GYREX 50 MG 30 FILM KAPLI TABLET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GYREX 50 MG 30 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GYREX 50 MG 30 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • klozapin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699566096248
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/23

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GYREX

400 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir tablet 400 mg Ketiapin baz içerir (460.52 mg Ketiapin fumarat olarak).

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

82.80

Sodyum nişasta glikolat

72.00 mg

Yardımcı maddeler için bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet.

Sarı renkli, oval, bombeli, bir yüzünde ‘’Q400’’ logosu bulunan, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GYREX

şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-17

yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda

rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde: GYREX

günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün

200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak

şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak, doz günde 150-

750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: GYREX

günde 2 defa

alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün

2/23

200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseltilmesi için

yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında

değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar

bozukluktaki

depresif

atakların

tedavisinde:

GYREX

günde

defa

yatarken

alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam

dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek

günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave yarar elde edilmemiştir.

Klinik

çalışmalarda,

ketiapin

kullanan

grupta,

kullanan

grup

kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir.

Bipolar

bozukluk

tedavisinde

mg’ın

üzerindeki

dozlara

uzman

gözetiminde

başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması

durumunda,

dozun

minimum

mg’a

kadar

düşürülmesinin

değerlendirileceğini

göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde,

GYREX

’e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı

dozda GYREX

uygulanmasına devam edilmelidir. GYREX

dozu, her bir hastanın klinik

cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün’lük doz aralığında

değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama

ekli:

GYREX

, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu

olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra

doz günde 25-50 mg arttırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

GYREX

13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı

uygulanmalıdır.

Fakat,

cevap

hasta

toleransı

alınarak

GYREX

günde

uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3.

gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve

toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması

yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır. 13 yaşın

altındaki şizofreni hastası çocuklarda GYREX

’in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

3/23

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve

adolesanlar için):

GYREX

10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı

uygulanmalıdır.

Fakat,

cevap

hasta

toleransı

alınarak

GYREX

günde

uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300

mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı

baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz

ayarlamasında

artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki

bipolar

bozukluk olan çocuklarda GYREX

’in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi GYREX

de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj

döneminde

dikkatle

kullanılmalıdır.

Yaşlı

hastalarda

tedaviye

günlük

başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50

mg’lık artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma

klerensi, gençlere kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

GYREX

, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi

birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

GYREX

ciddi

merkezi

sinir

sistemi

depresyonunda,

kemik

iliği

baskılanması,

diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

GYREX

’in HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin

ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir

(Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GYREX

®

demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik

antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde

kullanıldığında ölüm riskinde artı

a neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm

riskinde

plasebo

kıyasla

artış

olduğu

raporlanmıştır.

Bununla

birlikte

aynı

hasta

popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo

kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı

%5,5 iken plasebo grubunda %3,2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen

hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler

demanslı

yaşlı

hastaların

ölümü

ketiapin

tedavisi

arasında

sebepsel

ilişki

oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının

intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle,

özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da

kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi

beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın

gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

4/23

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin

artması

ilişkilendirilmektedir.

risk

anlamlı

remisyon

oluşana

kadar

devam

eder.

Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme

görülene

kadar

hastalar

yakından

takip

edilmelidir.

İntihar

riskinin

iyileşmenin

erken

evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar

bozuklukta

major

depresif

atakları

olan

hastalarla

yapılan

klinik

çalışmalarda,

ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenler ile

kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar

ketiapin

tedavisinin

aniden

kesilmesi

sonrasında

intiharla

ilgili

olaylar

konusunda

olası

riskleri değerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz.

Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç

genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli

yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastaları, somnolansın başlangıcından

itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya

da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler:

Ketiapin;

bilinen

kardiyovasküler,

serebrovasküler

hastalığı

veya

hipotansiyona

zemin

hazırlayan

diğer

koşullarda

olan

hastalarda

dikkatle

kullanılmalıdır.

Ketiapin;

özellikle

başlangıç doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden

böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması

düşünülmelidir.

Kardiyovasküler

hastalığı

olanlarda

(MI,

iskemik

kalp

hastalığı,

kalp

yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo verilen

hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, konvülsiyon

anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal Semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden major depresif atakları

olan hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS)

artış ile ilişkilendirilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarda yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda

ketiapin

kullanan

hastalardaki

ekstrapiramidal

semptom

insidansı,

plasebo

verilen

hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal

semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif

diskinezi

belirtileri

semptomları

gelişirse,

ketiapin

dozunun

azaltılması

veya

kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

5/23

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği

bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom

instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik

belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 10

/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi

nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay

içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin

tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk

faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi

kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 x 10

/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu

hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip

edilmelidir ( 1,5 x 10

/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1)

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik

ilaçların

kullanımları

sırasında

venöz

tromboembolizm

(VTE)

vakaları

raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri

taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk

faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin

tedavisi

sırasında

hiperglisemi

gelişmesi

veya

önceden

mevcut

diyabetin

şiddetlenmesi bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri

bulunan hastaların, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % 0.5’ine (4/806) karşı,

plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2.7 (21/786) ketiapin

kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen %1.2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen

hiçbir

hastada

klinik

olarak

önemli

olan

tiroksin

azalması

veya

artışı

birlikte

görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotiroidizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam

ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20’lik bir düşüş olduğunu,

bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli

tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir.

Genel

olarak

değişiklikler

klinik

olarak

anlamlı

olmayıp

hastaların

çoğunda

değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine

bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi

düzeylere

dönmüştür.

Ketiapin

alan

hastaların

yaklaşık

0.4’ü

(12/2791)

monoterapi

çalışmaları sırasında TSH’de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid

replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir.

Başta

ilerlemiş

Alzheimer

hastalığı

olanlar

olmak

üzere,

yaşlı

hastalarda

aspirasyon

pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir.

6/23

Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli

şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda

gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri

değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk

profillerinde

kötüleşme

olabileceği

dikkate

alınmalı

klinikle

uyumlu

olarak

tedavi

edilmelidir (Bakınız bölüm 4.8).

Pankreatit:

Klinik

çalışmalarda

pazarlama

sonrası

deneyim

süresince

pankreatit

bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilmezken, çoğu hastada

pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4

Lipidler), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü

yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara

katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3

katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo

grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde

normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin

kullanan

hastalarda

yaklaşık

iken

plasebo

grubunda

olduğunu

göstermektedir.

Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve

devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak

nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu

tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi’ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT

aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz.

Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalp

hastalığı

olanlar

veya

ailelerinde

uzaması

hikayesi

olan

hastalarda

dikkatle

reçete

edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve

nöroleptiklerle birlikte kullanımında, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif

kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi ve hipomagnesemide reçete edildiğinde

dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5)

7/23

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin

dahil

antipsikotik

ilaçların

kullanılmasına

aniden

verilmesine

uykusuzluk,

bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik

edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı

olan

hasta

popülasyonlarında

bazı

atipik

antipsikotiklerle

yapılan,

randomize,

plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığı

görülmüştür.

risk

artışının

mekanizması

bilinmemektedir.

Risk

artış

olasılığı,

diğer

antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk

faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili

psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı

taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83,

yaş aralığı 56 – 99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada

mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5.5, plasebo verilen hastalarda %3.2

olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen

nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite

arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda

ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için

belirtilenlerle

aynı

kullanım

için

özel

uyarılar

önlemler

çocuklar

için

dikkate

alınmalıdır.

İlaveten,

basıncı

tiroid

fonksiyon

testlerinde

değişimler

kilo

prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir

(Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına

uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

GYREX

tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği veya glükoz-

galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Sodyum nişasta glikolat:

GYREX

her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir; yani esasında “sodyum

içermez”. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi

sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Sitokrom

P450

(CYP)

3A4,

ketiapinin

sitokrom

P450

enzim

sistemi

aracılığıyla

gerçekleşen

metabolizmasından

sorumlu

başlıca

enzimdir.

Sağlıklı

gönüllülerdeki

etkileşim

çalışmalarında

ketiapinin,

CYP3A4

inhibitörü

olan

ketokonazol

birlikte

8/23

kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4

inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurt

suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib,

izoniazid,

nefazodon,

nikardipin,

propofol,

protease

inhibitörleri

kinidin,

telitromisin

verapamil

gibi

güçlü

CYP3A4

inhibitörleri

birlikte

kullanım

ketiapinin

plazma

konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha

yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve

fiziksel durumu iyi olmayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk – fayda oranı her hasta

için ayrı değerlendirilmelidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında

verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle

birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klerensteki bu

artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,

karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13’e düşer ancak bu düşüş, bazı

hastalarda

çok

daha

yüksek

oranda

gerçekleşmiştir.

etkileşimin

sonucu

olarak

plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkinliği azalabilir.

