HARVONI

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • HARVONI 90 MG/400 MG 28 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • HARVONI 90 MG/400 MG 28 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • sofosbuvir ve ledipasvir

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8698760090120
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 18-08-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

ilaç

izlemeye

tabidir.

üçgen

yeni

güvenlilik

bilgisinin

hızlı

olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları

TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl

raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HARVONI

90 mg/400 mg film kaplı tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Her film kaplı tablet 90 mg ledipasvir ve 400 mg sofosbuvir içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz (monohidrat olarak)

156,8 mg

Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake

261 mikrogram

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “7985” damgası bulunan 19 mm x 10 mm boyutunda,

turuncu renkte, elmas şeklinde film kaplı tablet.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

HARVONI, yetişkinlerde kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz.

bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

HCV genotip spesifik aktivite için bkz. bölüm 4.4 ve 5.1

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

HARVONI tedavisi, KHC hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlanmalı

ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HARVONI önerilen dozu günde bir kez yemekle veya aç karnına alınan bir tablettir (bkz.

bölüm 5.2).

Tablo 1: HARVONI ile belirli alt gruplarda tedavi süresi ve ribavirin ile birlikte

kullanım önerileri

Hasta Populasyonu

(HIV ile ko-enfekte olan hastaları

da içerir)

Tedavi ve süre

Genotip 1,4,5 veya genotip 6 KHC olan hastalar

Sirozsuz hastalar

12 hafta boyunca HARVONI.

Tedavi almamış genotip 1 enfeksiyonlu

hastalarda 8 haftalık tedavi düşünülebilir. (bkz.

bölüm 5.1, ION-3 çalışması).

Kompanse sirozlu hastalar

hafta boyunca HARVONI + ribavirin

veya

24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin'siz).

12 hafta boyunca HARVONI (ribavirin'siz)

tedavisi düşük klinik progresyon riski olan ve

müteakip yeniden tedavi opsiyonu olan hastalar

için düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Sirozu olmayan veya kompanse

sirozlu, karaciğer transplantasyonu

yapılan hastalar

12 hafta boyunca HARVONI + ribavirin

(bkz.

bölüm 5.1).

12 hafta (sirozu olmayan hastalar) veya 24 hafta

(sirozlu hastalar) boyunca HARVONI

(ribavirin’siz) tedavisi ribavirin'e uygun

olmayan veya intoleransı olan hastalar için

düşünülebilir.

Transplantasyon durumuna

bakılmaksızın dekompanse sirozlu

hastalar

12 hafta boyunca HARVONI + ribavirin

(bkz.

bölüm 5.1).

24 hafta boyunca HARVONI (ribavirin’siz)

tedavisi Ribavirin'e uygun olmayan veya

intoleransı olan için düşünülebilir.

Genotip 3 KHC Hastaları

Kompanse sirozlu ve/veya daha

önceki tedavileri başarısız hastalar

24 hafta boyunca HARVONI + ribavirin

(bkz.

bölüm 4.4 ve 5.1).

Ağırlık bazlı ribavirin (< 75 kg = 1,000 mg ve ≥ 75 kg = 1,200 mg), yemekle birlikte iki bölünmüş

doz halinde oral olarak uygulanmaktadır.

Dekompanse sirozlu hastalarda önerilen ribavirin dozu için aşağıda tablo 2’ye bakınız.

Tablo 2: Dekompanse sirozlu hastalarda HARVONI ile uygulandığında ribavirin doz

kılavuzu

Hasta

Ribavirin dozu*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) Sınıf B

transplantasyon öncesi siroz

Ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000 mg ve

≥ 75 kg hastalar için 1,200 mg

CPT Sınıf C transplantasyon öncesi siroz

CPT Sınıf B veya C transplantasyon sorası

siroz

Dekompanse sirozlu hastalarda ribavirin

bölünmüş günlük doz halinde 600 mg’lık

başlangıç dozu 600 mg’dır, iyi tolere edilirse,

doz maksimum 1,000/1,200 mg’a kadar titre

edilebilir (ağırlığı <75 kg hastalar için 1,000

mg ve ≥ 75 kg hastalar için 1,200 mg).

Başlangıç dozu iyi tolere edilmezse,

hemoglobin seviyeleri temel alınarak klinik

olarak belirtildiği üzere doz azaltılmalıdır.

* - Eğer tolerabilite nedeniyle ribavirin’in daha normalize dozuna (ağırlık ve renal fonsiyon ile)

ulaşılamazsa, nüks riskini minimize etmek için 24 hafta HARVONI + ribavirin düşünülmelidir.

HARVONI’ye ribavirin eklendiğinde, ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Günlük 1,000-1,200 mg alan hastalarda ribavirin dozu uyarlaması

HARVONI ribavirin ile birlikte uygulanır ve hasta ribavirin ile ilgili olabilecek ciddi advers

reaksiyon yaşarsa, uygun durumda advers reaksiyon hafifleyene veya reaksiyonun şiddeti

azalana

kadar

ribavirin

dozu

değiştirilmeli

veya

kesilmelidir.

Tablo 3’de,

hastanın

hemoglobin konsantrasyonuna ve kardiyak durumuna bağlı olarak doz modifikasyonları ve

kesilmesi için kılavuzlar sunulmaktadır.

Tablo 3: HARVONI ile birlikte uygulama için ribavirin doz modifikasyonu kılavuzu

Laboratuvar değerleri

Aşağıdaki durumda

ribavirin dozunu

600 mg/gün olarak azaltın:

Aşağıdaki durumda

ribavirin kullanımını

kesin:

Kardiyak hastalığı olmayan

hastalarda hemoglobin

<10 g/dL

<8,5 g/dL

Stabil kardiyak hastalık geçmişi

olan hastalarda hemoglobin

4 haftalık tedavi süresinde

hemoglobinde ≥ 2 g/dL

düşüş

4 hafta boyunca düşük

doz verilmesine rağmen

< 12 g/dL

laboratuvar

anormalliği

veya

klinik

manifestasyon

nedeniyle

ribavirin

verilmediyse,

günlük

600 mg

ribavirini

yeniden

başlatmak

daha

sonra

dozu

günlük

800 mg’a

çıkarmak denenebilir. Ancak ribavirinin başlangıçta belirlenen doza (günlük 1000 mg ila

1200 mg) arttırılması önerilmez.

Uygulama şekli:

Film kaplı tablet oral kullanım içindir. Hastalar yiyecekle beraber veya tek başına tableti

bütün halde yutmaları konusunda yönlendirilmelidir. Acı tadı nedeniyle film kaplı tabletin

çiğnenmemesi veya parçalanmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Dozun alınmasından sonraki 5 saat içinde hasta kustuğunda, hastaya ilave bir tablet alması

gerektiği talimatı verilmelidir. Dozun alınmasından sonraki 5 saatten daha uzun bir süre sonra

kusma olursa, başka doza gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1).

Bir doz unutulduğunda ve normal ilaç alma zamanının üzerinden en fazla 18 saat geçmişse,

hastalara tableti mümkün olan en kısa sürede almaları ve daha sonraki dozu da normal

zamanda almaları talimatı verilmelidir. İlaç alma zamanı üzerinden 18 saatten daha uzun bir

süre geçtiğinde, hastalara beklemeleri ve sonraki dozu normal zamanda almaları gerektiği

talimatı verilmelidir. Hastalar iki dozu birden almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması

gerekli

görülmemektedir.

Hemodiyaliz

gerektiren

şiddetli

böbrek

yetmezliği

(tahmini

glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dak/1.73 m

) veya diyaliz gerektiren son evre

böbrek

hastalığı

(SEBH)

bulunan

hastalarda

ledipasvir/sofosbuvir’in

güvenliliği

değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması

gerekli

değildir

(Child-Pugh-Turcotte

[CPT]

veya

C sınıfı)

(bkz.

bölüm 5.2).

Dekompanse sirozlu hastalarda ledipasvir/sofosbuvir’in güvenliliği ve etkililiği belirlenmiştir

(bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda

18 yaşından

küçük

adölesanlarda

HARVONI’nin

güvenliliği

etkililiği

henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3

Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı

aşırı duyarlılığı olanlarda,

Rosuvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Güçlü P-gp indükleyiciler ile kullanım

Bağırsakta güçlü P glikoprotein (P pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerin (rifampisin, rifabutin,

sarı

kantaron

[Hypericum

perforatum],

karbamazepin,

fenobarbital

fenitoin)

birlikte

kullanımı

ledipasvir

sofosbuvirin

plazma

konsantrasyonlarını

anlamlı

şekilde

düşürecektir ve HARVONI’nin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.5).

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HARVONI, sofosbuvir içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Genotipe özgü aktivite

Farklı HCV genotipleri ile tavsiye edilen rejimler için bakınız bölüm 4.2. Genotipe özgü

virolojik ve klinik aktivite için bkz. bölüm 5.1.

HCV genotip 3 ile enfekte olan hastalarda HARVONI kullanımını destekleyen klinik veri

kısıtlıdır

(bkz.

bölüm

5.1).

Ledipasvir/sofosbuvir

ribavirin

içeren

haftalık

tedavi

rejiminin

sofosbuvir

ribavirin

içeren

haftalık

tedaviye

karşı

göreceli

etkililiği

incelenmemiştir. Daha önce tedavi almış tüm genotip 3 ile enfekte hastalarda ve daha önce

tedavi

almamış

sirozlu

genotip

enfekte

hastalarda

haftalık

konservatif

tedavi

önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Genotip 3 enfeksiyonunda, HARVONI kullanımı (her zaman

ribavirin ile kombine) sadece klinik hastalık progresyonu açısından yüksek riskli görünen ve

alternatif tedavi seçeneği olmayan hastalarda düşünülmelidir.

HCV genotip 2 ve 6 ile enfekte hastalarda HARVONI kullanımını destekleyen klinik veriler

sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Kalp

hızını

düşüren

başka

ilaçlarla

veya

ilaçlar

olmaksızın,

HARVONI,

eşzamanlı

amiodaron ile kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir.

Mekanizma belirlenememiştir.

Amiodaronun eşzamanlı kullanımı, sofosbuvir artı doğrudan etkili antivirallerin (DAA'lar)

klinik geliştirilmesiyle sınırlıydı. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici niteliktedir;

bu nedenle de amiodaron, yalnızca, HARVONI kullanmakta olan hastalarda, başka anti-

aritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

Amiodaronun eşzamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, hastaların, HARVONI'ye

başlarken

yakından

izlenmesi

önerilir.

Yüksek

bradiaritmi

riskine

sahip

hastalar

olarak

tanımlanan hastalar, uygun bir klinik ortamda 48 saat sürekli izlenmelidir.

Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış

olan ve HARVONI’ye başlayacak hastalar için de uygun izleme yapılmalıdır.

Kalp hızını düşüren başka ilaçlarla veya başka ilaçlar olmaksızın, amiodaron ile kombinasyon

halinde HARVONI alan tüm hastalar da bradikardi ve kalp bloğu semptomları açısından

uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde acilen tıbbi tavsiye almaları yönünde

bilgilendirilmelidir.

Daha önce HCV’ye direkt etkili antiviraller ile tedavi almış hastalarda tedavi

Ledipasvir/sofosbuvir tedavileri başarısız hastalarda, ledipasvir’e duyarlılığı azaltan NS5A

direnç mutasyonları vakaların çoğunda görülür (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı veriler bu NS5A

mutasyonlarının

uzun

süreli

takipte

geri

dönüşümlü

olmadıklarını

göstermektedir.

Ledipasvir/sofosbuvir

tedavisi

almış

tedavisi

başarısız

olmuş

hastalarda

yine

NS5A

inhibitörü içeren bir tedavi kullanılmasının etkinliğini destekleyecek bir data henüz mevcut

değildir. Benzer şekilde, bir NS3/4A proteaz inhibitörü içeren önceki tedavisi başarısız

hastalarda NS3/4A proteaz inhibitörlerinin etkinliğini destekleyen veri yoktur. Bu hastalar

HCV enfeksiyonunun temizlenmesi için başka ilaç sınıflarına ihtiyaç duyabilirler. Sonuç

olarak, yeniden tedavi seçeneği belirlenmemiş hastalarda uzun süreli tedavilerin uygulanması

düşünülmelidir.

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için HARVONI doz ayarlaması

gerekli

görülmemektedir.

Hemodiyaliz

gerektiren

şiddetli

böbrek

yetmezliği

(tahmini

glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 ml/dak/1.73 m

) veya hemodiyaliz gerektiren son evre

böbrek hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda HARVONI güvenliliği değerlendirilmemiştir.

HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kreatinin klerensi (CrCl) <50 mL/dk olan

hastalarda ribavirin için Kısa Ürün Bilgisine bakınız (bkz. bölüm 5.2).

Dekompanse

sirozlu

ve/veya

karaciğer

transplantasyonu

bekleyen

veya

karaciğer

transplantasyonu yapılan hastalar

Dekompanse

sirozlu

ve/veya

karaciğer

transplantasyonu

bekleyen

veya

karaciğer

transplantasyonu

sonrası

olan

genotip

genotip

enfekte

hastalarda

ledipasvir/sofosbuvirin etkililiği araştırılmamıştır. HARVONI ile tedavi, her bir hasta için

potansiyel fayda ve risklerin değerlendirmesiyle belirlenmelidir.

Orta derecede güçlü P-gp indükleyicilerle kullanım

Bağırsakta

orta

güçlü

P-gp

indükleyici tıbbi

ürünler

(örn.okskarbazepin),

ledipasvir

sofosbuvirin

plazma

konsantrasyonlarını

düşürerek

HARVONI’nin

terapötik

etkisinde

azalmaya

neden

olabilir.

tür

tıbbi

ürünlerin

HARVONI

birlikte

kullanılması

önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Belirli HIV antiretroviral rejimler ile kullanım

HARVONI’nin, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik iyileştirici

(ritonavir

veya

kobisistat)

içeren

rejimi

birlikte

kullanıldığında

tenofovir

maruziyetini arttırdığı görülmüştür. HARVONI ve bir farmakokinetik iyileştirici ortamında

tenofovir disoproksil fumarat güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Özellikle yüksek renal

disfonksiyon

riski

taşıyan

hastalarda

HARVONI’nin

elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir

disoproksil

fumarat

içeren

sabit-dozlu

kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte takviyeli bir HIV proteaz

inhibitörü (örn atazanavir veya darunavir) eşliğinde kullanılmasıyla ilişkilendirilen potansiyel

risk

faydaları

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

HARVONI

eşzamanlı

olarak

elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil

fumarat ve takviyeli bir HIV proteaz inhibitörü alan hastalar tenofovir ile ilişkili advers

reaksiyonlar

açısından

izlenmelidir.

