HUMIRA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • HUMIRA PEN 40 MG/0,8 ML KULLANIMA HAZIR ENJEKSIYON KALEMI 2 ADET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • HUMIRA PEN 40 MG/0,8 ML KULLANIMA HAZIR ENJEKSIYON KALEMI 2 ADET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • adalimumab

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8680656080285
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 02-09-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM'a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HUMIRA PEN (Adalimumab 40 mg/0,8 ml) Kullanıma Hazır Enjeksiyon Kalemi

UYARI

Diğer TNF blokörlerinde olduğu gibi, HUMIRA kullanan hastalarda (Klinikte sıklıkla yaygın

veya akciğer dışı tutulum gösterenler de dahil) tüberküloz vakaları gözlenmiştir. Eğer aktif

tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonları).

Hastalar

tüberkülin

deri

testi

yapılarak

inaktif

(latent)

tüberküloz

açısından

değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz enfeksiyonu için tüberkülin deri testi yapılırken, hasta

daha önce Bacille Calmette-Guerin (BCG) ile aşılanmış olsa dahi, 5 mm veya daha yüksek

indurasyon boyutu pozitif olarak kabul edilmelidir. İnaktif tüberküloz teşhis edilen hastalarda

HUMIRA

tedavisine

başlanmadan

önce

yerel

öneriler

doğrultusunda

uygun

anti-

tüberküloz profilaksisi yapılmalıdır

.

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör, 40 mg/0,8 ml adalimumab içerir.

Adalimumab “Çin Hamster Yumurtalık” hücrelerinde eksprese edilen bir rekombinant insan

monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat

0,244 mg

Disodyum fosfat dihidrat

1,224 mg

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

0,688 mg

Sodyum klorür

4,932 mg

Sodyum hidroksit (ph ayarlaması için)

0,02-0,04 mg

Mannitol

9,6 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz, partikül içermeyen çözelti.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Romatoid Artrit

HUMIRA, metotreksat ile kombinasyon halinde,

erişkin

hastalarda

orta

derecedeki veya şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde,

metotreksat dahil hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar ile tedaviye karşın

yeterli cevap alınamadığı durumlarda,

endikedir.

HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam

edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

Yapısal Hasar:

HUMIRA ve metotreksat kombinasyonunun, eklem hasarının progresyon

hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği radyografik ölçütlerle gösterilmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Metotreksat dahil bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca karşı

yetersiz

cevap

alınan

13-17

yaşları

arasındaki

adelösanlarda

HUMIRA,

metotreksat

kombinasyon halinde, orta derecede veya şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

tedavisinde endikedir. HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat

ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir

(Bkz. Bölüm 5.1). HUMIRA iki yaşından küçük çocuklarda araştırılmamıştır.

Psöriyatik Artrit

Hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşın yeterli cevap alınamayan

aktif ve progresif psöriyatik artritli erişkin hastalarda endikedir.

HUMIRA’nın hastalığın poliartiküler simetrik alt tipleri olan hastalarda periferik eklem

hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği radyografik ölçütlerle

gösterilmiştir.

Aksiyal Spondiloartrit

Ankilozan Spondilit (AS)

HUMIRA, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt alınamayan ağır, aktif ankilozan spondilitli

erişkinlerin tedavisinde endikedir.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

HUMIRA, MRI ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu (yüksek CRP’nin eşlik ettiği ya

da etmediği) ancak radyografik olarak AS kanıtı olmayan ve non-steroid anti-enflamatuvar

ilaçlara yetersiz yanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyal spondiloartritli

yetişkin hastalarda endikedir.

Crohn Hastalığı

HUMIRA, bir kortikosteorid ve/veya bir immünosupresan ile yapılan klasik tedaviye, uygun

doz ve sürelerde kullanıldığı halde yanıt alınamayan veya bu tip tedavilere karşı medikal

kontrendikasyonu bulunan erişkinlerde orta ila şiddetli derecedeki, aktif Crohn olguları

ve/veya fistülize Crohn olgularında endikedir.

Ülseratif kolit

HUMIRA, kortikosteroidler ve 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi klasik

tedavilere

yeterli

yanıt

alınamayan

veya

intoleransı

olan

veya

tür

tedavilere

kontrendikasyonu

olan

erişkin

hastalarda

orta

ağır

şiddetteki

aktif

ülseratif

kolit

tedavisinde endikedir.

Psöriyazis

HUMIRA,

siklosporin,

metotreksat

veya

PUVA

dahil

diğer

sistemik

terapilere

cevap

vermeyen veya kontrendike olan veya tolere edemeyen aday erişkin hastalarda orta ila ağır

derecedeki kronik plak psöriyazis tedavisinde endikedir.

Hidradenitis suppurativa (HS)

HUMIRA, konvansiyonel sistemik HS tedavisine yeterli yanıt vermeyen erişkin hastalarda,

orta ve şiddetli derecede aktif hidradenitis suppurativa (akne inversa) tedavisi için endikedir.

Üveit

HUMIRA,

kortikosteroidlere

yetersiz

yanıt

vermiş

olan,

kortikosteroid

kullanımının

azaltılması

gereken

veya

kortikosteroid

tedavisinin

uygun

olmadığı

yetişkin

hastalarda

enfeksiyöz olmayan orta, arka ve panüveit tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HUMIRA tedavisi, HUMIRA’nın endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli

uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve

gözlenmelidir. Oftalmologlara,

HUMIRA ile

tedaviye başlamadan önce uygun bir uzmana danışmaları önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

HUMIRA ile tedavi olan hastalara özel bir uyarı kartı verilir.

Erişkinler:

Romatoid Artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkutan enjeksiyonla 2

haftada bir verilen 40 mg adalimumabtır. HUMIRA ile tedavi sırasında metotreksata devam

edilmelidir.

HUMIRA

tedavisi

sırasında,

glukokortikoidler,

salisilatlar,

non-steroid

anti-enflamatuvar

ilaçlara ya da analjezik ilaçlara devam edilebilir. Metotreksat dışındaki hastalık modifiye edici

anti-romatizmal ilaçların kombinasyonu ile ilgili olarak bölüm 4.4 ve 5.1’e bakınız.

HUMIRA ile monoterapi sırasında, tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma meydana gelen

bazı hastalarda, adalimumabın doz sıklığının haftada bir defa 40 mg’a yükseltilmesi faydalı

olabilir.

Tedaviye ara verilmesi

Ameliyat öncesi veya ciddi bir enfeksiyon oluştuğunda tedaviye ara verilmesi gerekebilir.

Eldeki

veriler,

tedaviye

gün

veya

daha

uzun

süre

verildikten

sonra

HUMIRA

tedavisine

tekrar

başlanmasının,

tedavi

kesilmeden

önceki

aynı

klinik

yanıt

benzer

güvenlilik profili ile sonuçlandığını göstermektedir.

Psöriyatik Artrit, Ankilozan Spondilit ve Radyografik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal

Spondiloartrit

Psöriyatik artrit ya da ankilozan spondiliti, radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal

spondiloartrit olan hastalar için önerilen HUMIRA dozu, 2 haftada bir subkutan enjeksiyon

yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabtır.

Yukarıdaki endikasyonların hepsi için, mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık

tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde yanıt vermeyen bir hastada

tedaviye devam kararı dikkatle değerlendirilmelidir.

Crohn Hastalığı

Crohn hastalığı için erişkin hastalarda önerilen HUMIRA doz rejimi subkutan enjeksiyon

yoluyla 0. haftada 80 mg ve bunu takiben 2. haftadan başlayarak iki haftada bir 40 mg’dır.

Daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, 0. haftada 160 mg’lık bir doz (bir gün içinde 4

enjeksiyon olarak ya da ardışık iki gün içinde günde 2 enjeksiyon olarak), 2. hafta için 80 mg

enjeksiyon)

şeklinde,

indüksiyon

dozu

sırasındaki

etki

risklerinin

daha

yüksek

olacağının farkında olarak kullanılabilir.

İndüksiyon tedavisinden sonra, önerilen idame dozu iki haftada bir subkutan yolla uygulanan

mg’dır.

HUMIRA

tedavisi

kesildiğinde

hastalığın

belirti

bulguları

nüks

ederse

HUMIRA tekrar uygulanabilir. Bir önceki dozdan 8 hafta sonra tekrar uygulamaya dair çok

az deneyim vardır.

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak

azaltılabilir.

Aminosalisilatlar,

kortikosteroidler

ve/veya

immünomodülatör

ajanlarla

(örn.,

merkaptopürin ve azatiyoprin) tedaviye, HUMIRA tedavisi sırasında devam edilebilir.

Tedaviye verdikleri yanıtta azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının haftada bir 40

mg’a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Tedaviye 4. haftaya dek cevap vermeyen bazı hastalarda idame tedavisine 12 hafta boyunca

devam

edilmesinin

yararlı

olduğu

görülmüştür.

tedavi

periyodunda

tedaviye

cevap

vermeyen hastalarda tedaviye devam etme kararı dikkatlice tekrar değerlendirilmelidir.

Ülseratif kolit

HUMIRA’nın orta ila ağır şiddette ülseratif kolit bulunan erişkin hastalar için önerilen

indüksiyon dozu rejimi, 0. haftada 160 mg (doz bir günde dört enjeksiyon veya iki ardışık gün

boyunca

enjeksiyon

halinde

uygulanabilir)

haftada

mg'dır.

İndüksiyon

tedavisinden sonra, önerilen doz, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir 40 mg'dır.

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak

azaltılabilir.

Tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının haftada

bir 40 mg’a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Mevcut

veriler

klinik

yanıta

çoğunlukla

haftalık

tedavi

süresi

içinde

ulaşıldığını

göstermektedir. Bu süre içinde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmemelidir.

Psöriyazis

Erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkutan enjeksiyon yoluyla 80 mg başlangıç

dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir 40 mg’dır.

16 haftanın içinde yanıt vermeyen hastalarda tedavi tekrar dikkatle değerlendirilmelidir.

Yetersiz yanıt veren hastalar, 16 haftanın sonrasında dozlama sıklığının haftada bir kez 40

mg’a çıkarılmasından yarar sağlayabilir. Dozlama sıklığı artırıldıktan sonra yetersiz yanıt

veren hastalarda haftalık HUMIRA tedavisine devam etmenin yararları ve riskleri tekrar

dikkatle değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1). Dozlama sıklığının artırılmasıyla

yeterli

cevaba ulaşılırsa, sonrasında doz iki haftada bir 40 mg’a düşürülebilir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

13 yaş ve üzerindeki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları için önerilen HUMIRA

dozu, vücüt yüzey alanına bağlı olmaksızın iki haftada bir subkutan enjeksiyon ile tek doz

olarak uygulanan 40 mg adalimumabdır.

Eldeki veriler, klinik cevabın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir.

Bu zaman diliminde cevap vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmesi dikkatli bir şekilde

tekrar değerlendirilmelidir.

HUMİRA ile bu endikasyon için 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası erişkinler için önerilen HUMIRA doz rejimi, ilk olarak

1. günde 160 mg (bir günde 40 mg’lık dört enjeksiyon ya da ardışık iki günde 40 mg’lık iki

enjeksiyon şeklinde uygulanan) ve bunun ardından iki hafta sonra 15. günde 80 mg’dır (bir

günde 40 mg’lık iki enjeksiyon şeklinde uygulanan). İki hafta sonra (29. gün), tedaviye

haftada bir kez 40 mg dozla devam edilir. Gerekli görülmesi halinde, HUMIRA tedavisi

sırasında antibiyotiklere devam edilebilir (Bkz. Bölüm 4.4.). HUMIRA tedavisi sırasında

hastanın, HS lezyonlarını her gün bir topikal antiseptik kullanarak temizlemesi önerilir.

Yeterince klinik yanıt vermeyen hastalarda, 12. haftadan sonra da tedavinin sürdürülmesi

gerekirse, hastalar dikkatli bir şekilde yeniden değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1). Devam

edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda, HUMIRA tedavisine haftada bir kez 40 mg dozda tekrar

başlanabilir.

Devam

edilen

uzun

süreli

tedavinin

yararı

riski

periyodik

olarak

değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Hidradenitis suppurativa için HUMIRA’nın 12-17 yaş arasında olan çocuklardaki güvenliliği

ve etkinliği henüz saptanmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir. Bu endikasyonda,

12yaşından küçük çocuklarda ilgili HUMIRA kullanımı mevcut değildir.

Üveit

Üveit görülen yetişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, 80 mg başlangıç dozunu takiben,

başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir 40 mg’dır. Tek başına

HUMIRA ile tedaviye başlanılması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır. HUMIRA ile

tedavi;

kortikosteroidlerle

ve/veya

diğer

biyolojik

olmayan

immünomodülatör

ajanlarla

kombinasyon

başlatılabilir.

Eşzamanlı

kortikosteroidlerin

dozu

HUMIRA

tedavi

uygulanmasına başladıktan iki hafta sonra klinik uygulamaya uygun şekilde azaltılabilir.