Ketiapinin,

diğer

mikrozomal

enzim

indükleyicisi

olan

fenitoinle

birlikte

verilmesi,

ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (%450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim

indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin,

ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden

doğacak

risklerden

fazla

olduğunu

düşündüğü

takdirde

başlanmalıdır.

İndükleyici

ilaçta

yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine,

karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproat) geçilmelidir (Bkz.

Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya

bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli

ölçüde değişmemiştir.

Birer

antipsikotik

olan

risperidon

veya

haloperidol

birlikte

kullanılması

ketiapinin

farmakokinetiğinde

değişikliklere

neden

olmamıştır.

Ketiapin

tiyoridazinin

birlikte

kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ileri

derece

mani

ataklarında

ketiapinin

divalproeksle

veya

lityumla

birlikte

kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (Bkz.

Bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir

çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak

şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu

indükleme

potansiyeli

olduğundan

ketiapin

bazı

antihipertansif

ilaçların

etkilerini artırabilir.

9/23

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının

uzamasına sebep olduğu

bilinen

ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde

yalancı

pozitif

sonuçlar

rapor

edilmiştir.

Uygun

kromatografik

teknik

şüpheli

immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin

kullanılmış

olduğu

gebelikleri

takiben,

neonatal

yoksunluk

semptomları

gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz

kalan yeni doğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak

üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır.

Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu

bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin

gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda

üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalımalar,

gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler

bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara

yönelik

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

Ketiapin

gebe

kadınlarda

yalnızca;

beklenen

faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak

anne sütüne geçen miktar ile ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler,

ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda

azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve

gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında

farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli

olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel

yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans,

baş

dönmesi,

ağız

kuruluğu,

hafif

asteni,

kabızlık,

taşikardi,

ortostatik

hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

10/23

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer

antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma

Yaygın:

Lökopeni

1,29

, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma

Seyrek:

Agranülositoz

Bilinmiyor:

Nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek:

Anaflaktik reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hiperprolaktinemi

,total T

’de azalma

, serbest T

’de azalma

total T

’de azalma

, TSH’da artış

Yaygın olmayan: Serbest T

’de azalma

, hipotiroidism

Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış

11,31

, total kolesterol (genellikle LDL

kolesterol) düzeylerinde artış

12,31

, HDL kolesterol düzeyinde

azalma

18,31

, kilo artışı

9,31

Yaygın:

İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu

7,31

Yaygın olmayan: Hiponatremi

, Diabetes Mellitus

1,5,6

Seyrek:

Metabolik sendrom

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın:

Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar

Seyrek:

Uyurgezerlik ve uykuda konuşma, uyku ilişkili yeme bozuklukları gibi

diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi

4,17

, somnolans

2,17

, baş ağrısı

Yaygın:

Senkop

4,17

, ekstrapiramidal semptomlar

1,22

, disartri

Yaygın olmayan: Nöbet

, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi

Göz hastalıkları

Yaygın:

Bulanık görme

11/23

Kardiyak hastalıkları

Yaygın:

Taşikardi

, çarpıntı

Yaygın olmayan: QT uzaması

1,13,19

, bradikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın:

Ortostatik hipotansiyon

4,17

Seyrek:

Venöz tromboembolizm

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın:

Rinit, dispne

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın:

Kabızlık, dispepsi, kusma

Yaygın olmayan: Disfaji

Seyrek:

Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın:

Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme

, Gamma-GT

düzeylerinin yükselmesi

Seyrek:

Sarılık

, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek:

Anjiyoödem

, Stevens-Johnson sendromu

Bilinmiyor:

Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek:

Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor:

Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek:

Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları

1,10

Yaygın:

Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek:

Nöroleptik malign sendrom

, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek:

Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış

Bkz. Bölüm 4.4

Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle

etkisi geçer.

Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerinde

asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden ≥ 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Bu

yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki

doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik

12/23

hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4)

Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun

pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

En az bir kez açlık kan şekerinin ≥ 126 mg/dL (≥ 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin ≥ 200 mg/dL

(≥ 11.1 mmol/L) ölçülmesi.

Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik

çalışmalarda görülmüştür.

Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10)

Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlend

irildiği akut

plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş

ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin

kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11)

Trigliseridin en az bir defa ≥200 mg/dL (≥2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12)

Kolesterolün en az bir defa ≥240 mg/dL (≥6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolde ≥30

mg/dL (≥0.769 mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın

ortalaması ≥41.7 mg/dL (≥1.07 mmol/L).

(13)

Aşağıdaki metne bakınız.

(14)

Plateletlerin en az bir defa ≤100x10

/L olarak ölçülmesi.

(15)

Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay çalışma raporlarının nöroleptik malign sendrom

ile bağlantılı olması baz alınmıştır.

(16)

Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 µg/L (>869.56 pmol/L)

erkekler; >30 µg/L (>1304.34 pmol7L) kadınlar.

(17)

Düşüşlere neden olabilir.

(18)

Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : < 40 mg/dl (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dl (1.282

mmol/L) kadınlarda

(19)

QTC değerinde ≥30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden ≥ 450 milisaniyeye sapması olan hastaların

insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik

olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20)

En az bir defa >132 mmol/L’den ≤ 132 mmol/L’ye geçiş.

(21)

Uzatılmış salım ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar

düşüncesi ve intihar davranışları ol

guları bildirilmiştir. (bk. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22)

Bkz. Bölüm 5.1

(23)

Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11’inde en az bir kez

hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7.45 mmol/L)’ye

düşüş ortaya çıkmamıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek

düşüş 1.50 g/dL’dir.

(24)

Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum

hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25)

Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik

olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir

zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak

tanımlanmıştır.

(26)

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş) ku

sma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27)

Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri ≥1.5x10

/L’den

<1.5x10

/L’ye geçiş.

(28)

Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik

olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda ≥1x10

hücre/L olarak

tanımlanmıştır.

(29)

Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik

olarak önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda ≤3x10

hücre/L olarak

tanımlanmıştır.

(30)

Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31)

Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden

fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(32)

Bkz. Bölüm 4.6

(33)

Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile

ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara

bağlıdır.

13/23

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda,

ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni:

ketiapin için %7,8 ve plasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 ve plasebo için

%11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda,

ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin

için

plasebo

için

bulunmasına

rağmen,

olarak

görülen

(akatizi,

ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları,

psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında

genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda

yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom

kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes

nöroleptiklerin

kullanımı

rapor

edilen

vakalardır

sınıf

etkileri

oldukları

düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa

süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik

olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3,4,

plasebo için% 0,6; serbest T4: ketiapin için % 0,7, plasebo için % 0,1; total T3: ketiapin için

% 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH’daki

değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için % 2,7 idi. Kısa süreli plasebo

kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak

önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi ve T4 ve

TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonu

seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili

değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en

üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün

vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest

T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)

ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için

değerlendirilmelidir.

Aşağıdaki

yetişkin

popülasyona

göre

çocuklarda

adolesan

hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış

advers olaylar listelenmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

14/23

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

İrritabilite

Laboratuvar bulguları

Yaygın:

Prolaktin seviyelerinde artış

kan basıncında artış

Bkz. Bölüm 5.1

Not:

Görülme sıklığı

yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak irritabilite, yetişkinlerle

karşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 µg/L erkekler; >26 µg/L

kadınlar. Hastaların %1’inden daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L’ye yükselir.

Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin

eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20

mmHg veya diastolik kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir

çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2,0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır.

Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut

ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-

kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda

0,4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların

% 0’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %

63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra,

vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının %

7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın

üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak,

VKİ’de başlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan

hastaların % 18,3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar :

Bağımsız

advers

olayların

(örn:

akatizi,

titreme,

ekstrapiramidal

bozukluk,

hipokinezi,

uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük

olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda

(13-17

yaş

arası)

kısa

süreli

plasebo

kontrollü

monoterapi

çalışmasında,

ketiapin

için

ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı %12,9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipolar mani

olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü

monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı %

3.6 iken, plasebo için %1.1’dir.

15/23

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin

tek başına kullanıldığı 6 gram kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30

grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağ kalım rapor edilmiştir. Pazarlama

sonrasında yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender

bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının

etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovasküler). Doz

aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin

(uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı

anda

birkaç

farklı

ilacı

birden

almış

olabileceği

düşünülmeli

yoğun

bakım

uygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve

ventilasyon

sağlanması,

kardiyovasküler

sistemin

izlenmesi

desteklenmesi,

gibi

vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir

ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir

saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı

ketiapin

olgularında,

refrakter

hipotansiyon

intravenöz

sıvılar

ve/veya

sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa

blokajında

beta

uyarımı

hipotansiyonu

ağırlaştırdığından

epinefrin

dopaminden

kaçınılmalıdır)

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler

ATC kodu: NO5A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir.

Beyindeki

serotonin

(5HT

reseptörlerindeki

affinitesi,

dopamin

reseptörlerindekinden

daha

fazladır.

Ketiapin

ayrıca

histaminerjik

adrenerjik

alfa-1

reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HT

A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır

ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç

yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

16/23

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar

üzerinde

yapılarak

antipsikotiklerin

ekstrapiramidal

semptomlara

açma

eğiliminin

tahmin

edilmesini

sağlayan

çalışmaların

sonuçları

ketiapinin;

dopamin

reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden

olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin

içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu

oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol

açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının

tedavisinde

etkili

olduğu

gösterilmiştir.

Karşılaştırmalı

klinik

çalışmalarda,

ketiapinin

klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya

konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila

800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin uzatılmış salım monoterapisinin etkili

olduğu

izlenmiştir.

Ketiapin

uzatılmış

salımın

etkisi

Gün’de

anlamlılığa

ulaşmış

çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik

çalışmalarda

bipolar

mani

bozukluğu

olan

hastalardaki

manik

semptomların

azaltılmasında

ketiapinin

monoterapi

veya

tedavi

olarak

etkili

olduğu

gösterilmiştir.

Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600

mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer

almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300

mg/gün dozundaki ketiapin uzatılmış salımın bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu

gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboya

üstün gelmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığa

ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik

çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili

olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda

gözlenmemiştir.

çalışmada

MADRS

total

skorunun

azaltılmasında

ketiapin

uzatılmış

salım

plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığa

ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg

ketiapin

tedavi,

bipolar

depresyon

hastalarında

depresif

semptomları

anksiyete

semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla

ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile,

MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile

ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel

açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

17/23

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan

etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı

takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam

fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda

stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum

olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin

plaseboya

üstün

gelmiştir.

Birleştirilmiş

çalışmalardaki

risk

azalması

olmuştur.

Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz

ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar

I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada

ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle

veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık

etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince

stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800

mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan

süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya

depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin

plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla

%74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin

önlenmesine

yönelik

kombinasyon

tedavisinde

ketiapinin

etkililiği

DSM-IV

Bipolar

Bozukluk

kriterlerini

karşılayan

1326

hastada

yürütülen

plasebo

kontrollü

çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik

özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer

almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize

edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta

süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum

stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama

günlük

tedaviye

devam

etmiş

veya

haftaya

kadar

olan

süreyle

duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi

bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan

primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve

depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo-kontrollü

klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hem de

plasebo için (37/4745) %0,8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24

yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,6 (1/62), 25 yaş ve

üzerindeki hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için %1,1 (5/463) ve 18 yaşın

altındaki

hastalarda

ketiapin

için

%1,4

(2/147)

plasebo

için

%1,3

(1/75)

olarak

bulunmuştur.

Bipolar mani tanılı hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı,

18- 24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşları 25

18/23

yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503)

%1,2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)

olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı,

18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3,0 (7/233) ve plasebo için %0 (0/120), yaşları 25 ve

daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) %1,8

bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma

yoktur.

Başlangıç nötrofil sayımları ≥1.5x10

/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollü

monoterapi çalışmalarında, en az bir <1.5x10

/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı,

ketiapin

uygulanan

hastalarda

%1.9

iken

plasebo

uygulananlarda

%1.3

olmuştur.

>0.5-

<1.0x10

/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı

olmuştur

(%0.2).

Başlangıç

nötrofil

sayımları

≥1.5x10

olan

hastalardaki

tüm

klinik

çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan

hastalarda en az bir <1.5x10

/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynı

oran <0.5x10

/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/lens bulanıklıkları

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş

uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, 200-

800 mg/gün dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi

lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler

standartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün Risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilen

hastalarda eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)

. LOCS II Lens

Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık,

kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay

süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda

risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik

nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli

bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar

randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin

600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış

ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak

günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik

değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha

kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkin

olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-

kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini

19/23

karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400

mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı

50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100

mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre

edilmiştir.

Primer

etkinlik

değişkeni,

toplam

Pozitif

Negatif

Sendrom

Skalasında

başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin

etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğu

kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin

yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabit

düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapin uzatılmış salım uygulandıktan yaklaşık 6

saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (t

) ulaşılır. Ketiapinin

aktif

metaboliti

olan

N-desalkil

ketiapinin

sabit

düzeylerdeki

maksimal

molar

konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda

doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin uzatılmış salım ile günde iki

defa aynı günlük toplam dozda kullanılan

çabuk salımlı ketiapin (ketiapin film tablet)

karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal

plazma konsantrasyonu (C

) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salım, ketiapin

çabuk salımlı tabletle (ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri

Altındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ

bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin uzatılmış salım tabletlerin C

ve EAA (Eğri

Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20 oranında

artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki

etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C

ve EAA değerleri üzerinde

anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salımın günde bir defa aç karnına

alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır.

İn vitro

, ketiapin,

varfarin

veya

benzodiazepinin

insan

serum

albumine

bağlanmasını

etkilememiştir.

bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

20/23

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş

ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin

%5’inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin

CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu

esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19,

2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda

in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına

eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir.

Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450

sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak

derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom

P450

enzimlerinin

indüksiyonuna

neden

olabileceği

izlenimini

vermiştir.

Buna

rağmen

psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra

sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif

olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam

radyoaktivitenin

%5’den

daha

miktarını

temsil

eden

ilaçla

ilişkili

madde

değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar

doz fraksiyonunun %5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği

doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar: (≥65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre

yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila

17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve C

maks

değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre

daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin

EAA ve C

maks

değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin

(norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekline bakınız).

21/23

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk

/1,73 m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerleri

normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi

yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden

karaciğer

bozukluğu

olan

kişilerde

plazma

seviyelerinde

yükselme

beklenir.

grup

hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğinde

kullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg

intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada

motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve

konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda,

köpeklerde

maymunlarda

yapılan

çoğul-doz

çalışmalarında

ketiapin,

antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda

sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin

veya

metabolitlerinin

dopamin

reseptör

antagonisti

aktivitesinden

kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak

sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi,

hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması

gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda,

farelerde

maymunlarda,

hepatik

enzim

endüksiyonuyla

bağlantılı

olarak

karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu

düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir

morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı

değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt

gelişmesi,

lensteki

kolesterol

biyosentezinin

inhibisyonuyla

bağdaşmaktadır.

Günde

mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt

gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir

(Bölüm 5.1 Farmakodinamik özelliklere bakınız).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

22/23

Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme

adenokarsinomu

insidansı,

uzun

süreli

hiperprolaktinemi

nedeniyle

bütün

dozlarda

artış

göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen

erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan

karaciğerdeki tiroksin klerensi artısıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda

azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve

gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında

farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide

olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon K30

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Laktoz monohidrat

Magnezyum stearat

HPMC 15 cP

Titanyum dioksit

Talk

Polietilenglikol 6000

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor.

6.3. Raf ömrü

36 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

23/23

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 tabletlik blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16

34382 Şişli – İSTANBUL

Tel: 0212 220 64 00

Faks: 0212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

226/5

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.07.2010

Ruhsat yenileme tarihi: ---

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

- - -

31-10-2018

Safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos when used as a feed flavouring for all animal species

Safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos when used as a feed flavouring for all animal species

Published on: Tue, 30 Oct 2018 00:00:00 +0100 Following a request from the European Commission, the EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP) was asked to deliver a scientific opinion on the safety and efficacy of a super critical carbon dioxide extract of Humulus lupulus L. flos (hop strobiles) when used as a sensory feed additive for all animal species. The additive is specified to containing 40% beta acids and less than 0.2% alpha acids. Known substances of conce...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

7-9-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling one single lot of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, to the consumer level. This recall of one batch of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, lot# MON17384 Exp. 12/31/2019, was prompted because a complaint of a sealed bottle labeled as Montelukast 10mg 30 ct found to contain 90 tablets of Losartan Potassium Tablets, USP 50mg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-8-2018

Westminster Pharmaceuticals, LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Levothyroxine and Liothyronine (Thyroid Tablets, USP) Due to Risk of Adulteration

Westminster Pharmaceuticals, LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Levothyroxine and Liothyronine (Thyroid Tablets, USP) Due to Risk of Adulteration

Westminster Pharmaceuticals, LLC is voluntarily recalling all lots, within expiry, of Levothyroxine and Liothyronine (Thyroid Tablets, USP) 15 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, & 120 mg to the wholesale level. These products are being recalled as a precaution because they were manufactured using active pharmaceutical ingredients that were sourced prior to the FDA’s Import Alert of Sichuan Friendly Pharmaceutical Co., Ltd., which as a result of a 2017 inspection were found to have deficiencies with Current Good Ma...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

3-8-2018

Scientific guideline:  Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-5-2018

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal placebo capsules instead of active capsules. As a result of this packaging error, oral contraceptive capsules, that are taken out of sequence, may place the user at risk for contraceptive failure and unintended pregnancy. The reversing of the order may not be apparent to either new users or previous ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-5-2018

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan plc (NYSE:AGN) today issued a voluntary recall in the US market of one lot (Lot# 5620706, Expiry May-2019) of TAYTULLA® (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) 1mg/20mcg, 6x28 physicians sample pack, indicated for use by women to prevent pregnancy. Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-2-2017

Takeda Pharma A/S recalls batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets

Takeda Pharma A/S recalls batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets

Takeda Pharma A/S recalls a batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets after the discovery of Ibumetin 600 mg containing ibuprofen in some packs. Both types of medicine are used for the treatment of mild pain, but they work in different ways and may cause different adverse reactions.

Danish Medicines Agency

26-11-2018

Atripla (Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited)

Atripla (Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited)

Atripla (Active substance: efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7982 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/797/II/130

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

Rasilez HCT (Noden Pharma DAC)

Rasilez HCT (Noden Pharma DAC)

Rasilez HCT (Active substance: aliskiren hemifumarate / hydrochlorothiazide) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5769 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/964/R/87

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

EU/3/18/2057 (Pharm Research Associates (UK) Limited)

EU/3/18/2057 (Pharm Research Associates (UK) Limited)

EU/3/18/2057 (Active substance: 1-(2-hydroxyethyl)-8-{[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy) phenyl]amino}-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide fumarate salt) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5729 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/051/18

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

EU/3/18/2055 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/18/2055 (IQVIA RDS Ireland Limited)

EU/3/18/2055 (Active substance: (3R,3aS,9R,9aS,9bS)-3-((dimethylamino)methyl)-9-hydroxy-6,9-dimethyl-3,3a,4,5,7,8,9,9a-octahydroazuleno[4,5-b]furan-2(9bH)-one fumarate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5727 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/060/18

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Duaklir Genuair (AstraZeneca AB)

Duaklir Genuair (AstraZeneca AB)

Duaklir Genuair (Active substance: aclidinium bromide / formoterol fumarate dihydrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5419 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Brimica Genuair (AstraZeneca AB)

Brimica Genuair (AstraZeneca AB)

Brimica Genuair (Active substance: aclidinium bromide / formoterol fumarate dihydrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5420 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Gilead Sciences Ireland UC)

Viread (Active substance: tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4980 of Wed, 25 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/419/T/187

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3690 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/594/T/148

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3691 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Tecfidera (Biogen Idec Limited)

Tecfidera (Biogen Idec Limited)

Tecfidera (Active substance: Dimethyl fumarate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3458 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety

26-3-2018

EU/3/18/1990 (PharmaBio Consulting)

EU/3/18/1990 (PharmaBio Consulting)

EU/3/18/1990 (Active substance: Dimethyl fumarate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)1879 of Mon, 26 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/219/17

Europe -DG Health and Food Safety