Renal

izleme

tavsiyeleri

için

tenofovir

disoproksil

fumarat,

emtrisitabin/tenofovir

disoproksil

fumarat

veya

elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat

Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile kullanım

HARVONI

HMG-CoA

redüktaz

inhibitörlerinin

(statinler)

birlikte

kullanımı,

statin

konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde arttırarak, miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırabilir

(bkz. Bölüm 4.5).

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit

B virüsü (HBV) tekrar aktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm

hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu

açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve

yönetilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

HARVONI’nin

çocuklar

18 yaş

altı

adolesanlarda

kullanılması,

popülasyonda

güvenlilik ve etkililik belirlenmediğinden önerilmemektedir.

Yardımcı maddeler:

HARVONI, alerjik reaksiyonlara sebep olabilen azo renklendirme ajanı gün batımı sarısı FCF

alüminyum lake (E110) içermektedir.

Bu ilaç her tablette 156,8 mg laktoz (monohidrat olarak) içermektedir. Galaktoz intoleransı,

Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan

hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HARVONI ledipasvir ve sofosbuvir içerdiğinden, bu etkin maddelerle ayrı olarak tanımlanan

herhangi bir etkileşim HARVONI kullanımı sırasında ortaya çıkabilir.

HARVONI’nin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:

Ledipasvir,

ilaç

taşıyıcıları

P-gp

meme

kanseri

direnç

proteininin

(BCRP)

in

vitro

inhibitörü

olup,

eşzamanlı

kullanıldığında

taşıyıcıların

substratlarının

intestinal

absorpsiyonunu arttırabilir.

In vitro

veriler ledipasvirin, CYP3A4, CYP2C ve UGT1A1 gibi

metabolize edici enzimlerin zayıf indükleyicisi olabileceğine işaret etmektedir. Bu enzimlerin

substratları

olan

bileşikler,

ledipasvir/sofosbuvir

birlikte

kullanıldığı

zaman,

plazma

konsantrasyonları daha

düşük olabilmektedir.

In vitro

ledipasvir, intestinal CYP3A4 ve

UGT1A1

enzimlerini

inhibe

eder.

izoenzimler

tarafından

metabolize

edilen

terapötik aralığı olan tıbbi ürünler dikkatli kullanılmalı ve dikkatle izlenmelidir.

HARVONI’nin diğer tıbbi ürünlerden etkilenme potansiyeli:

Ledipasvir ve sofosbuvir ilaç taşıyıcıları olan P-gp ve BCRP’nin substratlarıdır, buna karşılık

GS-331007 bu taşıyıcıların substratı değildir.

Güçlü

P-gp indükleyicileri

olan

tıbbi

ürünler

(rifampisin,

rifabutin,

sarı

kantaron,

karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlarını

önemli ölçüde düşürerek ledipasvir/sofosbuvir’in terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir,

bu nedenle HARVONI ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bağırsakta orta

güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvir

plazma konsantrasyonlarını düşürerek HARVONI’nin terapötik etkisinde azalmaya neden

olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin HARVONI ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm

4.4). Ledipasvir/sofosbuvir’in P-gp ve/veya BCRP’yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte

uygulanması,

GS-331007’nin

plazma

konsantrasyonunu

yükseltmeden

ledipasvir

sofosbuvir

plazma

konsantrasyonunu

arttırabilir;

HARVONI,

P-gp

ve/veya

BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1A1 enzimleri aracılı olarak

ledipasvir/sofosbuvir ile klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

HARVONI

tedavi

sırasında

karaciğer

fonksiyonu

değişebileceğinden,

Uluslararası

Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

HARVONI ve diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler:

Tablo 4’de belirlenmiş veya potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri

listelenmektedir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının %90 güven aralığı

[CI], önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “↔”, üzerinde “↑” veya altındadır

“↓”). Açıklanan tıbbi ürün etkileşimleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayrı ajanlar olarak

ledipasvir ve sofosbuvir ile yürütülen çalışmalara veya ledipasvir/sofosbuvir ile oluşabileceği

öngörülen tıbbi ürün etkileşimlerine dayanmaktadır. Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Tablo 4: HARVONI ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

Terapötik

alanlara göre

ilaçlar

Tıbbi ürün düzeyleri

üzerindeki etkileri. EAA,

C

maks,

C

min

için ortalama

oran (%90 güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

ASİT AZALTICI AJANLAR

pH arttıkça ledipasvir çözünürlüğü

azalır. Gastrik pH’ı arttıran

ilaçların ledipasvir

konsantrasyonunu azaltması

beklenmektedir.

Antasitler

örn., Alüminyum veya

magnesium hidroksit;

kalsiyum karbonat

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

Ledipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(gastrik pH’ta yükselme)

HARVONI

antasit

uygulaması

arasında 4 saat olması önerilir.

H

2

reseptör antagonistleri

Famotidin

(40 mg tek doz)/

ledipasvir (90 mg tek

doz)

/ sofosbuvir (400

mg tek doz)

c, d

HARVONI ile

eşzamanlı dozlanan

famotidin

Simetidin

Nizatidin

Ranitidin

Ledipasvir

maks

0.80 (0.69, 0.93)

↔ EAA 0.89 (0.76, 1.06)

Sofosbuvir

Cmaks 1.15 (0.88, 1.50)

↔ EAA 1.11 (1.00, 1.24)

GS-331007

↔ C

maks

1.06 (0.97, 1.14)

↔ EAA 1.06 (1.02, 1.11)

(gastrik pH’ta yükselme)

reseptör antagonistleri günde iki

kez famotidin 40 mg’a eşdeğer dozda

olacak şekilde HARVONI ile

eşzamanlı veya ara bırakılarak

uygulanabilir.

Famotidin

(40 mg tek doz)/

ledipasvir (90 mg tek

doz)

/ sofosbuvir (400

mg tek doz)

HARVONI’den 12 saat

önce dozlanan

famotidin

Ledipasvir

↓ C

maks

0.83 (0.69, 1.00)

↔ EAA 0.98 (0.80, 1.20)

Sofosbuvir

↔ C

maks

1.00 (0.76, 1.32)

↔ EAA 0.95 (0.82, 1.10)

GS-331007

↔ C

maks

1.13 (1.07, 1.20)

↔ EAA 1.06 (1.01, 1.12)

(gastrik pH’ta yükselme)

Terapötik

alanlara göre

tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri

üzerindeki etkileri. EAA,

C

maks,

C

min

için ortalama

oran (%90 güven

aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

Proton pompası inhibitörleri

Omeprazol

(20 mg günde bir

kez)/ledipasvir (90 mg

günde bir kez)

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

HARVONI ile

eşzamanlı dozlanan

omeprazol

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Ledipasvir

↓ C

maks

0.89 (0.61, 1.30)

EAA 0.96 (0.66, 1.39)

Sofosbuvir

↔ C

maks

1.12 (0.88, 1.42)

↔ EAA 1.00 (0.80, 1.25)

GS-331007

↔ C

maks

1.14

(1.01, 1.29)

↔ EAA 1.03 (0.96, 1.12)

(gastrik pH’ta yükselme)

Omeprazol 20 mg’a eşdeğer proton

pompası inhibitörü dozları HARVONI

ile eşzamanlı olarak uygulanabilir.

Proton pompası inhibitörleri

HARVONI’den önce alınmamalıdır.

ANTİARİTMİK İLAÇLAR

Amiodaron

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Yalnızca başka hiçbir alternatif yoksa

kullanın. Eğer bu tıbbi ürün HARVONI

ile uygulanıyorsa yakından izleme

yapılması önerilir (bölüm 4.4'e ve

bölüm 4.8'e bakınız).

Digoksin

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Beklenen:

↑ Digoksin

↔ Ledipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(P-gp inhibisyonu)

HARVONI ile digoksinin birlikte

uygulanması digoksin

konsantrasyonunu arttırabilir.

HARVONI ile birlikte uygulandığında,

dikkat edilmesi ve digoksinin terapötik

konsantrasyonunun izlenmesi

önerilmektedir.

Terapötik

alanlara

göre tıbbi

ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri

üzerindeki etkileri. EAA,

C

maks,

C

min

için ortalama

oran (%90 güven

aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya ilişkin

öneriler

ANTİKOAGULANLAR

Dabigatran

eteksilat

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

↑ Dabigatran

↔ Ledipasvir

↔Sofosbuvir

↔ GS 331007

(P-gp inhibisyonu)

Dabigatran eteksilat HARVONI ile birlikte

uygulandığında, anemi ve kanama

belirtilerine bakılması, klinik izleme tavsiye

edilmektedir. Koagülasyon testi, artan

dabigatran maruziyeti nedeniyle artan

kanama riskli hastaları tanımlamaya

yardımcıdır.

Vitamin K

antagonistleri

Etkileşim çalışılmamıştır.

Tüm K vitamini antagonistleriyle INR’nin

yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun

nedeni, HARVONI ile tedavi sırasında

karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin

meydana gelmesidir.

ANTİKONVÜLSANLAR

Karbamazepin

Fenobarbital

Fenitoin

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

Ledipasvir

Sofosbuvir

↔ GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin, karbamazepin, fenobarbital

ve fenitoin, güçlü intestinal P-gp

indükleyiciler ile kullanımı kontrendikedir

(bkz. bölüm 4.3).

Okskarbazepin

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

Ledipasvir

Sofosbuvir

↔ GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin okskarbazepin ile birlikte

kullanımının ledipasvir ve sofosbuvir

konsantrasyonunu düşürerek, HARVONI’nin

terapötik etkisini azaltması beklenmektedir.

Bu tip bir birlikte kullanım önerilmemektedir

(bkz. bölüm 4.4)

Terapötik

alanlara göre

tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri

üzerindeki etkileri. EAA,

C

maks,

C

min

için ortalama

oran (%90 güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Rifampisin (600 mg

günde bir kez)/

ledipasvir (90 mg tek

doz)

Etkileşim araştırılmamıştır

Beklenen:

Rifampisin

↔ C

maks

↔ EAA

↔C

Gözlenen:

Ledipasvir

↓ C

maks

0.65 (0.56, 0.76)

↓ EAA 0.41 (0.36, 0.48)

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin, güçlü bir intestinal

P-gp indükleyicisi olan rifampisin

ile birlikte kullanımı kontrendikedir

(bkz. bölüm 4.3).

Rifampisin (600mg

günde bir kez) /

sofosbuvir (400mg tek

doz)

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

Rifampisin

↔ C

maks

↔ EAA

↔C

Gözlenen:

Sofosbuvir

↓ C

maks

0.23 (0.19, 0.29),

↓ EAA 0.28 (0.24, 0.32)

GS 331007

↔ C

maks

1.23 (1.14, 1.34)

↔ EAA 0.95 (0.88, 1.03)

(P-gp indüksiyonu)

Terapötik

alanlara göre

tıbbi ürünler

Tıbbi ürün düzeyleri

üzerindeki etkileri. EAA,

C

maks,

C

min

için ortalama

oran (%90 güven

aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

Rifabutin

Rifapentin

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

Ledipasvir

Sofosbuvir

GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI güçlü bir intestinal

indükleyici olan rifabutin ile

kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HARVONI’nin rifapentin ile birlikte

uygulanmasının ledipasvir ve sofosbuvir

konsantrasyonunu düşürerek,

HARVONI’nin terapötik etkisini

azaltması beklenmektedir. Bu tür ilaçların

birlikte kullanımı önerilmemektedir.

HCV ÜRÜNLERİ

Simeprevir (150 mg

günde bir kez)/

ledipasvir (30 mg

günde bir kez)

Simeprevir

↑ C

maks

2.61 (2.39, 2.86)

↑ EAA 2.69 (2.44, 2.96)

Simeprevir HARVONI ile birlikte

uygulandığında ledipasvir, sofosbuvir ve

simeprevir konsantrasyonları artmaktadır.

Birlikte uygulama önerilmemektedir.

Ledipasvir

↑ C

maks

1.81 (1.69, 2.94)

↑ EAA 1.92 (1.77, 2.07)

Simeprevir

h

Simeprevir

↔ C

maks

0.96 (0.71, 1.30)

↔ EAA 0.94 (0.67, 1.33)

Sofosbuvir

↑ C

maks

1.91 (1.26, 2.90)

↑ EAA 3.16 (2.25, 4.44)

GS 331007

↓ C

maks

0.69 (0.52, 0.93)

↔ EAA 1.09 (0.87, 1.37)

Terapötik

alanlara göre ilaç

Tıbbi ürün düzeyleri

üzerindeki etkileri. EAA,

C

maks

C

min

için ortalama

oran (%90 güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

HIV ANTİVİRAL AJANLAR: TERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Efavirenz/ emtrisitabin/

tenofovir disoproksil

fumarat (600 mg/ 200

mg/ 300 mg /günde bir

kez)/ ledipasvir (90 mg

günde bir kez)

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

Efavirenz

↔ C

maks

0.87 (0.79, 0.97)

↔ EAA 0.90 (0.84, 0.96)

↔ C

0.91 (0.83, 0.99)

Emtrisitabin

↔ C

maks

1.08 (0.97, 1.21)

↔ EAA 1.05 (0.98, 1.11)

↔ C

1.04 (0.98, 1.11)

Tenofovir

↑ C

maks

1.79 (1.56, 2.04)

↑ EAA 1.98 (1.77, 2.23)

↑ C

2.63 (2.32, 2.97)

Ledipasvir

↓ C

maks

0.66 (0.59, 0.75)

↓ EAA 0.66 (0.59, 0.75)

↓ C

0.66 (0.57, 0.76)

Sofosbuvir

↔ C

maks

1.03 (0.87, 1.23)

↔ EAA 0.94 (0.81, 1.10)

GS-331007

↔ C

maks

0.86 (0.76, 0.96)

↔ EAA 0.90 (0.83, 0.97)

↔ C

1.07 (1.02, 1.13)

HARVONI veya efavirenz/

emtrisitabin/ tenofovir

disoproksil fumarat için doz

ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik

alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

max

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Emtrisitabin /

rilpivirin / tenofovir

disoproksil fumarat/

(200 mg/25 mg/300

mg günde bir kez)/

ledipasvir (90 mg

günde bir kez)

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

Emtrisitabin

↔ C

maks

1.02 (0.98, 1.06)

↔ EAA 1.05 (1.02, 1.08)

↔ C

1.06 (0.97, 1.15)

Rilpivirin

↔ C

maks

0,97 (0,88, 1,07)

↔ EAA 1,02 (0,94, 1.11)

↔ C

1,12 (1,03, 1,21)

Tenofovir

↔ C

maks

1.32 (1.25, 1.39)

↑ EAA 1.40 (1.31, 1.50)

↑ C

1.91 (1.74, 2.10)

Ledipasvir

↔ C

maks

1.01 (0.95, 1.07)

↔ EAA 1.08 (1.02, 1.15)

↔ C

1.16 (1.08, 1.25)

Sofosbuvir

↔ C

maks

1.05 (0.93, 1.20)

↔ EAA 1.10 (1.01, 1.21)

GS-331007

↔ C

maks

1.06 (1.01, 1.11)

↔ EAA 1.15 (1.11, 1.19)

↔ C

1.18 (1.13, 1.24)

HARVONI veya emtrisitabin/

rilpivirin/ tenofovir disoproksil

fumarat için doz ayarlaması gerekli

değildir.