Devam eden uzun süreli tedavinin fayda ve riskinin yıllık bazda değerlendirilmesi önerilir

(Bkz. Bölüm 5.1).

HUMIRA‘ nın 2-17 yaş arası çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır.

Herhangi bir veri mevcut değildir.

Uygulama şekli:

HUMIRA, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi

takibin

yapılması

koşuluyla

uygun

enjeksiyon

tekniği

yeterince

öğretildikten

sonra

doktorun

karar

vermesi

durumunda

hasta

HUMIRA

enjeksiyonunu

kendi

kendine

uygulayabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

HUMIRA ile 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

HUMIRA ile bu hasta popülasyonlarında çalışma yapılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi

yapılamaz.

4.3 Kontrendikasyonlar

HUMIRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Adalimumaba

veya

ilacın

içerdiği

yardımcı

maddelere

karşı

aşırı

duyarlılık

gösteren

hastalarda;

- Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların varlığında

(Bkz. Bölüm 4.4);

- Orta ila şiddetli derecedeki kalp yetmezliği (NYHA [New York Heart Association] sınıfı

III/IV) (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Geriyatrik kullanım

HUMIRA ile tedavi edilen vakalarda ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş üzeri (%3,7)

vakalarda, 65 yaş ve altındaki yaşlardaki (%1,5) vakalara göre daha yüksektir. Bazı vakalar

ölüm ile sonuçlanmıştır. Genellikle yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksek

olduğu için yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere

göre daha yüksektir.

Pediyatrik kullanım

HUMIRA ile 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

Enfeksiyonlar

TNF-blokörleri alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon

yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini artırabilir. Hastalar HUMIRA tedavisinden önce, tedavi

sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından

izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar uzayabildiğinden, izlemeye bu

dönem boyunca devam edilmelidir.

HUMIRA

tedavisi,

kronik

veya

lokalize

enfeksiyonlar

dahil

aktif

enfeksiyonları

olan

hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruz

kalan hastalarda veya tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veya

blastomikoz)

riski

yüksek

bölgelere

seyahat

etmiş

olan

hastalarda

HUMIRA

tedavisi

başlatılmadan önce yarar/risk oranı dikkatle tartılmalıdır (Bkz. Diğer fırsatçı enfeksiyonlar).

HUMIRA tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam

bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veya sepsis

geliştiğinde HUMIRA uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınan dek uygun

antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan

hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosüpresif

ilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlar HUMIRA kullanımı

konusunda dikkatli olmalıdır.

HUMIRA,

fırsatçı

fungal

enfeksiyonların

ortaya

çıkması

için

zemin

oluşturabilir.

enfeksiyonların bazıları ölüm ile sonuçlanmıştır. Hastada aktif fungal enfeksiyon veya invazif

mantar enfeksiyonu riski varsa yarar/zarar oranı dikkatle tartılmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

TNF -alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda legionella ve listeria'yı da içeren bakteriyel,

mikobakteriyel,

invazif

fungal

(yaygın

veya

akciğer

dışı

histoplazmoz,

aspergilloz,

koksidiyomikoz), viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebep

olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

HUMIRA

dahil

blokörü

kullanan

hastalarda,

sepsis,

kandidiyazis,

pnömosistiz

bildirilmiştir.

Ciddi enfeksiyonların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi alan hastalarda görülmüştür.

Bu da mevcut hastalıklarına ek olarak enfeksiyonlara karşı yatkınlığa yol açabilmektedir.

Klinik

çalışmalarda

HUMIRA

almakta

olan

hastalarda

ciddi

enfeksiyon

riskinin

artmış

olduğu

gösterilmiştir

pazarlama

sonrası

dönemdeki

bildirimler

bulguyu

desteklemektedir. Bunlardan özellikle önem taşıyanları pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve

septisemi gibi enfeksiyonlardır.

Tüberküloz

HUMIRA almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz da dahil olmak

üzere,

tüberküloz

ortaya

çıktığı

bildirilmiştir.

bildirimlerin

büyük

çoğunluğunda

tüberkülozun akciğer ve akciğer dışı (dissemine) tüberküloz olduğuna dikkat edilmelidir.

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent)

tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberküloz

hikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veya

halen

sürmekte

olan

immünosüpresif

tedavileri

dahil

ayrıntılı

tıbbi

değerlendirme

içermelidir. Bütün hastalarda uygun tarama testleri (yani, tüberkülin deri testi ve akciğer

röntgeni) yapılmalıdır (yerel öneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan

veya bağışıklığı bozulmuş hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonucu alınma riski

hatırlatılmalıdır.

Tüberküloz prevalansı yüksek olan ülkelerden göç eden veya bu ülkelere seyahat eden

hastalarda veya yakın zamanda aktif tüberküloz hastaları ile teması olan hastalarda, tespit

edilemeyen inaktif tüberküloz olasılığı göz önünde tutulmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm

4.3).

Aşağıda belirtilen durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

İnaktif tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime

danışılmalıdır.

İnaktif tüberküloz bulunan hastalarda HUMIRA tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler

doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksi yapılmalıdır.

İnaktif tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli

veya belirgin riski bulunan hastalarda, ve yeterli tedavi uygulamasının doğrulanamadığı,

önceden geçirilmiş aktif

ya da inaktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda da HUMIRA

tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz profilaksi tedavisi de düşünülmelidir.

Bu hastalarda anti-tüberküloz tedavi, inaktif tüberküloz enfeksiyonu riski ve anti-tüberküloz

tedavinin

riskleri

değerlendirildikten

sonra

başlanmalıdır.

Gerektiğinde

tüberküloz

tedavisinde uzman bir doktora danışılmalıdır.

İnaktif tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda, HUMIRA tedavisine başlanmadan önce anti-

tüberküloz tedavinin uygulanması, reaktivasyon riskini azaltır. HUMIRA ile tedavi edilen

hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına karşın tüberküloz reaktivasyonu ortaya

çıkmıştır. Buna rağmen, HUMIRA almakta olan ve inaktif tüberküloz enfeksiyon tarama

testleri negatif olan hastalarda aktif tüberküloz gelişmiştir. Daha önce inaktif veya aktif

tüberküloz tedavisi görmüş olan bazı hastalarda, TNF bloke eden ajanlarla yapılan tedavi

boyunca aktif tüberküloz gelişmiştir.

HUMIRA

tedavisi

gören

hastalar,

tedavileri

boyunca

aktif

tüberküloz

işaretleri

semptomları bakımından gözlemlenmelidir, çünkü inaktif tüberküloz test sonuçları yanlışlıkla

negatif olabilir. Tüberkülin deri testi sonuçlarının yanlışlıkla negatif olma ihtimali, özellikle

ağır hasta veya bağışıklığı baskılanmış hastalarda dikkate alınmalıdır.

Hastalar HUMIRA ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu

düşündüren

bulgular/semptomlar

(örn.

inatçı

öksürük,

güçten

düşme/kilo

kaybı,

düşük

dereceli ateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

HUMIRA

uygulanan

hastalarda

invazif

fungal

enfeksiyonlar

dahil

fırsatçı

enfeksiyonlar

bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zaman teşhis

edilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal sonuçlara neden olmuştur.

bloke

edici

ajan

uygulanan

hastalar,

histoplazmoz,

koksidiyomikoz,

blastomikoz,

aspergilloz, kandidiyazis ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyonlara daha

yatkındırlar.

Ateş,

kırıklık,

kilo

kaybı,

terleme,

öksürme,

dispne

ve/veya

pulmoner

infiltrasyon veya eşlik eden şok olan veya olmayan diğer ciddi sistemik hastalıklar oluşan

hastaların derhal tanısal değerlendirme için doktora başvurmaları gerekmektedir.

Mikozların endemik olduğu bölgelerde yaşayan veya bu bölgelere seyahat eden hastalarda,

sistemik

fungal

enfeksiyon

semptomları

gösterdiklerinde

invazif

fungal

enfeksiyondan

şüphelenilmelidir.

Hastalar

histoplazmoz

diğer

invasif

fungal

enfeksiyonların

riski

altındadır

klinisyenler,

patojen(ler)

teşhis

edilene

kadar

ampirik

antifungal

tedaviyi

düşünmelidir. Aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda histoplazmoz için antijen ve antikor testi

negatif

olabilir.

Uygun

olduğunda,

hastalarda

ampirik

antifungal

tedavisinin

uygulanmasına, invazif fungal enfeksiyon teşhis ve tedavisinde uzmanlığı olan bir hekim

görüşü alınarak karar verilmelidir ve şiddetli fungal enfeksiyon riski ve antifungal tedavinin

riskleri gözönünde bulundurulmalıdır. Ciddi fungal enfeksiyon oluşan hastaların, enfeksiyon

kontrol altına alınana kadar TNF bloke edici ajan uygulamasını durdurmaları tavsiye edilir.

Hepatit B reaktivasyonu

HUMIRA

dahil,

blokörü

kullanan

hepatit

virüsünün

kronik

taşıyıcısı

olan

hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgular

fatal

sonuçlanmıştır.

HUMIRA

tedavisine

başlamadan

önce

hastalar

enfeksiyonu

açısından test edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu pozitif bulunan hastalar, için hepatit B

tedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

HUMIRA

tedavisine

ihtiyaç

duyulan

taşıyıcıları,

tedavi

boyunca

tedavinin

kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomları

bakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF blokörü tedavisiyle birlikte,

HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterli veri

bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HUMIRA tedavisi durdurulmalı ve

efektif antiviral tedavi ile birlikte uygun bir destek tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

HUMIRA

dahil

blokörleri

nadir

olgularda

yeni

ortaya

çıkan

santral

sinir

sistemi

demiyelinizan hastalık (multipl skleroz ve optik nörit ve Guillain-Barré sendromu dahil

periferik demiyelinizan hastalık)

ya da bu hastalığın klinik semptomlarının alevlenmesi

ve/veya

radyografik

kanıtlar

ilişkili

bulunmuştur.

Hastalarına

HUMIRA

tedavisi

uygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamış santral veya

periferik sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HUMIRA kullanmayı

düşünürken ihtiyatlı olmalıdırlar, bu bozukluklardan herhangi biri ortaya çıktığı takdirde

HUMIRA’nın kesilmesi düşünülmelidir. Orta üveit ile merkezi demiyelinizan bozukluklar

arasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Enfeksiyöz olmayan orta üveit hastalarında önceden

mevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizan bozuklukların değerlendirilmesine

yönelik olarak HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında düzenli şekilde

nörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Klinik

çalışmalar

sırasında

subkütan

HUMIRA

uygulamasıyla

ilişkili

ciddi

alerjik

reaksiyonlar

‘seyrek’

olarak

bildirilmiştir.

HUMIRA

ilişkili

ciddi

olmayan

alerjik

reaksiyonların

sıklığı

klinik

çalışmalar

esnasında

‘yaygın

olmayan’

kategorisindedir.

HUMIRA uygulamasından sonra, anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer

anafilaktik

reaksiyon

başka

ciddi

alerjik

reaksiyon

gelişirse

HUMIRA

uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır.

İmmünosüpresyon

HUMIRA ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte

hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veya efektör T-,

B-, NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğuna

ilişkin kanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

TNF blokörleriyle yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF blokörü verilen hastalarda

kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusu gözlenmiştir.

Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, TNF-blokörleri ile

tedavi

edilen

hastalarda

lösemi

olguları

bildirilmiştir.

Uzun

geçmişe

sahip,

yüksek

derecede aktif, enflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka planda lenfoma

lösemi

varlığı

riski

artmaktadır;

durum

risk

tahminini

zorlaştırmaktadır.

Günümüzdeki bilgiler ışığında, bir TNF blokörü ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma

ya da diğer malignitelerin gelişme riski dışlanamamaktadır.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF- blokör eden ajanlar ile tedavi edilen

(tedavi başlangıcı ≤ 18 yaş) çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına dek olanlar)

arasında, bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık

yarısı lenfomaydı. Diğer vakalar, genellikle immünosupresyon ile bağlantılı nadir maligniteler

de dahil olmak üzere, çeşitli diğer malignitelerdi. TNF-blokörleri ile tedavi edilen çocuklar ve

ergenlerde malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak T hücreli

lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bir T hücreli lenfoma türü olan bu durum, çok agresif

bir seyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. HUMIRA ile görülen bu hepatosplenik T hücreli

lenfoma vakalarının bazıları, enflamatuvar bağırsak hastalığı için HUMIRA ile eş zamanlı

azatioprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. Azatioprin veya 6-

merkaptopürin

HUMIRA

kombinasyonunun

neden

olabileceği

risk

dikkatlice

düşünülmelidir. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfoma

gelişmesi riski dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

HUMIRA kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam

edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da HUMIRA kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam

edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda HUMIRA

tedavisi gündeme getirilirken daha dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş

kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olan

psöriyazis

hastaları,

non-melanoma

cilt

kanseri

varlığı

açısından

değerlendirilmelidir.

