,

ince

bağırsak

adenokarsinomaları,

paratiroit

bezleri

adenomaları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler olmayan

mide

papillomaları/karsinomaları

görülmüştür.

Etki

gözlenmeyen

düzey

(NOEL)

mg/kg/gün olmuştur.

32 / 33

Sıçan

karsinojenisite

çalışmalarından

elde

edilen

bulguların

insanlar

için

anlamı

bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler

sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazı

hayvanlarda

kalp

yetmezliği

belirtilerine

açan

kardiyak

hipertrofi

dilatasyonu

içermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz

Hidroksi propil metil selüloz

Krospovidon

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Film kaplama [Opadry II Orange (85F230022)]

Polivinil alkol

Polietilen glikol (Macrogol)/PEG 3350

Sarı demir oksit

Talk

Titanyum dioksit

Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/Aklar- Alu folyo blister ambalaj

Bir kutu içinde 60 film tablet ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

33 / 33

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1

34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: deva@devaholding.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI

2015/883

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:23.11.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety