HIPERSAR

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • HIPERSAR PLUS 20 MG/12,5 MG 28 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • HIPERSAR PLUS 20 MG/12,5 MG 28 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • olmesartan medoksomil ve diüretikler

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699832090178
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/25

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HİPERSAR

PLUS 20/12.5 mg film tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Olmesartan medoksomil

20 mg

Hidroklorotiyazid

12.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

110.70 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde C22 yazılı, kırmızımsı sarı, 8.5 mm yuvarlak film tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

HİPERSAR PLUS sabit doz kombinasyonu, tek başına olmesartan medoksomille kan basıncı

yeterince kontrol altına alınamayan yetişkin hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

HİPERSAR PLUS başlangıç tedavisi olarak kullanım için değil, ancak tek başına 20 mg

olmesartan medoksomille yeterince kan basıncı kontrol altına alınamayan hastalarda kullanım

içindir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Klinik

olarak

uygun

olduğunda

maksimal

antihipertansif

etkinin,

tedavi

başlangıcından

yaklaşık 8 hafta sonra görüleceği göz önünde bulundurularak (bkz. Bölüm 5.1) 20 mg olmesartan

medoksomille monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir. İçerisindeki her

bir bileşenin dozunun titrasyonu tavsiye edilir.

olmesartan

medoksomil/12.5

hidroklorotiyazid,

basıncı

başına

olmesartan medoksomil ile oluşan optimum monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan

hastalara uygulanabilir.

2/25

olmesartan

medoksomil/25

hidroklorotiyazid,

basıncı

olmesartan

medoksomil

/12.5

hidroklorotiyazid

yeterince

kontrol

altına

alınamayan

hastalara

uygulanabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

HİPERSAR PLUS günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır. Tablet yeterli

miktarda sıvı (örneğin 1 bardak su) ile yutularak alınmalıdır. Tablet çiğnenmemelidir ve her gün

aynı zamanda alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

HİPERSAR PLUS hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk.)

bulunan hastalarda kullanıldığında böbrek fonksiyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir

(bkz. Bölüm 4.4). HİPERSAR PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin

klerensi < 30 ml/dk.) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

HİPERSAR

PLUS

hafif

orta

derecede

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

dikkatli

kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil olup, günlük maksimum

doz 20 mg’ı aşmamalıdır. Diüretiklerle ve/veya diğer antihipertansif ilaçlarla tedavi gören ve

karaciğer

yetmezliği olan hastalarda kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun

yakın takibi

önerilir.

Şiddetli

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

olmesartan

medoksomil

ilgili

deneyim bulunmamaktadır.

HİPERSAR PLUS ileri derecede karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz ve safra

kesesi tıkanıklığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

HİPERSAR PLUS’ın çocuklar ve 18

yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği

kanıtlanmamıştır. Konu ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara, erişkinler ile aynı kombinasyon dozu önerilir.

4.3.Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) veya diğer sülfonamid

türevli maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür) aşırı duyarlılık.

3/25

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk.).

Tedavisi güç hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları.

Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

HİPERSAR PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek

yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m

) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacim azalması:

Yoğun

diüretik

tedavisi,

tüketiminin

kısıtlanması,

diyare

veya

kusma

nedeniyle

hacim

ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon

olabilir. Bu gibi koşullar HİPERSAR PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonus veya renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı

olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arter stenozu da

dahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi, akut

hipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiyle bağlantılı olmuştur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya tek çalışan böbreğe giden arter stenozu bulunan hastalar, renin-

anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde şiddetli hipotansiyon

ve böbrek yetersizliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

HİPERSAR PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk.) bulunan hastalarda

kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≥

30 ml/dk., < 60 ml/dk.) bulunan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, bu gibi

hastalarda, HİPERSAR PLUS dikkatli uygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit

seviyelerinin

periyodik

olarak

izlenmesi

tavsiye

edilir.

Böbrek

fonksiyonları

bozuk

olan

hastalarda tiyazid diüretikle bağlantılı azotemi olabilir. Böbrek yetmezliği gelişimi belirginleştiği

takdirde

tedavinin

gerekliliği

yeniden

değerlendirilmeli,

gerektiğinde

diüretik

tedavisi

sona

erdirilmelidir. Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda HİPERSAR PLUS

uygulamasıyla ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin

reseptör blokerleri

ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda

hipotansiyon,

senkop,

hiperkalemi

riskinin

arttığı

böbrek

fonksiyonunun

azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına

yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte

kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4/25

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve

böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri

birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Ayrıca, tiyazid

tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişimler, karaciğer yetmezliği veya

progresif karaciğer hastalığı bulunan hastalarda ani hepatik komaya sebep olabilir. Bu nedenle,

hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bulunan hastalarda HİPERSAR

PLUS kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer

vazodilatörlerde

olduğu

gibi,

aortik

veya

mitral

stenoz

obstrüktif

hipertrofik

kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki

eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda HİPERSAR

PLUS kullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin ve oral hipoglisemik

ajanların dozlarının ayarlanması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Klinik olarak belirti vermeyen

diyabet, tiyazid tedavisi sırasında belirginleşebilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu

bilinen istenmeyen etkilerdendir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya

çıkabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik

olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi,

hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısı

niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, zayıflık, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas

ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibi

gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

5/25

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit

alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalarda hipokalemi

riski en yüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

Tersine,

HİPERSAR

PLUS’ın

olmesartan

medoksomil

bileşeni

yoluyla

anjiyotensin-II

reseptörlerindeki (AT

) antagonist etkisinden dolayı, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp

yetersizliği

diyabet

varlığında

hiperkalemi

olabilir.

Risk

altındaki

hastalarda

serum

potasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum

takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbi

ürünler (örneğin heparin) HİPERSAR PLUS ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz.

Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine

dair

kanıt

bulunmamaktadır.

Klorür

eksikliği

genelde

hafiftir

çoğu

zaman

tedavi

gerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu

bulunmaması

durumunda

serum

kalsiyumunu

aralıklı

olarak

hafif

düzeyde

artırabilir.

Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan

önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin,

hipomagneziye

sebep

olabilecek

şekilde

idrarla

magnezyum

atılımını

artırdığı

gösterilmiştir.

Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir.

Lityum:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve tiyazid kombinasyonu içeren diğer tıbbi ürünlerde

olduğu gibi, HİPERSAR PLUS ve lityumun aynı anda uygulanması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm

4.5).

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir

durumlarda,

olmesartan

alan

hastalarda

ilaca

başlandıktan

sonra

birkaç

yıllar

arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo

kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hasta

olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksa

olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan

sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog)

görüşünün alınması düşünülmelidir.

Akut miyop ve sekonder dar açılı glokom:

Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, kısa süreli akut miyop ve akut dar açılı glokom ile

sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yol açabilir. Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya

başlaması veya oküler ağrı içerir ve bu sempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya

haftalar içinde ortaya çıkar. Akut dar açılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol

açabilir. Primer tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir.

İntraoküler

basınç

kontrol

altına

alınamazsa

acil

tıbbi

cerrahi

tedavileri

başvurulması

6/25

düşünülebilir. Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik

bir risk faktörü olabilir.

Etnik farklılıklar:

Bütün diğer anjiyotensin II antagonistlerinde olduğu gibi, olmesartan medoksomilin kan basıncını

düşürme etkisi siyahi hastalarda siyahi olmayan hastalara göre biraz daha düşüktür; bunun

muhtemel sebebi hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşük renin durumu prevalansının daha

yüksek olmasıdır.

Anti-doping test:

Hidroklorotiyazid içermesinden dolayı bu ürün anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden

olabilir.

Gebelik:

Gebelik esnasında anjiyotensin II antagonistlerine başlanmamalıdır. Anjiyotensin II antagonisti

tedavinin

sürdürülmesinin

gerekli

olduğu

düşünülmedikçe,

hamile

kalmayı

planlayan

hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif

antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri

ile yapılan tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır

(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğerleri:

Genel arteriyosklerozda, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı bulunan

hastalarda, aşırı kan basıncı düşmesinin miyokardiyal enfarktüse veya inmeye sebep olma riski

her zaman vardır.

Alerji veya bronşiyal astım geçmişi bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı

duyarlılık

reaksiyonları

olabilir,

fakat

geçmişi

bulunan

hastalarda

olasılık

daha

yüksektir.

Tiyazid diüretiklerin kullanımıyla, sistemik lupus eritematozus şiddetlenmesi veya aktivasyonu

rapor edilmiştir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği veya

glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Olmesartan medoksomil ve Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

Lityum:

Lityumun

anjiyotensin

dönüştürücü

enzim

inhibitörleriyle

nadiren

anjiyotensin

antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü

artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun

sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, HİPERSAR PLUS ve lityumun

7/25

birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılması mutlaka

gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirir

Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar:

NSAİİ’ler (yani asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ’ler)

tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Böbrek

fonksiyonu

zayıf

olan

bazı

hastalarda

(örneğin

dehidrate

hastalar

böbrek

fonksiyonu

zayıf

olan

yaşlı

hastalar),

siklo-oksijenaz

enzimini

inhibe

eden

ajanların

anjiyotensin II antagonistlerin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına

(genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) neden

olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar

yeterince hidrate edilmeli ve ilaçların birlikte uygulanmasına başlanmasını takiben periyodik

olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Birlikte kullanımı dikkate alınması gerekenler

Amifostin

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı takdirde HİPERSAR PLUS’ın kan

basıncı düşürücü etkisi artabilir.