Adalimumab dahil TNF-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkel hücreli

karsinoma da bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası dönemde, romatoid artrit ve diğer endikasyonlarda TNF blokör kullanımı

ile bağlantılı olarak akut ve kronik lösemi bildirilmiştir. Romatoid artritli hastalar, TNF

blokör edici tedavi görmeseler bile, lösemi oluşumu bakımından normal popülasyondan daha

yüksek risk (iki katına kadar) altında olabilir.

Bir başka anti-TNF ajanı olan infliksimab ile yapılan tespit amaçlı bir klinik çalışmada, orta

ila ağır derecedeki kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, kontrol grubu

hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubunda daha çok akciğer veya

baş ve boyunda olmak üzere maligniteler bildirilmiştir. Bütün hastalarda yoğun sigara içme

hikayesi vardı. Bu nedenle KOAH hastalarında ve yoğun sigara içilmesine bağlı malignite

riski artmış olan hastalarda herhangi bir TNF blokörleri kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Güncel

veriler

ışığında,

adalimumab

tedavisinin

displazi

gelişimi

veya

kolon

kanseri

geliştirme

riskini

etkileyip

etkilemediği

bilinmemektedir.

Yüksek

displazi

veya

kolon

karsinoması riski olan (örneğin; uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjit

hastaları) veya önceden displazi ya da kolon karsinoması geçmişi olan tüm ülseratif kolit

hastalarında,

tedaviden

önce

hastalık

süresince

düzenli

aralıklarla

displaziye

yönelik

tarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerel önerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecek

kolonoskopi ve biyopsileri içermelidir.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi,

kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Hematolojik reaksiyonlar

TNF blokör edici ajanlar ile seyrek olgularda aplastik anemi dahil pansitopeni bildirilmiştir.

HUMIRA ile tıbbi açıdan önemli sitopeni (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmak üzere,

hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HUMIRA kullanmakta

iken kan diskrazilerini düşündürecek bulgu ve semptomlar (örn. inatçı ateş, bereler, kanama,

solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları öğütlenmelidir. Varlığı doğrulanmış

önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HUMIRA tedavisine son verilmesi

düşünülmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir

çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı

benzer antikor yanıtları gözlenmiştir. HUMIRA almakta olan hastalarda enfeksiyonun canlı

aşılar yoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik

hastalara,

eğer

mümkünse,

HUMIRA

tedavisine

başlamadan

önce

güncel

bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm aşılarını tamamlamaları önerilir.

HUMIRA tedavisi almakta olan hastalar, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşı yaptırabilirler. Anne

karnında

adalimumaba

maruz

kalan

bebeklerde,

anneye

gebelik

sırasında

yapılan

adalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı uygulaması önerilmez.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka

blokörü

yapılan

klinik

çalışmada

konjestif

kalp

yetmezliğinde

kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmiştir. HUMIRA

tedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür.

HUMIRA, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

HUMIRA, orta dereceli veya şiddetli kalp yetmezliğinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda HUMIRA

tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

HUMIRA ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HUMIRA

tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hastada

HUMIRA tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündüren semptomlar gelişirse ve

hasta çift-sarmallı DNA’ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, HUMIRA tedavisine daha

fazla devam edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

blokörleri

biyolojik

hastalık

modifiye

edici

anti-romatizmal

ilaçların

birlikte

uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF blokörü olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda

ciddi

enfeksiyonlar

görülmüş

başına

etanersept

kullanımına

göre

yarar

sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen advers olayların

doğası nedeniyle, anakinra ve diğer TNF blokörlerinin kombinasyonundan benzeri toksisiteler

ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmez (Bkz. Bölüm

4.5).

Adalimumabın biyolojik hastalık modifiye edici diğer anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra

ve abatasept) ya da diğer TNF blokörleri ile eşzamanlı kullanımı, olası enfeksiyon riski artışı

ve diğer farmakolojik etkileşme nedeniyle önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi

HUMIRA tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarılanma-ömrünün uzun oluşu dikkate

alınmalıdır. HUMIRA tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta, enfeksiyonlar yönüyle

yakından

izlenmeli

uygun

önlemler

alınmalıdır.

HUMIRA

almakta

iken

artroplasti

uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce barsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıtalınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür

varlığını

gösterebilir.

Mevcut

veriler,

HUMIRA’nın

striktürlere

neden

olmadığını

veya

şiddetlendirmediğini düşündürmektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 0,8 ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında

“sodyum” içermediği kabul edilebilir.

Bu tıbbi ürün her 0,8 ml’sinde 9,6 mg mannitol içersede; uygulama yolu nedeniyle uyarıya

gerek olmaz.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HUMIRA, ya monoterapi olarak ya da metotreksat ile eşzamanlı uygulandığı romatoid artrit,

poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. HUMIRA

metotreksat ile birlikte verildiğinde monoterapi şeklinde kullanıma kıyasla antikor oluşumu

düşüktür (<%1). HUMIRA’nın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikor oluşumunda

artış, ayrıca adalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ile sonuçlanmıştır (Bkz.

Bölüm 5.1).

HUMIRA ve anakinra kombinasyonu önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

HUMIRA ve abatasept kombinasyonu önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınların

gebeliği

önlemek

için

etkili

kontrasepsiyon

önlemleri almaları ve bu önlemlere son HUMIRA enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle

devam etmeleri kesinlikle önerilmektedir.

Gebelik dönemi

HUMIRA için gebe kadınlarda kullanıma ilişkin yeterli ve iyi-kontrollü çalışma yoktur.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite,

embriyotoksisite

teratojenite

göstergesi

bulunmamıştır.

Adalimumabın

postnatal

toksisite üzerindeki etkisine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3).

Ancak hayvanlardaki üreme ve gelişim çalışmaları, insanlardaki yanıtları öngörebilmek için

her zaman yeterli olmayacağı için, çok gerekmedikçe gebelikte HUMIRA kullanılmamalıdır.

TNF-α’yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal

immün yanıtları etkileyebilir.

Bununla birlikte, adalimumab, gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna

geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Anne

karnında adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan son

adalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı uygulaması önerilmez.

Adalimumabın gebelik sırasında uygulanması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Adalimumabın insan sütüne geçip geçmediği veya oral alımdan sonra sistemik absorpsiyonu

olup olmadığı bilinmemektedir.

Ancak, insan immünoglobulinleri insan sütüne geçtiğinden, anneler bebeklerini son HUMIRA

enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle emzirmemelidir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (Bkz.

Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HUMIRA’ nın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. HUMIRA

uygulanmasını takiben vertigo ve görme yetmezliği görülebilir (Bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

HUMIRA pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar veya daha fazla süreyle

9506 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoid

artrit hastaları, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının yanı sıra psöriyatik artrit,

ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn

hastalığı,

ülseratif

kolit,

psöriyazis,

hidradenitis

suppurativa

üveit

hastalarını

kapsamaktadır. Advers reaksiyon verileri, pivotal kontrollü çalışmalarda HUMIRA uygulanan

6089 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan

3801 hastayı kapsayan çalışmalara ve spontan bildirimlere dayanmaktadır.

Pivotal

çalışmaların

çift-kör,

kontrollü

dönemlerinde

advers

olaylar

nedeniyle

tedaviyi

bırakan hastaların oranı, HUMIRA alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alan hastalar

için % 5,4 olmuştur.

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, enfeksiyonlar (nazofaranjit, üst solunum yolu

enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, kanama, ağrı ya da

şişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

HUMIRA için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. HUMIRA gibi TNF-blokörleri immün

sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kansere karşı olan

savunmasını

etkileyebilmektedir.

HUMIRA

kullanımı

fatal

yaşamı

tehdit

eden

enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitli

maligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar

seyrek pansitopeni, aplastik anemi, merkezi ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini ve

lupus, lupusla ilişkili bozukluklar ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

Pediyatrik popülasyon

Genel

olarak,

pediyatrik

hastalardaki

advers

reaksiyonlar

sıklık

olarak

yetişkin

hastalarda görülenlere benzerdi.

İstenmeyen etkiler

Hem klinik, hem de laboratuvar pivotal çalışmalarda nedensel olarak en azından olasılıkla

adalimumaba bağlı olan advers olaylar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göre

gösterilmektedir; (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000

ila<1/100), seyrek (≥1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (sıklığı

eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyen

olaylar,

olayın

şiddet

düzeyinde

azalma

sırasına

göre

listelenmiştir.

Aşağıdaki

advers

reaksiyon listesi, çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansını göstermektedir.

Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen etkiler bölümlerinde

daha

fazla

bilgi

olması

durumunda,

Sistem

Organ

Sınıfı

başlıklarında

asteriks

belirtilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Çok yaygın:

Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları,

pnömoni,

sinüzit,

farenjit,

nazofarenjit

herpes

virüsüne

bağlı

pnömoni dahil)

Yaygın:

Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal

enfeksiyonlar

(viral

gastroenterit

dahil),

deri

yumuşak

doku

enfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit ve herpes

zoster dahil), kulak enfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpes simpleks,

oral

herpes

diş

enfeksiyonları

dahil),

reproduktif

sistem

enfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), üriner sistem

enfeksiyonları

(piyelonefrit

dahil),

fungal

enfeksiyonlar,

eklem

enfeksiyonları

Yaygın olmayan:

Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), fırsatçı enfeksiyonlar ve

tüberküloz

(koksidiyomikoz,

histoplazmoz

mikobakteri

avum

kompleks

enfeksiyonu

dahil),

bakteriyal

enfeksiyonlar,

göz

enfeksiyonları, divertikülit

Selim ve habis neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)*

Yaygın:

Selim neoplazma, melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve

skamöz cilt karsinomu dahil)

Yaygın olmayan:

Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer

neoplazması ve tiroid neoplazma dahil), melanom**

Seyrek:

Lösemi

Bilinmiyor:

Hepatosplenik T-hücresi lenfoma

, Merkel hücresi karsinomu (cildin

nöroendokrin karsinomu)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları *

Çok yaygın:

Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), anemi

Yaygın:

Lökositoz, trombositopeni

Yaygın olmayan:

İdiyopatik trombositopenik purpura

Seyrek:

Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın:

Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimsel alerji dahil)

Yaygın olmayan :

Sarkoidosis

, vaskülit

Seyrek :

Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Yükselmiş lipid değerleri.

Yaygın:

Hipokalemi,

yükselmiş

ürik

asit

değerleri,

anormal

sodyum

değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfatemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Mizaç değişikliği (depresyon dahil), anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları:*

Çok yaygın:

Baş ağrısı

Yaygın:

Parestezi (hipoastezi dahil), migren, sinir kökü sıkışması

Yaygın olmayan:

Serebrovasküler olay

(SVO), tremor, nöropati

Seyrek:

Multipl skleroz, demiyelinizan hastalıklar (örn; optik nörit, Guillain-

Barré sendromu)

Göz hastalıkları

Yaygın:

Görme bozukluğu, konjonktivit, blefarit, gözde şişme

Yaygın olmayan:

Diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo

Yaygın olmayan:

Sağırlık, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın:

Taşikardi

Yaygın olmayan:

Miyokard infarktüsü

, aritmi, konjestif kalp yetmezliği

Seyrek:

Kardiyak arest

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipertansiyon, flushing, hematom

Yaygın olmayan :

Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma

Solunum , göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar *

Yaygın:

Astım, dispne, öksürük

Yaygın olmayan:

Pulmoner embolizm

, interstitisyel akciğer hastalığı, kronik obstrüktif

akciğer hastalığı, pnömonit, plevral efüzyon

Seyrek:

Pulmoner fibrosis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Abdominal ağrı, bulantı ve kusma

Yaygın:

GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu

Yaygın olmayan:

Pankreatit, disfaji, yüz ödemi

Seyrek:

Intestinal perforasyon

Hepatobiliyer hastalıklar *

Çok yaygın:

Karaciğer enzimlerinin artması

Yaygın olmayan:

Kolesistit ve kolelitiyazis, hepatik steatoz, yükselmiş bilirubin değerleri

Seyrek:

Hepatit, hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması, otoimmün hepatit

Bilinmiyor:

Karaciğer yetmezliği

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok yaygın:

Raş (eksfoliyatif raş dahil)

Yaygın:

Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler

psöriyazis dahil)

, ürtiker, bere (purpura dahil), dermatit (egzama

dahil), onikoklazis, hiperhidrozis, alopesi

, pruritus

Yaygın olmayan:

Gece terlemesi, skar

Seyrek:

Eritema

multiforme

Stevens-Johnson

sendromu

anjioödem

kütanöz vaskulit

Bilinmiyor:

Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas-iskelet ağrısı

Yaygın:

Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil).

Yaygın olmayan:

Rabdomiyoliz, sistemik lupus eritematozis

Seyrek:

Lupus benzeri sendrom

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Renal yetmezlik, hematüri

Yaygın olmayan:

Noktüri

Reprodüktif sistem ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar*

Çok yaygın:

Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil)

Yaygın:

Göğüs ağrısı, ödem, pireksi

(ateş)

Yaygın olmayan:

Enflamasyon

Laboratuvar tetkikleri

Yaygın:

Koagülasyon

kanama

bozuklukları

(uzamış

aktive

kısmi

tromboplastin süresi dahil), pozitif oto antikor testi (çift sarmal DNA

antikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz düzeyleri

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar*

Yaygın:

Yara yerinde iyileşmede gecikme

*Daha fazla bilgi bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8’de bulunabilir.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını da içermektedir.

Spontan bildirim verileri dahildir.

Hidradenitis suppurativa

Haftada bir kez HUMIRA uygulanarak tedavi edilen HS hastaları için güvenlilik profili,

HUMIRA’nın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Üveit

HUMIRA

haftada

tedavi

uygulanan

üveit

hastalarındaki

güvenlilik

profili

HUMIRA’nın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Genel

olarak,

pediyatrik

hastalardaki

advers

reaksiyonlar

sıklık

olarak

yetişkin

hastalarda görülenlere benzerdir.

Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin

çocuklarda

yürütülen

pivot

klinik

çalışmalarda

HUMIRA

tedavi

edilen

hastaların % 12,9’unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrı

şişme)

görülmesine

karşın

plasebo

aktif

kontrol

alanların

%7,2’sinde

reaksiyonlar

görülmüştür.

Enjeksiyon

yeri

reaksiyonları

genellikle

ilacın

kesilmesini

gerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivot klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, HUMIRA ile

tedavi edilen erişkin ve çocuklarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile

tedavi

edilen

hastalarda

hasta

yılı

başına

1,46

olmuştur.

Enfeksiyonlar

primer

olarak

nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon

iyileştikten sonra HUMIRA tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04,

plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,03 olmuştur.

HUMIRA ile yürütülen kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar

(nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz (miliyer ve akciğer dışı

yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn; dissemine veya ekstrapulmoner

histoplazmozis, pneumocystis carinii pnömonisi, aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır.

Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür

ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtabilirler.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında 2 ila 17 yaşları

arasındaki 655,6 hasta yılına maruz kalan 249 hastada malignite gözlenmemiştir.

Buna ilaveten, pediyatrik Crohn hastalığı hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında

258,9 hasta yılına maruz kalan 192 pediyatrik hastada hiçbir malignite gözlenmemiştir.

Erişkin orta derecede ile şiddetli aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit,

radyografik

olarak

ankilozan

spondilit

kanıtı

bulunmayan

aksiyal

spondiloartrit,

Crohn

hastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveit

hastalarında yürütülen en

az 12 haftalık pivotal HUMIRA çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında, lenfoma ve

melanoma-dışı cilt kanseri dışındaki maligniteler, HUMIRA tedavisindeki 5291 hastada 1000

hasta yılı başına 6,8 (4,4, 10,5)

oranında (%95 güven aralığı); buna karşın 3444 kontrol

hastasında 1000 hasta yılı başına 6,3 (3,4, 11,8) oranında gözlenmiştir (medyan tedavi süresi

HUMIRA için 4,0 ay, kontrol tedavisi hastaları için ise 3,8 ay idi).

Melanoma-dışı

cilt

kanserlerinin

oranı

(%95

güven

aralığı),

HUMIRA

tedavisindeki

hastalarda 1000 hasta yılı başına 8,8 (6,0, 13,0), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına

3,2 (1,3, 7,6) olmuştur. Bu cilt kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, HUMIRA

tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2,7 (1,4, 5,4), kontrol hastalarında 1000 hasta

yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı (%95 güven aralığı),

HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2, 2,7), kontrol hastalarında

da 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) olmuştur.

6427 hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3,3 yıl olan ve 26,439 hasta yılından fazla

tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan

ve tamamlanmış açık etiketli çalışmalarda, lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanserleri harici

gözlemlenen malignite oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8,5’dir. Melanoma-dışı cilt

kanserlerinin gözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 9,6’dır ve lenfoma için

gözlemlenen oran 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1,3’tür.

Ocak 2003 ve Aralık 2010 tarihleri arasındaki pazarlama sonrası tecrübelere göre ağırlıklı

olarak romatoid artrit hastalarında, bildirilen malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama

2,7’dir. Bildirilen melanoma dışı cilt kanserleri ve lenfomaların oranı, sırasıyla 1000 hasta yılı

başına yaklaşık olarak 0,2 ve 0,3’dür (Bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab

tedavi

edilen

hastalarda,

pazarlama

sonrası

dönemde

nadir

olarak

hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

I-V numaralı romatoid artrit çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum

örneklerinde otoantikor testleri

yapılmıştır.

Bu çalışmalarda

HUMIRA ile tedavi edilen

hastaların %11,9’unda, plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1’inde

başlangıç

döneminde

negatif

olan

anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde

olduğu

bildirilmiştir.

Bütün

romatoid

artrit,

psöriyatik

artrit

ankilozan

spondilit

çalışmalarında HUMIRA ile tedavi edilen 3441 hastadan ikisinde yeni başlayan lupusa benzer

sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra hastalarda

düzelme

olmuştur.

Hiçbir

hastada

lupus

nefriti

veya

merkez

sinir

sistemi

semptomları

gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

HUMIRA ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta

aralığında kontrol periyodu olan faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavi

gören hastaların %3,7'sinde ALT yükselmeleri ≥ 3 x NÜS iken, kontrol grubunda bu oran

%1,6’dır.

HUMIRA

plak

psöriyasis

hastalarında

yürütülen

hafta

aralığında

kontrol

periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavi edilen hastaların

%1,8'inde ALT yükselmeleri ≥ 3 x NÜS iken, kontrol tedavisi grubunda bu oran %1,8'dir.

JIA çalışmasında, plasebo ve adalimumaba maruz kalan hastalardaki az sayıda transaminaz

yükselmeleri küçük ve benzer bulunmuştur ve daha çok metotreksat ile kombinasyonda

oluşmuştur.

HUMIRA ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta

aralığında kontrol periyodu olan faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavi

edilen hastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri ≥3 x NÜS iken kontrol grubunda da bu oran

%0,9'dur.

Dozu vücut ağırlığına göre ayarlanan ve 52 haftaya varan bir süre boyunca uygulanan

indüksiyon tedavisini takiben, vücut ağırlığına göre ayarlanmış iki idame dozu rejiminin

Crohn

hastalığı

olan

pediyatrik

hastalardaki

etkililik

güvenliliğin

değerlendirildiği

HUMIRA ile yapılan Faz 3 çalışmada, hastaların %2,6’sında (5/192) ALT düzeyinde ≥ 3 x

NÜS şeklinde artışlar ortaya çıkmış ve söz konusu hastaların 4’ünü, başlangıçta eşzamanlı

olarak immünosupresan ilaçlar kullanan hastalar oluşturmuştur.

HUMIRA ile yapılan kontrollü çalışmalarda (0. haftadaki 160 mg ve 2. haftadaki 80 mg’lık

başlangıç dozlarını takiben 4. haftadan itibaren haftada bir kez 40 mg), kontrol dönemi süresi

12-16 hafta arasında değişen hidradenitis suppurativa hastalarında, ≥ 3 x NÜS şeklindeki ALT

artışları HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %0,3’ünde ve kontrol grubundaki hastaların

%0,6’sında ortaya çıkmıştır.

Üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, HUMIRA tedavisi ve

kontrol tedavisi uygulanan hastalarda sırasıyla 166,5 gün ve 105,0 günlük medyan maruz

kalımların söz konusu olduğu kontrollü HUMIRA çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada

80 mg ve onu takiben 1. haftadan başlanarak iki haftada bir 40 mg), HUMIRA tedavisi

uygulanan hastaların %2,4’ünde ve kontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4’ünde ≥ 3 x

ULN düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlardaki klinik araştırma hastalarında görülen ALT değerlerindeki yükselme

asemptomatiktir ve pek çok durumda yükselmeler geçici olup devam eden tedavide ortadan

kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporlarında, adalimumab alan hastalarda

karaciğer

yetmezliğinin yanı sıra otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğer

yetmezliği öncesinde seyredebilen daha az şiddetli karaciğer bozuklukları da bildirilmiştir.

Azatioprin/6-merkaptopürin ile eş zamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında

yapılan

çalışmalarda, HUMIRA’nın tek başına kullanımı ile

kıyaslandığında, HUMIRA ve azatioprin/6-merkaptopürin kombinasyonunda daha yüksek

malignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr ; e-

posta: tufam@titck.gov.tr ; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek

doz düzeyi 10 mg/kg’lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15 katıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik

grup:

İmmünosupresanlar,

Tümör

nekröz

faktörü

alfa

(TNF-alfa)

inhibitörleri

ATC kodu: L04AB04

Etki mekanizması

Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF)’ne spesifik olarak bağlanır ve TNF’nin p55 ve

p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu

nötralize eder.

Adalimumab,

lökosit

migrasyonundan

sorumlu

adezyon

moleküllerinin

düzeylerinin

değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüle

eder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC

değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid

artrit

hastalarında

HUMIRA

tedavisinden

sonra

inflamasyonun

akut

reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serum

sitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdak

hasarından

sorumlu

olan

dokunun

yeniden

yapılanması

sürecine

açan

matriks

metalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de HUMIRA uygulamasından sonra

düşmüştür.

HUMIRA

tedavi

edilen

hastalarda

kronik

inflamasyonun

hematolojik

bulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler

jüvenil

idiyopatik

artriti,

Crohn

hastalığı,

ülseratif

koliti

hidradenitis

suppurativası olan hastalarda, HUMIRA tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir

düşüş gözlemlenmiştir. Crohn hastalığı bulunan hastalarda, TNFα ekspresyonundaki anlamlı

azalma

dahil

olmak

üzere,

kolondaki

enflamasyon

markerleri

eksprese

eden

hücre

sayısında düşüş olduğu gözlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik araştırmalarda,

adalimumab

tedavi

edilen

hastalarda

mukoza

iyileşmesine

ilişkin

kanıtlar

olduğu

gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid Artrit (RA)

HUMIRA,

bütün

romatoid

artrit

klinik

çalışmalarında

3000’i

aşkın

hasta

üzerinde

değerlendirilmiştir. HUMIRA’nın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör ve iyi

kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Bazı hastalar 120 aya varan sürelerle tedavi edilmiştir.

I numaralı RA çalışmasında, en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçla

tedavide başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg)

metotreksat

tedavisiyle

yeterli

etki

görülmeyen

metotreksat

dozu

haftada

10-25

arasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası

değerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir, 20, 40 veya 80 mg HUMIRA ya

da plasebo dozları verilmiştir.

II numaralı RA çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçla

tedavide başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası

değerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda subkütan HUMIRA enjeksiyonu

(alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmış ve

plasebo grubuna aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye

edici ilacın kullanılmasına izin verilmemiştir.

III numaralı RA çalışmasında haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg)

metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 12,5-25 mg

arasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 619 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası

değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyle her hafta plasebo

enjeksiyonu

uygulanmıştır.

İkinci

gruba

hafta

süreyle

hafta

HUMIRA

uygulanmıştır. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plasebo enjeksiyonları

yapılmak üzere iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanmıştır. İlk 52 hafta tamamlandıktan

sonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanan açık etiketli

bir uzatma fazına kaydedilmiştir.

IV numaralı RA çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit

hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye

edici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması

şartıyla, mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimleri

metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir.

Hastalar

hafta

süreyle

haftada

HUMIRA

veya

plasebo

alacak

şekilde

randomize edilmiştir.

numaralı

çalışmasında,

daha

önce

hiç

metotreksat

kullanmamış,

erken

dönemli

(ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artriti

olan 799 erişkin hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada bir

HUMIRA 40 mg ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir HUMIRA 40 mg

monoterapisi ve metotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ve eklem

hasarındaki

progresyon

hızını

azaltmadaki

etkililiği

incelenmiştir.

haftanın

tamamlanmasından sonra, 297 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg HUMIRA’nın

uygulandığı açık etiketli faz çalışmasına dahil edilmiştir.

Çalışma I, II ve III’de primer sonlanım noktası ve Çalışma IV’de sekonder sonlanım noktası

24. veya 26. haftalarda ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. V numaralı çalışmada

primer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. III ve V

numaralı çalışmaların ilave primer sonlanım noktaları 52. haftada hastalık progresyonunun

(röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi olmuştur. Çalışma III’de aynı zamanda yaşam

kalitesindeki değişimler de primer sonlanım noktası olmuştur.

ACR Yanıtı

HUMIRA ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşılan hastaların yüzdesi I, II ve

III numaralı çalışmalar arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan

sonuçlar Tablo 1’de özetlenmektedir.

Tablo 1: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

Yanıt

Çalışma I

Çalışma II

Çalışma III

Plasebo/

n=60

HUMIRA

n=63

Plasebo

n=110

HUMIRA

n=113

Plasebo/

n=200

HUMIRA

n=207

ACR 20

6 ay

12 ay

%13,3

%65,1

%19,1

%46,0

%29,5

%24,0

%63,3

%58,9

ACR 50

6 ay

12 ay

%6,7

%52,4

%8,2

%22,1

%9,5

%9,5

%39,1

%41,5

ACR 70

6 ay

12 ay

%3,3

%23,8

%1,8

%12,4

%2,5

%4,5

%20,8

%23,2

Çalışma I’de 24. haftada, Çalışma II’de 26. haftada ve Çalışma III’te 24 ve 52. haftalarda

İki haftada bir uygulanan 40 mg HUMIRA

MTX= Metotreksat

*p<0.01, plaseboya karşı HUMIRA

GD= Geçerli değil

I-IV numaralı RA çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı

şiş

eklemlerin

sayısı,

doktor

hasta

tarafından

yapılan

hastalık

aktivitesi

ağrı

değerlendirmeleri, iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24. veya

26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı çalışmada bu düzelmeler 52

hafta boyunca devamlı olmuştur.

III numaralı RA çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların

çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg HUMIRA dozuna

randomize edilmiş olan 207 hastadan 114’ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg HUMIRA

almaya devam etmiştir. Bu hastalar arasında 86 (%75,4), 72 (63,2) ve 41 (%36) hastada, 60.

ayda sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81’i iki haftada bir 40 mg

HUMIRA tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir.

IV numaralı RA çalışmasında HUMIRA artı standart tedavi ile tedavi edilen hastaların ACR

20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistiksel

anlamlılık taşıyacak şekilde daha iyiydi (p<0.001).

I-IV numaralı RA çalışmalarında, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda tedaviye başlandıktan

sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak

anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer

aldığı V numaralı RA çalışmasında, HUMIRA ve metotreksat ile yapılan kombinasyon

tedavisi 52. haftada, metotreksat monoterapisi ve HUMIRA monoterapisinden daha hızlı ve

anlamlı olarak daha büyük ACR yanıtları elde edilmiş ve bu yanıtlar 104. haftada kalıcı

olmuştur (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2: RA Çalışma V ACR Yanıtları (hastaların yüzdesi)

Yanıt

n=257

HUMIRA

n=274

HUMIRA/MTX

n=268

p değeri

p değeri

p değeri

ACR 20

52. Hafta

%62,6

%54,4

%72,8

0,013

<0,001

0,043

104. Hafta

%56,0

%49,3

%69,4

0,002

<0,001

0,140

ACR 50

52. Hafta

%45,9

%41,2

%61,6

<0,001

<0,001

0,317

104. Hafta

%42,8

%36,9

%59,0

<0,001

<0,001

0,162

ACR 70

52. Hafta

%27,2

%25,9

%45,5

<0,001

<0,001

0,656

104. Hafta

%28,4

%28,1

%46,6

<0,001

<0,001

0,864

p değeri metotreksat monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında

Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

p değeri HUMIRA monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında

Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

p değeri HUMIRA monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U

testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52. haftada HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9’unda klinik

remisyon (DAS28 <2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda %20,6

HUMIRA

monoterapisi

alan

hastalarda

%23,4

olmuştur.

HUMIRA/metotreksat

kombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ile şiddetli romatoid artriti olan

hastalarda

“düşük

düzeyli

hastalık

hali”

sağlanmasında

metotreksat

HUMIRA

monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p <0,001 ve p <0,001).

İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447). Başlangıçta HUMIRA monoterapisi

veya HUMIRA/metotreksat kombinasyon terapisine randomize edilen açık etiketli uzatma

çalısmasına dahil edilmiş hastalardan 171’i 10 yıllık HUMIRA tedavisini tamamlanmışlardır.

Bunlar arasında 109 hasta (% 63,7) 10 yıl süre ile remisyonda kalmıştır

Radyografik Yanıt

Hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu III numaralı RA

çalışmasında, yapısal eklem harabiyeti radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye total

Sharp skoru ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişim

şeklinde

ifade

edilmiştir.

HUMIRA/metotreksat

hastaları

aylarda,

başına

metotreksat

alan

hastalara

kıyasla

anlamlı

olarak

daha

radyografik

progresyon

göstermişlerdir (Bkz. Tablo 3).

numaralı

çalışmasının

açık

etiketli

uzatma

fazında,

grup

hastada,

yapısal

harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 yıl ve 10 yıl kadar süreyle de devam etmiştir.

Başlangıçta iki haftada bir 40 mg HUMIRA ile tedavi edilen 207 hastadan 81’i 8. yılda

radyografik olarak değerlendirilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg HUMIRA ile tedavi

edilen 207 hastadan 79’ü 10 yıl radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastalardan 40

hastada, 0,5 veya daha az TSS değişimi olarak tanımlandığında, yapısal hasarda ilerleme

tespit edilmemiştir.

Tablo 3: RA Çalışma III’te 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

Plasebo/MTX

HUMIRA/MTX

iki haftada bir 40

Plasebo/MTX-

HUMIRA/MTX

(%95 Güven Aralığı

p değeri

Total Sharp skoru

2,6 (1,4, 3,8)

<0,001

Erozyon skoru

1,6 (0,9, 2,2)

<0,001

skoru

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

Metotreksat

Metotreksat ve HUMIRA arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven

aralıkları

Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak

Eklem Aralığında Daralma

RA V numaralı çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve

modifiye total Sharp skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (Tablo 5’e bakınız).

Tablo 4: RA Çalışma V’te 52. Haftada Radyografik Ortalama Değişimler

n=257

(%95 Güven

Aralığı)

HUMIRA

n=274

(%95 Güven

Aralığı)

HUMIRA/M

n=268

(%95 Güven

Aralığı)

p değeri

p değeri

p değeri

Total Sharp

skoru

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

0,0020

<0,001

Erozyon

skoru

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

0,0082

<0,001

EAD skoru

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

<0,001

0,0037

0,151

p değeri metotreksat monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında

Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

p değeri HUMIRA monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında

Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

p değeri HUMIRA monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U

testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye total Sharp

skorunda başlangıç dönemine göre değişim

0,5) hastaların yüzdesi, HUMIRA/metotreksat

kombinasyon

tedavisi

(sırasıyla

%63,8

%61,2),

metotreksat

monoterapisi

(sırasıyla %37,4 ve %33,5, p<0,001) ve HUMIRA monoterapisine (sırasıyla %50,7, p<0,002

ve %44,5, p<0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Başlangıçtaki dört adet yeterli ve iyi kontrollü çalışmanın hepsinde de, Sağlık Değerlendirme

Anketi’nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fiziksel

fonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler III numaralı çalışmanın 52. haftası için

önceden tanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tümünde, HUMIRA’nın

bütün

dozları/doz

şemaları

plasebo

karşılaştırıldığında

ayda

anketinin

göremezlik indeksinde başlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme

olduğu görülmüş ve aynı durum III numaralı çalışmada 52. haftada da gözlenmiştir.

Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) sonuçları dört çalışmanın tümünde, fiziksel bileşen

özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekilde, HUMIRA’nın bütün dozları/doz

şemaları için bu bulguları desteklemektedir; ağrı ve canlılık alan skorları ise, iki haftada bir 40

dozu

için

istatistiksel

olarak

anlamlıdır.

Kronik

hastalık

tedavisi

fonksiyonel

değerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (Çalışma I,

III, IV), bu skorlar ile ölçülen yorgunluğu istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır.

III numaralı RA çalışmasında fiziksel fonksiyondaki iyileşmeler, açık etiketli tedavinin 520.

haftasında (120 ay) da devam etmektedir. Yaşam kalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36

ay) kadar ölçülmüştür ve iyileşmelerin bu döneme kadar kalıcı olduğu görülmüştür.

V numaralı RA çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36’nın fiziksel bileşenindeki

iyileşmeler, HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi ve

HUMIRA monoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada da

devam etmektedir (p <0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 olgu arasında,

10 yıllık tedavi boyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme kalıcı olmuştur.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

HUMIRA’nın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid

faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya da

poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki araştırmada (JIA I ve

II) değerlendirilmiştir.

pJIA I

HUMIRA’nın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta

(4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirildi.

Açık etiket giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya MTX

(metotreksat) ile tedavi edilmeyen iki grupta kademelendirildiler. MTX ile tedavi edilmeyen

grup daha önce hiç MTX tedavisi almamış ve çalışmadan en az 2 hafta önce MTX tedavisi

sonlandırılmış

hastalardı.

Hastalar

NSAİİ

ve/veya

prednisonun

stabil

dozlarında

(≤0,2

mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kaldılar. OL LI fazında, tüm hastalar 16 hafta

boyunca iki haftada bir 24 mg/m

’den maksimum 40 mg’a kadar HUMIRA aldılar. Hastaların

yaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo

5’da sunulmaktadır.

Tablo 5: Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları adalimumab dozuna göre dağılımı

Yaş Grubu

Başlangıçtaki hasta sayısı

n(%)

Minimum, medyan ve

maksimum doz

4-7 yaş

31 (18,1)

10, 20 ve 25 mg

8-12 yaş

71 (41,5)

20, 25 ve 40 mg

13-17 yaş

69 (40,4)

25, 40 ve 40 mg

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmiştir.

Hastalık alevlenme kriteri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden 3 veya 3’ten fazlasında

başlangıçtan ≥%30 kötüleşme, ≥2 aktif eklem ve 6 kriterin en fazla 1’inde >%30 iyileşme

olarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketli

uzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 6: JIA çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

MTX olmadan

OL-LI 16. hafta

Ped ACR 30 yanıtı (n/N)

%94,1 (80/85)

%74,4 (64/86)

Etkililik Sonuçları

Çift kör 32. hafta

HUMIRA

/MTX

(N = 38)

Placebo

(N = 37)

HUMIRA

(N = 30)

Plasebo

(N = 28)

32. hafta sonunda hastalık

alevlenmeleri

(n/N)

%36,8

(14/38)

%64,9

(24/37)

%43,3

(13/30)

%71,4

(20/28)

Hastalık alevlenmesine

kadar geçen medyan süre

>32 hafta

20 hafta

>32 hafta

14 hafta

Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR

30/50/70 yanıtları

p = 0,015

p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca HUMIRA alan hastalarda OLE

fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları altı yıla varan bir süre boyunca devam etmiştir.

Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 olgu ile başlangıçta yaş grubu 13-17 olan 8 olgu olmak

üzere toplamda 19 olgu tedaviye ≥ 6 yıl devam edilmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına HUMIRA tedavisine kıyasla HUMIRA ve

metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha az sayıda hastada antikor

geliştiği

saptanmıştır.Bu

sonuçlara

bakarak,HUMIRA’nın,

metotreksat

kombinasyon

halinde kullanılması ve metotreksat kullanımını uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarak

kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Aksiyal Spondiloartrit

Ankilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir HUMIRA 40 mg, 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki

çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tüm

gruplarda

ortalama

bazal

hastalık

aktivitesi

skoru

[Bath

Ankilozan

Spondilit

Hastalık

Aktivitesi İndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. Yetmiş dokuz hasta

(%20,1) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile, ve 37 hasta (%9,4) ise yine eş

zamanlı olarak glukokortikoidler ile de tedavi edilmiştir. Kör dönemi, hastalara iki haftada bir

HUMIRA 40 mg uygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir.

12, 16 veya 20. haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara (n=215, %54,7), açık

etikete erken kaçış prensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40 mg uygulanmıştır ve

bu hastalar daha sonra, çift kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük bir AS çalışmasında (VIII) sonuçlar, HUMIRA ile tedavi edilen

hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak

anlamlı derecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2.

haftada gözlenmiştir ve 24. haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 7).

Tablo 7: Plasebo Kontrollü AS Çalışmasında (Çalışma VIII) Etkililik Yanıtları

Bulgu ve Semptomlarda Azalma

Yanıt

Plasebo

N=107

HUMIRA

N=208

ASAS

2. hafta

12. hafta

24. hafta

ASAS 50

2. hafta

%16***

12. hafta

%38***

24. hafta

%35***

ASAS 70

2. hafta

%7**

12. hafta

%23***

24. hafta

%24***

BASDAI

2. hafta

%20***

12. hafta

%45***

24. hafta

%42***

***, **

p<0,001 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı, 2, 12 ve 24. haftalarda HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm

karşılaştırmalar için < 0,01

Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri

Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam

Kalitesi Anketinde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiştir

ve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift kör, plasebo

kontrollü AS çalışması II’de benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)

görüldü.

Radyografik AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

İki haftada bir HUMIRA 40 mg, randomize, 12 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir

çalışmada, ≥ 1 NSAİİ tedavisine yeterli yanıt vermeyen ya da bu tedaviyi tolere edemeyen

veyaNSAİİ’ler için bir kontrendikasyonun bulunduğu radyografik bulgusu olmayan aktif

aksiyal spondiloartritli (başlangıçtaki ortalama hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan

Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)], HUMIRA ile tedavi edilen hastalar için 6,4

ve plasebo uygulanan hastalar için 6,5 idi.) 185 hasta üzerinde değerlendirildi.

33 hasta (%18) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146

hasta (%79) ise yine eş zamanlı olarak NSAİİ’lerle ile de tedavi edilmiştir. Çift- kör dönemi,

hastalara iki haftada bir subkutan yolla HUMIRA 40 mg uygulanan, 144 haftaya kadar süren,

ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, HUMIRA ile tedavi edilen

hastalardaki radyografik AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli belirti ve semptomları,

plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir

(Tablo 8).

Tablo 8 : Plasebo Kontrollü Aksiyal SpA Çalışmasında Etkinlik Yanıtı

Çift-Kör

12. Haftadaki Yanıt

Plasebo

N=94

HUMIRA

N=91

ASAS

%36***

ASAS 20

%52**

ASAS 5/6

%31***

ASAS Kısmi Remisyon

%16*

BASDAI

%35**

ASDAS

c,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS İnaktif Hastalık

24%***

hs-CRP

d,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCC

MRI Sarkoiliak Eklemler

-0,6

-3,2**

SPARCC MRI Omurga

-0,2

-1,8**

ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği

Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi

Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skoru

başlangıca kıyasla ortalama değişiklik

plasebo n=91 ve HUMIRA n=87

yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)

plasebo n=73 ve HUMIRA n=70

Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu

plasebo ve HUMIRA n=84

plasebo n=82 ve HUMIRA n=85

***, **, * HUMIRA ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p <

0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156. hafta boyunca HUMIRA tedavisi ile belirti ve

semptomlarda iyileşme kalıcı oldu.

Enflamasyonun inhibisyonu

HUMIRA ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156. hafta ve 104. hafta boyunca, hem

Sarkoiliak Eklemler hem Omurganın hs-CRP ve MRI ile ölçülen enflamasyon belirtilerinde

anlamlı iyileşme kalıcı oldu.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak

değerlendirilmiştir. HUMIRA’nın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve

SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde

daha büyük bir düzelme sağladığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıkla

ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156. hafta boyunca kalıcı oldu.

Psöriyatik Artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan HUMIRA, PsA Çalışma I ve PsA Çalışma II

adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ile şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrit

hastalarında

incelenmiştir.

Yirmi

dört

hafta

süreli

Çalışma

I’de,

non-steroid

anti-

enflamatuvar ilaç tedavisine yetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunların

yaklaşık %50’si metotreksat almaktaydı. On iki hafta süreli PsA Çalışma II’de, DMARD

tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hasta tedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde, 383 hasta

açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştır ve bu çalışmada iki haftada bir 40 mg HUMIRA

uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, HUMIRA’nın ankilozan spondilit benzeri

psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililiği konusundaki kanıtlar yetersizdir.

Tablo 9 : Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları

(Hastaların Yüzdesi)

PsA Çalışma I

PsA Çalışma II

Yanıt

Plasebo

N=162

HUMIRA

N=151

Plasebo

N=49

HUMIRA

N=51

ACR 20

12. hafta

24. hafta

ACR 50

12. hafta

24. hafta

ACR 70

12. hafta

24. hafta

p<0,001, HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

p<0,05, HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

GD= Geçerli değil.

PsA Çalışma I’deki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uyugulandığında veya

uygulanmaksızın, benzer niteliktedir. Açık etiketli uzatma çalışmasında ACR yanıtları, 136.

haftaya kadar devam etmiştir.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift kör

döneminde, hastalara HUMIRA veya plasebo uygulanırken, başlangıçta ve 24. haftada, ayrıca

çalışmanın açık etiketli döneminde, bütün hastalara HUMIRA uygulanırken 48. haftada, el,

bilek ve ayak radyografileri çekilmiştir. Distal inter falanjiyal eklemleri içeren (romatoid artrit

için kullanılan TSS ile aynı olmayan) Modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) kullanılmıştır.

HUMIRA

tedavisinin

periferal

eklem

hasarı

gelişmesini

azaltması,

plasebo

karşılaştırıldığında, başlangıçtan itibaren değişim olarak alındığında, mTSS skoru (ortalama +

SD) 0,8±2,5 plasebo grubunda (24. haftada) ve 0,0±1,9 HUMIRA grubunda (48. haftada)

olmuştur (p<0,001).

HUMIRA ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon

olmayan hastalardan (n=102) %84’ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografik

progresyon görülmemiştir.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF

36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo uygulanan hastalara göre istatistiksel olarak önemli

fiziksel fonksiyon gelişmesi göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketli

uzatma çalışmasında 136. haftaya kadar devam etmiştir.

Crohn Hastalığı

Multipl HUMIRA dozlarının güvenliliği ve etkililiği,1500’ü aşkın orta ila şiddetli derecedeki

Crohn hastalığı bulunan hastada (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) ≥220 ve ≤450)

randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların,

kortikosteroidlerin

ve/veya

immünomodülatör

ajanların

stabil

dozlarda

zamanlı

kullanımına izin verilmiştir ve hastaların %80’i bu ilaçlardan en az birini almaya devam

etmiştir.

Klinik

remisyonun

indüksiyonu

(CDAI<150

olarak

tanımlanmıştır)

çalışmada,

Çalışması I (CLASSIC I) ve CD Çalışması II (GAIN) değerlendirilmiştir. CD Çalışması I’de

daha önce TNF blokörü kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize

edilmiştir; 0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg HUMIRA, 0.

haftada ve 2. haftada 40 mg HUMIRA, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg HUMIRA. CD

Çalışması II’de infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya tolere edemeyen 325 hasta, 0. haftada 160

haftada

HUMIRA

veya

hafta

haftada

plaseboya

randomize

edilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır ve bu nedenle

bu hastalar daha fazla araştırılmamıştır.

Klinik remisyonun idamesi CD Çalışması III’de (CHARM) değerlendirilmiştir. CD Çalışması

III’de 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg HUMIRA ve 2. haftada 40 mg

HUMIRA almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg HUMIRA veya

plaseboya randomize edilmişlerdir, toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt

veren hastalar (CR-70 = CDAI≥70 kadar düşüş) 4. haftada klinik yanıt vermeyenlerden ayrı

olarak analiz edilmişlerdir. Sekizinci haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesine

izin verilmiştir.

Tablo 10: Klinik Remisyon İndüksiyonu ve Yanıt (Hastaların Yüzdesi)

CLASSIC I: Önceden

İnfliksimab Kullanmamış

Hastalar

GAIN: Önceden İnfliksimab

Kullanmış Hastalar

Plasebo

N=74

HUMIRA

160/80 mg

N=76

Plasebo

N=166

HUMIRA

160/80 mg

N=159

4. hafta

Klinik remisyon

%36*

%21*

Klinik yanıt (CR-100)

%50**

%38**

Bütün p-değerleri HUMIRA ve plasebonun eşlenik karşılaştırmalarıdır

p<0,001

p<0,01

Sekizinci haftada, 160/80 mg ve 80/40 mg rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve

160/80 mg grubunda advers olaylar daha sık olarak bildirilmiştir.

CD Çalışması III’te, 4. haftada hastaların %58’i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer

analizde değerlendirilmiştir. Dördüncü haftadaki klinik yanıt alınanların %48’i, daha önce

başka TNF-blokörleri uygulanmış olan hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları

Tablo 11’de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF-blokörleri uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif

olarak sabit kalmıştır.

haftada

plasebo

karşılaştırıldığında

hastalığa

bağlı

hastaneye

yatma

cerrahi

HUMIRA ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 11: Remisyonun İdamesi ve Yanıtlar (Hastaların Yüzdesi)

Plasebo

40 mg HUMIRA

iki haftada bir

40 mg HUMIRA

haftada bir

26. hafta

N=170

N=172

N=157

Klinik remisyon

%40*

%47*

Klinik yanıt (CR-100)

%52*

%52*

>=90 gün

kortikosteroid

kullanılmayan hastalarda

remisyon

%3 (2/66)

%19 (11/58)**

%15 (11/74)**

56. hafta

N=170

N=172

N=157

Klinik remisyon

%36*

%41*

Klinik yanıt (CR-100)

%41*

%48*

>=90 gün

kortikosteroid

kullanılmayan hastalarda

remisyon

%5 (3/66)

%29 (17/58)*

%20 (15/74)**

p < 0,001 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

** p < 0,02 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, HUMIRA idame grubunda 12. haftada yanıt

verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.

haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarar

görebileceğini düşündürmektedir. On ikinci haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüde

daha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

CD araştırması I’de 117/276 hasta ve CD araştırması II ve III’ten 272/777 hasta en az 3 yıl

boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hasta

klinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233

hastada devam ettirilmiştir.

Yaşam Kalitesi

CD Çalışması I ve CD Çalışması II’de plaseboyla karşılaştırıldığında, HUMIRA 80/40 mg ve

160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgü enflamatuvar

barsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelme elde edilmiş

ve CD Araştırması III’ün 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQ

başlangıç

skorlarında

plasebo

grubuna

kıyasla

istatistiksel

olarak

anlamlı

düzelme

görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu HUMIRA dozlarının güvenilirliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü

indüksiyon ve idame çalışmalarında orta şiddetli ila şiddetli ülseratif koliti (6-12 arasında

Mayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması ) bulunan erişkin hastalarda

değerlendirilmiştir.

UC-I çalışmasında, 390 hasta daha önce TNF-blokörü kullanmamış hasta 0. ve 2. Haftalarda,

plasebo veya 0. haftada 160 mg HUMIRA, 2. haftada 80 mg HUMIRA ya da 0. haftada 80

mg HUMIRA, 2. haftada 40 mg HUMIRA alacak şekilde randomize edilmiştir. 2. haftadan

sonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mg almışlardır. Klinik sonuçlar

8. haftadaki klinik remisyon (alt skor olmaksızın Mayo skoru ≤2 olarak tanımlanmıştır)

değerlendirilmiştir.

UC-II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve iki haftada bir 40 mg

HUMIRA almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyon

indüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg HUMIRA ile indüksiyon dozu alanlar, UC-I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı

p=0,031)

UC-II

çalışmasında

(sırasıyla

%17'ye

karşı

p=0,019)

haftada

plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyon

sağlamıştır. UC-II çalışmasında, 8. haftada remisyonda olan HUMIRA tedavisi alanlardan

21/41 (%51) olgu 52. haftada remisyondadır.

Tablo 12: UC-II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların Yüzdesi)

Plasebo

HUMIRA 40 mg

iki haftada bir

52. hafta

N=246

N=248

Klinik yanıt

%30*

Klinik Remisyon

%17*

Mukozal İyileşme

%25*

≥ 90 gün

steroidsiz remisyon

(N=140)

%13 *

(N=150)

8. ve 52. hafta

Sürdürülen Yanıt

%24**

Sürdürülen Remisyon

Sürdürülen Mukozal İyileşme

%19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru ≤ 2’dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru≥3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS]

≥1’de ≥%30 ilave azalma ya da 0 veya 1’lik bir mutlak RBS;

*p<0,05 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

**p<0,001 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8. haftada yanıt veren hastalardan, 52. hafta itibariyle %47’si yanıt vermiş, %29’u remisyona

girmiş, %41’inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20’si de 90 gün veya daha uzun

süreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40’ı İnfliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-

TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği

azalmıştır. Önceki Anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında; 52. haftada plasebo

ile %3 ve adalimumab ile %10 remisyona ulaşılmıştır.

UC-I ve UC-II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş

hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3

yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre %75

(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları:

İndüksiyon ve idame çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve

Ülseratif

Kolit

ilintili

hastaneye

yatış

oranlarının

plasebo

kolu

karşılaştırıldığında

adalimumab ile tedavi edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı

hastaneye yatışlar, adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oran

plasebo

grubunda

hasta

yılı

başına

0,26

olmuştur.

Aynı

şekilde

Ülseratif

Kolit

ilintili

hastaneye yatışların oranları, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına 0,12

ve 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi:

UC-II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi Enflamatuvar Barsak Hastalığı Anketi

(IBDQ) skorlarında iyileşmelere neden olmuştur.

Psöriyazis

HUMIRA’nın güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift kör çalışmalarda sistemik tedavi veya

fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (≥%10 BSA tutulumu ve Psöriyazis Alan

ve Şiddet İndeksi (PASI) ≥12 veya ≥10) hastalarında değerlendirilmiştir. Psöriyazis Çalışması

I ve II’ye kayıt edilen hastaların %73’ü önceden sistemik tedavi veya fototerapi görmüştü.

HUMIRA’nın güvenliliği ve etkililiği ayrıca bir randomize, çift kör çalışmada (Psöriyazis

Çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayak psöriyazisi ile birlikte orta veya

şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Psöriyazis Çalışması I’de (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir.

A Döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg HUMIRA dozunu takiben, başlangıç

dozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg HUMIRA almışlardır. 16 haftalık

tedaviden sonra en az bir PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en

az %75 düzelme olması) B Dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mg

HUMIRA almışlardır. Hafta 33’de

PASI 75 yanıtını sürdüren ve A Döneminde orijinal

olarak aktif terapiye randomize edilmiş olan hastalar, tekrar randomize edilerek C Döneminde

19 hafta boyunca, iki haftada bir 40 mg HUMIRA tedavisi veya plasebo almışlardır. Tüm

tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki Hekimin Global

Değerlendirme (PGA) skoru “orta” (dahil edilen gönüllülerin %53’ü) ila “şiddetli” (%41) ila

“çok şiddetli” (%6) arasında değişmiştir.

Psöriyazis Çalışması II’de (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında

HUMIRA’nın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar plasebo, başlangıç dozu

olarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, hafta 12’ye kadar artırılarak 25 mg

maksimum doza ulaşmıştır veya 16 hafta boyunca 80 mg HUMIRA başlangıç dozunu takiben

iki haftada bir 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 8. hafta

ve/veya

haftada

PASI

yanıtına

ulaşan

alan

hastalarda,

daha

fazla

artırılmamıştır.

Tüm

tedavi

gruplarında

ortalama

başlangıç

PASI

skoru

19,7

başlangıçtaki PGA skoru “hafif” (<%1) ila “orta” (%48) ile “şiddetli” (%46) ila “çok şiddetli”

(%6) arasında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz II psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha HUMIRA

verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis Çalışması I ve II’de, birincil sonlanım noktası başlangıca kıyasla 16. haftada bir

PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı idi (Bkz. Tablo 13 ve 14).

Tablo 13: Ps Çalışması I (REVEAL)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plasebo

N=398

n (%)

HUMIRA 40 mg iki

haftada bir

N=814

n (%)

≥PASI 75

26 (6,5)

578 (70,9)

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)

PGA: Temiz/minimal

17 (4,3)

506 (62,2)

PASI75

yanıtı

elde

edilen

hastaların

oranı,

merkeze

göre

ayarlanmış

oran

olarak

hesaplanmıştır

p<0,001, Plasebo karşısında HUMIRA

Tablo 14 :Ps Çalışması II (CHAMPION)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plasebo

N=53

n (%)

N=110

n (%)

HUMIRA 40 mg iki

haftada bir

N=108

n (%)

≥PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6)

a, b

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

18 (16,7)

c, d

PGA:Temiz/minimal

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1)

a, b

p<0.001 Plasebo karşısında HUMIRA

p<0.001 Metotreksat karşısında HUMIRA

p<0.01 Plasebo karşısında HUMIRA

p<0.05 Metotreksat karşısında HUMIRA

Psöriyazis Çalışması I’de, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere

yeniden randomize edilen hastaların %28’ine kıyasla HUMIRA’ya devam edenlerin %5’i,

p<0,001, “yeterli yanıt kaybı” yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. haftada veya öncesinde,

33. haftaya kıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artışla başlangıca kıyasla <PASI 50 yanıtı

sonuçlanan

PASI

skoru).

Plaseboya

tekrar

randomize

edildikten

sonra

yeterli

yanıt

veremeyen ve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan 243 hastanın %38 (25/66)

ve %55’i (36/66) sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75 yanıtına

ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis Çalışması I’de 52

hafta boyunca HUMIRA tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında HUMIRA

almaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra bu hastalardaki PASI

75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59,0 idi (toplam 160 hafta).

Advers

olaylar

veya

etkililik

görülmemesinden

dolayı

çalışmadan

ayrılan

veya

yükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, bu

hastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açık

etiketli tedaviden sonra sırasıyla %69,6 ve %55,7 idi (toplam 160 hafta).

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında toplam 347 stabil yanıt veren hasta, tedaviyi durdurma

ve tekrar tedavi değerlendirmesine katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazis

semptomları zaman içinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötüye düşüş)

süresi yaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound

etkisi görülmemiştir. Tekrar tedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285),

tedaviyi durdurma döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalık

tekrar tedaviden sonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde

nüks yaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1[123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar

tedavi döneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik

profili kaydedilmiştir.

DLQI’de

(Dermatoloji

Yaşam

Kalitesi

İndeksi)

plasebo

(Çalışma

karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğu gösterilmiştir. I.

çalışmada, HUMIRA alan daha fazla sayıda hasta, birincil sonlanım noktasına ulaşmıştır.

Birincil sonlanım noktası olan, başlangıca kıyasla 16. haftada PASI 75 yanıtına ulaşan

hastaların oranı, Plasebo alan hastaların oranı (%6,5) ile karşılaştırıldığında %70,9 olmuştur.

II. çalışmada, HUMIRA alan daha fazla sayıda hasta, MTX veya Plasebo almış olanlarla

karşılaştırıldığında

aynı

birincil

sonlanım

noktasına

ulaşmıştır

(%79,6’a

karşın

%35,5

ve %18,9). PASI 75 yanıtı veren ve I. çalışmanın B döneminde plasebo almış olan anlamlı

ölçüde daha fazla sayıda hastada yetersiz yanıt kaybı görülmüştür. Bazı hastaların açık etiketli

tedavi ile yanıtı geri kazanması mümkün olmamıştır. 16. ve 33. Haftalarda PASI 75 yanıtı

verenlerin %74,7’sinde PASI 75 yanıtı idame etmiştir ve toplamda 160 hafta süresince açık

etiketli uzatma döneminde de devam etmiştir. III. çalışmada, hafta 16’da, sadece plasebo alan

hastalara kıyasla, HUMIRA alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bir

çoğunluğunda, el ve/veya ayaklarda ‘temiz’ veya ‘hemen hemen temiz’ PGA sonucu elde

edilmiştir. (HUMIRA için %30,6, plasebo için %4,3, [P=0,014]

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50’nin altında olması nedeniyle dozu

iki haftada bir 40 mg’dan haftada 40 mg’a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalarda

sırasıyla, hastaların %26,4’ünde (92/349) ve %37,8’inde (132/349) yeniden PASI 75 yanıtı

elde edilmiştir.

Psöriyazis Çalışması III’te (REACH) orta veya şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el

ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 71 hastada HUMIRA’nın etkililiği ve güvenliliği plasebo ile

karşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir 40 mg

HUMIRA (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyunca plasebo

almışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla, HUMIRA alan hastaların istatistiksel

olarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda, el ve/veya ayaklarda ‘temiz’ veya ‘hemen

hemen temiz’ PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6’ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Hidradenitis suppurativa

HUMIRA’nın güvenlilik ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü araştırmalarda ve

sistemik

antibiyotik

tedavisini

tolere

edemeyen,

tedavi

için

kontrendikasyonun

bulunduğu

aylık

denemede

yeterli

yanıt

alınamayan

orta

şiddetli

hidradenitis

suppurativa

(HS)

olan

erişkin

hastalarda

yapılan

açık

etiketli

uzatma

araştırmasında değerlendirilmiştir. HS-I ve HS-II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 abse ya

da enflamatuvar nodülün bulunduğu ve

hastalığın

Hurley

yada

evresinde

olduğu

belirlenmiştir.

Araştırma HS-I’de (PIONEER I), 307 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem

A’da hastalara plasebo ya da HUMIRA (0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg başlangıç dozu

ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Araştırma

sırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. On iki haftalık tedaviden sonra

Dönem A’da HUMIRA kullanan hastalar, Dönem B’de tekrar 3 tedavi grubundan (haftada

bir kez HUMIRA 40 mg, iki haftada bir HUMIRA 40 mg ya da 12-35. Haftalar arasında

plasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A’da plasebo grubuna randomize edilmiş olan

hastalar, Dönem B’de haftada bir kez HUMIRA 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

Araştırma HS-II’de (PIONEER II), 326 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem

A’da hastalara plasebo ya da HUMIRA (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıç

dozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır.

Hastaların

%19,3’ü,

başlangıçtaki

oral

antibiyotik

tedavisine

araştırma

boyunca

devam

etmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra Dönem A’da HUMIRA kullanan hastalar, Dönem

B’de tekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kez HUMIRA 40 mg, iki haftada bir HUMIRA 40

mg ya da 12-35. haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A’da plasebo

grubuna randomize edilmiş olan hastalar, Dönem B’de plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-I ve HS-II Araştırmalarına katılan hastalar, haftada bir kez HUMIRA 40 mg kullanımının

değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma araştırmasına kayıt için uygun bulunmuştur. Üç

araştırmanın tümünde, hastalar araştırma boyunca lezyonlarını her gün topikal antiseptikle

temizlemiştir.

Klinik Yanıt

Enflamatuvar

lezyonlardaki

azalma

abseler

akıntılı

fistüllerdeki

kötüleşmenin

önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR; abse sayısında ve akıntılı fistül

sayısında Başlangıca göre artış olmaksızın, toplam abse ve enflamatuvar nodül sayısında %50

azalma) kullanılarak değerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma, araştırmaya

dahil edilen 11 puanlık bir ölçek üzerindeki başlangıç skoru 3 ya da daha yüksek olan

hastalarda Sayısal Derecelendirme Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir.

On ikinci haftada, HUMIRA ile tedavi edilen grupta HiSCR elde edilen hasta oranının

plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Araştırma HS-II’de, 12.

haftada hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ile ilişkili deri ağrısında

klinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (Bkz. Tablo15). HUMIRA ile tedavi edilen

hastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riski anlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 15: 12. Haftalardaki Etkililik Sonuçları – HS Araştırmaları I ve II

HS Araştırması I

HS Araştırması II

Plasebo

Haftada bir kez

HUMIRA

Plasebo

Haftada bir kez

HUMIRA

Hidradenitis

Suppurativa

Klinik Yanıtı (HiSCR)

40 (%26,0)

64 (%41,8)

N=163

45 (%27,6)

N=163

96 (%58,9)

Deri

Ağrısında

≥%

Azalma

27 (%24,8)

34 (%27,9)

N=111

23 (%20,7)

N=105

48 (%45,7)

P

< 0,05, ***

P

< 0,001, plaseboya kıyasla HUMIRA

Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

0-10 arasındaki Sayısal Derecelendirme Ölçeğine (0 = deri ağrısı

yok, 10 = hayal

edebileceğiniz en kötü deri ağrısı) dayanarak başlangıçtaki HS ile ilişkili deri ağrısı

değerlendirmesi ≥ 3 olan hastalarda.

Haftada bir kez HUMIRA 40 mg tedavisi, abseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini

anlamlı

ölçüde

azaltmıştır.

HS-I

HS-II

Araştırmalarının

haftasında,

plasebo

grubunda abselerin (sırasıyla %23,0’a kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla %30,0’a

kıyasla %13,9) kötüleştiği hasta oranının HUMIRA grubuna kıyasla yaklaşık iki kat yüksek

olduğu belirlenmiştir.

On ikinci haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; Araştırma HS-I ve HS-II) ile

ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi – ilaç

(TSQM; Araştırma HS-I ve HS-II) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti

SF-36

fiziksel

bileşen

toplam

skoru

(Araştırma

HS-I)

ölçülen

fiziksel

sağlıkta

başlangıca göre elde edilen düzelmenin plaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12 hafta boyunca haftada bir kez 40 mg HUMIRA kullanan ve 12. haftada HUMIRA’ya kısmi

yanıt veren hastalarda haftada bir kez HUMIRA kullanmaya devam edildiğinde 36. haftadaki

HiSCR derecesinin, 12. haftada doz uygulama sıklığı iki haftada bire düşürülen ya da tedaviyi

bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir (Bkz. Tablo 16).

Tablo 16:

Haftada

HUMIRA

Uygulaması

Olan

Tedavinin

Haftada

Tekrar

Düzenlenmesinden Sonraki 24 ve 36. Haftalarda HiSCR

Elde Edilen Hasta Oranı

Plasebo

(tedaviyi bırakan)

N = 73

İki

haftada

HUMIRA 40 mg

N = 70

Haftada

HUMIRA

N = 70

24. Hafta

24 (%32,9)

36 (%51,4)

40 (%57,1)

36. Hafta

22 (%30,1)

28 (%40,0)

39 (%55,7)

On iki haftalık tedaviden sonra, haftada bir kez HUMIRA tedavisine

en azından kısmi yanıt veren hastalar.

Yanıt

alınmaması

düzelme

olmaması

açısından

protokolde

belirtilmiş olan kriterleri karşılayan hastaların araştırmadan ayrılması

gerekli

görülmüş

hastalar

‘yanıt

vermeyen’

olarak

kabul

edilmiştir.

On ikinci haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez HUMIRA

tedavisi kullanan hastalarda, 48. Haftadaki HiSCR oranı %64,3 olarak saptanmıştır.

HS-I ve HS-II araştırmalarında 12. Haftada HUMIRA tedavisini bırakmış olan hastalarda,

haftada bir kez HUMIRA 40 mg tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonra HiSCR

oranı, tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan düzeye benzer oranlara geri dönmüştür

(%56,0).

Üveit

HUMIRA’nın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada

(UV I ve II), izole ön üveit görülen hastalar dışarıda bırakılarak, enfeksiyöz olmayan orta,

arka ve panüveit görülen yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg’lik bir

başlangıç

dozu

takiben

dozdan

hafta

sonra

başlanarak

haftada

uygulanan 40 mg ile HUMIRA veya plasebo almıştır.

Tek bir biyolojik olmayan immünosüpresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I Çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine

rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2

haftalık standart 60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmıştır ve bunu takiben zorunlu bir

doz azaltma programı takip edilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II Çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında

kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktif

üveiti olan 226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar bir zorunlu doz azaltma programına

alınmıştır ve 19. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanma noktası her iki çalışmada da ‘tedavide başarısızlık ortaya çıkana

kadar geçen süre’ şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı enflamatuvar koryoretinal

veya enflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitröz

bulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) temel

alan çok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

Klinik Yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar HUMIRA ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo

alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalma

ortaya koymuştur (Bkz. Tablo 18). Her iki çalışma da HUMIRA’nın plaseboya kıyasla

tedavi başarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını göstermiştir

(Bkz. Şekil 1).

Tablo 17 : UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen

Süre

Plasebo

61 (55,0)

Adalimumab

45 (39,1)

0,57

0,39,

0,84

0,004

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I Çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında ( UV II Çalışması) tedavide

başarısızlık

olay

olarak

sayılmıştır.

Tedavi

başarısızlığı

dışındaki

nedenlerden

kaynaklanan

tedaviyi

bırakma olayları, bırakma zamanı verilerine dahil edilmemiştir.

Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR

değeri.

Log rank testinden 2 yanlı

P

değeri.

NE = hesaplanabilir değildir. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

Analiz Edilen

Tedavi

Başarısızlık

N (%)

Başarısızlığa

Kadar Geçen

Medyan Süre (ay)

’ye

ilişkin %95

P

Değeri

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 107

84 (78,5)

Adalimumab 110

60 (54,5)

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

UV II Çalışmasında de 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar

Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Şekil 1: 6. hafta veya Sonrasında ( UV I Çalışması ) ya da 2. Hafta veya Sonrasında (UV II

Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplan-Meier

Eğrileri

SÜRE (AY)

UV I Çalışması Tedavi

Plasebo

Adalimumab

SÜRE (AY)

Çalışma UV II Tedavi

Plasebo

Adalimumab

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = HUMIRA (Olay Sayısı/Risk

Altındakilerin Sayısı).

Çalışmasında

tedavi

başarısızlığı

bileşenlerinin

birinde

plasebo

karşısında

adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. UV II Çalışmasında

görüş keskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tüm

bileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

Yaşam Kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada

TEDAVIDE BAŞARISIZLIK ORANI (%)

TEDAVIDE BAŞARISIZLIK ORANI (%)

NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. HUMIRA, UV I Çalışmasında genel görme,

oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II Çalışmasında ise genel görme

ve mental sağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama

farklarla sayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I Çalışmasında

renk görüşü, UV II Çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için sayısal

açıdan HUMIRA lehine olmadığı görülmüştür.

İmmünojenite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu, adalimumabın klerensinde artış, etkililiğinde ise

azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünür

bir bağıntı bulunmamaktadır.

RA Çalışmaları I, II ve III’deki hastalar, 6’dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab

antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti-

adalimumab

antikorları,

adalimumab

tedavi

edilen

1053

hastanın

58’inde

(%5,5)

saptanmış, plasebo ile bu oran 2/370 (%0,5) olmuştur. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen

hastalarda insidans %12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda

%0,6 idi.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 171 hastanın

27’sinde (%15,8) adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen

hastalarda insidans 22/86 (%25,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği

hastalarda 5/85 (%5,9) oldu.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376

hastanın 38’inde (%10) saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans

%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7

oldu (198 hastadan 14’ü).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen

204 hastanın 17’sinde (%8,3) saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda

insidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19

(%5,3) oldu.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269

hastanın 7’sinde (%2,6) saptanmıştır ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487

hastanın 19’unda (%3,9) saptanmıştır.

Psöriyazisli

hastalarda

anti-adalimumab

antikorları,

adalimumab

tedavi

edilen

hastanın 77’sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına

dahil

olmuş

plak

psöriyazisli

yetişkin

hastalarda

tekrar

tedavi

çalışması

sonrası

anti-

adalimumab antikor oranı (11/482 hasta, % 2,3) çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oran

ile aynıdır (11/590 hasta, % 1,9)

Orta – şiddetli hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99

hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Enfeksiyöz

olmayan

üveit

hastaları

arasında

adalimumab

tedavisi

uygulanan

hastaların

%4,8’inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

İmmunojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka

ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

40 mg’lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın absorpsiyonu ve

dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonra

ulaşılmaktadır. HUMIRA ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg’lık tek bir subkütan dozu takiben,

ortalama mutlak biyoyararlanımı %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek

intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır.

Romatoid artritli hastalarda 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan HUMIRA uygulamasını

takiben

ortalama

kararlı

durum

konsantrasyonları

zamanlı

uygulanan

metotreksat

olmaksızın

yaklaşık

mikrogram/ml

zamanlı

uygulanan

metotreksat

mikrogram/ml’dır. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri 2 haftada bir ve

haftada bir 20, 40 ve 80 mg’lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimde

yükselmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkutan olarak 24

mg/m

(maksimum

mg’a

kadar)

uygulanmasının

ardından

kararlı

durum

serum

adalimumab çukur konsantrasyonu, HUMIRA monoterapisinde 5,6 ± 5,6 mikrogram/ml

(%102 CV) ve metotreksat ile birlikte 10,9 ± 5,2 mikrogram/ml’dir (%47,7 CV).

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2.

haftada 40 mg HUMIRA dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/ml olan

serum adalimumab çukur konsantrasyonlarına

ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg HUMIRA

yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg HUMIRA ile, indüksiyon döneminde ortalama

12 mikrogram/ml serum adalimumab vadi konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir

40 mg HUMIRA idame dozu alan Crohn hastalığı hastalarında ortalama 7 mikrogram/ml olan

ortalama kararlı durum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/ml

olan ortalama kararlı durum vadi konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Hidradenitis suppurativa hastalarında, 0. haftada 160 mg ve ardından 2. haftada 80 mg

HUMIRA

dozu

ile,

hafta

haftada

yaklaşık

mikrogram/ml

şeklindeki

adalimumab serum taban konsantrasyonları elde edilmiştir. On ikinci hafta ile 36. hafta

arasındaki ortalama sabit durum taban konsantrasyonu, haftada bir kez adalimumab 40 mg

tedavisi sırasında yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/ml olarak saptanmıştır.

Ülseratif kolit hastalarında, 0. haftada 160 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2. haftada

HUMIRA

dozu

indüksiyon

periyodu

sırasında

yaklaşık

mikrogram/ml’lık

adalimumab serum çukur konsantrasyonunlarına ulaşır. İki haftada bir HUMIRA 40 mg

idame dozu alan ülseratif kolit hastalarında, yaklaşık 8 mikrogram/ml’lik ortalama kararlı

durum çukur seviyeleri gözlenmiştir.

Üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozu ve onu takiben 1. haftadan

itibaren iki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/ml’lik ortalama kararlı

durum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Romatoid artrit hastalarında adalimumabın tek doz farmakokinetiği 0,25 ila 10 mg/kg doz

aralığında

birkaç

çalışmada

tayin

edilmiştir.

Dağılım

hacmı

(Vss)

litredir.

Romatoid artrit hastalarının sinovyal sıvılarındaki adalimumab konsantrasyonları serumdaki

konsantrasyonun %31-%96’sı arasındadır.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eliminasyon:

Bin üçyüzden fazla hastadan alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyon farmakokinetik

analizleri,

adalimumab

görünür

klerensinin

vücut

ağırlığında

artış

arttığını

açığa

çıkarmıştır.

Kilo

farklılıklarına

göre

uyarlama

yapıldıktan

sonra,

cinsiyet

yaşın

adalimumab

klerensini

minimal

düzeyde

etkiledikleri

görülmüştür.

Serum

serbest

adalimumab (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) konsantrasyonlarının,

AAA düzeyleri ölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

0,5 mg/kg (~40 mg) dozlarından sonra klerensler tipik olarak 11-15 ml/saat arasındadır.

Karaciğer ya da böbrek bozukluğu olan hastalarda HUMIRA ile çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik

öncesi

veriler

toksisitesi,

yinelenen

toksisitesi

genotoksisite

çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomologus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel

toksisite/perinatal

gelişim

çalışması

yapılmış

(her

grupta

9-17

maymun

vardır)

fetüslerde

adalimumaba

bağlı

hasara

ilişkin

bulgular

görülmemiştir.

Adalimumab

karsinojenisite

çalışmaları,

fertilite

postnatal

toksisite

için

standart

değerlendirme

çalışmaları yapılmamıştır, çünkü kemirgen TNF’sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesi olan bir

antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir model bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sitrik asit monohidrat

Sodyum sitrat

Disodyum fosfat dihidrat

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Sodyum klorür

Polisorbat 80

Enjeksiyonluk su

Sodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8ºC’de buzdolabında saklanmalıdır. Işıktan korumak için enjektör kullanım anına kadar

kutusunda

muhafaza

edilmelidir.

Dondurulmamalıdır.

Enjektör

maksimumum

25ºC

sıcaklığında

güne

kadar

saklanabilir.

sıcaklığında

saklanan

enjektörün

ışıktan

korunması gerekmektedir, 14 gün sonunda kullanılmayan enjektör mutlaka atılmalıdır

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

HUMIRA

(Adalimumab

mg/0,8

kullanıma

hazır

enjeksiyon

kalemi

hasta

kullanımı için kullanıma hazır enjektör içerir.

Kalemin içinde piston tıpası (bromobutil kauçuk) ve bir iğne koruyucu kapak (termoplastik

elastomer) ile bir iğne ile birlikte tip I camdan üretilmiş enjektör bulunur.

Bir kutuda 2 adet kullanıma hazır enjeksiyon kalemi; her biri blister içinde ve alkollü ped ile

ambalajlanmaktadır.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

HUMIRA (Adalimumab 40 mg) Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör bir

doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibin

yapılması ve uygun enjeksiyon tekniğinin hastaya yeterince öğretilmesinden sonra doktorun

karar vermesi durumunda hasta HUMIRA enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir.

HUMIRA, aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Tüm

kullanılmayan

ürün

veya

atık

maddeler

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü”

“Ambalaj

Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad.

No:2 Akkom Ofis Park, Kelif Plaza 3. Blok

Kat:16-17 34768 Ümraniye/İstanbul

Telefon: 0216 636 06 00

Fax: 0216 425 09 69

8. RUHSAT NUMARASI

135/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 08.05.2013

Son yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

27-7-2018

Pending EC decision:  Hulio, adalimumab, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Hulio, adalimumab, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

1-6-2018

Pending EC decision:  Hyrimoz, adalimumab, Opinion date: 31-May-2018

Pending EC decision: Hyrimoz, adalimumab, Opinion date: 31-May-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

1-6-2018

Pending EC decision:  Hefiya, adalimumab, Opinion date: 31-May-2018

Pending EC decision: Hefiya, adalimumab, Opinion date: 31-May-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

1-6-2018

Pending EC decision:  Halimatoz, adalimumab, Opinion date: 31-May-2018

Pending EC decision: Halimatoz, adalimumab, Opinion date: 31-May-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

31-10-2018

AMGEVITA (Amgen Europe B.V.)

AMGEVITA (Amgen Europe B.V.)

AMGEVITA (Active substance: adalimumab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7341 of Wed, 31 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

31-10-2018

Imraldi (Samsung Bioepis NL B.V.)

Imraldi (Samsung Bioepis NL B.V.)

Imraldi (Active substance: adalimumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)7344 of Wed, 31 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4279/T/15

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Cyltezo (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Cyltezo (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Cyltezo (Active substance: adalimumab) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7251 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4319/IB/05/G

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Imraldi (Samsung Bioepis UK Limited)

Imraldi (Samsung Bioepis UK Limited)

Imraldi (Active substance: adalimumab) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)6458 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4279/IB/14

Europe -DG Health and Food Safety

19-9-2018

Hulio (Mylan S.A.S.)

Hulio (Mylan S.A.S.)

Hulio (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6107 of Wed, 19 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004429/0000

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5097 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4320

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5098 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4866

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5099 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4865

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

SOLYMBIC (Amgen Europe B.V.)

SOLYMBIC (Amgen Europe B.V.)

SOLYMBIC (Active substance: adalimumab) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3913 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety