IMATENIL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • IMATENIL 400 MG 30 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • IMATENIL 400 MG 30 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • herşeyden önce

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8697934150141
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İMATENİL

400 mg kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kapsül 400 mg imatinib’e eşdeğer miktarda 481.92 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Krem rengi kapsül içinde beyaz toz.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

İMATENİL’in endikasyonları:

Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi

(KML) hastalarında,

Akselere

Philadelphia

kromozomu

pozitif

kronik

miyeloid

lösemi

(KML)

hastalarında,

Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi

(KML) hastalarında,

İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak

tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik

miyeloid lösemi hastalarında,

Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak

tedavide,

Yeni

tanı

konulmuş

Philadelphia

kromozomu

pozitif

yetişkin

pediyatrik

akut

lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı

kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL)

hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine

olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik

sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde

deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi’de (KML) Dozaj

İMATENİL’in önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür.

Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda ve

kemik iliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10

İMATENİL’in önerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselere

faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast

%15 fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit

%30 (< %30 blasta neden

olur), periferik kan bazofilleri

%20, trombosit < 100 x 10

/L (tedaviden ilişkisiz olarak).

İMATENİL’in önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,

kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüller

hastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni

gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylık

tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen

sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya

sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400

mg’dan 600 mg’a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da

dozun 600 mg’dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen İMATENİL dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları

çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen İMATENİL

dozajı, günde 100 mg’dır. Yanıtsız hallerde 400 mg’a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

İMATENİL kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi

bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre

değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da

karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMATENİL,

bilirubin düzeyleri < 1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x NSÜL seviyesine ininceye

kadar

durdurulmalı

daha

sonra

azaltılmış

günlük

dozlarla

devam

ettirilmelidir.

Yetişkinlerde doz 400 mg’dan 300 mg’a veya 600 mg’dan 400 mg’a veya 800 mg’dan

600 mg’a, çocuklarda ise 260 mg/m

/gün’den 200 mg/m

/gün’e veya 340 mg/m

/gün’den

260 mg/m

/gün’e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi

aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1. Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM

FIP1L1-PDGFR-alfa

füzyon kinaz ile birlikte

(başlangıç dozu 100 mg)

ANC< 1.0 x 10

ve/veya

trombosit

sayısı

<

50 x 10

1. ANC ≥ 1.5 x 10

/L ve trombosit sayısı ≥ 75x 10

oluncaya kadar İMATENİL tedavisi durdurulur.

2. İMATENİL tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers

reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

Kronik faz KML, SM, ve

(başlangıç dozu 400 mg)

ANC < 1.0 x 10

ve/veya

Trombositler < 50 x

1. ANC ≥ 1.5 x 10

/L ve trombositler ≥ 75x 10

/L oluncaya

kadar İMATENİL tedavisi durdurulur.

2. Tedaviye önceki İMATENİL dozu ile (ciddi advers

reaksiyon gelişmesinden önce) yeniden başlanır.

3. ANC < 1.0 x10

/L ve/veya trombositler < 50 x10

olacak

şekilde

olay

tekrarlandığında,

basamağı

tekrarlanır ve İMATENİL’e azaltılmış olarak 300 mg‘lık

dozla başlanır.

Pediyatrik

kronik

fazda

(340 mg/m

dozda)

ANC < 1.0 x 10

ve/veya

trombosit

sayısı

<

50 x 10

1. ANC ≥ 1.5 x 10

/L ve trombosit sayısı ≥ 75x 10

oluncaya kadar İMATENİL tedavisi durdurulur.

2. İMATENİL tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers

reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

3. ANC < 1.0 x10

/L ve/veya trombosit sayısının < 50

/L olduğu durum yinelendiği takdirde, 1.adım yeniden

uygulanır ve İMATENİL tedavisine doz 260 mg/m

’ye

düşürülerek devam edilir.

Hızlanmış

blast

krizi

Ph+ALL

(başlangıç dozu 600 mg)

ANC < 0.5 x10

ve/veya

Trombositler < 10 x

1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir

(kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi)

2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise İMATENİL

dozu 400 mg’a düşürülür.

3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, doz 300 mg’a

düşürülür.

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle

ilişkili değil ise ANC ≥ 1 x 10

/L ve trombositler ≥ 20 x

/L oluncaya kadar İMATENİL tedavisi durdurulur ve

daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır.

ANC= mutlak nötrofil sayısı

en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir

bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada, 800 miligramlık

ise her birinde 400’er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli

karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg

verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarıları

önlemleri,

İstenmeyen

etkiler,

Farmakodinamik

özellikler

Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan

veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimum

doz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolere

edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz. 4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

İMATENİL’in

endikasyonunda

yaşın

altındaki

çocuklarda

endikasyonunda

yaşın

altındaki

çocuklarda

kullanımıyla

ilgili

herhangi

deneyim

bulunmamaktadır. İMATENİL’in diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılması konusundaki

deneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği

ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmış veriler

bölüm 5.1’de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz.

bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m

) temel almalıdır. Kronik faz ve

ilerlemiş faz KML’si ve Ph+ ALL’si olan çocuklar için 340 mg/m

günlük doz önerilmektedir

(toplam doz günde 600 mg’ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL’de günde bir kere doz

uygulaması

yoluyla

verilebilir.

KML’de

alternatif

olarak

günlük

uygulamaya

bölünebilir

sabah bir ve akşam bir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan

hastaların

20’sinden

fazlasının

daha

yukarı

yaşlarda

olduğu

klinik

çalışmalarda,

yetişkin

hastalarda

yaşla

ilişkili

anlamlı

farmakokinetik

farklılıklar

gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İMATENİL, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme

potansiyeli

bulunmaktadır.

İMATENİL,

proteaz

inhibitörleri,

azol

antifungaller,

belirli

makrolitler

(bkz.

bölüm

4.5),

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4

substratları

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil,

alfentanil,

terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte

verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri).

İmatinib ve CYP3A4

enzimini

indükleyen tıbbi ürünlerin

(örn. deksametazon,

fenitoin,

karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) eşzamanlı

kullanımı,

imatinib

maruziyetini

önemli

ölçüde

azaltarak

terapötik

başarısızlık

riskini

artırabilir.

nedenle

kuvvetli

CYP3A4

indükleyicilerinin

imatinibin

eşzamanlı

uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut

karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle

beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik

hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH)

düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda

,

periferik kan sayımları

ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli,

4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler, 5.2 Farmakokinetik özellikler).

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir.

İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatik reaksiyonlarda

bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığında

transaminaz

bilirubin

düzeylerinin

yükselmesi

şeklinde,

geçici

karaciğer

toksisitesi

görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir.

İmatinib,

karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

potansiyeli

olan

kemoterapi

kürleriyle

birlikte

kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5’inde ciddi sıvı retansiyonu

(plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu

nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı

dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler

alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi

bulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır.

Kardiyak disfonksiyonu olan

hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği

hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündüren

belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum

içinde

hipereozinofili

sendromu

(HES)

hücrelerinin

gizli

sızdırmasının

görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinib

tedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir.

durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib

tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyak

yan etkiler bildirildiği için, İMATENİL tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar

(risk)

değerlendirmesi

yapılmalıdır.

Miyelodisplastik/miyeloproliferatif

hastalıklar

(MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle,

eozinofil düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM)

vakalarında ve HES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı,

ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan

birinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi

başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid

kullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir

gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

İstenmeyen

etkiler).

Gerektiğinde,

İMATENİL

tedavisinin

bırakılması

düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

İmatinib ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS

meydana gelme olasılığı nedeniyle, İMATENİL başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı

dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (bkz.

Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri

ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya

ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır. İMATENİL

tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif

HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için

pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV

tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. İMATENİL ile tedaviye ihtiyaç duyan

HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV

enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laboratuvar testleri

İMATENİL

tedavi

sırasında

düzenli

olarak

sayımları

yapılmalıdır.

hastalarında İMATENİL tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla

birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda

KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan

hastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde

önerildiği gibi İMATENİL tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

İMATENİL alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz)

düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu

normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibi

bağlayan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha

yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu verilmelidir.

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa

azaltılabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib tedavisi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili

olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli

ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu açısından risk faktörleri

gösteren

hastalara

özellikle

dikkat

edilmelidir.

Böbrek

fonksiyon

bozukluğu

gözlenirse,

standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete edilmelidir.

Çocuklar ve ergenler:

İmatinib

kullanan

çocuklar

ergenlik

öncesi

dönemdeki

kişilerde

büyüme

geriliği

bildirilmiştir. Uzun süreli imatinib tedavisinin çocukların gelişimi üzerinde uzun dönem etkileri

bilinmemektedir. Bu nedenle imatinib tedavisi gören çocukların yakından takip edilmesi

önerilir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir,

lopinavir/ritonavir,

ritonavir,

sakinavir,

telaprevir,

nelfinavir

boseprevir

gibi

proteaz

inhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungal ajanlar;

eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı azaltabilir ve

imatinib

konsantrasyonlarını

arttırabilirler.

Sağlıklı

deneklere

ketokonazol

(bir

CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir

artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama C

maks

ve EAA değerleri sırasıyla % 26 ve % 40

artmıştır).

İMATENİL,

CYP3A4

izoziminin

inhibitörleri

birlikte

verilirken

dikkatli

olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4

aktivitesini

indükleyen

maddeler

(örn.

deksametazon,

fenitoin,

karbamazepin,

rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John’s Wort olarak da bilinen

Hypericum

perforatum

) ile eşzamanlı uygulama İMATENİL’e maruz kalmayı azaltabilir.

Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen,

400 miligramlık tek doz İMATENİL, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı

3.5-4.5). Bu artış, ortalama pik plazma konsantrasyonu (C

maks

plazma konsantrasyonu-zaman

eğrisi (EAA

(0-24 saat)

ve EAA-

) değerlerinin, daha önce rifampin kullanılmamasına kıyasla

sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin,

fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ)

kullanırken İMATENİL ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlar

gözlenmiştir.

İmatinib

için

plazma

değeri,

AEİ’ler

kullanmayan

hastalarla

karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır.