Abakavir/ lamivudin

(600 mg/300 mg günde

bir kez)/ ledipasvir (90

mg günde bir kez)

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

Abakavir

↔ C

maks

0.92 (0.87, 0.97)

↔ EAA 0.90 (0.85, 0.94)

Lamivudin

↔ C

maks

0.93 (0.87, 1.00)

↔ EAA 0.94 (0.90, 0.98)

↔ C

1.12 (1.05, 1.20)

Ledipasvir

↔ C

maks

1.10 (1.01, 1.19)

↔ EAA 1.18 (1.10, 1.28)

↔ C

1.26 (1.17, 1.36)

Sofosbuvir

↔ C

maks

1.08 (0.85, 1.35)

↔ EAA 1.21 (1.09, 1.35)

GS-331007

↔ C

maks

1.00 (0.94, 1.07)

↔ EAA 1.05 (1.01, 1.09)

↔ C

1.08 (1.01, 1.14)

HARVONI veya abakavir/lamivudin

için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik

alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

max

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

HIV ANTİVİRAL AJANLAR: HIV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ

Ritonavir takviyeli

atazanavir

(300 mg/100 mg günde

bir kez)/ ledipasvir (90

mg günde bir kez)

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

Atazanavir

↔ C

maks

1.07 (1.00, 1.15)

↔ EAA 1.33 (1.25, 1.42)

↑ C

1.75 (1.58, 1.93)

Ledipasvir

↑ C

maks

1.98 (1.78, 2.20)

↑ EAA 2.13 (1.89, 2.40)

↑ C

2.36 (2.08, 2.67)

Sofosbuvir

↔ C

maks

0.96 (0.88, 1.05)

↔ EAA 1.08 (1.02, 1.15)

GS-331007

↔ C

maks

1.13 (1.08, 1.19)

↔ EAA 1.23 (1.18, 1.29)

↔ C

1.28 (1.21, 1.36)

HARVONI veya atazanavir (ritonavir

takviyeli) için doz ayarlaması gerekli

değildir.

Tenofovir/emtrisitabin+atazanavir/

ritonavir kombinasyonu için

aşağıdaki bilgilere bakınız.

Ritonavir takviyeli

atazanavir (300 mg/

100 mg günde bir

kez) + emtrisitabin/

tenofovir disoproksil

fumarat (200 mg/

300 mg günde bir kez)/

ledipasvir (90 mg günde

bir kez)

/ sofosbuvir

(400 mg günde bir kez)

Aynı zamanda dozlanır

Atazanavir

↔ C

maks

1.07 (0.99, 1.14)

↔ EAA 1,27 (1,18, 1,37)

↑ C

1.63 (1.45, 1.84)

Ritonavir

↔ C

maks

0,86 (0,79, 0,93)

↔ EAA 0,97 (0,89, 1,05)

↑ C

1.45 (1.27, 1.64)

Emtrisitabin

↔ C

maks

0.98 (0.94, 1.02)

↔ EAA 1,00 (0,97, 1,04)

↔ C

1.04 (0.96, 1.12)

Tenofovir

↑ C

maks

1.47 (1.37, 1.58)

↔ EAA 1.35 (1.29, 1.42)

↑ C

1.47 (1.38, 1.57)

Ledipasvir

↑ C

maks

1.68 (1.54, 1.84)

↑ EAA 1.96 (1.74, 2.21)

↑ C

2.18 (1.91, 2.50)

Sofosbuvir

↔ C

maks

1.01 (0.88, 1.15)

↔ EAA 1.11 (1.02, 1.21)

GS-331007

↔ C

maks

1.17 (1.12, 1.23)

↔ EAA 1.31 (1.25, 1.36)

↑ C

1.42 (1.34, 1.49)

HARVONI, atazanavir/ritonavir

eşliğinde kullanılan

tenofovir disoproksil fumarat ile

birlikte verildiğinde tenofovir

konsantrasyonunu artmıştır.

HARVONI ve bir farmakokinetik

iyileştirici (örn ritonavir veya

kobisistat) ortamında tenofovir

disoproksil fumarat güvenliliği henüz

belirlenmemiştir.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu

kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek

takibi ile kullanılmalıdır. (bkz bölüm

4.4 ).

Atazanavir konsantrasyonları,

bilirubin düzeyleri/ikterus yükselmesi

riskiyle beraber artmaktadır. Bu risk,

HCV tedavisinde ribavirin kullanımı

durumunda daha da artmaktadır.

Terapötik alanlara

göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

max

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

Ritonavir takviyeli

darunavir

(800 mg/100 mg günde

bir kez)/ ledipasvir (90

mg günde bir kez)

Darunavir

↔ C

maks

1.02 (0.88, 1.19)

↔ EAA 0.96 (0.84, 1.11)

↔ C

0.97 (0.86, 1.10)

Ledipasvir

↑ C

maks

1.45 (1.34, 1.56)

EAA 1.39 (1.28, 1.49)

↑ C

1.39 (1.29, 1.51)

HARVONI veya darunavir (ritonavir

takviyeli) için doz ayarlaması gerekli

değildir.

Tenofovir/emtrisitabin +

darunavir/ritonavir kombinasyonu için

aşağıdaki bilgilere bakınız.

Ritonavir takviyeli

darunavir

(800 mg/100 mg günde

bir kez)/ sofosbuvir (400

mg günde bir kez)

Darunavir

↔ C

maks

0.97 (0.94, 1.01)

↔ EAA 0.97 (0.94, 1.00)

↔ C

0.86 (0.78, 0.96)

Sofosbuvir

↑ C

maks

1.45 (1.10, 1.92)

↑ EAA 1.34 (1.12, 1.59)

GS-331007

↔ C

maks

0.97 (0.90, 1.05)

↔ EAA 1.24 (1.18, 1.30)

Terapötik alanlara

göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmax

Cmin için ortalama oran

(%90 güven aralığı)a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

Ritonavir takviyeli

darunavir (800 mg/

100 mg günde bir

kez) + emtricitabin/

tenofovir disoproksil

fumarat (200 mg/

300 mg günde bir kez)/

ledipasvir (90 mg günde

bir kez)

/ sofosbuvir

(400 mg günde bir kez)

Aynı zamanda dozlanır

Darunavir

↔ C

maks

1,01 (0,96, 1,06)

↔ EAA 1,04 (0,99, 1,08)

↔ C

1,08 (0,98, 1,20)

Ritonavir

↔ C

maks

1.17 (1,01, 1,35)

↔ EAA 1,25 (1,15, 1,36)

↑ C

1.48 (1.34, 1.63)

Emtrisitabin

↔ C

maks

1,02 (0,96, 1,08)

↔ EAA 1,04 (1,00, 1,08)

↔ C

1,03 (0,97, 1,10)

Tenofovir

↑ C

maks

1,64 (1.54, 1,74)

↑ EAA 1,50 (1,42, 1,59)

↑ C

1.59 (1.49, 1.70)

Ledipasvir

↔ C

maks

1,11 (0,99, 1,24)

↔ EAA 1.12 (1.00, 1.25)

↔ C

1.17 (1.04, 1.31)

Sofosbuvir

↓ C

maks

0,63 (0,52, 0,75)

↓ EAA 0,73 (0,65, 0,82)

GS-331007

↔ C

maks

1,10 (1,04, 1,16)

↔ EAA 1,20 (1,16, 1,24)

↔ C

1,26 (1,20, 1,32)

HARVONI, tenofovir disoproksil

fumarat eşliğinde kullanılan

darunavir/ritonavir ile birlikte

verildiğinde tenofovir

konsantrasyonunu arttırmıştır.

HARVONI ve bir farmakokinetik

iyileştirici (örn ritonavir veya

kobisistat) ortamında tenofovir

disoproksil fumarat güvenliliği henüz

belirlenmemiştir.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu

kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek

takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm

4.4 ).

Terapötik alanlara

göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

maks

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

Ritonavir+emtrisitabin/

tenofovir disoproksil

fumarat takviyeli

Lopinavir

Etkileşim araştırılmamıştır

Beklenen:

↑ Lopinavir

↑ Ritonavir

↔ Emtrisitabin

↑ Tenofovir

↑ Ledipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

Tenofovir disoproksil fumarat ile

birlikte kullanılan Lopinavir/ritonavir

ile birlikte verildiğinde,

HARVONI’nin tenofovirin

konsantrasyonunu arttırması beklenir.

HARVONI ve bir farmakokinetik

arttırıcı (örneğin ritonavir veya

kobisistat) uygulanmasında tenofovir

disoproksil fumaratın güvenliği

kanıtlanmamıştır.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu

kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek

takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm

4.4 ).

Ritonavir takviyeli

tipranavir

Etkileşim

araştırılmamıştır.

Beklenen:

Ledipasvir

Sofosbuvir

↔ GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin tipranavir

(ritonavir takviyeli) ile birlikte

uygulanmasının ledipasvir

konsantrasyonunu düşürerek,

HARVONI’nin terapötik etkisini

azaltması beklenmektedir.

Birlikte uygulama önerilmez.

HIV ANTİVİRAL AJANLAR: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ

Raltegravir

(400 mg günde iki

kez)/ ledipasvir (90

mg günde bir kez)

Raltegravir

↓ C

maks

0.82 (0.66, 1.02)

↔ EAA 0.85 (0.70, 1.02)

↑ C

1.15 (0.90, 1.46)

Ledipasvir

↔ C

maks

0.92 (0.85, 1.00)

↔ EAA 0.91 (0.84, 1.00)

↔ C

0.89 (0.81, 0.98)

HARVONI veya raltegravir için

doz ayarlaması gerekli değildir.

Raltegravir

(400 mg günde iki kez)/

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

Raltegravir

↓ C

maks

0.57 (0.44, 0.75)

EAA 0.73 (0.59, 0.91)

↔ C

0.95 (0.81, 1.12)

Sofosbuvir

↔ C

maks

0.87 (0.71, 1.08)

↔ EAA 0.95 (0.82, 1.09)

GS-331007

↔ C

maks

1.09 (0.99, 1.19)

↔ EAA 1.02 (0.97, 1.08)

Terapötik

alanlara göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

maks

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Elvitegravir/

kobisistat/emtrisitabin/

tenofovir disoproksil

fumarat

(150 mg/150 mg/200

mg/ 300 mg günde bir

kez)/ ledipasvir (90 mg

günde bir kez)

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

↔ Emtrisitabin

↑ Tenofovir

Gözlenen:

Elvitegravir

↔ C

maks

0.88 (0.82, 0.95)

↔ EAA 1.02 (0.95, 1.09)

↑ C

1.36 (1.23, 1.49)

Kobisistat

↔ C

maks

1.25 (1.18, 1.32)

↑ EAA 1.59 (1.49, 1.70)

↑ C

4.25 (3.47, 5.22)

Ledipasvir

↑ C

maks

1.63 (1.51, 1.75)

↑ EAA 1.78 (1.64, 1.94)

↑ C

1.91 (1.76, 2.08)

Sofosbuvir

↑ C

maks

1.33 (1.14, 1.56)

↑ EAA 1.36 (1.21, 1.52)

GS-331007

↑ C

maks

1.33 (1.22, 1.44)

↑ EAA 1.44 (1.41, 1.48)

↑ C

1.53 (1.47, 1.59)

Elvitegravir/

kobisistat/emtrisitabin/tenofovir

disoproksil fumarat ile verildiğinde,

HARVONI’nin tenofovirin

konsantrasyonunu artması

beklenmektedir.

HARVONI ve bir farmakokinetik

arttırıcının (örneğin ritonavir veya

kobisistat) uygulanması durumunda

tenofovir disoproksil fumaratın

güvenliliği tespit edilememiştir.

Diğer alternatifler mevcut değilse bu

kombinasyon, dikkatli ve sık böbrek

takibi ile kullanılmalıdır (bkz bölüm

4.4 ).

Dolutegravir

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

↔ Dolutegravir

↔ Ledipasvir

↔Sofosbuvir

↔ GS-331007

Doz ayarlaması gerekmemekedir.

BİTKİSEL TAKVİYELER

Sarı kantaron

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

Ledipasvir

Sofosbuvir

↔GS-331007

(P-gp indüksiyonu)

HARVONI’nin, güçlü bir intestinal

P-gp indükleyicisi olan sarı kantaron

ile kullanılması kontrendikedir (bkz.

bölüm 4.3).

Terapötik alanlara

göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

maks

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

HMG-CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Rosuvastatin

↑ Rosuvastatin

(OATP ve BCRP ilaç

Taşıyıcılarının inhibisyonu)

HARVONI ile rosuvastatinin eşzamanlı

uygulaması, rabdomiyoliz dahil yüksek

miyopati riskiyle ilişkili rosuvastatin

konsantrasyonunu (EEA’da birkaç kat

artış) anlamlı düzeyde arttırabilir.

HARVONI ile rosuvastatinin eşzamanlı

uygulanması kontrendikedir (bkz.

bölüm 4.3)

Pravastatin

↑ Pravastatin

HARVONI’nin pravastatin ile birlikte

kullanımı, pravastatinin yüksek

miyopati riskiyle ilişkilendirilen

konsantrasyonunu önemli derecede

arttırabilir. Bu hastalarda klinik ve

biyokimyasal kontrol önerilmektedir

ve doz ayarlamasına ihtiyaç

duyulabilir (bkz. bölüm 4.4)

Diğer statinler

Beklenen:

↑ Statinler

Diğer HMG CoA redüktaz

inhibitörleri ile etkileşimleri göz ardı

edilemez. HARVONI ile birlikte

uygulandığında, statinlerin dozu

azaltılmış olarak verilmeli ve statin

advers reaksiyonlarının dikkatlice

takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

NARKOTİK ANALJEZİKLER

Metadon

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

↔ Ledipasvir

HARVONI veya metadon için doz

ayarlaması gerekli değildir.

Metadon

(Metadon idame

tedavisi [30 ila 130

mg/günlük])/

sofosbuvir (400 mg

günde bir kez)

R-metadon

↔ C

maks

0.99 (0.85, 1.16)

↔ EAA 1.01 (0.85, 1.21)

0.94

(0.77, 1.14)

S-metadon

↔ C

maks

0.95 (0.79, 1.13)

↔ EAA 0.95 (0.77, 1.17)

↔ C

0.95 (0.74, 1.22)

Sofosbuvir

↓ C

maks

0.95 (0.68, 1.33)

↑ EAA 1.30 (1.00, 1.69)

GS-331007

↓ C

maks

0.73 (0.65, 0.83)

↔ EAA 1.04 (0.89, 1.22)

Terapötik alanlara

göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

maks

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

İMMÜNOSÜPRESANLAR

Siklosporin

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

↑ Ledipasvir

↔ Siklosporin

HARVONI

veya

siklosporin

için

doz ayarlaması gerekli değildir.

Siklosporin

(600

doz)/

sofosbuvir (400 mg tek

doz)

Siklosporin

↔ C

maks

1.06 (0.94, 1.18)

↔ EAA 0.98 (0.85, 1.14)

Sofosbuvir

↑ C

maks

2.54 (1.87, 3.45)

↑ EAA 4.53 (3.26, 6.30)

GS-331007

↓ C

maks

0.60 (0.53, 0.69)

↔ EAA 1.04 (0.90, 1.20)

Takrolimus

Etkileşim araştırılmamıştır.

Beklenen:

↔ Ledipasvir

HARVONI veya takrolimus için

doz ayarlaması gerekli değildir.

Takrolimus

(5 mg tek doz)/

sofosbuvir (400 mg tek

doz)

Takrolimus

↓ C

maks

0.73 (0.59, 0.90)

↑ EAA 1.09 (0.84, 1.40)

Sofosbuvir

↓ C

maks

0.97 (0.65, 1.43)

↑ EAA 1.13 (0.81, 1.57)

GS-331007

↔ C

maks

0.97 (0.83, 1.14)

↔ EAA 1.00 (0.87, 1.13)

Terapötik alanlara

göre ilaç

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, C

maks

C

min

için ortalama oran (%90

güven aralığı)

a,b

HARVONI ile birlikte uygulamaya

ilişkin öneriler

ORAL KONTRASEPTİFLER

Norgestimat/etinil

estradiol (norgestimat

0.180 mg/ 0.215 mg/

0.25 mg /etinil estradiol

0.025 mg)/ ledipasvir

(90 mg günde bir kez)

Norelgestromin

↔ C

maks

1.02 (0.89, 1.16)

↔ EAA 1.03 (0.90, 1.18)

↔ C

1.09 (0.91, 1.31)

Norgestrel

↔ C

maks

1.03 (0.87, 1.23)

↔ EAA 0.99 (0.82, 1.20)

↔ C

1.00 (0.81, 1.23)

Etinil estradiol

↑ C

maks

1.40 (1.18, 1.66)

↔ EAA 1.20 (1.04, 1.39)

↔ C

0.98 (0.79, 1.22)

Oral kontraseptifler için doz

ayarlaması gerekli değildir.

Norgestimat/etinil

estradiol (norgestimat

(0.180 mg/0.215mg/

0.25 mg /etinil estradiol

0.025 mg)/ sofosbuvir

(400 mg günde bir kez)

Norelgestromin

↔ C

maks

1.07 (0.94, 1.22)

↔ EAA 1.06 (0.92, 1.21)

↔ C

1.07 (0.89, 1.28)

Norgestrel

↔ C

maks

1.18 (0.99, 1.41)

↑ EAA 1.19 (0.98, 1.45)

↑ C

1.23 (1.00, 1.51)

Etinil estradiol

↔ C

maks

1.15 (0.97, 1.36)

↔ EAA 1.09 (0.94, 1.26)

↔ C

0.99 (0.80, 1.23)

a. Çalışma tıbbi ürünlerinin tek başına veya kombinasyon halinde eşzamanlı ilaç

farmakokinetiklerinin ortalama oranı (%90 CI). Etki yok = 1.00

b. Tüm etkileşim çalışmaları sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiştir.

c. HARVONI olarak uygulandı.

d. Farmakokinetik etkileşim bağı eksikliği %70-143.

e. Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıf dahilindeki ilaçlardır.

f. Atazanavir/ritonavir+emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya

darunavir/ritonavir+emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ve HARVONI'nin aşamalı uygulaması

(12 saatlik farklarla) benzer sonuçlar vermiştir.

g. Bu çalışma, 2 doğrudan etkili antiviral varlığında yapılmıştır.

h. Biyoeşdeğerlik/Eşdeğerlik sınırı %80-125

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HARVONI ribavirin ile birlikte kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın

partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz kalan

tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Çocuk

doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin

sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde

etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün

Bilgilerine bakınız.

Gebelik dönemi

Ledipasvir, sofosbuvir veya HARVONI’nin gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri yoktur

veya veriler sınırlıdır (300’den az gebelik sonucu).

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan zararlı etki göstermemektedir. Sıçan

ve tavşanlarda ledipasvir veya sofosbuvir ile fetal gelişim üzerinde etki gözlenmemiştir.

Ancak insanlarda önerilen klinik dozda maruziyete bağlı olarak sıçanlarda sofosbuvir için

elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. bölüm

5.3).

Önlem olarak HARVONI’nin gebelik sırasında kullanılmaması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Ledipasvir

veya

sofosbuvir

metabolitlerinin

insan

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verilerde ledipasvir ve sofosbuvir metabolitlerinin süte

geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Dolayısıyla HARVONI emzirme

döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

HARVONI’nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan

çalışmaları,

ledipasvir

veya

sofosbuvirin

fertilite

üzerinde

zararlı

etkileri

olduğunu

göstermemektedir.

Eğer ribavirin, HARVONI ile birlikte uygulanıyorsa; gebelik ve emzirme süresince, ribavirin

kullanımına ilişkin kontrendikasyonlar geçerlidir (bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgileri).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

HARVONI’nin (tek başına ya da ribavirinle kombinasyon halinde uygulandığında) araç ve

makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Bununla beraber

hastalara, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında

yorgunluğun daha sık olduğu söylenmelidir.

4.8

İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Ledipasvir/sofosbuvir

güvenlilik

değerlendirmesi,

sırasıyla

hafta

boyunca

ledipasvir/sofosbuvir alan 215, 539 ve 326 hastayı ve sırasıyla 8, 12 ve 24 hafta boyunca

ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan 216, 328 ve 328 hastayı kapsayan üç Faz

3 klinik çalışmadan

(

ION-3, ION-1 ve ION-2)

havuzlanmış verilere dayanmaktadır.

çalışmalar ledipasvir/sofosbuvir almayan herhangi bir kontrol grubunu içermiyordu. İlave

veriler 155 sirozlu hastada ledipasvir/sofosbuvir (12 hafta) ve plasebo güvenliliğinin çift kör

karşılaştırmasını içerir (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak kesen hastaların oranı 8, 12 ve 24 hafta

boyunca ledipasvir/sofosbuvir alan hastalar için sırasıyla %0, <%1 ve %1 ve 8, 12 ve 24 hafta

boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan hastalar için sırasıyla <%1, %0

ve %2’dir.

Klinik

araştırmalarda,

ledipasvir/sofosbuvir

tedavi

edilen

hastalarda

plaseboyla

karşılaştırıldığında

yaygın

olarak

yorgunluk

baş

ağrısı

görülmüştür.

Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirinle birlikte araştırıldığında, ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin

kombinasyon tedavisine karşı en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları ribavirinin bilinen

güvenlilik profiliyle tutarlı olup, beklenen advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı veya şiddetinde

artış olmamıştır.

HARVONI’de

tanımlanan

advers

ilaç

reaksiyonları

aşağıda

sıralanmaktadır

(Tablo

Advers

reaksiyonlar

vücut

sistem

organ

sınıfı

sıklığa

göre

aşağıda

listelenmektedir.

Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10),

yaygın

değil

(≥ 1/1000

< 1/100),

seyrek

(≥ 1/10.000

< 1/1000)

veya

çok

seyrek

(< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 5: HARVONI tedavisinde tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

Sıklık

Advers ilaç reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın

Baş ağrısı

Deri ve deri-altı doku hastalıkları:

Yaygın

Döküntü

Bilinmiyor

Anjiyoödem

Genel bozukluklar:

Çok yaygın

Yorgunluk

Dekompanse

sirozlu

ve/veya

karaciğer

transplantasyonu

bekleyen

veya

karaciğer

transplantasyonu sonrası hastalar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası hastalarda

12 hafta ribavirin'le birlikte veya 24 hafta alınan ledipasvir/sofosbuvir'in güvenlilik profili,

açık etiketli iki çalışmada (SOLAR-1 ve SOLAR-2) değerlendirilmiştir. Ribavirin'le birlikte

ledipasvir/sofosbuvir alan dekompanse sirozlu ve/veya karaciğer transplantasyonu sonrası

hastalarda yeni bir advers ilaç reaksiyonu tespit edilmemiştir. Dekompanse hastaların ve/veya

karaciğer

transplantasyonu

sonrası

hastaların

dahil

edilmediği

çalışmalara

kıyasla

çalışmada ciddi advers olaylar da dahil olmak üzere advers olaylar daha sık görülmüş olsa da,

görülen

advers

olaylar

ilerlemiş

karaciğer

hastalığının

ve/veya

transplantasyonun

klinik

sekelleri olarak beklenen olaylardır veya ribavirin'in bilinen güvenlilik profiliyle uyumludur

(bu çalışma hakkında detaylı bilgi için bkz. bölüm 5.1).

Ribavirin'le birlikte ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastaların hemoglobin düzeyi,

tedavi sırasında hastaların %39’unda < 10 g/dL’ye ve %13’ünde < 8.5 g/dL’ye düşmüştür.

Hastaların %15’inde ribavirin alımına son verilmiştir.

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların %7'sinde immünosupresif ajanların dozlarında

değişiklik gerekmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda

18 yaşından

küçük

adölesanlarda

HARVONI’nin

güvenliliği

etkililiği

henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri mevcut değildir.

Belirli advers reaksiyonların açıklaması

Kardiyak aritmiler

Amiodaron

ve/veya

kalp

hızını

düşüren

başka

ilaçlarla

kullanıldığında,

HARVONI'yle,

şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bölüm 4.4'e ve bölüm 4.5'e bakın).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Ledipasvir ve sofosbuvirin belgelenmiş en yüksek dozları sırasıyla 10 gün boyunca günde iki

kez 120 mg ve 1200 mg’lık tek bir dozdur. Sağlıklı gönüllüleri kapsayan bu çalışmalarda bu

doz düzeylerinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers olaylar, sıklık ve şiddet açısından

plasebo

gruplarında

raporlananlara

benzer

niteliktedir.

Daha

yüksek

dozların

etkileri

bilinmemektedir.

HARVONI ile doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse,

toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. HARVONI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik

durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici

önlemlerden

oluşmaktadır.

Ledipasvir

yüksek

oranda

plazma

proteine

bağlandığından,

hemodiyalizin

anlamlı düzeyde ledipasvir atılımı sağlaması olasılığı düşüktür. Hemodiyaliz,

sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti olan GS-331007’yi %53’lük bir ekstraksiyon oranıyla

etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral; ATC kodu: J05AP51

Etki mekanizması

Ledipasvir, hem RNA replikasyonu hem de HCV virionlarının oluşması için temel öneme

sahip

NS5A

proteinini

hedef

alan

inhibitörüdür.

NS5A’nın

enzimatik

fonksiyonu

bulunmadığından,

ledipasvir

tarafından

yapılan

NS5A

inhibisyonu

şimdilik

biyokimyasal

açıdan

doğrulanamamaktadır.

İn

vitro

direnç

seçimi

çapraz

direnç

çalışmaları ledipasvirin etki modu olarak NS5A’yı hedef aldığını göstermektedir.

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA’ya bağımlı RNA

polimerazının

pangenotipik

inhibitörüdür.

Sofosbuvir,

intrasellüler

metabolizmayla

farmakolojik olarak aktif üridin trifosfat analoğuna (GS-461203) dönüşen bir nükleotid

önilaçtır. NS5B polimeraz tarafından HCV RNA’ya dahil edilir ve zincir sonlandırıcısı görevi

yapar. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarının

inhibitörü olmadığı gibi mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü de değildir.

Antiviral aktivite

Klinik izolatlardaki NS5A ve NS5B dizilerini kodlayan tüm uzunluktaki ya da kimerik

replikonlara karşı ledipasvir ve sofosbuvir’in EC50 değerleri Tablo 6’da detaylandırılmıştır.

%40 insan serumu varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi

olmamıştır, fakat ledipasvirin genotip 1a HCV replikonlarına karşı anti-HCV aktivitesini 12

kat azaltmıştır.

Tablo 6: Ledipasvir ve sofosbuvirin kimerik replikonlara karşı aktivitesi

Genotip

replikonları

Ledipasvir aktivitesi (EC

50

, nM)

Sofosbuvir aktivitesi (EC

50

,

nM)

Stabil

replikonlar

NS5A geçici

replikonlar

Medyan (oran)

a

Stabil

replikonlar

NS5B geçici

replikonlar

Medyan (oran)

a

Genotip 1a

0.031

0.018 (0.009-0.085)

62 (29-128)

Genotip 1b

0.004

0.006 (0.004-0.007)

102 (45-170)

Genotip 2a

21-249

29 (14-81)

Genotip 2b

16-530

Genotip 3a

81 (24-181)

Genotip 4a

0.39

Genotip 4d

0.60

Genotip 5a

0.15

Genotip 6a

Genotip 6e

a. Hasta izolatlarından NS5A veya NS5B taşıyan geçiçi replikonlar

b. Genotip 2b, 5a ve 6a’dan NS5B genleri taşıyan kimerik replikonlar sofosbuvir testi için

kullanılırken, genotip 2b, 5a, 6a ve 6e’den NS5A genleri taşıyan kimerik replikonlar ledipasvir testi

için kullanılır

Direnç

Hücre kültüründe

Genotip 1a ve 1b için hücre kültüründe ledipasvire azalmış duyarlılığı olan HCV replikonları

seçilmiştir. Ledipasvire azalmış duyarlılık hem genotip 1a hem de 1b’de primer NS5A

substitüsyonu

Y93H

ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca

genotip

replikonlarında

Q30E

substitüsyonu gelişmiştir. NS5A RAV’lerin bölgeye yönlendirilmiş mutagenezi ledipasvir

duyarlılığında >100 ve ≤ 1,000‘lük kat değişimi kazandıran sübstitüsyonlarin genotip 1a’da

Q30H/R, L31I/M/V, P32L ve Y93T; ve > 1,000 kat değişimi kazandıran sübstitüsyonların ise

genotip 1a’da M28A/G, Q30E/G/K , H58D, Y93C/H/N/S ve genotip 1b’de A92K ve Y93H

olduğunu göstermiştir.

Hücre kültüründe, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için,

sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşük

duyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ile

ilişkilendirilmiştir.

8 genotipin

replikonunda

S282T

substitüsyonunun

bölge

hedefli

mutajenezi,

sofosbuvire

düşük

duyarlılık

sergilemiş

viral

replikasyon

kapasitesini, ilgili doğal tipe (vahşi tip) kıyasla %89 ila %99 azaltmıştır.

Klinik çalışmalarda – Genotip 1

Faz 3

çalışmalarında

(ION-3,

ION-1

ION-2)

ledipasvir/sofosbuvir

alan

hastaların

birleştirilmiş analizinde, 37 hasta (29’u genotip 1a ve 8’i genotip 1b ile) virolojik başarısızlık

veya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin > 1000 IU/ml olması

nedeniyle direnç analizi için uygun bulunmuştur. Başlangıç sonrası NS5A ve NS5B derin

dizileme verileri (%1’lik assay cut off) sırasıyla 37/37 ve 36/37 hasta için mevcuttur.

(sustained

virolojik

response)

elde

edilemeyen

29/37

hastaya

başlangıç

sonrası

izolatlarda NS5A direnciyle ilişkili varyantlar (RAV’ler) gözlenmiştir. Direnç testi için uygun

bulunan genotip 1a’lı 29 hasta arasında 22/29 (%76) hastada başarısızlıkta K24, M28, Q30,

L31, S38 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş, buna karşılık

kalan 7/29 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyantlar Q30R,

Y93H ve L31M’dir. Direnç testi için uygun bulunan genotip 1b’li 8 hasta arasında 7/8 (%88)

hastada başarısızlıkta L31 ve Y93 pozisyonlarında bir veya daha fazla NS5A RAV gözlenmiş,

buna karşılık kalan 1/8 hastada başarısızlıkta NS5A RAV saptanmamıştır. En yaygın varyant

Y93H’dır. Başarısızlıkta NS5A RAV saptanmayan 8 hasta arasında 7 hasta 8 hafta boyunca

tedavi (ledipasvir/sofosbuvir ile n = 3; ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin ile n = 4) ve 1 hasta da

12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir almıştır. Fenotip analizlerinde, başarısızlıkta NS5A

RAV saptanan hastalardan alınan başlangıç sonrası izolatlar ledipasvire 20 ila en az 243 katlık

(test edilen en yüksek doz) azalmış duyarlılık sergilemiştir. Hem genotip 1a ve 1b’de Y93H

substitüsyonunun

genotip

1a’da

Q30R

L31M

substitüsyonların

bölge

hedefli

mutajenezi, ledipasvire yüksek derecede azaltılmış duyarlılık göstermiştir (EC

’de 544 kat ila

1677 kat arasında çeşitlilik gösteren kat değişikliği).

Kompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon sonrası hastalar veya dekompanse karaciğer

hastalığı olan transplantasyon öncesi veya sonrası hastalarda (SOLAR-1 ve SOLAR-2), nüks şu

NS5A RAV’larından bir veya birkaçının tespit edilmesiyle ilgiliydi: genotip 1a hastalarının

14’ünün

12’sinde

K24R,

M28T,

Q30R/H/K,

L31V,

H58D

Y93H/C

genotip

hastalarının 6 hastanın 6’sında L31M, Y93H/N.

Nüks esnasında SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmalarında genotip 1a enfekte 3 hastada ve faz 3

çalışmalarında (ION-3, ION-1 ve ION-2) 3 hastada (1 genotip 1b ve 2 genotip 1a) bir NS5B

substitüsyonu

E237G

tespit

edilmiştir.

E237G

substitüsyonu

genotip

replicon

miktar

tayininde sofosbuvire duyarlılıkta 1.3 kat azalma göstermiştir. Substitüsyonun klinik anlamı şu

anda bilinmemektedir.

NS5B’de sofosbuvir direnci ile ilişkili substitüsyon S282T, Faz 3 çalışmalarındaki virolojik

başarısızlık izolatlarının hiç birinde saptanmamıştır. Ancak Faz 2 (LONESTAR) çalışmasında

ledipasvir/sofosbuvir

haftalık

tedavi

sonrasında

başarısız

olan

hastada

NS5A

substitüsyonları L31M, Y93H ve Q30L ile bağlantılı olarak NS5B S282T substitüsyonu

belirlenmiştir. Bu hasta daha sonra 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile

yeniden tedavi edilmiş ve tedavi sonrasında SVR elde etmiştir.

SIRIUS çalışmasındaki (bkz. aşağıdaki "Klinik etkililik ve güvenlilik" bölümü) genotip 1

enfeksiyonlu 5 hastada, ribavirin'le birlikte veya ribavirin'siz uygulanan ledipasvir/sofosbuvir

tedavisi

sonrasında

nüks

görülmüştür.

Hastaların

5'inde

nüksetme

esnasında

NS5A

RAV'ları görülmüştür (genotip 1a için: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ve Q30R [n = 1]; genotip

1b için: Y93H [n = 3]).

Klinik çalışmalarda – Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6

NS5A RAV'leri: Klinik çalışmada genotip 2 ile enfekte hiçbir hasta nüks yaşamamıştır ve bu

nedenle, başarısızlık zamanında NS5A RAV'lerine ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Virolojik başarısızlık yaşayan genotip 3 ile enfekte hastalarda, NS5A RAV'lerin gelişimi

(başlangıçta

mevcut

RAV'lerin

zenginleşmesi

dahil)

başarısızlık

zamanında

tipik

olarak

saptanmamıştır (n = 17).

Genotip 4, 5 ve 6 enfeksiyonda, yalnızca az sayıda hasta değerlendirilmiştir (başarısızlık olan

toplam

hasta).

NS5A

substitüsyonu

Y93C,

hastanın

(genotip

HCV'sinde

ortaya

çıkmışken, başlangıçta mevcut olan NS5A RAV'leri başarısızlık zamanında tüm hastalarda

gözlenmiştir. SOLAR-2 çalışmasında, nüks esnasında genotip 4d ile enfekte bir hastada

NS5B

substitüsyonu

E237G

gelişmiştir.

Substitüsyonun

klinik

anlamı

anda

bilinmemektedir.

NS5B RAV'leri: NS5B substitüsyonu S282T, 1/17 genotip 3 başarısızlığının HCV'sinde ve

sırasıyla 1/3, 1/1 ve 1/1 genotip 4, 5 ve 6 başarısızlığının HCV'sinde ortaya çıkmıştır.

Önceden var olan HCV direnciyle ilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi

Genotip 1

Önceden var olan başlangıç düzeyi NS5A RAV’leri ile tedavi sonucu arasındaki ilişkiyi

araştırmak için analizler gerçekleştirilmiştir. Faz 3 çalışmalarının birleştirilmiş veri analizinde

%16 hastada, popülasyona göre veya alt tipten bağımsız olarak derin dizileme ile belirlenen

başlangıç NS5A RAV’ler saptanmıştır. Başlangıç NS5A RAV’leri, Faz 3 çalışmalarında

hastalığı

nükseden

hastalarda

aşırı

miktarda

görülmüştür

(bkz

“Klinik

etkililik

güvenlilik”).

Daha önce tedavi görmüş hastalarda ledipasvir/sofosbuvir (ribavirin olmadan) ile 12 haftalık

tedavinin ardından (ION 2 çalışmasında 1. kol) başlangıç NS5A RAV'leri ≤ 100 kat ledipasvir

değişimi sağlayan 4/4 hasta SVR elde etmiştir. Aynı tedavi kolunda başlangıç NS5A RAV'leri

> 100 kat değişim sağlayan hastaların 4/13'ünde (%31) nüks meydana gelmiş, başlangıç

RAV'leri olmayan veya RAV'leri ≤ 100 kat değişim sağlayan hastalarda bu oran 3/95 (%3)

olmuştur.

Tedavi

almış

kompanse

sirozlu

hastalarda

hafta

boyunca

uygulanan

ribavirin'li

ledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında (SIRIUS, n = 77), başlangıçtaki NS5A RAV'ları

nedeniyle ledipasvir duyarlılığında 100 kattan daha yüksek bir azalma tespit edilmiş olan 8

hastanın 8'i de SVR12 elde etmiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan transplantasyon sonrası hastalarda (SOLAR-1 ve SOLAR-

2 çalışmaları), ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile 12 haftalık tedavi sonrası başlangıçtaki

NS5A RAV’larında (n = 23) nüks görülmemiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan

(karaciğer transplantasyon durumuna bakılmaksızın) 12 hafta boyunca uygulanan ribavirin'li

ledipasvir/sofosbuvir tedavisi sonrasında, başlangıçtaki NS5A RAV'lar nedeniyle 100 kattan

daha yüksek direnç olan 16 hastanın 4’ünde (%25) nüks görülmüştür, buna karşın başlangıç

RAV'ı bulunmayan veya RAV'lar nedeniyle 100 kat veya 100 kattan daha düşük bir değişiklik

olan 120 hastanın 7’sinde (%6) nüks görülmüştür.

Genotip la (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) veya genotip 1b’deki (Y93H)

hastaların NS5A RAV grubunda 100 kattan fazla değişim gözlenmiştir. NS5A RAV'lerinin

büyük oranda çok düşük (test için kesme=%1) ila çok yüksek (plazma popülasyonunun ana

parçası) arasında çeşitlilik gösteren geniş bir aralık görülmüştür.

Sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonu Faz 3 çalışmalarındaki herhangi bir hastada

popülasyona veya derin dizilemeye göre yapılan başlangıç NS5B dizisinde saptanmamıştır.

NS5B nükleozid inhibitörlerine karşı dirençle ilişkilendirilen başlangıç varyantları olan 24

hastanın tamamında (L159F+C316N ile n = 20; L159F ile n = 1 ve N142T ile n = 3) SVR

elde edilmiştir.

Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6

Çalışmaların büyüklüğünün sınırlı olması nedeniyle, genotip 2, 3, 4, 5 veya 6 KHC hastaları

için

başlangıç

NS5A

RAV'lerinin

tedavi

sonucu

üzerindeki

etkisi

tamamen

değerlendirilmemiştir.

Başlangıç

NS5A

RAV'lerinin

varlığı

veya

yokluğu

nedeniyle

sonuçlarda önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Çapraz direnç

Ledipasvir, NS5B’de sofosbuvir direnciyle ilişkili S282T substitüsyonuna karşı tamamen

etkili olmuş, buna karşılık NS5A’da ledipasvir direnciyle ilişkili substitüsyonların tamamı

sofosbuvire tam olarak duyarlı olmuştur. Sofosbuvir ve ledipasvir, NS5B non-nükleozid

inhibitörleri ve NS3 proteaz inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudan

etkili diğer antiviral sınıflarına karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarak

aktiftir.

Ledipasvire

direnç

gösteren

NS5A

substitüsyonları

diğer

NS5A

inhibitörlerinin

antiviral aktivitelerini azaltabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HARVONI’nin etkililiği üç açık etiketli Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir ve genotip 1

kronik hepatit C’li (KHC) toplam 1950 hasta için veriler mevcuttur. Üç Faz 3 çalışması, daha

önce tedavi görmemiş sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-3), daha önce

tedavi görmemiş sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-1) ve

HCV proteaz inhibitörleri içeren rejimler dahil, interferon bazlı bir rejimle daha önceki

tedavide başarısız olan sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda yürütülen bir çalışmayı (ION-2)

kapsamaktadır. Bu çalışmadaki hastaların dekompanse karaciğer hastalığı vardır. Üç Faz 3

çalışmanın

tamamında

ribavirin

veya

olmadan

ledipasvir/sofosbuvir’in

etkililiği

değerlendirilmiştir.

Tedavi süresi her çalışmada sabittir. Serum HCV RNA değerleri, High Pure System ile

kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmada

ölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL’dir. Tüm çalışmalar için

HCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (SVR)

tedavinin

kesilmesinden

12 hafta

sonra

LLOQ’nun

altında

HCV RNA

olarak

tanımlanmıştır.

Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan yetişkinler - ION-3 (çalışma 0108)- Genotip 1

ION-3 çalışmasında, daha önce tedavi görmemiş, sirozu olmayan genotip 1 KHC’li hastalarda

ribavirin

veya

olmadan

haftalık

ledipasvir/sofosbuvir

tedavisinin

haftalık

ledipasvir/sofosbuvir tedavisi değerlendirilmiştir. Hastalar 1:1:1 oranında üç tedavi grubundan

birine randomize edilmiş ve HCV genotipine göre (1a’ya karşı 1b) tabakalandırılmıştır.

Tablo 7: ION-3 çalışmasında demografikler ve başlangıç özellikleri

Hasta Atama Planı

LDV/SOF

8 hafta

(n = 215)

LDV/SOF +

RBV

8 hafta

(n = 216)

LDV/SOF

12 hafta

(n = 216)

TOPLAM

(n = 647)

Yaş (yıl): medyan (aralık)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Erkek cinsiyet

%60 (130)

%54 (117)

%59 (128)

%58 (375)

Irk: Siyah/Afrikalı Amerikalı

%21 (45)

%17 (36)

%19 (42)

%19 (123)

Beyaz

%76 (164)

%81 (176)

%77 (167)

%78 (507)

Genotipe 1a

%80 (171)

%80 (172)

%80 (172)

%80 (515)

IL28CC genotip

%26 (56)

%28 (60)

%26 (56)

%27 (172)

FibroTest ile Belirlenen Metavir Skoru

b

F0-F1

%33 (72)

%38 (81)

%33 (72)

%35 (225)

%30 (65)

%28 (61)

%30 (65)

%30 (191)

F3-F4

%36 (77)

%33 (71)

%37 (79)

%35 (227)

Yorumlanamaz

< %1 (1)

%1 (3)

%0 (0)

< %1 (4)

a. LDV/SOF 8 haftalık tedavi kolundaki bir hastada doğrulanmış genotip 1 alt türü yoktur

b. Eksiksiz FibroTest sonuçları Metavir skorlarına sıralananlar ışığında haritalandırılmıştır: 0-

0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4

Tablo 8: ION-3 çalışmasındaki yanıt oranları

LDV/SOF

8 hafta

(n

215)

LDV/SOF+RBV

8 hafta

(n

216)

LDV/SOF

12 hafta

(n

216)

%94 (202/215)

%93 (201/216)

%95 (208/216)

SVR görülmeyen hastalarda sonuç

Tedavi

sırasında

virolojik

başarısızlık

0/215

0/216

0/216

Nüks

%5 (11/215)

%4 (9/214)

%1 (3/216)

Diğer

%1 (2/215)

%3 (6/216)

%2 (5/216)

Genotip

Genotip 1a

%93 (159/171)

%92 (159/172)

%96 (165/172)

Genotip 1b

%98 (42/43)

%95 (42/44)

%98 (43/44)

a. Nüks

paydası,

tedavi

sırasındaki

değerlendirmelerinde

HCV RNA

düzeyi

< LLOQ

olan

hastaların sayısıdır.

b. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takip

edilemeyen) hastaları içerir.

Ribavirin olmadan ledipasvir/sofosbuvir ile 8 haftalık tedavi, ribavirinle yapılan 8 haftalık

ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden (tedavi farkı %0.9; %95 güven aralığı: %-3.9 ila %5.7) ve

12 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden (tedavi farkı %-2.3; %97.5 güven aralığı: %-7.2

ila %3.6) daha az etkili bulunmamamıştır. Başlangıç HCV RNA < 6 milyon IU/mL bulunan

hastalar arasında SVR, 8 haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi ile %97 (119/123) ve 12

haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisi ile %96 (126/131) olmuştur.

Tablo 9:

ION-3

çalışmasında

başlangıç

viral

yüke

göre

nüks

oranları,

virolojik

başarısızlık popülasyonu*

LDV/SOF

8 hafta

(n = 213)

LDV/SOF+RBV

8 hafta

(n = 210)

LDV/SOF

12 hafta

(n = 211)

Cinsiyet

Erkek

%8 (10/129)

%7 (8/114)

%2 (3/127)

Kadın

%1 (1/84)

%1 (1/96)

% 0 (0/84)

IL28 genotip

%4 (2/56)

%0 (0/57)

%0 (0/54)

Non-CC

%6 (9/157)

%6 (9/153)

%2 (3/157)

Başlangıç HCV RNA

HCV RNA < 6 milyon IU/mL

%2 (2/121)

%2 (3/136)

%2 (2/128)

HCV RNA ≥ 6 milyon IU/mL

%10 (9/92)

%8 (6/74)

%1 (1/83)

* Takibi kaybedilen ya da onamı geri çekilen hastalar dahil edilmemiştir.

a. HCV RNA değerleri Roche TaqMan Testi kullanılarak tayin edilmiştir; bir hastanın HCV RNA'sı

vizitten vizite değişkenlik gösterebilir.

Daha önce tedavi görmemiş, sirozu olan veya olmayan yetişkinler - ION-1 (çalışma 0102)-

Genotip 1

ION-1, sirozlu olanlar dahil, daha önce tedavi görmemiş genotip 1 KHC’li 865 hastada ribavirin

ile veya olmadan ledipasvir/sofosbuvir ile yapılan 12 ve 24 haftalık tedavinin değerlendirildiği

devam

eden

randomize,

açık

etiketli

çalışmadır

(1:1:1:1

oranında

randomizasyon).

Randomizasyon

siroz

varlığı

yokluğuna

genotipine

(1a’ya

karşı

göre

tabakalandırılmıştır.

Tablo 10: ION-1 çalışmasında demografikler ve başlangıç özellikleri

Hasta atama planı

LDV/SOF

12 hafta

(n = 214)

LDV/SOF+

RBV

12 hafta

(n = 217)

LDV/SOF

24 hafta

(n = 217)

LDV/SOF

+ RBV

24 hafta

(n = 217)

TOPLAM

(n = 865)

Yaş (yıl): medyan

(aralık)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Erkek cinsiyet

%59 (127)

%59 (128)

%64 (139)

%55 (119)

%59 (513)

Irk: Siyah/

Afrikalı/Amerikan

%11 (24)

%12 (26)

%15 (32)

%12 (26)

%12 (108)

Beyaz

%87 (187)

%87 (188)

%82 (177)

%84 (183)

%85 (735)

Genotip 1a

%68 (145)

%68 (148)

%67 (146)

%66 (143)

%67 (582)

IL28CC genotip

%26 (55)

%35 (76)

%24 (52)

%34 (73)

%30 (256)

FibroTest ile Belirlenen Metavir Skoru

b

F0-F1

%27 (57)

%26 (56)

%29 (62)

%30 (66)

%28 (241)

%26 (56)

%25 (55)

%22 (47)

%28 (60)

%25 (218)

F3-F4

%47 (100)

%48 (104)

%49 (107)

%42 (91)

%46 (402)

Yorumlanamaz

< %1 (1)

%1 (2)

< %1 (1)

%0 (0)

< %1 (4)

a. LDV/SOF 12 haftalık tedavi kolundaki iki hastada, LDV/SOF+RBV 12 haftalık tedavi kolundaki

bir hastada, LDV/SOF 24 haftalık tedavi kolundaki iki hastada ve LDV/SOF+RBV 24 haftalık tedavi

kolundaki iki hastada doğrulanmış genotip 1 alt türü yoktur.

b. Eksiksiz FibroTest sonuçları Metavir skorlarına sıralananlar ışığında haritalandırılmaktadır: 0-

0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4

Tablo 11: ION-1 çalışmasındaki yanıt oranları

LDV/SOF

12 hafta

(n = 214)

LDV/SOF+RBV

12 hafta

(n = 217)

LDV/SOF

24 hafta

(n = 217)

LDV/SOF+RBV

24 hafta

(n = 217)

(210/213)

%97 (211/217)

(213/217)

%99 (215/217)

SVR görülmeyen hastalarda sonuç

Tedavi sırasında

virolojik

başarısızlık

0/213

0/217

< %1

(1/217)

0/216

Nüks

< %1 (1/212)

0/217

< %1

(1/215)

0/216

Diğer

< %1 (2/213)

%3 (6/217)

< %1

(2/217)

< %1 (2/217)

Seçilen alt gruplar için SVR oranları

Genotype

Genotip 1a

(142/145)

%97 (143/148)

(144/146)

%99 (141/143)

Genotip 1b

%100 (67/67)

%99 (67/68)

(67/69)

%100 (72/72)

Siroz

d

Hayır

(176/177)

%97 (177/183)

(181/184)

%99 (178/180)

Evet

%94 (32/34)

%100 (33/33)

(32/33)

%100 (36/36)

a. LDV/SOF 12 haftalık tedavi kolundaki bir hasta ve LDV/SOF+RBV 24 haftalık tedavi kolundaki

bir hasta, genotip 4 KHC ile enfekte olduğu için tedavi kollarından çıkarılmıştır.

Nüks

paydası,

tedavi

sırasındaki

değerlendirmelerinde

HCV RNA

düzeyi

< LLOQ

olan

hastaların sayısıdır.

c. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takip

edilemeyen) hastaları içerir.

d. Siroz durumu eksik olan hastalar bu alt gruba dahil edilmemiştir.

Daha önce tedavi görmüş, sirozu olan veya olmayan yetişkinler - ION-2 (çalışma 0109) –

Genotip 1

ION-2 çalışması, HCV proteaz inhibitörü içeren rejimler dahil, interferon bazlı rejimlerle

yapılan önceki tedavileri başarısız olan sirozlu veya sirozu olmayan genotip 1 HCV ile

enfekte

hastalarda

ribavirin

veya

olmadan

haftalık

ledipasvir/sofosbuvir

tedavisinin

değerlendirildiği

randomize,

açık

etiketli

çalışmadır

(1:1:1:1

oranında

randomizasyon). Randomizasyon siroz varlığı veya yokluğuna, HCV genotipine (1a’ya karşı

önceki

tedavisine

yanıta

(nüks/kırılmaya

karşı

yanıt

yokluğu)

tabakalandırılmıştır.

Tablo 12: ION-2 çalışmasında demografikler ve başlangıç özellikler

Hasta atama

planı

LDV/SOF

12 hafta

(n = 109)

LDV/SOF+

RBV

12 hafta

(n = 111)

LDV/SOF

24 hafta

(n = 109)

LDV/SOF+

RBV

24 hafta

(n = 111)

TOPLAM

(n = 440)

Yaş (yıl): medyan

(aralık)

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

Erkek cinsiyet

%68 (74)

%64 (71)

%68 (74)

%61 (68)

%65 (287)

Irk: Siyah/

Afrikalı/A

merikan

%22 (24)

%14 (16)

%16 (17)

%18 (20)

%18 (77)

Beyaz

%77 (84)

%85 (94)

%83 (91)

%80 (89)

%81 (358)

Genotip 1a

%79 (86)

%79 (88)

%78 (85)

%79 (88)

%79 (347)

Daha Önceki HCV Tedavisi

PEG-IFN+RB

%39 (43)

%42 (47)

%53 (58)

%53 (59)

%47 (207)

HCV proteaz

inhibitörü+

PEG-

IFN+RBV

%61 (66)

%58 (64)

%46 (50)

%46 (51)

%53 (231)

IL28CC genotip

%9 (10)

%10 (11)

%14 (16)

%16 (18)

%13 (55)

FibroTest ile Belirlenen Metavir Skoru

b

F0-F1

%14 (15)

%10 (11)

%12 (13)

%16 (18)

%13 (57)

%28 (31)

%26 (29)

%28 (31)

%30 (33)

%28 (124)

F3-F4

%58 (63)

%64 (71)

%58 (63)

%54 (60)

%58 (257)

Yorumlanama

%0 (0)

%0 (0)

%2 (2)

%0 (0)

< %1 (2)

a. LDV/SOF 24 haftalık tedavi kolundaki bir hasta ve LDV/SOF+RBV 24 haftalık tedavi kolundaki

bir hasta daha önce yapılan rejime dayalı non-pegile interferon tedavisinde başarısız olmuştur.

b. Eksiksiz FibroTest sonuçları Metavir skorlarına sıralananlar ışığında haritalandırılmaktadır: 0-

0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4

Tablo 13: ION-2 çalışmasındaki yanıt oranları

LDV/SOF

12 hafta

(n = 109)

LDV/SOF+RB

V

12 hafta

(n = 111)

LDV/SOF

24 hafta

(n = 109)

LDV/SOF+RB

V

24 hafta

(n = 111)

%94 (102/109)

%96 (107/111)

(108/109)

%99 (110/111)

SVR olmayan gönüllülerde sonuç

Tedavi sırasında

virolojik başarısızlık

0/109

0/111

0/109

< %1 (1/111)

Nüks

%6 (7/108)

%4 (4/111)

0/109

0/110

Diğer

0/109

0/111

< %1 (1/109)

0/111

Seçilen alt gruplar için SVR oranları

Genotip

Genotip 1a

%95 (82/86)

%95 (84/88)

%99 (84/85)

%99 (87/88)

Genotip 1b

%87 (20/23)

%100 (23/23)

%100 (24/24)

%100 (23/23)

Siroz

Hayır

%95 (83/87)

%100 (88/88)

%99 (85/86)

%99 (88/89)

Evet

%86 (19/22)

%82 (18/22)

%100 (22/22)

%100 (22/22)

Daha Önceki HCV Tedavisi

PEG-IFN+RBV

%93 (40/43)

%96 (45/47)

%100 (58/58)

%98 (58/59)

HCV proteaz

inhibitörü+ PEG-

IFN+RBV

%94 (62/66)

%97 (62/64)

%98 (49/50)

%100 (51/51)

a. Nüks

paydası,

tedavi

sırasındaki

değerlendirmelerinde

HCV RNA

düzeyi

< LLOQ

olan

hastaların sayısıdır.

b. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan (örn. takip

edilemeyen) hastaları içerir.

c. Siroz durumu eksik olan hastalar bu alt grup analizine dahil edilmemiştir.

d. Karaciğer biyopsisi ile Metavir skoru = 4 veya Ishak skoru ≥ 5 , veya FibroTest skoru > 0.75 ve

(APRI) > 2

Tablo 14’de seçilen alt gruplar için 12 haftalık rejimlerle (ribavirin ile/olmaksızın) nüksetme

oranları verilmektedir (ayrıca bir önceki bölüme bakınız "Önceden var olan HCV direnciyle

ilişkili varyantların tedavi sonucu üzerindeki etkisi”). Sirozsuz hastalarda nüksetme olayı

yalnızca NS5A RAV’lerin varlığında ve ribavirinsiz ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi esnasında

gerçekleşmiştir. Sirozlu hastalarda nüksetme olayı her iki rejimde ve hem de başlangıç NS5A

RAV'lerin varlığı ve yokluğunda gerçekleşmiştir.

Tablo 14: ION-2 Çalışmasında seçilen alt gruplar için nüksetme oranları

LDV/SOF

12 hafta

(n = 109)

LDV/SOF+RBV

12 hafta

(n = 111)

LDV/SOF

24 hafta

(n = 109)

LDV/SOF+RBV

24 hafta

(n = 111)

Tedavi sonunda cevap

verenlerin sayısı

Siroz

Hayır

%5 (4/86)

%0 (0/88)

%0 (0/86)

%0 (0/88)

Evet

%14 (3/22)

%18 (4/22)

%0 (0/22)

%0 (0/22)

Başlangıç NS5A direnci varlığıyla ilişkilendirilmiş substitüsyonlar

c

Hayır

%3 (3/91)

%2 (2/94)

%0 (0/96)

%0 (0/95)

Evet

(4/17)

%12 (2/17)

%0 (0/13)

%0 (0/14)

a. Bu 4 adet sirozsuz nüksetme görülen hastaların hepsinde başlangıç NS5A direnciyle ilişkilendirilmiş

polimorfizmler vardır.

b. Siroz durumu eksik olan hastalar analizin dışında tutulmuştur.

c. Analiz (derin sekanslama ile), EC50'de >2.5 kat değişiklik barındıran NS5A direnciyle

ilişkilendirilen polimorfizmleri kapsamaktadır (Genotip 1a enfeksiyonu için K24G/N/R, M28A/G/T,

Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ve Y93C/F/H/N/S ve genotip 1b HCV

enfeksiyonu için L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, ve Y93C/H/N/S).

d. Hastaların 3/3’ünün sirozu vardır.

e. Hastaların 0/4’ünün sirozu vardır.

f. Tedavi sonunda viral yük <LLOQ gerçekleştiren bir hastanın başlangıç NS5A verileri eksiktir ve

analizin dışında tutulmuştur.

Önceden tedavi görmüş sirozlu yetişkinler - SIRIUS - Genotip 1

SIRIUS çalışmasına ilk olarak pegile interferon (PEG-IFN) + ribavirin tedavisi başarısız

olmuş, daha sonra ise pegile interferon + ribavirin + bir NS3/4A proteaz inhibitöründen

oluşan

rejimi

başarısız

olmuş

kompanse

sirozlu

hastalar

dahil

edilmiştir.

Sirozun

belirlenmesinde

biyopsi,

Fibroscan

(> 12.5 kPa)

veya

> 0.75'lik

FibroTest

> 2'lik

AST:trombosit oranı endeksi (APRI) kullanılmıştır.

Çalışmada

haftalık

ribavirin'li

ledipasvir/sofosbuvir

tedavisine

kıyasla

haftalık

ledipasvir/sofosbuvir tedavisi (ribavirin plasebosuyla) değerlendirilmiştir (çift kör ve plasebo

kontrollü).

İkinci

tedavi

kolundaki

hastalar

hafta

boyunca

plasebo

(ledipasvir/sofosbuvir ve ribavirin için), arkasından gelen 12 hafta boyunca ise aktif kör

tedavi almıştır. Hastalar, HCV genotipine (1a'ya karşı 1b) ve önceki tedavi yanıtlarına (HCV

RNA < LLOQ elde edilip edilmediğine) göre gruplandırılmıştır.

Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri her iki tedavi grubunda da dengelenmiştir.

Medyan yaş 56'dır (aralık: 23 - 77); hastaların %74'ü erkektir; %97'si beyazdır; %63'ünde

genotip 1a HCV enfeksiyonu bulunmaktadır; %94'ünde CC dışı IL28B alelleri vardır (CT

veya TT).

Çalışmaya alınan 155 hastanın 1'i plasebo alırken tedaviye son vermiştir. Kalan 154 hastanın

tedavi

kolunda

bulunan

149'u

SVR12

elde

etmiştir;

haftalık

ribavirin'li

ledipasvir/sofosbuvir

grubundaki

hastaların

%96'sına

(74/77),

haftalık

ledipasvir/sofosbuvir grubundaki hastaların %97'sine (75/77) denk gelmektedir. SVR12 elde

edilemeyen

hastaların

5'inde

tedavi

sonu

yanıtından

sonra

nüks

görülmüştür

(bkz.

yukarıdaki "Direnç" - "Klinik çalışmalarda" bölümü).

Sofosbuvir

+

ribavirin

± PEG-IFN

tedavisi

başarısız

olmuş,

önceden

tedavi

görmüş

yetişkinler

Sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN tedavisi başarısız olmuş hastalarda ledipasvir/sofosbuvir'in

etkililiği iki klinik araştırmayla desteklenmektedir. 1118 no'lu çalışmada, aralarında sirotik

12 hastanın da bulunduğu, sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN veya sofosbuvir + ribavirin

tedavisi

başarısız

olmuş

genotip

enfeksiyonlu

hastaya

hafta

boyunca

ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin tedavisi uygulanmıştır; SVR oranı %100 olmuştur (44/44).

ION-4 çalışmasına, aralarında sirotik 1 hastanın da bulunduğu, sofosbuvir + ribavirin rejimi

başarısız olmuş genotip 1 enfeksiyonlu HCV/HIV-1 ile koenfekte 13 hasta alınmıştır; 12

haftalık ledipasvir/sofosbuvir tedavisinden sonra SVR oranı %100 olmuştur (13/13).

HCV/HIV ile koenfekte yetişkinler – ION-4

ION-4, önceden HCV tedavisi alan ve almayan, genotip 1 veya 4 KHC'li, HIV-1 ile koenfekte

hastalarda 12 haftalık ribavirinsiz ledipasvir/sofosbuvir tedavisinin güvenliliği ve etkililiğinin

değerlendirildiği açık etiketli bir klinik çalışmadır. Önceden tedavi görmüş hastalar, PEG-IFN

+ ribavirin ± bir HCV proteaz inhibitörü veya sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN tedavisi

başarısız olmuş hastalardır. Hastalara emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat da içeren ve

efavirenz, rilpivirin veya raltegavir ile verilen stabil HIV-1 antiretroviral tedavi uygulanmıştır.

Medyan yaş 52'dir (aralık: 26 - 72); hastaların %82'si erkektir; %61'i beyazdır; %34'ü siyahtır;

%75'inde genotip 1a HCV enfeksiyonu bulunmaktadır; %2'si genotip 4 enfeksiyonludur;

%76'sında CC dışı IL28B alelleri vardır (CT veya TT); ve %20'si kompanse sirozludur.

Hastaların yüzde elli beşi (%55) daha önce tedavi almıştır.

Tablo 15: ION-4 çalışmasındaki yanıt oranları

LDV/SOF

12 hafta

(n = 335)

%96 (321/335)

SVR görülmeyen hastalarda sonuç

Tedavi sırasında virolojik başarısızlık

< %1 (2/335)

Nüks

%3 (10/333)

Diğer

< %1 (2/335)

Seçili alt gruplar için SVR oranları

Siroz hastaları

%94 (63/67)

Daha

önce

tedavi

görmüş

siroz

hastaları

%98 (46/47)

a. Çalışmaya genotip 4 HCV enfeksiyonlu 8 hasta alınmış olup, 8/8'i SVR12 elde etmiştir.

Nüks

paydası,

tedavi

sırasındaki

değerlendirmelerinde

HCV RNA

düzeyi

< LLOQ

olan

hastaların sayısıdır.

c. Diğer tanımı, SVR elde edemeyen ve virolojik başarısızlık kriterlerini karşılamayan hastaları (örn.

takip edilemeyen) içerir.

HCV/HIV ile koenfekte yetişkinler – ERADICATE

ERADICATE,

koenfekte

genotip

bulunan

hastada

haftalık

ledipasvir/sofosbuvir tedavisini değerlendirmek için açık etiketli bir çalışmadır. Hastaların

hiçbiri daha önce sirozsuz HCV tedavisine tabi tutulmamıştır, hastaların %26’sı (13/50) daha

önce

antiretroviral

tedavi

almamıştır

hastaların

%74’ü

(37/50)

eşzamanlı

antiretroviral tedavi almaktadır. Ara analiz esnasında 40 hasta tedavi sonrası 12 haftaya

ulaşmıştır ve SVR12 %98'dir (39/40).

Karaciğer nakli bekleyen veya karaciğer nakli sonrasındaki hastalar – SOLAR-1 ve SOLAR-2

SOLAR-1 ve SOLAR-2, karaciğer transplantasyonu yapılmış ve/veya dekompanse karaciğer

hastalığı olan genotip 1 ve 4 HCV-enfekte hastalarda 12 ve 24 haftalık ribavirin ile kombine

ledipasvir/sofosbuvir

tedavisinin

değerlendirildiği

açık

etiketli

klinik

çalışmadır.

çalışmalar çalışma dizaynı olarak aynıdır. Hastalar, karaciğer transplantasyon durumuna ve

karaciğer bozukluğunun şiddetine göre 7 gruptan birine dahil edilmiştir (bakınız Tablo 15).

CPT skoru 12’den yüksek olan hastalar dahil edilmemiştir. Her grup içinde hastalar, 12 veya

24 hafta ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin alacak eşkilde 1:1 oranında randomize edilmiştir.

Demografik ve başlangıç özellikleri tedavi grupları arasında dengelenmiştir. Tedavi edilen

670 hastanın medyan yaşı 59 dur /aralık: 21 ila 81 yaş); hastaların %77’si erkek; %91’i beyaz;

ortalama vücut kitle indeksi 28 kg/m

(aralık: 18 ila 49 kg/m

); %94’ü genotip 1, %6’sı

genotip

4’tür;

hastaların

%78’i

daha

önceki

tedavisinde

başarısız

olmuştur.

Dekompanse sirozu olan hastaların (transplantasyon öncesi veya sonrası) görüntülemede CPT

sınıf B % 64 ve CPT sınıf C %36’dır. %24’ünün başlangıç MELD (Model for End Stage

Liver Disease) skoru 15’den yüksektir.

Tablo 16: SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmalarındaki kombine yanıt oranları (SVR12)

LDV/SOF+RBV

12 hafta

(n = 307)

a,b

LDV/SOF+RBV

24 hafta

(n = 307)

a,b

SVR

SVR

Transplantasyon öncesi

CPT B

%87 (45/52)

%92 (46/50)

CPT C

%88 (35/40)

%83 (38/46)

Transplantasyon sonrası

Metavir skoru

F0-F3

%95 (94/99)

%99 (99/100)

CPT A

%98 (55/56)

%96 (51/53)

CPT B

%89 (41/46)

%96 (43/45)

CPT C

%57 (4/7)

%78 (7/9)

%100 (7/7)

%100 (4/4)

Transplant

öncesi

ölçümde

RNA<LLOQ

çıkan

tedavi

sonrası

12.haftadan

önce

transplantasyon uygulanan oniki hasta dahil edilmemiştir.

b. Dekompanse sirozu olmayan ve aynı zamanda karaciğer transplantasyonu uygulanmamış iki hasta,

herhangi

tedavi

grubunun

dahil

olma

kriterlerini

karşılamadaki

başarısızlığı

nedeniyle

dahil

edilmemiştir.

CPT = Child-Pugh-Turcotte,

Fibrozis

kolestatik

hepatit.

A = CPT skoru

(kompanse), CPT B = CPT skoru 7-9 (dekompanse), CPT C = CPT skoru 10-12 (dekompanse).

Genotip 4 KHC 40 hasta SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmalarına dahil edilmiştir, dekompanse

sirozu olmayan transplantasyon sonrası hastalarda 12 veya 24 hafta tedavi sonrası SVR12

sırasıyla

(11/12)

%100

(10/10)’dür

dekompanse

sirozlu

(karaciğer

transplantasyonu

öncesi

sonrası)

hastalarda

sırasıyla

(6/10)

(6/8)’dir.

SVR12’ye ulaşamayan 7 hastanın 3’ü nde nüks görülmüştür, tümü dekompanse sirozdur ve

12 hafta ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin ile tedavi edilmiştir.

Dekompanse sirozlu (transplantasyon öncesi veya sonrası) SVR 12’ye ulaşan ve karaciğer

fonksiyonunda SVR12’nin etkisini değerlendirmek için verileri olan (n=123) tüm hastalar için

başlangıçtan tedavi sonrası 12. haftadaki MELD ve CPT skorlarındaki değişimler analiz

edilmiştir.

MELD

skorundaki

değişim:

Ribavirin’li

ledipasvir/sofosbuvir

hafta

tedavi

edilen

SVR12’ye ulaşanlar arasında, başlangıç ile tedavi sonrası 12.haftada MELD skoru açısından

%57’sinde

(70/123)

iyileşme

görülürken,

%19’unda

(23/123)

değişim

görülmemiştir;

başlangıçtaki MELD skoru 15 veya daha yüksek olan 32 hastanın %59’unun (19/32) MELD

skoru, tedavi sonrası 12.haftada 15’in altına düşmüştür. MELD skorlarında gözlemlenen

iyileşmeler, ağırlıklı olarak total bilirubindeki iyileşmeler sayesinde gerçekleşti.

CPT skoru ve sınıfındaki değişim:

Başlangıç ile tedavi sonrası 12. hafta arasında CPT skoru

açısından %60'ında (74/123) iyileşme görülürken %34'ünde (42/123) bir değişim görülmedi;

başlangıçta CPT C sirozlu 32 hastanın %53'ünün (17/32) tedavi sonrası 12. haftadaki sirozu

CPT B'ye dönüştü; başlangıçta CPT B sirozlu 88 hastanın %25'inin (22/88) tedavi sonrası 12.

haftadaki sirozu CPT A'ya dönüştü.

CPT skorlarında gözlemlenen iyileşmeler, ağırlıklı olarak total bilirubin ve albümindeki

iyileşmeler sayesinde gerçekleşti.

Genotip 2, 3, 4, 5 ve 6'da klinik etkililik ve güvenlilik (ayrıca bkz. bölüm 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir, aşağıda özetlendiği üzere küçük Faz 2 çalışmalarda genotip 1 dışı

enfeksiyonun tedavisi için değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalara sirozlu veya siroz olmayan, daha önce tedavi görmemiş veya PEG IFN +

ribavirin +/ bir HCV proteaz inhibitörü ile tedaviden sonra, önceki tedavisi başarısız olan

hastalar kaydedilmiştir.

Genotip 2, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu için, tedavi 12 hafta boyunca ribavirin olmadan verilen

ledipasvir/sofosbuvirden

oluşmuştur

(Tablo

17).

Genotip

enfeksiyonu

için,

ledipasvir/sofosbuvir yine 12 hafta boyunca ribavirin ile veya ribavirin olmadan verilmiştir

(Tablo 18).

Tablo 17: Genotip 2, 4, 5 ve 6 HCV enfeksiyonu olan hastalarda 12 hafta boyunca

ledipasvir/sofosbuvir ile görülen yanıt oranları (SVR12)

Çalışma

GT

n

TE

a

SVR12

Nüks

b

Genel

Siroz

1468 Çalışması

(LEPTON)

(5/26)

(25/26)

%100 (2/2)

%0 (0/25)

1119 Çalışması

(22/44)

(41/44)

%100

(10/10)

%7 (3/44)

1119 Çalışması

(20/41)

(38/41)

%89 (8/9)

%5 (2/40)

0122 Çalışması

(ELECTRON-2)

%0 (0/25)

(24/25)

%100 (2/2)

%4 (1/25)

a. TE: daha önce tedavi almış hastaların sayısı.

b. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olan

hastaların sayısıdır.

Tablo 18: Genotip 3 enfeksiyonu olan hastalarda yanıt oranları (SVR12)

(ELECTRON-2)

LDV/SOF+RBV

12 hafta

LDV/SOF

12 hafta

SVR

Nüks

a

SVR

Nüks

a

Daha önce tedavi

görmemiş

%100 (26/26)

%0 (0/26)

%64 (16/25)

%33 (8/24)

Siroz olmayan

hastalar

%100 (20/20)

%0 (0/21)

%71 (15/21)

%25 (5/20)

Siroz hastaları

%100 (6/6)

%0 (0/5)

%25 (1/4)

%75 (3/4)

Daha önce tedavi almış

%82 (41/50)

%16 (8/49)

Siroz olmayan

hastalar

%89 (25/28)

%7 (2/27)

Siroz hastaları

%73 (16/22)

%27 (6/22)

NS: araştırılmamıştır.

a. Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olan

hastaların sayısıdır.

Pediyatrik popülasyon

Kronik hepatit C tedavisinde bir veya daha fazla pediyatrik popülasyon alt kümesinde

ledipasvir/sofosbuvir

çalışmalarının

sonuçlarını

sunma

yükümlülüğü

için

bulunmamaktadır (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

enfekte

hastalara

oral

ledipasvir/sofosbuvir

uygulaması

sonrasında

ledipasvir

medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4.0 saat sonra gözlenmiştir. Sofosbuvir hızla

absorbe

edilmiş

medyan

plazma

konsantrasyonu

dozdan

yaklaşık

saat

sonra

gözlenmiştir.

GS-331007’nin

medyan

plazma

konsantrasyonu

dozdan

saat

sonra

gözlenmiştir.

HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ledipasvir (n =

2113), sofosbuvir (n= 1542) ve GS-331007 (n = 2113) için geometrik ortalama kararlı durum

0-24

düzeyi sırasıyla 7290, 1320 ve 12,000 ngsa/mL’dir. Ledipasvir, sofosbuvir ve GS-

331007 için kararlı durum C

maks

düzeyi sırasıyla 323, 618 ve 707 ng/mL’dir. Sofosbuvir ve

GS-331007 EAA

0-24

ve C

maks

düzeyleri yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve HCV enfeksiyonlu

hastalarda benzerdir. Sağlıklı hastalarda (n= 191) karşılaştırılınca, ledipasvir EAA

0-24

ve C

maks

düzeyleri HCV ile enfekte gönüllülerde sırasıyla %24 ve %32 daha düşüktür. Ledipasvir EAA

düzeyi 3 ila 100 mg doz aralığı boyunca dozla doğru orantılıdır. Sofosbuvir ve GS-331007

EAA düzeyleri 200 mg ila 400 mg doz aralığı boyunca dozla neredeyse doğru orantılıdır.

Gıdanın etkileri

Açlıkla karşılaştırıldığında, orta düzeyde yağlı veya yüksek yağlı yemekle birlikte tek bir

ledipasvir/sofosbuvir

dozu

uygulaması

sofosbuvir

0-inf

düzeylerini

yaklaşık

yükseltmiştir, fakat sofosbuvir C

maks

’ını anlamlı düzeyde etkilememiştir. GS-331007’ye ve

ledipasvir’e

maruziyetler

yemek

tipinin

varlığında

değişmemiştir.

HARVONI

yiyecekten bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Ledipasvir insan plazma proteinlerine >%99.8 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde

tek bir 90 mg [

C]-ledipasvir dozu sonrasında

C-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0.51

ile 0.66 aralığında saptanmıştır.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma

1 µg/mL ila 20 µg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007’nin insan

plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 400 mg

C]-sofosbuvir

dozu

sonrasında

C]-radyoaktivitesinin

kan-plazma

oranı

yaklaşık

olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

İn vitro olarak ledipasvirin insan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve

CYP3A4 ile saptanabilen metabolizması gözlenmemiştir. Bilinmeyen mekanizma ile yavaş

oksidatif metabolizma kanıtı görülmüştür. Tek bir 90 mg [

C]-ledipasvir dozu sonrasında

sistemik

maruziyet

neredeyse

tamamen

ilaçtan

kaynaklanır

(>%98).

Değişmemiş

ledipasvir ayrıca dışkıda mevcut ana türdür.

Sofosbuvir,

farmakolojik

olarak

aktif

analog

trifosfat

GS-461203’ü

oluşturmak

üzere,

karaciğerde

büyük

ölçüde

metabolize

edilmektedir.

Aktif

metabolit

gözlenmemektedir.

Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A veya karboksilesteraz 1 ile katalize edilen

karboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1

ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonu

kapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforilize edilemeyen ve

in vitro

anti-

HCV aktivitesi olmayan nükleozid metaboliti GS-331007’nin oluşumuna yol açmaktadır.

Ledipasvir/sofosbuvir

içinde

GS-331007

toplam

sistemik

maruziyetin

yaklaşık

%85’ini

oluşturmaktadır.

Eliminasyon:

oral

C]-ledipasvir

dozu

sonrasında

dışkı

idrardaki

toplam

radyoaktivite geri kazanımı %87 olup, en radyoaktif doz dışkıdan geri kazanılmıştır (%86).

Dışkıyla atılan değişmemiş ledipasvir uygulanan dozun ortalama %70’ini oluşturmuş ve

oksidatif

metabolit

dozun

%2.2’sini

oluşturmuştur.

veriler

değişmemiş

ledipasvirin safra yoluyla atılımının ana eliminasyon yolu, böbrek yoluyla atılımın da ikincil

yol (yaklaşık %1) olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulamasından sonra

ledipasvirin sağlıklı gönüllülerdeki medyan terminal yarılanma ömrü açlık durumunda 47

saattir.

Tek bir 400 mg oral [

C]-sofosbuvir dozu sonrasında dozun ortalama toplam geri kazanımı

%92’den fazla olup, idrar, dışkı ve soluk verme işlemiyle dışarıya atılan havadan sırasıyla

yaklaşık

%80,

%2.5

geri

kazanıma

karşılık

gelmiştir.

İdrarda

geri

kazanılan

sofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3.5

oranındadır. Bu veriler, büyük bir kısmı aktif olarak atılan GS-331007 için ana eliminasyon

yolunun renal klerens olduğunu göstermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir uygulaması sonrasında

sofosbuvir ve GS-331007’nin medyan terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 0.5 ve 27 saattir.

Ne ledipasvir ne de sofosbuvir karaciğere alınma taşıyıcıları olan organik katyon taşıyıcı

(OCT)

organik

anyon-taşıyıcı

polipeptit

(OATP)

veya

OATP1B3

için

substrat

değildir. GS-331007, organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1 veya OAT3 ya da OCT2 dahil olmak

üzere böbrek taşıyıcıları için bir substrat değildir.

Ledipasvir/sofosbuvir’in diğer tıbbi ürünleri etkileyebilecek

in vitro

potansiyeli

Klinikte ulaşılan konsantrasyonlarda, ledipasvir OATP 1B1 veya 1B3, BSEP, OCT1, OCT2,

OAT1, OAT3, çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) 1 taşıyıcısı, birden çok ilaca

dirençli protein (MRP) 2 veya MRP4 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcıların inhibitörü

değildir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,

OCT1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörleri değildir ve GS 331007 de OAT1, OCT2 ve MATE1

inhibitörü değildir.

Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1

enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk:

Ledipasvir,

sofosbuvir

veya

GS-331007

için

ırkla

ilişkili

farmakokinetik

fark

yoktur.

Sofosbuvir veya GS-331007 için cinsiyetle ilişkili farmakokinetik fark yoktur. Ledipasvirin

EAA ve C

maks

düzeyleri %77 ve %58 olup, sırasıyla kadınlarda erkeklerde olduğundan daha

yüksektir,

cinsiyet

ledipasvir

maruziyetleri

arasındaki

ilişki

klinik

açıdan

ilgili

bulunmamıştır.

Yaşlılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş

aralığında (18 ila 80 yaş) yaşın ledipasvir, sofosbuvir veya GS-331007 maruziyeti üzerinde

klinik

açıdan

etkisi

olmadığını

göstermiştir.

Ledipasvir/sofosbuvir

yürütülen

klinik

çalışmalar 65 yaş ve üzeri 235 hastayı (Toplam hasta sayısının %8.6'sı)

kapsamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dak

Cockcroft-Gault,

medyan [oran] CLCr 22[17-29] ml/dak) olan HCV negatif hastalarda 90 mg’lık tek bir

ledipasvir dozuyla incelenmiştir. Sağlıklı gönüllülerle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar

arasında

ledipasvir

farmakokinetiği

açısından

klinik

olarak

anlamlı

farklılıklar

gözlenmemiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR ≥50 ve <80 mL/dak/1.73 m

), orta (eGFR≥30 ve

<50 mL/dak/1.73 m

) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1.73 m

) böbrek yetmezliği olan HCV

negatif hastalarda ve 400 mg’lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyan

son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu

(eGFR >80 mL/dak/1.73 m

) olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA

0-inf

düzeyi

hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla %61, %107 ve %171’dir, buna karşılık

GS-331007 EAA

0-inf

düzeyi ise sırasıyla %55, %88 ve %451 daha yüksektir. Normal böbrek

fonksiyonu olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, son evre böbrek hastalığı olan hastalarda

0-inf

düzeyi, sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat önce dozlandığında %28 daha yüksek ve

sofosbuvir hemodiyalizden 1 saat sonra dozlandığında ise %60 daha yüksektir. son evre

böbrek hastalığı olan hastalarda hemodiyalizden 1 saat önce veya 1 saat sonra uygulanan

sofosbuvir ile GS-331007 EAA

0-inf

düzeyi sırasıyla en az 10 kat ve 20 kat daha yüksektir. GS-

331007,

yaklaşık

%53’lük

ekstraksiyon

katsayısıyla

hemodiyalizle

etkili

şekilde

uzaklaştırılmıştır. 400 mg’lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle

uygulanan sofosbuvir dozunun %18’i uzaklaştırılmıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya

evre

böbrek

hastalığı

olan

hastalarda

sofosbuvirin

güvenliliği

etkililiği

belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Ledipasvirin farmakokinetiği şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT C Sınıfı) olan HCV negatif

hastalarda 90 mg’lık tek bir ledipasvir dozuyla incelenmiştir. Ledipasvir plazma maruziyeti

(EAA

) şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonu olan

hastalarda benzerdir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi,

sirozun (dekompanse siroz dahil) ledipasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi

olmadığını göstermiştir.

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) HCV

ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlaması sonrasında incelenmiştir.

Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA

0-24

düzeyi

orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve %143 daha yüksek, buna karşın

GS-331007 EAA

0-24

düzeyi ise sırasıyla %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte

hastalarda

yapılan popülasyon

farmakokinetik

analizi, sirozun (dekompanse siroz dahil)

sofosbuvir

GS-331007

maruziyeti

üzerinde

klinik

açıdan

ilgili

etkisi

olmadığını

göstermiştir.

Vücut Ağırlığı:

popülasyon

farmakokinetik

analizine

göre,

vücut

ağırlığının

sofosbuvir

maruziyeti

üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ledipasvir maruziyeti vücut ağırlığı arttıkça azalmaktadır

ancak etkinin klinik olarak ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda ledipasvir, sofosbuvir ve GS-331007 farmakokinetiği belirlenmemiştir

(bkz. bölüm 4.2).

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ledipasvir

Sıçan

köpeklerde

ledipasvirle

yürütülen

çalışmalarda,

önerilen

klinik

dozda

olan

insan

maruziyetinin

yaklaşık

katı

daha

yüksek

maruziyetlerinde

hedef

organ

toksisitesi

saptanmamıştır.

Ledipasvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom

aberasyon

testi

dahil

dizi

in

vitro

veya

in

vivo

miktar

tayininde

in

vivo

sıçan

mikronükleus miktar tayinlerinde genotoksik bulunmamıştır.

Ledipasvir, 6 aylık rasH2 transjenik fare çalışmasında, insan maruziyetinden 26 kat daha fazla

maruziyetlerde karsinojenik bir etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda yürütülen bir karsinojenisite

çalışması devam etmektedir.

Ledipasvirin çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamaktadır. Dişi sıçanlarda

korpus

luteum

implantasyon

bölgesi

ortalama

sayısı,

önerilen

klinik

dozdaki

insan

maruziyetinden 6 katı daha yüksek maternal maruziyetlerde hafif düzeyde azalmıştır. Etkinin

gözlenmediği düzeyde erkek ve dişilerde ledipasvire EAA maruziyeti, önerilen klinik dozdaki

insan maruziyetinden yaklaşık sırasıyla 7 ve 3 kat daha fazladır.

Sıçanlar ve tavşanlarda ledipasvirle yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki

gözlenmemiştir.

Sıçanlarda maternal olarak toksik dozda yürütülen bir pre ve postnatal çalışmada gelişen sıçan

yavrularında, rahim içinde (maternal dozlama ile) ve emzirme sırasında (maternal süt ile)

önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinden 4 kat daha yüksek bir maternal maruziyette

maruz

kaldıklarında,

ortalama

olarak

azalmış

vücut

ağırlığı

vücut

ağırlığı

artışı

gözlenmiştir. Önerilen klinik dozdaki insan maruziyetine benzer maternal maruziyetlerde

yavrularda sağkalım, fiziksel ve davranışsal gelişim ve üreme performansı üzerinde etki

gözlenmemiştir.

Emziren

sıçanlara

uygulandığında,

ledipasvir

emen

yavrularda

saptanmıştır

muhtemelen ledipasvirin süte geçmesinden kaynaklanmaktadır.

Sofosbuvir

Sıçanlarda

köpeklerde

yürütülen

tekrarlı

toksikoloji

çalışmalarında

yüksek

diastereomerik

karışım

dozları

advers

karaciğer

(köpek)

kalp

(sıçan)

etkilerine

gastrointestinal reaksiyonlara (köpek) yol açmıştır. Kemirgen çalışmalarında, büyük olasılıkla

yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle sofosbuvir maruziyeti saptanamamıştır, ancak advers etkiye

sebep

olan

dozlarda

metabolit

GS331007’e

maruziyet

sofosbuvir’in

klinik

maruziyetinden 16 kat (sıçan) ve 71 (köpek) kat daha yüksektir. Kronik toksisite çalışmalarında,

klinik maruziyete göre 5 kat (sıçan) ve 16 kat (köpek) daha yüksek maruziyette karaciğer veya

kalp bulguları gözlenmemiştir. 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında klinik maruziyete göre 17

kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek maruziyette karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom

aberasyon

testi

dahil

dizi

in

vitro

veya

in

vivo

miktar

tayininde

in

vivo

fare

mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenisite çalışmaları farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda

750 mg/kg/gün’e kadarki dozlarda uygulanan sofosbuvirin karsinojenisite potansiyeline işaret

etmemektedir. Bu

çalışmalarda GS-331007’ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundaki

klinik maruziyetten 17 kat (fare) ve 9 kat (sıçan) daha yüksek olmuştur.

Sıçan

tavşanlarda

yürütülen

gelişim

çalışmalarında

sofosbuvirin

sıçanlarda

embriyo-fetal

canlılığı üzerinde etkisi olmamış ve sofosbuvir teratojenik bulunmamıştır. Sıçan yavrularının

davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkiler bildirilmemiştir. Tavşan çalışmalarında

sofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 6 kat daha yüksek olmuştur. Sıçanlarda

yürütülen çalışmalarda sofosbuvire maruziyet belirlenememiştir, ancak ana insan metabolitine

dayanarak

saptanan

maruziyet

marjları,

sofosbuvir

dozundaki

klinik

maruziyetten

yaklaşık 5 kat daha yüksektir.

Sofosbuvir türevli materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte geçmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kopovidon

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen laktoz)

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Kaplama maddesi:

Kısmen hidrolize polivinil alkol

Titanyum dioksit

Makrogol 3350

Talk

Gün batımı sarısı FCF alüminyum lake (E110)

6.2

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3

Raf ömrü

48 ay

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

HARVONI tablet, polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve

polyester sarmalla birlikte 28 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE)

şişeler içinde tedarik edilir.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren kutular ve 84 (28’lik 3

şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri” uyarınca imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mahallesi, Umut Sokak, No:10/12, Kat:21

And Ofis

34752 Ataşehir, İstanbul

Tel: 0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/185

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2015

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

3-8-2018

Scientific guideline:  Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

10-7-2018

Sovaldi (Gilead Sciences Ireland UC)

Sovaldi (Gilead Sciences Ireland UC)

Sovaldi (Active substance: sofosbuvir) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4482 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2798/T/51

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Harvoni (Gilead Sciences Ireland UC)

Harvoni (Gilead Sciences Ireland UC)

Harvoni (Active substance: ledipasvir/sofosbuvir) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3759 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3850/T/67

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Vosevi (Gilead Sciences Ireland UC)

Vosevi (Gilead Sciences Ireland UC)

Vosevi (Active substance: sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3775 of Mon, 11 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4350/T/15

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Epclusa (Gilead Sciences Ireland UC)

Epclusa (Gilead Sciences Ireland UC)

Epclusa (Active substance: sofosbuvir/velpatasvir) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3452 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4210/T/27

Europe -DG Health and Food Safety