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar

Ortostatik hipotansiyon potansiyelize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik

çalışma

verileri,

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminin

(RAAS),

ADE-inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek

fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu

göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Renin-anjiyotensin

sistemini

etkileyen

diğer

tıbbi

ürünlerin

kullanımıyla

ilgili

deneyimler,

potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum destekleyici ajanların, potasyum içeren ve sofra tuzu

yerine kullanılan ürünlerin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin

8/25

(örneğin heparin, ADE-inhibitörleri) bu ilaçla birlikte kullanımının serum potasyum düzeylerinde

artışlara yol açabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi bir

ürün HİPERSAR PLUS ile birlikte reçete edilecekse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi

önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi ayırıcı maddesi kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın

sistemik maruziyetini ve pik plazma konsantrasyonunu azaltır ve t

’yi düşürür. Olmesartan

medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisini

azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce

uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2)

Ek bilgiler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımının

bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin

farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte sağlıklı deneklerde uygulanması bu bileşenlerin

farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

klinik açıdan anlamlı herhangi bir

in vitro

inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçan sitokrom P450

aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyici etkisi minimal

düzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize

edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler,

laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da

salisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyum atılımını artırıcı

etkisi

(bkz.

Bölüm

4.4)

potansiyelize

olabilir.

nedenle,

bunların

birlikte

kullanılması

önerilmez.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirir

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikler, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine

neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum

düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

9/25

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini azaltır.

Dijital glikozidleri:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalle indüklenen kardiyak aritmilerin

başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

HİPERSAR PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijital

glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi)

indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere)birlikte uygulandığında,

serum potasyum düzeylerinin

ve EKG’nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemi

torsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

-Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

-Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

-Bazı

antipsikotikler

(örneğin

tiyoridazin,

klorpromazin,

levomepromazin,

trifluoperazin,

siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

-Diğerleri

(örneğin

bepridil,

sisaprid,

difemanil,

eritromisin

halofantrin,

mizolastin,

pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Non depolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin tübokürarin):

Hidroklorotiyazid, non depolarizan iskelet kası gevşeticilerin

etkisini potansiyelize edebilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin atropin, biperiden):

Gastrointestinal

motiliteyi

mide

boşaltım

hızını

azaltarak

tiyazid

grubu

diüretiklerin

biyoyararlanımını artırır.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozunun ayarlanması

gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski

nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Vazopresör aminler (örneğin noradrenalin):

Vazopresör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiyazid

serum

ürik

asit

düzeyini

yükseltebildiğinden,

ürikozürik

tıbbi

ürünlerin

dozlarının

ayarlanması

gerekebilir.

Probenesid

sulfinpirazonun

dozlarının

artırılması

gerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivite reaksiyonlarının

insidansını artırabilir.

10/25

Amantadin:

Tiyazidler amantadininin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler

sitotoksik

tıbbi

ürünlerin

böbrekler

yoluyla

atılımını

azaltabilir

bunların

miyelosüpresif etkilerini potansiyelize edebilir.

Salisilatlar:

Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir

sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili

istisnai vakalar bildirilmiştir.

Siklosporin

Siklosporinle

birlikte

uygulanan

tedavi,

hiperürisemi

tipi

komplikasyonların

riskini

artırabilir.

Tetrasiklinler

Tetrasiklinlerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, tetrasiklinle indüklenen üre düzeylerinin

yükselmesi riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi (Bkz. 4.3)

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebeliğin ilk trimesteri süresince kullanımı önerilmez

(bkz.

Bölüm

4.4).

Anjiyotensin

reseptör

antagonistlerinin

kullanımı,

gebeliğin

trimesterleri süresince kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan medoksomil:

Anjiyotensin II antagonistlerinin gebeliğin ilk trimesteri boyunca kullanılmaması önerilir (bkz.

Bölüm 4.4). Anjiyotensin II antagonistleri kullanımı gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin

trimesterinde

ADE-inhibitörlerine

maruziyet

ilgili

teratojenite

riskinin

epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez. Her ne

kadar

anjiyotensin

antagonistleriyle

ilişkili

risk

ilgili

kontrollü

epidemiyolojik

veri

bulunmasa da, bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptör blokör

tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte

kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere

11/25

geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi derhal

durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin

ikinci

üçüncü

trimesterinde

anjiyotensin

antagonist

tedavisinin,

insanlarda

fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği) ve

neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir

(Ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında,

böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından takip

edilmelidir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelik

döneminde,

özellikle

trimesterde

hidroklorotiyazid

kullanımıyla

elde

edilen

deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2.

ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüs ve

yeni doğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere neden

olabilir.

Plazma hacminde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde

yararlı

etkisi

olmadığı

takdirde,

gestasyonel

ödem,

gestasyonel

hipertansiyon

preeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Diğer

tedavilerin

kullanılamadığı

nadir

durumlar

haricinde,

gebe

kadınlardaki

esansiyel

hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Olmesartan medoksomil:

HİPERSAR PLUS kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde HİPERSAR

PLUS

kullanımı

önerilmez.

Özellikle

yenidoğan

veya

prematüre

bebeklerin

emzirilmesi

sırasında,

laktasyon

döneminde

daha

güvenlilik

profiline

sahip,

alternatif

tedaviler

kullanılması önerilir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek

tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

Anne sütüyle beslenme sırasında HİPERSAR PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme

sırasında

HİPERSAR

PLUS

kullanılması

durumunda,

mümkün

olduğunca

düşük

tutulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde yeterli data yoktur.

12/25

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HİPERSAR PLUS’ın araba ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır.

Antihipertansif tedavisi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, bu reaksiyon

verme kabiliyetini zayıflatabilir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

HİPERSAR PLUS tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2.9),

sersemlik (%1.9) ve yorgunluk hissidir (%1.0).

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek hacim azalmasına neden olabilir veya

şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

20/12.5

veya

20/25

dozlarında

olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

kombinasyonlarıyla tedavi edilen 1155 hastanın ve plaseboyla tedavi edilen 466 hastanın katıldığı

21 aya kadar süren klinik araştırmalarda, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon

tedavisinde advers reaksiyonların genel sıklığı plasebodakine benzerdi. Advers reaksiyonlara

bağlı olarak tedavinin kesilmesi de, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid 20/12.5 mg - 20/25

(%2)

plasebo

(%3)

gruplarında

benzerdi.

Olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

tedavisinde advers reaksiyonların plaseboya göre genel sıklığının 75 yaş ve üzeri hastalarda

sersemlik sıklığının biraz artmasına rağmen, yaş (< 65 yaşa karşı ≥ 65 yaş), cinsiyet veya ırkla

ilgili olmadığı görülmüştür.

HİPERSAR PLUS’ın güvenilirliği, yüksek doz kombinasyon olan 40 mg/12.5 mg ve 40 mg/25

mg’lık

dozlarda

olmesartan

medoksomil

birlikte

hidroklorotiyazid

alan

3709

hastanın

katıldığı klinik çalışmalarda incelenmiştir.

HİPERSAR PLUS ile yapılan klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan

raporlarda görülen advers reaksiyonlar ile ilacın içerdiği etkin maddeler olmesartan medoksomil ve

hidroklorotiyazidin bilinen güvenlilik profillerine dayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda

özetlenmiştir.

Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10);

Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); Seyrek (≥ 1/10.000 ila <

1/1.000); Çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA

Sistem Organ Sınıfı

Advers reaksiyonlar

Sıklık

Hipersar Plus

Olmesartan

HCTZ

Enfeksiyon

enfestasyonlar

Tükürük bezi iltihabı

Seyrek

lenf

sistemi

hastalıkları

Aplastik anemi

Seyrek

Kemik iliği depresyonu

Seyrek

Hemolitik anemi

Seyrek

Lökopeni

Seyrek

13/25

Nötropeni/ Agranülositoz

Seyrek

Trombositopeni

Yaygın olmayan

Seyrek

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Anaflaktik reaksiyonlar

Yaygın olmayan

Yaygın

olmayan

Metabolizma

beslenme hastalıkları

Anoreksi

Yaygın

olmayan

Glikozüri

Yaygın

Hiperkalsemi

Yaygın

Hiperkolesterolemi

Yaygın

olmayan

Çok yaygın

Hiperglisemi

Yaygın

Hiperkalemi

Seyrek

Hipertrigliseridemi

Yaygın

olmayan

Yaygın

Çok yaygın

Hiperürisemi

Yaygın

olmayan

Yaygın

Çok yaygın

Hipokloremi

Yaygın

Hipokloremik alkalosis

Çok seyrek

Hipokaliemi

Yaygın

Hipomagnezemi

Yaygın

Hiponatremi

Yaygın

Hiperamilazemi

Yaygın

Psikiyatrik hastalıklar

Apati

Seyrek

Depresyon

Seyrek

Huzursuzluk

Seyrek

Uyku bozuklukları

Seyrek

Sinir sistemi

hastalıkları

Konfüzyon

Yaygın

Konvülsiyon

Seyrek

Bilinç bozukluğu (örneğin

bilinç kaybı gibi)

Seyrek

Sersemlik /baş dönmesi

Yaygın

Yaygın

Yaygın

Baş ağrısı

Yaygın

Yaygın

Seyrek

İştahsızlık

Yaygın

olmayan

Parestezi

Seyrek

Postural sersemlik

Yaygın

olmayan

Somnolans

Yaygın

olmayan

Senkop

Yaygın

olmayan

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısı azalması

Seyrek

Geçici bulanık görme

Seyrek

14/25

Varolan

miyopun

kötüleşmesi

Yaygın

olmayan

Akut

miyop

sekonder

dar açılı glokom

Bilinmiyor

Ksantopsi

Seyrek

Kulak

kulak

hastalıkları

Vertigo

Yaygın

olmayan

Yaygın olmayan

Seyrek

Kardiyak hastalıklar

Anjina pektoris

Yaygın olmayan

Kardiyak aritmi

Seyrek

Palpitasyonlar

Yaygın

olmayan

Vasküler hastalıklar

Embolizm

Seyrek

Hipotansiyon

Yaygın

olmayan

Seyrek

Nekrotizan damar iltihabı

(vaskülit, kütanöz vaskülit)

Seyrek

Ortostatik hipotansiyon

Yaygın

olmayan

Yaygın

olmayan

Tromboz

Seyrek

Solunum, göğüs

hastalıkları ve

mediastinal hastalıklar

Bronşit

Yaygın

Öksürük

Yaygın

olmayan

Yaygın

Dispne

Seyrek

Interstisyel pnömoni

Seyrek

Farenjit

Yaygın

Pulmoner ödem

Seyrek

Respiratuvar distres

Yaygın

olmayan

Rinit

Yaygın

Gastrointestinal

hastalıklar

Abdominal ağrı

Yaygın

olmayan

Yaygın

Yaygın

Konstipasyon

Yaygın

Diyare

Yaygın

olmayan

Yaygın

Yaygın

Dispepsi

Yaygın

olmayan

Yaygın

Gastrik iritasyon

Yaygın

Gastroenterit

Yaygın

Meteorizm

Yaygın

Bulantı

Yaygın

olmayan

Yaygın

Yaygın

Pankreatit

Seyrek

Paralitik ileus

Çok seyrek

Kusma

Yaygın

olmayan

Yaygın olmayan

Yaygın

15/25

Sprue-benzeri

enteropati

(bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek

Hepato-bilier

hastalıklar

Akut kolesistit

Seyrek

Sarılık

(intrahepatik

kolestatik sarılık)

Seyrek

Deri ve deri altı doku

hastalıkları

Alerjik dermatit

Yaygın olmayan

Anaflaktik

cilt

reaksiyonları

Seyrek

Anjiyonörotik ödem

Seyrek

Seyrek

Kutanöz

lupus

eritematozus

benzeri

reaksiyonlar

Seyrek

Egzama

Yaygın

olmayan

Eritem

Yaygın

olmayan

Eksantem

Yaygın olmayan

Fotosensitivite

reaksiyonları

Yaygın

olmayan

Pruritus (kaşıntı)

Yaygın olmayan

Yaygın

olmayan

Purpura

Yaygın

olmayan

Döküntü

Yaygın

olmayan

Yaygın olmayan

Yaygın

olmayan

Lupus

eritematozus’un

tekrar aktivasyonu

Seyrek

Toksik epidermal nekroliz

Seyrek

Ürtiker

Seyrek

Yaygın olmayan

Yaygın

olmayan

Kas-iskelet

bozuklukları, bağ doku

ve kemik hastalıkları

Artralji

Yaygın

olmayan

Artrit

Yaygın

Sırt ağrısı

Yaygın

olmayan

Yaygın

Kas spazmı

Yaygın

olmayan

Seyrek

Kas zayıflığı

Seyrek

Miyalji

Yaygın

olmayan

Yaygın olmayan

Kol ve bacaklarda ağrı

Yaygın

olmayan

Parezi

Seyrek

İskelet ağrısı

Yaygın

Böbrek

idrar

yolu

hastalıkları

Akut böbrek yetmezliği

Seyrek

Seyrek

Hematüri

Yaygın

olmayan

Yaygın

16/25

İnterstisyel nefrit

Seyrek

Böbrek yetmezliği

Seyrek

Böbrek disfonksiyonu

Seyrek

İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın

Üreme

sistemi

meme hastalıkları

Erektil disfonksiyon

Yaygın

olmayan

Yaygın

olmayan

Genel

bozukluklar

uygulama

bölgesine

ilişkin hastalıklar

Asteni

Yaygın

Yaygın olmayan

Göğüs ağrısı

Yaygın

Yaygın

Yüzde ödem

Yaygın olmayan

Yorgunluk

Yaygın

Yaygın

Ateş

Seyrek

İnfluenza

benzeri

semptomlar

Yaygın

Letarji

Seyrek

Keyifsizlik

Seyrek

Yaygın olmayan

Ağrı

Yaygın

Periferal ödem

Yaygın

Yaygın

Güçsüzlük

Yaygın

olmayan

Araştırmalar

Alanin

aminotransferaz

artışı

Yaygın

olmayan

Aspartat

aminotransferaz

artışı

Yaygın

olmayan

Kandaki

kalsiyum

düzeyinde artış

Yaygın

olmayan

Kandaki

kreatinin

düzeyinde artış

Yaygın

olmayan

Seyrek

Yaygın

Kandaki

kreatinin

fosfokinaz düzeyinde artış

Yaygın

Kandaki glukoz düzeyinde

artış

Yaygın

olmayan

Kandaki

hematokrit

düzeyinde azalma

Seyrek

Kandaki

hemoglobin

düzeyinde azalma

Seyrek

Kandaki

lipid

düzeyinde

artış

Yaygın

olmayan

Kandaki

potasyum

düzeyinde azalma

Yaygın

olmayan

Kandaki

potasyum

düzeyinde artış

Yaygın

olmayan

Kandaki

üre

düzeyinde

artış

Yaygın

olmayan

Yaygın

Yaygın

Kan üresinde azot artışı

Seyrek

Kandaki

ürik

asit

düzeyinde artışı

Seyrek

17/25

Gama

glutamil

transferaz

düzeyinde artış

Yaygın

olmayan

Hepatik enzimlerde artış

Yaygın

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla zamansal ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz

vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr

<http://www.titck.gov.tr/> ; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

35 99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

HİPERSAR PLUS aşırı dozunun tedavisinin etkileriyle ilgili spesifik bilgiler mevcut değildir.

Hasta

yakından

izlenmeli,

tedavi

semptomatik

destekleyici

olmalıdır.

Tedavi

yönetimi,

yutmanın başladığı zamana ve belirtilerin şiddetine bağlıdır. Önerilen önlemler arasında kusturma

ve/veya

gastrik

lavaj

bulunur.

Aşırı

tedavisinde

aktif

kömür

yararlı

olabilir.

Serum

elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon meydana gelirse, hasta sırt üstü

yatırılmalı ve derhal tuz ve hacim takviyeleri yapılmalıdır.

Olmesartan doz aşımının en muhtemel belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir,

fakat bradikardi de ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidle doz aşımı, aşırı diürezden kaynaklanan

elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidrasyonla bağlantılıdır. En sık görülen

doz aşımı belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya

dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımına bağlı

kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyalizde kullanımıyla ilgili bir bilgi yoktur.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler

ATC Kodu: C09DA08

Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler

HİPERSAR PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ile bir

tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu,

18/25

ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksek

derecede düşürür.

Günde tek doz HİPERSAR PLUS, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir

şekilde azaltılmasını sağlar.

Olmesartan

medoksomil

oral

olarak

aktif,

selektif

anjiyotensin

reseptörü

(tip

antagonistidir.

Anjiyotensin

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminin

primer

vazoaktif

hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II’nin

etkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron

sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyak

uyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II’nin, vasküler düz

adrenal

dahil

dokulardaki

reseptörüne

bağlanmasını

bloke

ederek

vazokonstriktör ve aldosteron salgılanmasını arttırıcı etkisini bloke eder. Olmesartanın etkisi,

anjiyotensin

sentezinin

kaynağından

veya

yolundan

bağımsızdır.

Anjiyotensin

reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif blokajı, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I

ve II konsantrasyonlarında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar düşüşe

yol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli

bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veya

tedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün

bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki doza

benzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra

gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8

hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2

diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447

hastada

olmesartan

tedavinin

mikroalbüminüri

başlangıcını

geciktirip

geciktirmeyeceği

araştırılmıştır.

Ortalama

yıllık

takip

süresi

sırasında

hastalar,

ADE-inhibitörleri

veya

ARB’ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan

lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu risk

azalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8.2’sinde

(2160

hastanın

178’i)

plasebo

grubundaki

hastaların

%9.8’inde

(2139

hastanın

210’u)

mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4.3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4.2)

hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebo

tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0.7) - 3 hasta (%0.1)),

19/25

ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0.6) - 8 hasta (%0.4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü

(17 hasta (%0.8) - 26 hasta (%1.2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0.5) - 12

hasta (%0.5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek

ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1.2) - 15 hasta

(%0.7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması

(ORIENT) 577

randomize Japon ve Çin bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastalarında

olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3.1

yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ek

olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41.1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45.4) birincil

birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre , son

evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0.97 (%95 CI 0.75 -

1.24); p=0.791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40

hastada (%14.2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18.7) meydana gelmiştir. Birleşik

kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3.5) karşı 3 plasebo alan (%1.1)

hastada kardiyovasküler ölüm, 19’a (%6.7) karşı 20 (%7.0) hastada genel mortalite, 8’e (%2.8)

karşı 11 (%3.9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3’e (%1.1) karşı 7 (%2.5)hastada ölümcül

olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması

tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşık

eşdeğer miktarlarda

artırarak

renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler.

Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteron

salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybını artırır ve

serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron bağı anjiyotensin II ile sağlanır ve bu nedenle de

bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyazid diüretiklerle

bağlantılı

potasyum

kaybını

tersine

çevirme

eğilimi

gösterir.

Hidroklorotiyazidle,

diürez

başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve en önemli etki de yaklaşık 4 saat sonra olur, etki ise

yaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik

araştırmalar

göstermiştir

hidroklorotiyazidle

uzun

süreli

tedavi

kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlik

Olmesartan

medoksomil

hidroklorotiyazid

kombinasyonu,

basıncında

ilave

düşüşler

sağlar ve bu düşüşler de genelde her bir bileşenin dozuyla artar. Havuzlanmış plasebo kontrollü

araştırmalarda,

20/12.5

20/25

olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

kombinasyonları, plasebo çıkarıldıktan sonra sırasıyla 12/7 mm Hg ve 16/9 mm Hg’lik ortalama

diastolik/sistolik

basıncı

düşüşlerine

sebep

olmuştur.

Yaşın

cinsiyetin,

olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisine cevap üzerinde klinik açıdan ilgili bir

etkisi olmamıştır.

20/25

Olmesartan medoksomil 20 mg’lık monoterapi ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda

12.5 ve 25 mg hidroklorotiyazid uygulaması, 24 saatlik diastolik/sistolik kan basınçlarında,

olmesartan medoksomil monoterapi taban çizgisine nazaran, ambülatör kan basıncı izlemesiyle

yapılan ölçümlere göre sırasıyla 7/5 mm Hg ve 12/7 mm Hg’lik ilave düşüşlere neden olmuştur.

Taban

çizgisine

nazaran,

geleneksel

yöntemle

yapılan

ölçümlere

göre

ilave

ortalama

sistolik/diastolik kan basıncı düşüşleri sırasıyla 11/10 mm Hg ve 16/11 mm Hg’ydi.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinin etkinliği uzun süreli (bir yıl)

tedavi boyunca korunmuştur. Aynı zamanda uygulanan hidroklorotiyazid tedavisinin varlığında

veya yokluğunda olmesartan medoksomil tedavisinin kesilmesi , hipertansiyonun geri dönmesine

sebep olmamıştır.

Sabit

dozlu

olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

kombinasyonunun

mortalite

kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II-reseptör blokeriyle kombine

kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

son-organ

hasarı

birlikte

seyreden

diyabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik

nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

çalışmalar

renal

ve/veya

kardiyovasküler

sonuçlar

sonlanımlar

veya

mortalite

üzerinde

anlamlı

yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de

anlamlıdır.

nedenle

ADE-inhibitörleri

anjiyotensin

reseptör

blokerleri,

diyabetik

nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren

Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip

2 diyabetes mellitus hastalarında standart ADE- inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör

blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur.

Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi

de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi,

hipotansiyon

renal

disfonksiyon)

aliskiren

grubunda

plasebo

grubuna

göre

daha

sık

bildirilmiştir.

21/25

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan

medoksomil

ilaçtır.

Olmesartan

medoksomil

gastrointestinal

kanaldan

absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kanda esterazlarla farmakolojik olarak

aktif metabolit olan olmesartana hızla dönüşür. Plazmada veya atılım ürünlerinde değişikliğe

uğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir. Bir

tablet formülasyonundan olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25.6 olmuştur.

Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C

maks

), olmesartan medoksomil oral

dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a

kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Gıdaların

olmesartanın

biyoyararlanımı

üzerinde

minimum

etkisi

vardır

nedenle

olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan ilgili, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid:

Olmesartan

medoksomil

hidroklorotiyazidin

kombinasyon

halinde

oral

dozundan

sonra

ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C

maks

), yaklaşık 1 . 5 - 2 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan

plazma

proteinine

yüksek

oranda

bağlanır

(%99.7),

fakat

olmesartan

aynı

zamanda uygulanan diğer yüksek oranda bağlı etkin maddeler arasındaki, klinik açıdan önemli

proteine

bağlanma

düzeyindeki

etkileşim

potansiyeli

düşüktür

(olmesartan

medoksomil

varfarin arasındaki, klinik açıdan önemli bir etkileşimin olmaması ile doğrulanır). Olmesartanın

kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasından sonra ortalama

dağılım hacmi düşüktür (16 – 29 L).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, plazmada %68 proteine bağlıdır ve görünür dağılım hacmi 0.83–1.14 L/kg’dir.

Biyotransformasyon:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1.3 L/saatti (CV, %19) ve karaciğer

kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştı.

C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oral

dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16’sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, doz

uygulamasından sonraki 24 saat içinde) ve geri kazanılan radyoaktivitenin geri kalanı feçesle

atılır.

%25.6

sistemik

biyoyararlanıma

dayanarak,

absorbe

edilen

olmesartan

böbrek

(yaklaşık %40), hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık %60) atılarak temizlenir. Tüm geri

kazanılan

radyoaktivite

olmesartan

olarak

tanımlanmıştır.

Başka

önemli

metabolit

teşhis

22/25

edilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik

geri

dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyük

kısmı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir

(bkz. Bölüm 4.3).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve tamamına yakını değişmeden idrarla atılır.

Eliminasyon:

Olmesartan Medoksomil:

Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10-15 saat

arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk 5 dozdan sonra ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanan doz

uygulamasından sonra başka bir akümülasyon görülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık 0.5-

0.7 L/saattir ve dozdan bağımsızdır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazidin oral dozunun yaklaşık %60’ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde

elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250 – 300 ml/dk.’dir. Terminal eliminasyon yarı

ömrü 10–15 saattir.

Hipersar Plus:

Hidroklorotiyazidin sistemik yararlılığı olmesartan ile birlikte kullanıldığında

%20 düşer. Ancak bu önemsiz düşüş herhangi bir klinik sonuca neden olmaz. Olmesartanın

kinetiği, hidroklorotiyazidle birlikte kullnılmaktan etkilenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlı

hastalarda (65-75 yaş) yaklaşık %35, çok yaşlı hastalarda (≥ 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz.

Bölüm 4.2).

Sınırlı verilere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç

sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında düşüktür.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere

nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %62, %82 ve %179

artmıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin yarılanma ömrü uzar.

Karaciğer yetmezliği:

Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği

bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla %6 ve %65 daha yüksek

olmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve orta karaciğer

yetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartan fraksiyonu sırasıyla

%0.26, %0.34 ve %0.41 olmuştur. Orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda tekrarlı

dozlamanın ardından, olmesartan ortalama EAA değeri, sağlıklı kontrol grubuna göre yaklaşık

%65 daha yüksektir. Olmesartan ortalama C

maks

değerleri, karaciğer yetmezliği olan bireylerde

23/25

ve sağlıklı bireylerde benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda olmesartan

medoksomil değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

Karaciğer yetmezliği hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

İlaç etkileşimleri:

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde

eşzamanlı uygulanması C

maks

değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA’sınde %39 azalma ile

sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında

maks

değerlerinde

sırasıyla

azalma

olmak

üzere

daha

etki

gözlemlenmiştir.

Olmesartanın

eliminasyon

yarı

ömrü

eşzamanlı

olarak

veya

kolesevelam

hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).

5.3.

Klinik öncesi güvenlik verileri

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının toksik potansiyeli, sıçanlarda ve

köpeklerde 6 aya kadar tekrarlamalı doz oral toksisite araştırmalarında değerlendirilmiştir. Bu

sınıftaki

diğer

tıbbi

ürünlerde

ise,

toksikolojik

hedef

organ

böbrektir.

Olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

kombinasyonu

fonksiyonel

renal

değişiklikleri

(serum

üre

nitrojeninde ve serum kreatininde artışlar) artmıştır. Yüksek dozajlar, muhtemelen renal bir

hemadinamik değişim vasıtasıyla (tübüler hipoksi ve tübüler hücre dejenerasyonuyla birlikte

hipotansiyondan kaynaklanan düşük renal perfüzyon) sıçanların ve köpeklerin böbreklerinde

tübüler

dejenerasyon

rejenerasyona

sebep

olmuştur.

Olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

kombinasyonu,

ayrıca,

alyuvar

parametrelerinde

(eritrosit,

hemoglobin ve hematokrit) bir düşüşe ve kalp ağırlığında azalmaya sebep olmuştur.

Bu etkiler diğer AT

reseptörü antagonistleri ve ADE-inhibitörleri için de gözlenmiştir ve yüksek

olmesartan

medoksomil

dozajlarının

farmakolojik

etkisiyle

indüklendiği

tavsiye

edilen

terapötik dozlarda insanlarla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

İçeriğindeki her bir bileşenin ve kombinasyonun kullanıldığı genotoksisite araştırmaları, klinik

açıdan ilgili genotoksik bir aktiviteye ait herhangi bir belirti ortaya koymamıştır.

olmesartan

medoksomil

hidroklorotiyazid

kombinasyonunun

kanserojen

potansiyeli

araştırılmamıştır, çünkü klinik kullanım koşullarında iki münferit bileşen için ilgili kanserojen

etkilere dair bir kanıt yoktur.

Olmesartan

medoksomil/hidroklorotiyazid

kombinasyonlarıyla

tedavi

edilen

farelerde

veya

sıçanlarda teratojenite kanıtı yoktur. Bu sınıf bir tıbbi üründen beklendiği gibi, gebelik sırasında

olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edildiklerinde sıçanlarda

fetal toksisite gözlenmiştir (önemli derecede azalan fetal vücut ağırlıklarıyla kanıtlanır) (bkz.

Bölüm 4.3 ve 4.6).

24/25

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalize selüloz

Düşük substitüye hidroksipropilselüloz

Laktoz monohidrat

Hidroksipropilselüloz

Magnezyum stearat

Film kaplama

Hidroksipropilmetilselüloz

Talk

Titanyum dioksit (E 171)

Demir (III) oksit sarısı (E172)

Demir (III) oksit kırmızısı (E172)

6.2.

Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3.

Raf ömrü

36 ay.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/alüminyum laminat blister

28 ve 84 film kaplı tabletli ambalajlar.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. adına

Ufsa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4

Maslak Office Building Kat: 7-8

25/25

34485 Maslak, Sarıyer/İSTANBUL

Tel.: 0 212 467 11 11

Fax.: 0 212 467 12 12

8.

RUHSAT NUMARASI

124/13

9.

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.02.2008

Ruhsat yenileme tarihi: 03.04.2014

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