Yayımlanmış iki çalışmada, imatinib ve St. John’s Wort içeren bir ürünün birlikte uygulanması

İMATENİL EAA değerinde %30-32’lik bir azalmaya yol açmıştır. Rifampin veya CYP3A4

indüksiyonu

yapan

diğer

ilaçların

kullanılmasına

ihtiyaç

olduğunda,

enzim

indüksiyon

potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

İMATENİL ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C

maks

ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve

arttırmaktadır

durum

CYP3A4’ün

imatinib

tarafından

inhibe

edildiğini

göstermektedir.

nedenle

İMATENİL,

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4

substratlarıyla

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığında dikkatli

olunmalıdır. İMATENİL, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların da plazma

konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal

blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-

koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı

ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

İn vitro

ortamda İMATENİL, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri

konsantrasyonlarda

sitokrom

P450

izoenzimlerinden

CYP2D6

aktivitesini

inhibe

etmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprolol

metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol C

maks

ve EAA değerleri

yaklaşık %23 kadar artar. (%90 GA [1.16-1.30]).

İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir arada

uygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi dar

terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol

ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in vitro

ortamda parasetamol O-glukuronidasyon 58.5 mikromol/l Ki değeri ile inhibe

eder. Bu inhibisyon

in vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamol uygulamasının

ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozları çalışılmamıştır. Bu

nedenle yüksek dozda imatinib ve parasetamol eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin

kullanan

tiroidektomi

hastalarında

imatinib

eşzamanlı

kullanıldığında

levotiroksine

plazma

maruziyeti

azalabilir

(bkz.

bölüm

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması

halen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili

klinik

deneyim

vardır

(bkz

Bölüm

Farmakodinamik

özellikler),

ancak

imatinib

kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers

etkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz

ile eşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8

İstenmeyen

etkiler).

nedenle,

İMATENİL’in

kombinasyonda

kullanımı

özel

dikkat

gerektirmektedir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon

uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru bir şekilde

kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %1’den düşük) bir doğum kontrol

yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik

çalışmalar mevcut değildir. İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenital

anomalilerle

ilgili

pazarlama

sonrası

raporlar

mevcuttur.

İMATENİL,

beklenen

fayda,

potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında

kullanılması

durumunda,

hastaya

fetüs

üzerindeki

potansiyel

riskleri

hakkında

bilgi

verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için

0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda

geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin

maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir

terapötik

dozun

~%10’u).

Bununla

birlikte,

bebeğin

imatinibe

düşük

dozlarda

maruz

kalmasının etkileri bilinmediğinden, İMATENİL kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmatinib alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile

ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır. İMATENİL tedavisi gören ve fertilite konusunda endişe

duyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite konusunda yapılan

klinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik

verileri).

4.7.

Araç ve makine kullanmaya etkisi

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında

sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında

baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri

bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi

ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonların

nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı tıbbi durum

mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu,

yeni tanı konan hastaların %2.4’ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra geç

kronik fazdaki hastaların %4’ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra hızlanmış

fazdaki

hastaların

%4’ünde

interferon

tedavisinin

başarısız

olmasından

sonra

blast

krizindeki hastaların %5’inde gözlenmiştir.

istisna

haricinde

advers

reaksiyonlar

tüm

endikasyonlarda

benzer

olmuştur.

hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durum olasılıkla altta yatan hastalık

ile ilişkilidir. Bu endikasyonda en sık bildirilen (

%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif

bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur.

Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt

uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş ve

diüretiklerle,

diğer

destekleyici

önlemlerle

veya

İMATENİL

dozu

azaltılarak

kontrol

edilebilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğinde, transaminaz

yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlı

güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilen advers

olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ ALL hastası

çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilik

endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo

artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarif edilebilir. Bu

reaksiyonlar genellikle İMATENİL tedavi geçici olarak durdurularak ve diüretiklerle ya da

diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Diğer yandan, bu

reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olan çeşitli

hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden oluşan kompleks

bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinik çalışmalarda özel bir güvenlilik

bulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers

reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak

sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın olmayan

(≥ 1/1000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000),

bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları,

yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

Gözlenen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni

, sinüzit, selülit, üst

solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis

Seyrek: Fungal enfeksiyon

Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu

Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi

Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati

Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut,

hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi

Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,

huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz

kuruması, bulanık görme

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

blefarit, maküla ödemi

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği

, pulmoner ödem

Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarktüsü, angina pektoris,

perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıklar

3

Yaygın: Al basması, kanama

Yaygın

olmayan:

Hipertansiyon,

hematom,

subdural

hematom,

periferik

soğukluk,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni

Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevra efüzyon

, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik

*, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı

Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız

kuruması, gastrit

Yaygın

olmayan:

Stomatit,

ağız

ülserasyonu,

gastrointestinal

kanama,

geğirme,

melena,

özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit

Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*,

gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği

, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık

reaksiyonu

Yaygın

olmayan:

Püstüler

döküntü,

kontüzyon,

terlemede

artış,

ürtiker,

ekimoz,

çürük

eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması,

folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erüpsiyonlar

Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet’s hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik

ödem,

veziküler

döküntü,

eritem

multiform,

lökositoklastik

vaskülit,

Stevens-Johnson

sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*,

liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü

(DRESS sendromu)*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ

doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji

, artralji, kemik ağrısı

da dahil olmak üzere

kas-iskelet ağrıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış

Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel

disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemi

Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, keyifsizlik

Araştırmalar

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı

Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin

yükselmesi,

kandaki

laktat

dehidrojenaz

düzeyinin

yükselmesi,

kanda

alkalin

fosfataz

düzeyinin yükselmesi

Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

*İmatinib

yapılan

ilave

klinik

çalışmalardan

pazarlama

sonrası

deneyimden

reaksiyon

türleri

bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte olan

klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yer

almaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarının

güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi her

zaman mümkün olmamaktadır.

Transforme KML hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KML

hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

Transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

Plevral efüzyon, transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygın

olarak bildirilmiştir.

Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra müsküloskeletal ağrı gözlenmiştir.

KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar

daha sık gözlemlenmiştir.

İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıkları olan

hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML’de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı

bir bulgusu olmuş, ≥ 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz

I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine

de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara kıyasla daha

seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC < 1.0x10

/L) ve trombositopenilerin (trombosit

sayısı < 50x10

/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz

KML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz KML vakalarında % 16.7 nötropeni ve

% 8.9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, % 59-64 ve

% 44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4

nötropeni (ANC < 0.5x10

/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x10

/L), sırasıyla

yalnızca % 3.6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların

ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer

almıştır. Bu olaylar, genellikle İMATENİL ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek

kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden

olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni

ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç

ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir

olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık

1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1’inden azında karaciğer

laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur;

yüksek

parasetamol

kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle

sonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI’lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda,

karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit

ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İMATENİL doz aşımı ile ilgili

bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilen

sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altında

tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü,

eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, baş

ağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg’a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK

düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde

şişme,

nötrofil

sayısında

azalma,

transaminaz

düzeylerinde

yükselme

görülen

hasta

bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg’lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980

mg’lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında azalma

ve diyare görülmüştür.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü

ATC kodu: L01XE01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl

tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK’yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:

KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor-SCF)

reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktör

reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor-PDGF)

reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bu reseptör

kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

İmatinib,

in vitro

, hücresel ve

in vivo

düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-

Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz

inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif KML

ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve

apopitozisi uyarmaktadır.

Ex vivo

periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni

transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektif

inhibisyon göstermektedir.

Bileşik

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan

olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -

PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir

inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.

MDS/MPD, DFSP ve HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı

ortak proteinlerin birleşimi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli PDGF

üretiminin

oynadığı

düşünülmektedir.

Ayrıca,

c-KIT

PDGFR’nin

konstitütif

aktivasyonu SM’nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensizleşen

PDGFR veya ABL kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunu

inhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve

hastalıksız

sağkalım

süresini

temel

alır.

Yeni

tanı

almış

harici,

hastalık

ilişkili

semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunu

gösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40’ının en az 60, %10-12’sinin en az 70 yaşında

olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa

(IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıt

vermeyen

hastaların,

kullandıkları

tedaviyi

bırakarak

diğer

tedaviyi

kullanmalarına

izin

verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFN

grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan IFN dozu 5 MIU/m

+ her ayın 10 günü,

günde 20 mg/m

Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir.

Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere ortanca 51 olan hastaların %21.9’unun, 60 yaşında ya

da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere derlendiği

sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) ortanca ilk seçenek tedavi süresi imatinib

grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile ortanca ikinci seçenek tedavi

süresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların % 60’ı, başlangıçta kullandıkları ilaca

(imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg’dir. Genel

olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76

mg’dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2’si başlangıçta kullandıkları tedaviye

devam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen hastalarda

bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi; imatinib grubuna

geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26’sında) yol açan neden, şiddetli intolerans ve

hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalım süresidir. Sekonder

sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

İmatinib

IFN+Ara-C

(En iyi yanıt oranları)

Hematolojik yanıt

n=553

n=553

THY oranı

n

534 (96.6)*

313 (56.6)*

[%95 güven aralığı]

94.7, 97.9

52.4, 60.8

Sitogenetik yanıt

Majör yanıt

n

490 (88.6)*

129 (23.3)*

[%95 güven aralığı]

[85.7, 91.1]

[19.9, 27.1]

Tam CyR

n

456 (82.5)*

64 (11.6)*

Kısmi CyR

n

34 (6.1)

65 (11.8)

Moleküler Yanıt**

12 aydaki majör yanıt (%)

50.2

24 aydaki majör yanıt (%)

70.2

84 aydaki majör yanıt (%)

87.9

* p<0.001, Fischer’s exact test

** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır.

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar

4 hafta sonra doğrulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı < 10 x10

/L, trombosit sayısı < 450 x10

/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda

blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok

Sitogenetik yanıt kriterleri:

tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-

95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1].

Majör moleküler yanıt kriterleri:

Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla

ölçülen

Bcr-Abl transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) hızlanmış faz/blastik

kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5.6) majör sitogenetik yanıt (MSY kaybı), 15 (%2.7) tam

hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10

(%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29.8) olay olmuş ve

bunların 130’u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2

(78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN

grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur (%85.1

(82,89) karşısında %92.5(90,95), p < 0.001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ile

birlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta ölmüştür.

84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genel sağkalım, sırasıyla

%86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi). Buna ek olarak, 84

aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT öncesi) KML ile

ilişkilendirilmiştir.

Buna

karşılık

IFN+Ara-C

hastalarında

(%7.2)

ölüm

ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya da

diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım

oranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi).

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML’deki sağkalım etkisi, aynı

rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincil

verilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak

incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındaki

üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (%19.4)

IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar

üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK’ye

ilerlemeden kalacağı tahmin edilenlerin oranı %96 (%93) düzeyindedir, 12 ayda MSY olmayan

hastaların yalnızca %81’i 84 ayda ileri KML’ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarak p<0.001,

TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası esas alındığında, tahminler sırasıyla

%99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark

(p<0.001) meydana gelmektedir.

Moleküler izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra BCR-ABL

transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın ilerlemeden kalma

olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde daha büyüktür

(%70, p<0.001). Yalnızca AF/BK’ye ilerleme dikkate alındığında, tahmin edilen olaysızlık

oranları, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0.001, MMY olan ya da olmayan

TSY arasında p=0.007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldığında, 60 ayda tahmin edilen

AP/BC’sizlik oranları TSY ve MMY olan hastalar için %100, TSY olan ama MMY olmayan

hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarak p<0.001,

MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0.105).

Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600

miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800 miligrama

artırıldığı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesine kıyasla

yükseldiği

görülmüştür

(n=551).

Gastrointestinal

kanamalar,

konjunktivit

plazmadaki

transaminaz ya da bilirübin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldığında daha sık görülen advers

reaksiyonlardandır. Diğer advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra, önceye kıyasla daha

seyrek veya aynı sıklıkta görülmüştür.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık

başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik

başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır.

Hastalar, daha önce medyan 14 ay boyunca ≥25 x10

IU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştür

ve hepsi geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın birincil

etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmi yanıt, kemik iliğinde

%0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların % 65’i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53’ünde

(doğrulanmış

%43)

yanıt

tamdır

(Tablo

Hastaların

%95’i

hematolojik

yanıta

ulaşılmıştır.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77’sinde tedaviye günde 400 mg ile

başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasına

olanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib

kullanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki

blast

hücrelerinin

kaybolması,

ancak

periferik

tablosunda,

yanıt

için

gereken

düzelmenin

gerçekleşmemesi)

veya

kronik

kronik

miyeloid

lösemiye

dönüş

olarak

tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundaki

değerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların %

71.5’inde elde edilmiştir. Bu hastalardan % 27.7’sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt (%

20.4’ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullanan hastalarda

bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyan hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım

oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu

hastaların 95’i (%37’si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi

görmüştür

(“önceden

tedavi

edilmiş

olan

hastalar”),

(%63)

hastada

daha

önce

kemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”).

Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha

yüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg

imatinib kullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt,

lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıt

oranı olmuştur. Hastaların %31’inde hematolojik yanıt elde edilmiştir. 600 mg imatinib

kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlara kıyasla daha

yüksektir (%16’ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş

hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik

yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110

37 aylık veri Kronik

faz, IFN başarısızlığı

(n=532)

Çalışma 0109

40.5 aylık veri

Hızlanmış faz

(n=235)

Çalışma 0102

38 aylık veri

Miyeloid blast krizi

(n=260)

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)

Hematolojik yanıt

% 95 (92.3-96.3)

% 71 (65.3-77.2)

% 31 (25.2-36.8)

Tam hematolojik yanıt (THY)

% 95

% 42

Lösemi kanıtı yok (NEL)

% 12

Kronik faza dönüş (RTC)

% 17

% 18

Majör sitogenetik yanıt

% 65 (61.2-69.5)

% 28 (22.0-33.9)

%15 (11.2-20.4)

% 53

% 20

(Onaylanmış

) [% 95 CI]

%43(38.62-47.2)

% 16 (11.3-21.0)

% 2 (0.6-4.4)

Kısmi

% 12

1

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar ≥4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır):

THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x10

/L, trombosit sayısı <450 x10

/l, miyelosit + metamiyelosit <5% ;

kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109

[ANC≥1.5 x10

/L, trombosit sayısı ≥100 x10

/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BM

dışında hastalık yok]

NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC ≥1 x10

/L ve trombosit sayısı ≥20 x10

/L (çalışma 0102 ve 0109’da)

RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı

<%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109’da).

ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı

2

Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt

İlk

kemik

iliği

çalışmasından

en

az

bir

ay

sonra

gerçekleştirilen

ikinci

kemik

iliği

sitogenetik

değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML’si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML’si ya da Ph+

akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltme

çalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan bir popülasyondur:

hastaların %46’sı önceden BMT ve %73’ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi görmüştür.

Hastalar 260 mg/m

/gün (n=5), 340 mg/m

/gün (n=9), 440 mg/m

/gün (n=7) ve 570 mg/m

/gün

(n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KML

hastasının 4’ünde (%44) ve 3’ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmiş

olup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML’si olan toplam 51 pediatrik hasta açık-

etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340 mg/m

/gün

imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir. İmatinib tedavisi

yeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ile

hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65’inde tam sitojenik yanıt

(CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilir

niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16’sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81

MCyR değerini vermiştir. CCyR’ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine

dayalı 5.6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR’ye 3 ila 10’uncu aylar arasında

ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik

miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde İmatinib ile çalışmaların

sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm

4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada

kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan

imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ile

sonuçlanmıştır (%50’ye karşılık %96.3, p=0.0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıf

yanıt veren hastalarda imatinib, kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında 11 hastanın 9’unda

(%81.8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,

kemoterapi

kolu

karşılaştırıldığında

imatinib

tedavi

edilen

hastalarda,

bcr-abl

transkriptlerinde

daha

büyük

azalmayla

ilişkilendirilmiştir

(p=0.02).

Tüm

hastalar

indüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl

transkriptlerinin

düzeyleri

sekizinci

haftada

kolda

aynı

olmuştur.

Çalışma

tasarımı

doğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya

genel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş ancak tam moleküler yanıt elde edilen

ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda, gerek remisyon süresi (p=0.01)

gerekse hastalıksız sağkalım (p=0.02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01)

yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar, yukarıda

tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyon halindeki

imatinib (bkz. Tablo 4) %93’lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir 158

hastanın 147’si) ve %90’lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21 hastanın

19’u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur (değerlendirilebilir

102 hastanın 49’u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS) her durumda 1 yılı

geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstün olmuştur (DFS

p<0.001; OS p<0.0001).

Tablo 4. İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3,4,5

MTX 12 mg intratekal, gün 1

Remisyon indüksiyonu

DEX 10 mg/m

oral, gün 6-7, 13-16;

VCR 1 mg/m

i.v., gün 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v. (1 h), gün 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., gün 22-25, 29-32

Konsolidasyon tedavisi I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), gün 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, gün 1-20

Konsolidasyon tedavisi II,

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5

Çalışma AAU02

İndüksiyon tedavisi (

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubisin 30 mg/m

i.v., gün 1-3, 15-16;

VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., gün 1, 8;

Prednizon 60 mg/m

oral, gün 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, gün 1-28;

MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22

Konsolidasyon

de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1000 mg/m

/12 h i.v. (3 h), gün 1-4;

Mitoksantron 10 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1

Çalışma ADE04

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1

İndüksiyon tedavisi I

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20;

Daunorubisin 45 mg/m

i.v., gün 6-7, 13-14

İndüksiyon tedavisi II

CP 1 g/m

i.v. (1 h), gün 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, gün 26-46

Konsolidasyon tedavisi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

Vindesine 3 mg/m

i.v., gün 1;

MTX 1.5 g/m

i.v. (24 h), gün 1;

Etoposide 250 mg/m

i.v. (1 h) gün 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 5

Çalışma AJP01

İndüksiyon tedavisi

CP 1.2 g/m

i.v. (3 h), gün 1;

Daunorubisin 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-3;

Vinkristin 1.3 mg/m

i.v., gün 1, 8, 15, 21;

Prednizolon 60 mg/m

/gün oral

Konsolidasyon tedavisi

Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m

i.v. (24 h) gün 1 ile

yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h),

gün 2-3

İdame

VCR 1.3 g/m

i.v., gün 1;

Prednizolon 60 mg/m

oral, gün 1-5

Çalışma AUS01

İndüksiyon-konsolidasyon tedavisi

Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11;

Doksorubisin 50 mg/m

i.v. (24 h), gün 4;

Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1

i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m

i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3

(toplam 8 kür).

İdame

13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.;

Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün

Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.

Ara-C:

sitozin

arabinozid;

siklofosfamid;

DEX:

deksametazon;

MTX:

metotreksat;

6-MP:

merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz

Pediyatrik hastalar:

I2301 çalışmasında, Ph+ ALL’si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç

yetişkin hasta (18 ila 22 yaşları arasındaki 4 hasta dahil) açık etiketli, çok merkezli, sıralı gruplu,

randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden sonra yoğun

kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib (340 mg/m

/gün) ile tedavi edilmiştir. İmatinib

1. gruptan 5. gruba doğru artan süre ve daha erken imatinib tedavisi olacak şekilde aralıklı

olarak uygulanmıştır; en düşük imatinib yoğunluğu grup 1’de ve en yüksek imatinib yoğunluğu

grup 5’tedir (ilk kemoterapi tedavi kürleri sırasında sürekli günlük imatinib doz uygulaması ile

gün olarak en uzun süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ile kombinasyon halinde

tedavi kürünün erken dönemlerinde imatinibe sürekli günlük maruziyet, imatinibsiz standart

kemoterapinin uygulandığı tarihsel kontrollerle (n=120) karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız

sağkalımı (EFS) artırmıştır (sırasıyla %69.6’ya karşılık %31.6). Grup 5 hastalarında tahmini 4

yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44.8 değeri ile karşılaştırıldığında %83.6 olmuştur.

Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411

hastanın 53’ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9’u tam) ve majör

sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353’ü, primer yanıt

verileri

toplanmaksızın

genişletilmiş

erişim

çalışmasında

tedavi

edilmiştir).

yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadar

geçen medyan süre 2.6 ile 3.1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastada medyan

genel sağkalım 4.9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalar

dahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan

farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik

çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45’inde hematolojik

hastalıklar, 140’ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5’inde SM saptanmıştır.

SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir.

Yayımlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SM hastası

daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib uygulanmıştır.

SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10’unda (%33) tam hematolojik yanıt,

9’unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %63). Sitogenetik

anormallikler yayımlanmış raporlarda ve çalışma B2225’te tedavi edilen 30 hastanın 21’inde

değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz saptanmıştır.

Çalışma B2225’te tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 13 ay olmuş (aralık: 1.4-22.3

ay), yayımlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerinde bir süre

arasında değişmiştir.

HES ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan

farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik

çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan (45’i hematolojik

hastalık, 140’ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES’i olan 14 hasta günde 100 mg ila

1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayımlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde,

HES’i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu hastalara,

günde

dozda

imatinib

verilmiştir.

için

tedavi

edilen

toplam

popülasyonun (176 hasta) 107’sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16’sında ise (%9) kısmi

hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %70).

Yayımlanmış raporlarda ve çalışma B2225’te, tedavi edilen 176 hastadan 117’sinde sitogenetik

anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61’i, FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz

pozitif bulunmuştur.

Tüm

FIP1L1-PDGFR-alfa

füzyon

kinaz

pozitif

hastalarda,

hematolojik

yanıt

elde

edilmiştir.

hastada

FIP1L1-PDGFR-

alfa

füzyon

negatif

bulunmuştur, ya da bilinmemektedir. Bunların 62’sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi

(n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir.

Ayrıca, vaka raporlarında araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organ fonksiyon

bozukluğu

anormalliklerinde

iyileşmeler

bildirilmiştir.

Kalp,

sinir,

cilt/cilt

altı

dokusu,

solunum/toraks/mediasten,

kas-iskelet/bağ

dokusu/vasküler

gastrointestinal

organ

sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar

Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun

sınıflandırılması için bkz. Tablo 5) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada

imatinibe

ortalama

maruz

kalım

(doza

göre

normalize

edilmiş

değeri),

karaciğer

fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında hafif karaciğer

bozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg imatinib, güvenle

kullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda yalnızca 300

miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenle

yükseltilebileceğini göstermiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri; 4.8 İstenmeyen Etkiler ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler bölümleri)

Tablo 5. Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması

Karaciğer disfonksiyonu

Karaciğer fonksiyon testleri

Hafif

Total bilirubin = 1.5 ULN

AST: > ULN (total bilirubin >ULN ise normal veya

<ULN olabilir)

Orta şiddette

Total bilirubin = 1.5 –3.0 ULN

AST: Herhangi bir değer

Şiddetli

Total bilirubin = >3 – 10 ULN

AST: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sınırı;

AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz.

aşağıda Tablo 6) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınan

ortalama

imatinib

(doz

normalize

EAA),

böbrek

fonksiyonları

normal

olan

hastalarla

karşılaştırıldığında 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir protein

olan AGP’nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalınan imatinib ile

böbrek bozukluğunun şiddeti arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. Bu çalışmada,

hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan

hastalarda günlük 600 mg güvenle kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için orta

düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu test edilmemiştir. Aynı şekilde,

şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg) doza kaydedilmiş ve daha

yüksek

dozların

hiçbiri

test

edilmemiştir.

Çalışmaya

hiçbir

hemodiyaliz

hastası

kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz uygulanan

bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz, imatinibin plazma

kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolu

olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalara 400 mg’lık

başlangıç

dozu

tedavi

uygulanabilmektedir.

Ancak,

hastalarda

dikkatli

olunması

önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde

doz arttırılabilir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ve 5.2 Farmakokinetik özellikler bölümleri).

Tablo 6. Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizliği

Böbrek fonksiyon testleri

Hafif

CrCL = 40-59 mL/dakika

Orta

CrCL = 20-39 mL/dakika

Şiddetli

CrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

5.2.

Farmakokinetik özellikler

İmatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg’lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma

farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28.

günde analiz edilmiştir.

Genel özellikler:

Emilim:

Kapsül formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı % 98’dir. Bir oral dozu takiben plazma

imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda hastalar arası değişkenlik

(% 40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibin emilim

oranı minimal düzeyde azalmış (C

maks

’ta % 11 azalma ve t

maks

’ta 1.5 saatlik uzama), açlık

koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7.4) olmuştur.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması

yaklaşık % 95 olmuş,

in vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa- asit- glikoproteine,

az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile

in vitro

benzer etki gücünde (potens)

olduğu gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazma

EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16’sı olduğu bulunmuştur. N-demetile

metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65’ini

oluşturmuştur (EAA (0-48 saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi minör

metabolitten oluşmuştur.

İn vitro

sonuçlar CYP3A4’ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450

enzimi

olduğunu

göstermiştir.

Potansiyel

eşzamanlı

ilaçlardan

(asetaminofen,

asiklovir,

allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flukonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilin

V) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 µM) ve flukonazol (IC50 118 µM) imatinib

metabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermiştir.

İn vitro

koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5’in markör substratlarının

kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında Ki değerleri

sırasıyla

µmol/l

bulunmuştur.

Hastalarda

imatinibin

maksimal

plazma

konsantrasyonları 2

4 µmol/l’ dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veya

CYP3A4/5

aracılı

metabolizmasında

inhibisyon

olasıdır.

İmatinib,

5-fluorourasil

biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki = 34.7

µM) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalarda beklenen

imatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya da paklitakselin

imatinib ile bir arada uygulanması sonucu herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İmatinibin

C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık % 81’i 7 gün içinde feçesle

(dozun % 68’i) ve idrarla (dozun % 13’ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib,

dozun % 25’ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum :

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t

değeri yaklaşık 18 saat olması

günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral olarak 25-

1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal bir

seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde bir kez

uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1.5-2.5 katı olmuştur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetiği:

hastalarındaki

popülasyon

farmakokinetiği

analizlerine

göre

yaşın

dağılım

hacmi

üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinik

açıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindeki etkisine

bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8.5 l/s, olması beklenirken, 100 kg

ağırlığındaki bir kişideki klerens 11.8 l/s’e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücut ağırlığına

göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetin imatinib

kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Çocuklarda farmakokinetik:

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi

hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m

imatinible elde edilen EAA değerleri,

erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m2

imatinibin

birinci ve sekizinci günlerdeki EAA

(0-24 saat)

değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra 1.7

kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik

bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği analizine

dayalı

olarak

imatinib

klerensi

vücut

yüzey

alanının

(VYA)

artmasına

paralel

olarak

yükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitle

indeksi gibi diğer demografik faktörler İmatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı

etkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m

(günde 400 mg’ı geçmemek

üzere) ya da günde bir kere 340 mg/m

alan (günde 600 mg’ı geçmemek üzere) pediyatrik

hastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkin

hastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında

hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan daha

yüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşık olarak 1.5-2 kattır ve imatinibin

güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein (AGP) değerinde 1.5 katlık bir artışa

karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibin serbest ilaç klerensi muhtemelen

böbrek fonksiyonları normal hastalardakinin bir benzeridir çünkü böbrekler yoluyla atılım

imatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama

şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.1 Farmakodinamik özellikler) .

Farmakokinetik

analiz

sonuçlarının

kişiden

kişiye

değişikliklerin

söz

konusu

olduğunu

göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibe

ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir

(bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen

Etkiler, 5.1 Farmakodinamik Özellikler ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler bölümleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda

değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli

hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde bu değişikliklere kemik iliği

değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif

ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafif

düşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. İki hafta

süreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri, hepatoselüler nekroz, safra

kanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki

hafta

süreyle

tedavi

edilen

maymunlarda

fokal

mineralizasyon

renal

tübüllerin

dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında kan

üre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmada sıçanlarda

mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızın mesane ve renal

papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçı

enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan

en düşük dozda saptanmış olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg’lık maksimum insan

dozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olan malaryal

enfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir

in vitro

bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir

in vitro

memeli hücre testinde

(fare lenfoması) ve bir

in vivo

sıçan mikronükleus testinde test edildiğinde genotoksik etki

göstermemiştir. Metabolik aktivasyon varlığında klastojenisiteye (kromozom aberasyonu)

yönelik bir

in vitro

memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi) imatinib için pozitif genotoksik

etkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testinde

mutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitif

sonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda

testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800

mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg dozunda azalmıştır. Bu

etki

20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte

30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezde

de hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar çiftleşmeden önce 14 gün süreyle

ve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvan sayısında

herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemli ölçüde

implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki

20 mg/kg

dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda

gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynı dozda ölü doğan

yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru sayısı da artmıştır. F1

yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdan öldürülene kadar geçen

sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavru sayısı da hafif azalmıştır. 45

mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyon sayısında artış ve

canlı fetüs sayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekse F1 nesil için etkinin

gözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg’lık maksimum insan dozunun dörtte biri)

olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz

ile yaklaşık olarak eşit olan

100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen etki

göstermiştir.

Teratojenik

etkiler

eksensefali

veya

ensefalosel,

frontal

kemiklerin

olmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler

30 mg/kg

dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında yeni hedef organ belirlenmemiştir (doğum

sonrası 10 ila 70. gün). Juvenil toksikolojisi çalışmasında, ortalama pediyatrik maruziyet olarak

önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m

düzeyinin yaklaşık 0.3 ila 2 katı düzeylerde, büyüme

üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikme gözlenmiştir. Ayrıca,

ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m

düzeyinin

yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşık olarak sütten kesilme döneminde)

mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması,

erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde ≥30 mg/kg/gün dozunda yaşam süresi üzerinde

istatistiksel

açıdan

anlamlı

azalmaya

neden

olmuştur.

Ölenlerde

yapılan

histopatolojik

inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati (her iki

cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortaya koymuştur.

Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra, prepusyal ve

klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide

olmuştur.

Prepusyal/klitoral

bezde

papilloma/karsinoma

sırasıyla

mg/gün

veya

mg/gün

dozlarında insan günlük maruziyetinin 0.5 veya 0.3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340

mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin 0.4 katına karşılık gelen (EAA bazında) 30 mg/kg/gün

dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün olmuştur. 400

mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin sırasıyla 1.7 veya 1 katına

(EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin 1.2 katına

karşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma, mesane ve

üretra papilloması, ince bağırsak adenokarsinomaları, paratiroit bezleri adenomaları, adrenal

bezlerde

benign

malign

medüller

tümörler

glandüler

olmayan

mide

papillomaları/karsinomaları görülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 30 mg/kg/gün

olmuştur.

Sıçan

karsinojenisite

çalışmalarından

elde

edilen

bulguların

insanlar

için

anlamı

bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler

sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazı

hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve dilatasyonu içermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluşturur.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

Magnezyum stearat

Aerosil 200

Kapsül:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır jelatini)

6.2.

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3.

Raf ömrü

24 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

30 kapsül PVC/PVDC-Alüminyum Blister içinde kullanma talimatı ile beraber karton kutuda

ambalajlanır.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Logus İlaç San. Tic. A.Ş.

Zeytinburnu/İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 481 61 11

e-mail: info@logusilac.com.tr

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

227/2

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.11.2010

Ruhsat yenileme tarihi: 01.12.2015

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pradaxa (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Pradaxa (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Pradaxa (Active substance: dabigatran etexilate mesilate) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3755 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/829/II/108

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety