GLIVEC

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GLIVEC 100 MG 120 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GLIVEC 100 MG 120 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • herşeyden önce

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504091038
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 33

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

Bu

ilaç

izlemeye

tabidir.

üçgen

yeni

güvenlilik

bilgisinin

hızlı

olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları

TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl

raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLIVEC 100 mg film tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir film tablet, 100 mg imatinib (mesilat beta kristali olarak) içerir.

Boyar madde olarak kırmızı demir oksit (E172) ve sarı demir oksit (E172) içerir.

3.

FARMASÖTİK FORM

Film Tablet

Çok koyu sarı ila kahverengimsi turuncu, bir yüzünde “NVR” ve diğer yüzünde “SA”

baskısı olan yuvarlak çentikli film tabletler.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

GLIVEC’in endikasyonları:

Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid

lösemi (KML) hastalarında,

Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)

hastalarında,

Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)

hastalarında,

Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi

(KML) hastalarında,

İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan

ancak

tedavi

Philadelphia

kromozomu

negatif

hale

gelen

kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,

Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci

basamak tedavide,

Erişkin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT reseptörü

taşıyan gastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında,

Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinal

stromal tümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda

adjuvan tedavide üç yıl süre ile,

Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akut

lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı

kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

2 / 33

Relaps-refrakter

Philadelphia

kromozomu

pozitif

akut

lenfoblastik

lösemi

(Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları

ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

FIP1L1–PDGFRA

füzyon

geni

laboratuvar

incelemeleriyle

gösterilen

hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

(* Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler’de verilmiştir.

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm’nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5’in üzerinde bulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotik indeksi 5’in üzerinde

bulunanlar)

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi,

hematolojik

malign

hastalıklar

malign

sarkomlar

bulunan

hastaların

tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

GLIVEC’in önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür.

Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda

ve kemik iliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10

GLIVEC’in

önerilen

dozu,

akselere

fazdaki

erişkin

hastalar

için

mg/gündür.

Akselere faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik

iliğinde blast ≥ %15 fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit ≥ %30

(< %30 blasta neden olur) , periferik kan bazofilleri ≥ %20, trombosit < 100 x 10

(tedaviden ilişkisiz olarak). GLIVEC’in önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar

için

mg/gündür.

Blast

krizi,

kanda

veya

kemik

iliğinde

blast

hepatosplenomegali harici bir ekstramedüller hastalık olarak tanımlanır.

İlaca

bağlı

oluşan

ciddi

advers

etki

ağır

lösemiyle

ilişkili

nötropeni

veya

trombositopeni

gelişmemiş

olması

koşuluyla,

hastalığın

ilerlemesi

(herhangi

zamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması,

12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş

olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda

hastalık bulunanlarda dozun 400 mg’dan 600 mg’a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz

veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg’dan maksimum 800 mg günlük

doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

hastalarında

önerilen

GLIVEC

dozajı,

remisyon

indüksiyon

kemoterapi

şemaları çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen GLIVEC

dozajı, günde 100 mg’dır. Yanıtsız hallerde 400 mg’a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

3 / 33

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj

Yetişkin,

rezeke

edilemeyen

ve/veya

metastatik

malign

GIST

hastalarında önerilen

GLIVEC dozajı, günde 400 mg’dır .

Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç

reaksiyonları

göstermeyen

hastalarda

dozun

mg’dan

veya

mg’a

yükseltilmesi düşünülebilir.

GIST rezeksiyonunu takiben yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde önerilen GLIVEC

dozu

400mg/gün’dür.

Önerilen

tedavi

süresi

aydır.

Adjuvan

tedavi

ortamında,

GLIVEC ile optimum tedavi süresi bilinmemektedir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar

GLIVEC kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse,

tedavi

olay

ortadan

kalkıncaya

kadar

durdurulmalıdır.

Daha

sonra,

olayın

ciddiyetine göre değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer

bilirubin,

normal

sınırın

üst

limitini

(NSÜL)

kattan

fazla

aşacak

şekilde

yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış

olursa, GLIVEC, bilirubin düzeyleri < 1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x

NSÜL seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük

dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg’dan 300 mg’a veya 600 mg’dan

mg’a

veya

mg’dan

mg’a,

çocuklarda

mg/m

/gün’den

mg/m

/gün’e veya 340 mg/m

/gün’den 260 mg/m

/gün’e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin

kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM ve

FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon

kinaz ile birlikte HES

(başlangıç dozu 100 mg)

ANC < 1.0 x10

ve/veya

trombosit sayısı < 50

1.5 x10

/L ve trombosit sayısı

75 x10

/L oluncaya kadar

GLIVEC tedavisi durdurulur.

GLIVEC tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon

gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

Kronik faz KML, SM, HES

ve GIST

(başlangıç dozu 400 mg)

ANC < 1.0 x10

ve/veya

Trombositler < 50 x10

1.5 x10

/L ve trombositler

75 x10

/L oluncaya kadar

GLIVEC tedavisi durdurulur.

Tedaviye önceki GLIVEC dozu ile (ciddi advers reaksiyon

gelişmesinden önce) yeniden başlanır.

ANC < 1.0 x10

/L ve/veya trombositler < 50 x10

/L olacak şekilde olay

tekrarladığında, 1. basamağı tekrarlanır ve GLIVEC’e azaltılmış olarak

300 mg’lık dozla başlanır.

Pediyatrik kronik fazda

(340 mg/m

dozda)

ANC < 1.0 x10

ve/veya

trombosit sayısı < 50

1.5 x10

/L ve trombosit sayısı

75 x10

/L oluncaya kadar

GLIVEC tedavisi durdurulur.

GLIVEC tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon

gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

ANC < 1.0 x10

/L ve/veya trombosit sayısının < 50 x10

/L olduğu

durum yinelendiği takdirde, 1. adım yeniden uygulanır ve GLIVEC

tedavisine doz 260 mg/m

’ye düşürülerek devam edilir.

Hızlanmış faz KML ve blast

krizi ve Ph+ ALL

(başlangıç dozu 600 mg)

ANC < 0.5 x10

ve/veya

Trombositler < 10 x10

Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (kemik iliği

aspiratı ya da biyopsisi)

Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise GLIVEC dozu 400 mg’a

düşürülür.

Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, dozu 300 mg’a düşürülür.

Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise

1 x10

/L ve trombositler

20 x10

/L oluncaya kadar GLIVEC

tedavisi durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır.

4 / 33

ANC = mutlak nötrofil sayısı

en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük

bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800

miligramlık ise her birinde 400’er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde

alınmalıdır.

Film-kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda

dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık

tablet için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir

kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından

sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya

şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde

400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri,

İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik

özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği

olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen

minimum

doz,

günlük

400 mg

verilebilir.

Bununla

birlikte,

hastalarda

dikkatli

olunması önerilir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi

halinde doz artırabilir (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

GLIVEC’in

endikasyonunda

yaşın

altındaki

çocuklarda

endikasyonunda 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim

bulunmamaktadır.

GLIVEC’in

diğer

endikasyonlarda

çocuklarda

kullanılması

konusundaki deneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin

yaşın

altındaki

MDS/MPD,

DFSP,

GIST

HES/CEL

hastası

çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda

mevcut yayımlanmış veriler bölüm 5.1’de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir

öneride bulunulamamaktadır (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m

) temel almalıdır. Kronik faz ve

ilerlemiş

KML’si

ALL’si

olan

çocuklar

için

mg/m

günlük

önerilmektedir

(toplam

günde

mg’ı

geçmemelidir).

Tedavi

ALL’de günde bir kere doz uygulaması yoluyla verilebilir. KML’de alternatif olarak

günlük doz iki uygulamaya bölünebilir – sabah bir ve akşam bir (bkz. bölüm 5.1.

Farmakodinamik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5 / 33

Katılan hastaların % 20’sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik

çalışmalarda,

yetişkin

hastalarda

yaşla

ilişkili

anlamlı

farmakokinetik

farklılıklar

gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLIVEC,

başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri

görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLIVEC, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller,

belirli makrolitler (bkz. bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları

(örn.

siklosporin,

pimozid,

takrolimus,

sirolimus,

ergotamin,

diergotamin,

fentanil,

alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer koumarin

türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler

ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin,

karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron])

eşzamanlı kullanımı, Glivec maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık

riskini

artırabilir.

nedenle

kuvvetli

CYP3A4

indükleyicilerinin

imatinibin

eşzamanlı

uygulamasından

kaçınılmalıdır

(bkz.

bölüm

Diğer

tıbbi

ürünler

etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın

akut

karaciğer

yetmezliği

nedeniyle

öldüğü

bildirilmiştir.

Etiyolojisi

olarak

bilinmemekle

beraber,

parasetamol/asetaminofen

kullanımında

dikkatli

olunmalıdır

(bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipotiroidizm:

GLIVEC tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında

klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon

(TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan

sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz 4.2 Pozoloji ve

uygulama

şekli,

İstenmeyen

etkiler,

Farmakodinamik

özellikler,

Farmakokinetik

özellikler).

GIST

hastalarında

karaciğer

yetmezliğine

sebebiyet

verebilecek karaciğer metaztazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları

gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi

hepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle

birlikte kullanıldığında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici

karaciğer toksisitesi görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer

yetmezliği rapor edilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olan

kemoterapi

kürleriyle

birlikte

kullanılacaksa,

karaciğer

fonksiyonlarının

izlenmesi

tavsiye edilir (bkz 4.8 İstenmeyen etkiler).

6 / 33

Sıvı retansiyonu:

GLIVEC alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5’inde ciddi sıvı

retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı

bildirilmiştir.

nedenle,

hastalarda

düzenli

aralıklarla

kilo

kontrolü

önerilir.

Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek

tedavisi

uygulanmalı

terapötik

önlemler

alınmalıdır.

Klinik

çalışmalarda,

yaşlı

hastalarda

daha

önceden

kardiyak

hastalık

hikayesi

bulunanlarda

olayların

insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli

olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği

hikayesi

olan

hastalar

dikkatlice

takip

edilmeli,

kalp

veya

böbrek

yetmezliğini

düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının

görüldüğü

hastalarda

izole

kardiyojenik

şok/sol

ventrikül

disfonksiyonu

olguları,

imatinib

tedavisine

başlanmasıyla

beraber

oluşan

hücre

degranülasyonu

ilişkilendirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen

önlemler

alarak

imatinib

tedavisini

geçici

olarak

durdurarak

düzeltilebileceği

bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, GLIVEC tedavisine

başlamadan

önce

dikkatli

yarar/zarar

(risk)

değerlendirmesi

yapılmalıdır.

Miyelodisplastik/miyeloproliferatif

hastalıklar

(MDS/MPD)

sistemik

mastositoz

yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofil düzeylerinin yüksek

olduğu

MDS/MPD

vakalarında,

sistemik

mastositoz

(SM)

vakalarında

vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografik

inceleme

yapılmalı

serum

troponin

düzeyleri

ölçülmelidir.

Bunlardan

birinde

anormallik

tespit

edilirse

kardiyoloji

uzmanı

beraber

takip

edilmeli

tedavi

başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid

kullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST’li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek

gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen

etkiler). Eldeki verilere dayanılarak, GIST’li hastaları her iki hemoraji tipi açısından

daha yüksek risk altına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn.

tümör büyüklüğü, tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya

yatkınlıkta artış, GIST’in doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası

olduğundan, tüm hastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar

ve prosedürler uygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde

nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)

bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Gerektiğinde, GLIVEC tedavisinin

bırakılması düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

GLIVEC ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir.

TLS meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLIVEC başlatılmadan önce klinik açıdan

anlamlı

dehidrasyonun

düzeltilmesi

yüksek

ürik

asit

düzeylerinin

tedavisi

önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

7 / 33

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz

inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar,

karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit

ile sonuçlanır.

GLIVEC

tedavisine

başlanmadan

önce,

hastalar

enfeksiyonu

açısından

test

edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi

sırasında

enfeksiyonu

için

pozitif

test

sonucu

veren

hastalarda,

tedavi

başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere

danışılmalıdır. GLIVEC ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve

tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve

belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laboratuvar testleri:

GLIVEC ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML

hastalarında GLIVEC tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla

birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik

fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast

krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama

şekli bölümünde önerildiği gibi GLIVEC tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

GLIVEC

alan

hastalarda

karaciğer

fonksiyonu

(transaminazlar,

bilirubin,

alkalein

fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek

fonksiyonu

bozuk

olan

hastalarda,

imatinib

plazma

maruziyetinin,

böbrek

fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası

nedeni

imatinibi

bağlanan

protein

olan

alfa-asit

glikoproteinin

(AGP)

plazma

düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en

düşük başlangıç dozu verilmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle

tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa azaltılabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Uzun süreli imatinib tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile

ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu

değerlendirilmeli ve tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu

açısından risk faktörleri gösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon

bozukluğu gözlenirse, standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete

edilmelidir.

Çocuklar ve ergenler:

İmatinib kullanan çocuklar ve ergenlik öncesi dönemdeki kişilerde büyüme geriliği

bildirilmiştir. Uzun süreli imatinib tedavisinin çocukların gelişimi üzerinde uzun dönem

etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle imatinib tedavisi gören çocukların yakından takip

edilmesi önerilir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom

P450

izoenzimlerinden

CYP3A4

aktivitesini

inhibe

eden

maddeler

(örn.

indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir

gibi proteaz inhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol

antifungal ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler)

8 / 33

metabolizmayı

azaltabilir

imatinib

konsantrasyonlarını

artırabilirler.

Sağlıklı

deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında,

imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama

maks

ve EAA değerleri sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). GLIVEC, CYP3A4 izoziminin

inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin,

rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John’s Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum ile eşzamanlı uygulama GLIVEC’e maruz kalmayı azaltabilir.

Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra

verilen, 400 miligramlık tek doz GLIVEC, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90

güven aralığı 3.5-4.5). Bu artış, ortalama pik plazma konsantrasyonu (C

maks

), plazma

konsantrasyonu-zaman

eğrisi

(EAA

(0-24

ssat)

(0-∞)

değerlerinin,

daha

önce

rifampin kullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir.

Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim

indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken GLIVEC ile tedavi edilen malign

gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA değeri,

AEİ’ler

kullanmayan

hastalarla

karşılaştırıldığında

oranında

azalmıştır.

Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St. John’s Wort içeren bir ürünün birlikte

uygulanması GLIVEC EAA değerinde %30-32’lik bir azalmaya yol açmıştır.

Rifampin

veya

CYP3A4

indüksiyonu

yapan

diğer

ilaçların

kullanılmasına

ihtiyaç

olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması

düşünülmelidir.

GLIVEC ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C

maks

ve EAA değerlerini sırasıyla

artırmaktadır

durum

CYP3A4’ün

imatinib

tarafından

inhibe

edildiğini

göstermektedir.

nedenle

GLIVEC,

terapötik

pencereye

sahip

CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin,

diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte

uygulandığında dikkatli olunmalıdır. GLIVEC, CYP3A4 tarafından metabolize edilen

diğer ilaçların da plazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler,

dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn.

statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji),

anti-koagülasyon

gerektiren

hastalar

varfarin

gibi

kumarin

türevleri

yerine

düşük

molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro ortamda GLIVEC, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri

konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe

etmektedir.

Günde

400 mg

dozda

uygulanan

imatinibin

CYP2D6-aracılı

metoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol C

maks

EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1.16-1.30]). İmatinib, CYP2D6

substratları

arada

uygulandığında

ayarlamalarının

gerekli

olmadığı

görülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları

ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem

göz önünde bulundurulmalıdır.

9 / 33

GLIVEC in vitro ortamda parasetamol O-

glukuronidasyon 58.5 mikromol/l Ki değeri ile

inhibe eder. Bu inhibisyon in vivo koşullarda, 400 mg GLIVEC ve 1000 mg parasetamol

uygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek GLIVEC ve parasetamol dozları

çalışılmamıştır.

nedenle

yüksek

dozda

GLIVEC

parasetamol

eşzamanlı

uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin

kullanan

tiroidektomi

hastalarında

GLIVEC

eşzamanlı

kullanıldığında

levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

nedenle

dikkat

önerilir.

Bununla

birlikte

gözlenen

etkileşimin

mekanizması halen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak GLIVEC uygulanmasıyla

ilgili klinik deneyim vardır (bkz Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler), ancak imatinib

ve kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin

advers etkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve

L-asparaginaz

eşzamanlı

kullanımın

hepatatoksite

artışıyla

ilişkili

olabileceği

bildirilmiştir

(bkz.

Bölüm

İstenmeyen

etkiler).

nedenle,

GLIVEC’in

kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon

uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru bir

şekilde kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %1’den düşük) bir

doğum kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına

ilişkin klinik çalışmalar mevcut değildir. GLIVEC alan kadınlarda spontan düşükler ve

bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. GLIVEC,

beklenen

fayda,

potansiyel

riske

ağır

basmadığı

sürece

gebelik

sırasında

kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki

potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib

için 0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük

oranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve

bebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük

olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10’u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük

dozlarda

maruz

kalmasının

etkileri

bilinmediğinden,

GLIVEC

kullanan

anneler

bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

GLIVEC alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki

etkileri ile ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır. GLIVEC tedavisi gören ve fertilite

10 / 33

konusunda

endişe

duyan

erkek

hastalar

hekimlerine

danışmalıdır.

Üreme

yeteneği/fertilite konusunda yapılan klinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız.

(bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7.

Araç ve makina kullanmaya etkisi

GLIVEC

alan

hastalarda

motorlu

araç

kazaları

bildirilmiştir.

raporların

büyük

kısmında sebebin GLIVEC olduğundan şüphelenilmemiş olsa da,

hastalara imatinib ile

tedavi sırasında baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler

yaşayabilecekleri

bildirilmelidir.

nedenle,

araba

ya da araç kullanırken dikkatli

olunması önerilmelidir.

4.8.

İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız

tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers

reaksiyonların

nedensellik

ilişkisinin

değerlendirilmesini

zorlaştıran

sayısız

karmaşıklaştırıcı tıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi

durumu,

yeni

tanı

konan

hastaların

%2.4’ünde,

interferon

tedavisinin

başarısız

olmasından sonra geç kronik fazdaki hastaların %4’ünde, interferon tedavisinin başarısız

olmasından

sonra

hızlanmış

fazdaki

hastaların

%4’ünde

interferon

tedavisinin

başarısız

olmasından

sonra

blast

krizindeki

hastaların

%5’inde

gözlenmiştir.

GIST

çalışmasında

ilaç,

hastaların

%4’üne

ilaçla

ilişkili

advers

reaksiyonlar

nedeniyle

kesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile

karşılaştırıldığında

hastalarında

daha

fazla

miyelosüpresyon

görülmüştür,

durum olasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik

GIST’li hastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3

hasta), tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör

bölgeleri

kanamaların

kaynağı

olmuş

olabilir

(bkz.

bölüm

4.4).

tümör

kanamaları ciddi ve bazen ölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen

(≥%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı,

yorgunluk,

ağrısı,

krampları

döküntü

olmuştur.

Yüzeysel

ödemler

tüm

çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt uzuv ödemleri

şeklinde

tarif

edilmiştir.

Bununla

birlikte,

ödemler

nadiren

şiddetli

olmuş

diüretiklerle,

diğer

destekleyici

önlemlerle

veya

GLIVEC

dozu

azaltılarak

kontrol

edilebilmiştir.

İmatinib

hastalarında

yüksek

kemoterapi

kombine

edildiğine

transaminaz

yükselmesi

hiperbilirubinemi

formunda

geçici

karaciğer

toksisitesi

gözlenmiştir. Sınırlı güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu

ana kadar bildirilen advers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik

profili ile uyumludur. Ph+ ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı

olmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği

hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde

tarif edilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle GLIVEC tedavi geçici olarak durdurularak ve

diüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.

11 / 33

Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir

ve blast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek

yetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik

klinik çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada

advers reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak

sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100, < 1/10); yaygın

olmayan(≥ 1/1000, < 1/100); seyrek (≥ 1/10,000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10,000),

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers

reaksiyonlar ve sıklıkları, KML ve GIST için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

Gözlenen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit , pnömoni

, sinüzit, selülit,

üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis

Seyrek: Fungal enfeksiyon

Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu

Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi

Yaygın: Pansitopeni , febril nötropeni

Yaygın

olmayan:

Trombositemi,

lenfopeni,

kemik

iliği

depresyonu,

eozinofili,

lenfadenopati

Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon,

gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi

Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu,

siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

12 / 33

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz

kuruması, bulanık görme

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

blefarit, maküla ödemi

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar , taşikardi, konjestif kalp yetmezliği

, pulmoner ödem

Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokartd enfarktüsü, angina pektoris,

perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıkları

4

Yaygın: Al basması, kanama

Yaygın

olmayan:

Hipertansiyon,

hematom,

subdural

hematom,

periferik

soğukluk,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni

Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik

, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı

Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık,

ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama

, geğirme, melena,

özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit

Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*,

gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği

, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa

duyarlılık reaksiyonu

13 / 33

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük

eğiliminde

artış,

hipotrikoz,

deride

hipopigmentasyon,

eksfoliyatif

dermatit,

tırnak

kırılması,

folikülit,

peteşiler,

psoriazis,

purpura,

deride

hiperpigmentasyon,

büllöz

erupsiyonlar

Seyrek:

Akut

febril

nötrofilik

dermatoz

(Sweet’s

hastalığı),

tırnakta

renk

kaybı,

anjiyonörotik

ödem,

veziküler

döküntü,

eritem

multiform,

lökositoklastik

vaskülit,

Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor:

Palmar-plantar

eritrodisestezi

sendromu

(el-ayak

sendromu)*,

likenoid

keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla

ilaç döküntüsü (DRESS sendromu)*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji

, artralji, kemik ağrısı

da dahil olmak

üzere kas-iskelet ağrıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış

Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon,

cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemi

Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka , titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, keyifsizlik

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı

Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz

düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin

fosfataz düzeyinin yükselmesi

Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

*GLIVEC ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden bu reaksiyon türleri

bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte

olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka

raporları da yer almaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi

nedeniyle, sıklıklarının güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir

ilişkinin kesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır.

Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

GIST hastalarında en sık baş ağrısı görülmüştür.

Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KML

hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

14 / 33

GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK)

hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronik

KML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir.

Abdominal ağrı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür .

Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra müsküloskeletal ağrı

gözlenmiştir.

KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar GIST hastalarından çok daha sık gözlemlenmiştir.

İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıkları

olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML’de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların

devamlı bir bulgusu olmuş,

750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları

düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda

açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML

vakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <

1.0x10

/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50x10

/L) blast krizindeki ve

hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır.

Yeni tanı kronik faz KML vakalarında % 16.7 nötropeni ve % 8.9 trombositopeni

görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, % 59-64 ve % 44-63 olarak

bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni

(ANC < 0.5x10

/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x10

/L), sırasıyla yalnızca

% 3.6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların

ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında

yer almıştır. Bu olaylar, genellikle GLIVEC ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi

kesilerek

kontrol

edilebilir,

ancak

bazı

nadir

vakalarda

kalıcı

olarak

tedavinin

bırakılmasına neden olabilir . Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler;

nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler

olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda,

sırasıyla hastaların % 5.4 ve % 0.7’sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum en

azından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.

Sırasıyla hastaların % 7.5 ve %2.7’sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların % 0.7’sinde

evre 3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir.

Özellikle tedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarında azalmalar

ortaya çıkmış, bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar

olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi

yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % 1’inden azında

karaciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GIST

hastalarının (çalışma B2222) %6.8’inde 3. veya 4. evre SGPT (serum glutamik piruvik

transferaz); %4.8’inde 3. veya 4. evre SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz)

yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübin düzeyi yükselen hastaların oranı %3’ün altında

kalmıştır.

15 / 33

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur;

yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle

sonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI’lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda,

karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan

hepatit ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar

risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

4.9.

Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. GLIVEC doz aşımı ile

ilgili

bireysel

vakalar

spontan

olarak

literatürde

bildirilmiştir.

Genellikle,

vakalarda bildirilen sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı

halinde, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare,

döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni,

karın ağrısı, baş ağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3,200 mg’a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji,

CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi,

yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir

hasta bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg’lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve

anoreksi; 980 mg’lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise

lökosit sayısında azalma ve diyare görülmüştür.

5.

Farmakolojik özellikler

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: protein-tirozin kinaz inhibitörü, ATC kodu: LO1XE01

Etki mekanizması:

16 / 33

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-

Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK’yı kuvvetli bir şekilde inhibe

etmektedir: KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell

factor - SCF) reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni

uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived

growth factor - PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib

aynı zamanda bu reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da

inhibe edebilmektedir.

İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-

Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz

inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif

KML ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe

etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin

kullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl

pozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir.

Bileşik, in vivo olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde

tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -

PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin

kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları

inhibe eder. In vitro olarak, imatinib, aktive edici bir KIT mutasyonunu ekspres eden

GIST hücrelerinde proliferasyonu inhibe eder ve apopitozu uyarır. MDS/MPD, DFSP ve

HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı ortak proteinlerin

birleşimi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli PDGF üretiminin

rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca, c-KIT ya da PDGFR’nin konstitütif aktivasyonu

SM’nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensizleşen PDGFR

veya ABL kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunu

inhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

GLIVEC’in etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt

oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici,

hastalık ilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik

faydaların olduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40’ının en az 60, %10-12’sinin en az 70

yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik

faz,

yeni

tanı

konulmuş:

çalışmasında,

GLIVEC

monoterapisi,

interferon-alfa

(IFN)

sitarabin

(ARA-C)

kombinasyonuyla

karşılaştırılmıştır.

Kullanılan tedaviye yanıt vermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğer

tedaviyi kullanmalarına izin verilmiştir. GLIVEC grubundaki hastalarda günde 400

miligramlık doz kullanılmıştır. IFN grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan

IFN dozu 5 MIU/m

+ her ayın 10 günü, günde 20 mg/m

Ara-C kombinasyonu

kullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize

edilmiştir.

Yaşları

18-70

arasında

değişmek

üzere

ortanca

olan

hastaların

%21.9’unun, 60 yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde

kullanılmak

üzere

derlendiği

sıradaki

(son

hastanın

kaydedilmesinden

yıl

sonra)

17 / 33

ortanca ilk seçenek tedavi süresi GLIVEC grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8

aydır. GLIVEC ile ortanca ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. GLIVEC grubuna

ayrılmış

olan

hastaların

60’ı,

başlangıçta

kullandıkları

ilaca

(GLIVEC)

devam

etmektedir. Bu hastalarda ortalama GLIVEC dozu 403±57 mg’dir. Genel olarak, birinci

seçenek olarak GLIVEC alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76 mg’dır.

IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2’si başlangıçta kullandıkları tedaviye

devam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen

hastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi;

GLIVEC grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26’sında) yol açan neden,

şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız

sağkalım

süresidir.

Sekonder

sonlanım

noktalarının

yanıt

verileri

Tablo

2’de

gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

GLIVEC

IFN+Ara-C

(En iyi yanıt oranları)

n=553

n=553

Hematolojik yanıt

THY oranı n (%)

534 (96.6)*

313 (56.6)*

[%95 güven aralığı]

94.7, 97.9

52.4, 60.8

Sitogenetik yanıt

Majör yanıt n (%)

490 (88.6)*

129 (23.3)*

[%95 güven aralığı]

[85.7, 91.1]

[19.9, 27.1]

Tam CyR n (%)

456 (82.5)*

64 (11.6)*

Kısmi CyR n (%)

34 (6.1)

65 (11.8)

Moleküler Yanıt**

12 aydaki majör yanıt (%)

50.2

24 aydaki majör yanıt (%)

70.2

84 aydaki majör yanıt (%)

87.9

* p<0.001, Fischer’s exact test

**Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır.

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar

4 hafta sonra doğrulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı < 10 x10

/L, trombosit sayısı < 450 x10

/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya

promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok

Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt

(%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1].

Majör moleküler yanıt kriterleri:: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen Bcr-Abl

transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

7 yıllık takipte, GLIVEC grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) hızlanmış

faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5.6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15

(%2.7) tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi)

(WBC) artışı ve 10 (%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda

165 (%29.8) olay olmuş ve bunların 130’u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında

meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım GLIVEC grubunda %95 güven aralığı ile

%81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen

oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında GLIVEC grubunda anlamlı düzeyde yüksek

olmuştur (%85.1(82,89) karşısında %92.5 (90,95), p < 0.001). Yıllık progresyon hızı

tedavide geçirilen süre ile birlikte azalmaktadır.

GLIVEC ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta

ölmüştür. 84 ayda randomize GLIVEC ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genel

18 / 33

sağkalım, sırasıyla %86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank

testi). Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre GLIVEC hastalarında yalnızca 31 (%5.6)

ölüm (BMT öncesi) KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında

40 (%7.2) ölüm KML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler

dikkate alınır ve BMT sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler

sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım oranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır

(p=0.1, log-rank testi).

GLIVEC tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML’deki sağkalım etkisi, aynı

rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincil

verilerle birlikte yukarıda belirtilen GLIVEC verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı

olarak incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından GLIVEC’in IFN+Ara-C

karşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) GLIVEC hastası

ve 63 (%19.4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

Sitogenetik yanıtın derecesi GLIVEC tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar

üzerinde

açık

etkiye

sahiptir.

ayda

(KSY)

olan

hastalardan

ayda

AF/BK’ye ilerlemeden kalacağı tahmin edilenlerin oranı %96 (%93) düzeyindedir, 12

ayda

olmayan

hastaların

yalnızca

%81’i

ayda

ileri

KML’ye

ilerlemeden

kalacaktır (genel olarak p<0.001, TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası

esas alındığında, tahminler sırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p<0.001) meydana gelmektedir.

Moleküler izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra

BCR-ABL transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın

ilerlemeden kalma olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı

düzeyde

daha

büyüktür

(%70,

p<0.001).

Yalnızca

AF/BK’ye

ilerleme

dikkate

alındığında, tahmin edilen olaysızlık oranları, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel

olarak p<0.001, MMY olan ya da olmayan TSY arasında p=0.007). 18 aylık dönüm

noktası kullanıldığında, 60 ayda tahmin edilen AP/BC’sizlik oranları TSY ve MMY olan

hastalar için %100, TSY olan ama MMY olmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan

hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarak p<0.001, MMY olan ya da olmayan

TSY arasında p=0.105).

Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da

600 miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800

miligrama

artırıldığı

hastadaki

bazı

advers

reaksiyonların

yüzdesinin,

artırımından

öncesine

kıyasla

yükseldiği

görülmüştür

(n=551).

Gastrointestinal

kanamalar,

konjunktivit

plazmadaki

transaminaz

bilirübin

düzeylerinin

yükselmesi; doz artırıldığında daha sık görülen advers reaksiyonlardandır Diğer advers

reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra, önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta

görülmüştür.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar: 532 hasta, 400 miligramlık

başlangıç

dozuyla

tedavi

edilmiştir.

hastalar;

hematolojik

başarısızlık

(%29),

sitogenetik başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3

gruba ayrılmıştır. Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca ≥25 x 10

IU/hafta dozlarda

IFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan

süre 32 aydır. Çalışmanın birincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır

(tam yanıt artı kısmı yanıt, kemik iliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

çalışmada

hastaların

%65’i

majör

sitogenetik

yanıta

ulaşmıştır;

hastaların

%53’ünde

(doğrulanmış

%43)

yanıt

tamdır

(Tablo

Hastaların

%95’inde

hematolojik yanıta ulaşılmıştır.

19 / 33

Bu çalışmada hastaların % 65’inde (% 53’ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt

elde edilmiştir. Hastaların %95’i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz: Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77’sinde tedaviye günde 400 mg ile

başlanmıştır;

daha

sonra

çalışma

protokolü,

daha

yüksek

GLIVEC

dozlarının

kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta,

başlangıçta 600 mg GLIVEC kullanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve

kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için

gereken düzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş

olarak tanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın

etkililik

konusundaki

değerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik

yanıt, hastaların % 71.5’inde elde edilmiştir. Bu hastalardan % 27.7’sinde ayrıca majör

sitogenetik yanıt ( % 20.4’ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg

GLIVEC

kullanan

hastalarda

bugünkü

saptamalara

göre

tahmini

ortanca

medyan

hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak

hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi: Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır.

Bu hastaların 95’i (%37’si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de

kemoterapi görmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise

daha önce kemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”).

Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha

yüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg

GLIVEC kullanmıştır.

Primer

etkililik

parametresi,

hızlanmış

çalışmasında

olduğu

gibi

yine

hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak

tanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31’inde hematolojik yanıt

elde edilmiştir. 600mg GLIVEC kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg

GLIVEC kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir (%16’ya karşılık %33, p=0.0220).

Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama

sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydır.

Lenfoid

blast

krizi:

çalışmalara

sınırlı

sayıda

hasta

kaydedilmiştir

(n=10).

Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110

37 aylık veri

Kronik faz,

IFN başarısızlığı

(n=532)

Çalışma 0109

40.5 aylık veri

Hızlanmış faz

(n=235)

Çalışma 0102

38 aylık veri

Miyeloid blast krizi

(n=260)

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)

Hematolojik yanıt

% 95 (92.3-96.3)

% 71 (65.3-77.2)

% 31 (25.2-36.8)

Tam hematolojik yanıt (THY)

% 95

% 42

Lösemi kanıtı yok (NEL)

% 12

Kronik faza dönüş (RTC)

% 17

% 18

Majör sitogenetik yanıt

% 65 (61.2-69.5)

% 28 (22.0-33.9)

%15 (11.2-20.4)

% 53

% 20

(Onaylanmış

) [% 95 CI]

Kısmi

% 43 (38.6.2-47.2)

% 12

% 16 (11.3-21.0)

% 2 (0.6-4.4)

20 / 33

Çalışma 0110

37 aylık veri

Kronik faz,

IFN başarısızlığı

(n=532)

Çalışma 0109

40.5 aylık veri

Hızlanmış faz

(n=235)

Çalışma 0102

38 aylık veri

Miyeloid blast krizi

(n=260)

1

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar ≥4 hafta sonra doğgrulanmış olmalıdır):

THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x10

/L, trombosit sayısı <450 x10

/l, miyelosit + metamiyelosit <5% ; kanda blast veya

promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC

1.5 x10

/L, trombosit sayısı

100 x10

/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BM dışında hastalık yok]

NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC

1 x10

/L ve trombosit sayısı

20 x10

/L (çalışma 0102 ve 0109’da)

RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve

karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109’da).

ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı

2

Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt

İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan

tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar: Kronik faz KML’si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML’si ya

da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz

yükseltme çalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan

bir popülasyondur: hastaların %46’sı önceden BMT ve %73’ü önceden çoklu ajanlı

kemoterapi

görmüştür.

Hastalar

mg/m

/gün

(n=5),

mg/m

/gün (n=9), 440

mg/m

/gün

(n=7)

mg/m

/gün

(n=5)

GLIVEC

dozları

tedavi

edilmiştir.

Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KML hastasının 4’ünde (%44) ve 3’ünde

(%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyR

değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML’si olan toplam 51 pediatrik

hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar

340 mg/m

/gün

GLIVEC

tedavi

edilmiş,

sınırlayıcı

toksisitesi

hariç

verilmemiştir. GLIVEC tedavisi yeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık

tedavi sonrasında %78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına,

hastaların %65’inde tam sitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran,

erişkinlerde

gözlenen

sonuç

karşılaştırılabilir

niteliktedir.

olarak,

hastaların

%16’sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81 MCyR değerini vermiştir.

CCyR’ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5.6 aylık

yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR’ye 3 ila 10’uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz

kronik miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde GLIVEC ile

çalışmaların sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili

bilgi için bkz. bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55

hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan

olarak kullanılan imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam

hematolojik

yanıt

oranı

sonuçlanmıştır

(%50’ye

karşılık

%96.3,

p=0.0001).

Kemoterapiye

yanıt

vermeyen

veya

zayıf

yanıt

veren

hastalarda

imatinib kurtarma

tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9’unda (%81.8) tam hematolojik yanıt elde

edilmiştir.

klinik

etki,

haftalık

tedaviden

sonra,

kemoterapi

kolu

karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abl transkriptlerinde daha

büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0.02). Tüm hastalar indüksiyon sonrasında

21 / 33

imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinin

düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımı doğrultusunda

beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya genel

sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt elde

edilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi

(p=0.01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0.02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve

AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen

sonuçlar, yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile

kombinasyon halindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93’lük bir tam hematolojik yanıt oranı

(değerlendirilebilir 158 hastanın 147’si) ve %90’lık bir majör sitogenetik yanıt oranı

(değerlendirilebilir 21 hastanın 19’u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı

%48 bulunmuştur (değerlendirilebilir 102 hastanın 49’u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve

genel sağkalım (OS) her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01)

geçmiş kontrolden üstün olmuştur (DFS p<0.001; OS p<0.0001).

Tablo 4

İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3, 4, 5

MTX 12 mg intratekal, gün 1

Remisyon indüksiyonu

DEX 10 mg/m

oral, gün 6-7, 13-16;

VCR 1 mg/m

i.v., gün 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v. (1 h), gün 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., gün 22-25, 29-32

Konsolidasyon

tedavisi

III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 h), gün 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, gün 1-20

Konsolidasyon tedavisi II,

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-5

Çalışma AAU02

İndüksiyon

tedavisi

(de

novo Ph+ ALL)

Daunorubisin 30 mg/m

i.v., gün 1-3, 15-16;

VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., gün 1, 8;

Prednizon 60 mg/m

oral, gün 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, gün 1-28;

MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22

Konsolidasyon

(de novo Ph+ ALL)

Ara-C 1000 mg/m

/12 h i.v. (3 h), gün 1-4;

Mitoksantron 10 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1;

Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1

Çalışma ADE04

Faz öncesi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., gün 3-5;

MTX 15 mg intratekal, gün 1

İndüksiyon tedavisi I

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20;

Daunorubisin 45 mg/m

i.v., gün 6-7, 13-14

İndüksiyon tedavisi II

CP 1 g/m

i.v. (1 h), gün 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, gün 26-46

Konsolidasyon tedavisi

DEX 10 mg/m

oral, gün 1-5;

Vindesine 3 mg/m

i.v., gün 1;

22 / 33

MTX 1.5 g/m

i.v. (24 h), gün 1;

Etoposide 250 mg/m

i.v. (1 h) gün 4-5;

Ara-C 2 x 2 g/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 5

Çalışma AJP01

İndüksiyon tedavisi

CP 1.2 g/m

i.v. (3 h), gün 1;

Daunorubisin 60 mg/m

i.v. (1 h), gün 1-3;

Vinkristin 1.3 mg/m

i.v., gün 1, 8, 15, 21;

Prednizolon 60 mg/m

/gün oral

Konsolidasyon tedavisi

Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m

i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek

kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 h), gün 2-3

İdame

VCR 1.3 g/m

i.v., gün 1;

Prednizolon 60 mg/m

oral, gün 1-5

Çalışma AUS01

İndüksiyon-konsolidasyon

tedavisi

Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m

i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11;

Doksorubisin 50 mg/m

i.v. (24 h), gün 4;

Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m

i.v.

(24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m

i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8 kür).

İdame

13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.;

Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün

Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.

Ara-C:

sitozin

arabinozid;

siklofosfamid;

DEX:

deksametazon;

MTX:

metotreksat;

6-MP:

merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.

Pediyatrik hastalar: I2301 çalışmasında, Ph+ ALL’si olan toplam 93 pediyatrik, ergen

ve genç yetişkin hasta (18 ila 22 yaşları arasındaki 4 hasta dahil) açık etiketli, çok

merkezli,

sıralı

gruplu,

randomize

olmayan

çalışmaya

kaydedilmiş

indüksiyon tedavisinden sonra yoğun kemoterapi ile kombinasyon halinde GLIVEC (340

mg/m

/gün) ile tedavi edilmiştir. GLIVEC 1. gruptan 5. gruba doğru artan süre ve daha

erken GLIVEC tedavisi olacak şeklilde aralıklı olarak uygulanmıştır; en düşük GLIVEC

yoğunluğu grup 1’de ve en yüksek GLIVEC yoğunluğu grup 5’tedir (ilk kemoterapi

tedavi kürleri sırasında sürekli günlük GLIVEC doz uygulaması ile gün olarak en uzun

süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ile kombinasyon halinde tedavi kürünün

erken

dönemlerinde

GLIVEC’e

sürekli

günlük

maruziyet,

GLIVEC’siz

standart

kemoterapinin

uygulandığı

tarihsel

kontrollerle

(n=120)

karşılaştırıldığında

yıllık

olaysız

sağkalımı

(EFS)

artırmıştır

(sırasıyla

%69.6’ya

karşılık

%31.6).

Grup

hastalarında

tahmini

yıllık

tarihsel

kontrollerdeki

%44.8

değeri

karşılaştırıldığında %83.6 olmuştur.

Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411

hastanın 53’ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9’u tam) ve

majör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353’ü,

primer yanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir).

411 yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona

kadar geçen medyan süre 2.6 ile 3.1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401

hastada medyan genel sağkalım 4.9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece

55 yaş ve üzeri hastalar dahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer

olmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları

olan farklı hasta popülasyonlarında GLIVEC’in test edildiği açık-etiketli, çok merkezli

bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve

23 / 33

45’inde hematolojik hastalıklar, 140’ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan

5’inde SM saptanmıştır. SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg GLIVEC ile tedavi

edilmiştir. Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında

değişen 25 SM hastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg

dozda GLIVEC uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta)

10’unda (%33) tam hematolojik yanıt, 9’unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde

edilmiştir (toplam yanıt oranı %63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve

çalışma B2225’te tedavi edilen 30 hastanın 21’inde değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın

sekizinde

FIP1L1-PDGFR-alfa

füzyon

kinaz

saptanmıştır. Çalışma B2225’te tedavi

edilen

hastalarda

ortanca

medyan

tedavi

süresi

13 ay

olmuş

(aralık:

1.4-22.3 ay),

yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerinde bir süre

arasında değişmiştir.

HES ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları

olan farklı hasta popülasyonlarında GLIVEC’in test edildiği açık-etiketli, çok merkezli

bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185

hastadan (45’i hematolojik hastalık, 140’ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES’i

olan

hasta

günde

100 mg

1000 mg

dozda

GLIVEC

tedavi

edilmiştir.

Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde, HES’i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında

değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda

GLIVEC verilmiştir.HES için tedavi edilen toplam popülasyonun (176 hasta) 107’sinde

(%61) tam hematolojik yanıt, 16’sında ise (%9) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir

(toplam yanıt oranı %70). Yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225’te, tedavi edilen

176 hastadan 117’sinde sitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın

61’i, FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif bulunmuştur. Tüm bu FIP1L1-PDGFR-

alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. 115 hastada

FIP1L1-PDGFR- alfa füzyon ya negatif bulunmuştur, ya da bilinmemektedir. Bunların

62’sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir.

Ayrıca,

vaka

raporlarında

araştırmacılar

tarafından,

semptomatoloji

diğer

organ

fonksiyon bozukluğu anormalliklerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, cilt/ciltaltı

dokusu, solunum/toraks/mediasten, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal

organ sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik GIST’de yapılan klinik çalışmalar

Rezektabl olmayan veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST)

olan

hastalarda

açık

etiketli,

randomize,

kontrolsüz

çok

uluslu

çalışma

yürütülmüştür. Bu çalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve 36 ay boyunca günde bir kez oral

olarak 400 mg veya 600 mg kullanımına randomize edilmiştir. Bu hastalar 18 ila 63

yaşında olup, rezektabl olmayan ve/veya metastatik Kit-pozitif malign GIST patolojik

tanısına

sahiptir.

İmmünohistokimya

antikoru

(A-4502,

tavşan

poliklonal

antiserumu, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) antijen geri kazanımı sonrası

avidin-biotin-peroksidaz kompleksi yöntemi ile analize göre rutin olarak yürütülmüştür.

Birincil etkililik kanıtı objektif yanıt oranlarını temel almıştır. Tümörlerin en az bir

hastalık bölgesinde ölçülebilir olması gerekmiş olup, yanıt karakterizasyonu Güneybatı

Onkoloji Grubu (SWOG) kriterlerini temel almıştır. Bulgular Tablo 5’te sunulmaktadır.

24 / 33

Tablo 5

STIB2222 kodlu GIST çalışmasında en iyi tümör yanıtı

Tüm dozlar (n=147)

400 mg n= 73

600 mg n=74

Yanıtlar

n (%)

Tam yanıt

1 (0.7)

Kısmi yanıt

98 (66.7)

Stabil hastalık

23 (15.6)

İlerleyici hastalık

18 (12.2)

Değerlendirilemeyen

5 (3.4)

Bilinmeyen

2 (1.4)

İki doz grubu arasında yanıt oranları bakımından farklılıklar söz konusu olmamıştır. Ara

analiz tarihinde önemli sayıda stabil hastalığa sahip hasta, daha uzun süreli tedavi ile

kısmi yanıta ulaşmıştır (medyan takip süresi 31 ay). Yanıta kadar geçen medyan süre 13

hafta olmuştur (%95 GA 12-23). Yanıt veren olgularda tedavi başarısızlığına kadar

geçen medyan süre 122 hafta (%95 GA 106-147), genel çalışma popülasyonunda ise 84

hafta (%95 GA 71-109) bulunmuştur. Medyan genel sağkalım noktasına ulaşılamamıştır.

36 aylık izlem sonrasında Kaplan-Meier sağkalım tahmini %68’dir.

İki klinik çalışmada (çalışma B2222 ve gruplar arası çalışma S0033), günlük GLIVEC

dozu, 400 mg veya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda 800

mg’a

yükseltilmiştir.

Doz,

toplam

hastada

mg’a

çıkarılmıştır;

yükseltildikten sonra 6 hasta kısmi yanıta ve 21 hasta hastalık stabilizasyonuna ulaşarak

%26’lık

genel klinik yanıt sonucunu

vermiştir. Eldeki güvenlilik verilerinden yola

çıkılarak, 400 mg veya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda

dozun günde 800 mg’a çıkarılmasının, GLIVEC’in güvenlilik profilini etkilemediği

görülmektedir.

Adjuvan GIST için klinik çalışmalar

Adjuvan tedavi koşullarında GLIVEC, 773 hasta ile yürütülen çok merkezli, çift kör,

uzun süreli, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (Z9001) araştırılmıştır. Bu hastaların

yaşları 18-91 aralığında olmuştur. İmmünhistokimya ile KIT proteini eksprese eden

primer GIST yönünde histolojik tanısı bulunan ve en geniş yerinde ≥3 mm tümör

büyüklüğüne sahip olan, çalışmaya kayıt öncesindeki 14-70 gün içersinde primer GIST’i

tam gross rezeksiyon ile alınan hastalar dahil edilmiştir. Primer GIST rezeke edildikten

sonra hastalar şu iki koldan birine randomize edilmiştir: bir yıl süreyle GLIVEC 400

mg/gün veya plasebo.

Çalışmanın

birincil

sonlanma

noktası,

randomizasyon

tarihinden

rekürense

herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan rekürenssiz

sağkalım (RFS) olmuştur.

GLIVEC RFS’de anlamlı uzama sağlamış, GLIVEC grubunda hastaların %75’i 38. ayda

rekürenssiz iken plasebo grubundaki hastaların %75'i 20. ayda rekürenssiz kalmıştır

(sırasıyla

[30-hesaplanamaz];

[14-hesaplanamaz]);

(tehlike

oranı

0.398

[0.259-0.610],

p<0.0001).

yıl

sonunda

genel

RFS,

plasebo

(%82.3)

karşısında

GLIVEC için anlamlı düzeyde daha iyi bulunmuştur (%97.7) (p<0.0001). Bu şekilde

rekürens riski plaseboya oranla %89 azaltılmıştır (tehlike oranı = 0.113 [0.049-0.264]).

25 / 33

Primer

GIST’lerine

yönelik

ameliyatları

sonrasında

hastalardaki

rekürens

riski,

prognoz

faktörleri

esas

alınarak

retrospektif

şekilde

değerlendirilmiştir:

tümör

büyüklüğü, mitotik indeks, tümör yeri. Mitotik indeks verileri, tedavi amaçlı (ITT)

popülasyonu oluşturan 713 hastanın 556’sı için mevcut idi. Birleşik Devletler Ulusal

Sağlık

Enstitüleri

(NIH)

Silahlı

Kuvvetler

Patoloji

Enstitüsü

(AFIP)

risk

sınıflandırmalarına

göre

yapılan

grup

analizlerinin

sonuçları

Tablo

6’da

gösterilmektedir.

Düşük

çok

düşük

risk

gruplarında

herhangi

fayda

gözlenmemiştir. Genel bir sağkalım faydası gözlenmemiştir.

Tablo 6

NIH ve AFIP risk sınıflandırmasına göre Z9001 deneyi RFS analiz özeti

*Full takip periyodu- NE-Tahmin edilebilir değil

İkinci bir çok merkezli, açık etiketli faz III çalışmada (SSG XVIII/AIO), cerrahi GIST

rezeksiyonu sonrasında olan ve aşağıdaki durumlardan birinin bulunduğu hastalarda 400

mg/gün GLIVEC ile 36 ay karşısında 12 aylık tedavi karşılaştırılmıştır: tümör çapı > 5

cm ve mitotik sayım > 5/50 yüksek güç alanı (HPF); veya tümör çapı > 10 cm ve

herhangi

mitotik

sayım

veya

mitotik

sayımı

>

10/50

olan

herhangi

büyüklükteki tümör ya da periton boşluğuna doğru rüptüre olan tümörler. Toplam 397

hastadan olur alınmış ve bu hastalar çalışmaya randomize edilmiştir (199 hasta 12 ay

kolunda ve 198 hasta 36 ay kolunda) medyan yaş 61 idi [aralık 22 ila 84 yaş]). Medyan

takip süresi 54 ay olup (randomizasyondan veri kesme tarihine kadar) ilk hastanın

randomize edilişinden veri kesme tarihine kadar geçen medyan süre 83 aydır.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden nükse ya da herhangi

bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS)

olmuştur.

36 aylık GLIVEC tedavisi, 12 aylık GLIVEC tedavisi ile karşılaştırıldığında RFS’de

anlamlı

ölçüde

uzama

sağlamıştır

(genel

tehlike

oranı

(HR)

0.46

[0.32,

0.65],

p<0.0001) (Tablo 7, Şekil 1).

Risk

Kriteri

Risk

Seviyesi

Hasta

yüzdesi (%)

Olay sayısı/

Hasta sayısı

Genel

tehlike

oranı (95%

CI)*

RFS oranları

(%)

12 aylık

24 aylık

GLIVEC

Plasebo’ya karşı

GLIVEC

Plasebo’ya

karşı

GLIVEC

Plasebo’ya

karşı

Düşük

29.5

0/86’e karşı 2/90

100’e karşı

98.7

100’e karşı

95.5

Orta

25.7

4/75’e karşı 6/78

0.59 (0.17;

2.10)

100’e karşı

94.8

97.8’e karşı

89.5

Yüksek

44.8

21/140’e karşı

51/127

0.29 (0.18;

0.49)

94.8’e karşı

64.0

80.7’ye karşı

46.6

AFIP

Çok düşük

20.7

0/52’e karşı 2/63

100’e karşı

98.1

100’e karşı

93.0

Düşük

25.0

2/70’e karşı 0/69

100’e karşı

97.8’e karşı

Orta

24.6

2/70’e karşı 11/67

0.16 (0.03;

0.70)

97.9’a karşı

90.8

97.9’a karşı

73.3

Yüksek

29.7

16/84’e karşı

39/81

0.27 (0.15;

0.48)

98.7’ye karşı

56.1

79.9’a karşı

41.5

26 / 33

Buna

olarak,

aylık

GLIVEC

tedavisi,

aylık

GLIVEC

tedavisi

karşılaştırıldığında genel sağkalım (OS) süresini anlamlı ölçüde uzatmıştır (HR = 0.45

[0.22, 0.89], p=0.0187) (Tablo 7, şekil 2).

Daha uzun süreli tedavi (> 36 ay) yeni rekürenslerin oluşumunu geciktirebilmektedir;

ancak, bu bulgunun genel sağkalım üzerindeki etkisi halen bilinmemektedir.

Toplam ölüm sayısı 12 aylık tedavi kolu için 25 ve 36 aylık tedavi kolu için 12 şeklinde

olmuştur.

İmatinib ile 36 ay süreli tedavi, ITT analizinde, yani tüm çalışma popülasyonun dahil

edildiği analizde, 12 aylık tedaviden daha üstün bulunmuştur. Mutasyon tipine göre

yapılan planlı bir alt grup analizinde, ekson 11 mutasyonları olan hastalarda 36 aylık

tedavide RFS için tehlike oranı 0.35 olmuştur [%95 GA: 0.22, 0.56].

Gözlemlenen olay sayısının düşük olması sebebiyle, daha az yaygın olan mutasyon alt

grupları için herhangi bir sonuç çıkartılamamaktadır.

Tablo 7

12 aylık ve 36 aylık GLIVEC Tedavisi (SSGXVIII/AIO Çalışması)

12 aylık tedavi kolu

36 aylık tedavi kolu

RFS

%(GA)

%(GA)

12 ay

93.7 (89.2-96.4)

95.9 (91.9-97.9)

24 ay

75.4 (68.6-81.0)

90.7 (85.6-94)

36 ay

60.1 (52.5-66.9)

86.6 (80.8-90.8)

48 ay

52.3 (44.0-59.8)

78.3 (70.8-84.1)

60 ay

47.9 (39.0-56.3)

65.6 (56.1-73.4)

Sağkalım

36 ay

94.0 (89.5-96.7)

96.3 (92.4-98.2)

48 ay

87.9 (81.1-92.3)

95.6 (91.2-97.8)

60 ay

81.7 (73.0-87.8)

92.0 (85.3-95.7)

Şekil 1

Primer rekürenssiz sağkalım sonlanım noktası için Kaplan-Meier

tahminleri (ITT popülasyonu)

27 / 33

Şekil 2

Genel sağkalım için Kaplan-Meier tahminleri (ITT popülasyonu)

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar

Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun

sınıflandırılması için bkz Tablo 8) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan bir

çalışmada imatinibe ortalama maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA değeri),

karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında

hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg

GLIVEC, güvenle kullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan

hastalarda yalnızca 300 miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun,

400 miligramla güvenle yükseltilebileceğini göstermiştir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama

şekli;

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri;

İstenmeyen

Etkiler

Farmakokinetik Özellikler bölümleri)

Tablo 8

Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması

Karaciğer disfonksiyonu

Karaciğer fonksiyon testleri

Hafif

Total bilirubin = 1.5 ULN

AST: > ULN (total bilirubin >ULN ise normal veya <ULN

olabilir)

Orta şiddette

Total bilirubin = 1.5 – 3.0 ULN

AST: Herhangi bir değer

Şiddetli

Total bilirubin = >3 – 10 ULN

AST: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sınırı;

AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz.

aşağıda Tablo 9) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz

kalınan ortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olan

hastalarla karşılaştırıldığında 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde

bağlandığı bir protein olan AGP’nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir.

Maruz kalınan imatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında bir hiçbir korelasyon

gözlemlenmemiştir.

çalışmada,

hafif

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

günlük

800 mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 600 mg güvenle

28 / 33

kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olan

hastalarda

günlük

800 mg

dozu

test

edilmemiştir.

Aynı

şekilde,

şiddetli

böbrek

yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg) doza kaydedilmiş ve daha yüksek

dozların

hiçbiri

test

edilmemiştir.

Çalışmaya

hiçbir

hemodiyaliz

hastası

kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz

uygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz,

imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib için

minör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz

uygulanan hastalara 400 mg’lik başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak,

hastalarda

dikkatli

olunması

önerilmektedir.

Tolere

edilememesi

halinde

azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırabilir arttırılabilir (bkz. 4.2 Pozoloji

ve uygulama şekli; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik

özellikler bölümleri).

Tablo 9

Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizliği

Böbrek fonksiyon testleri

Hafif

CrCL = 40-59 mL/dakika

Orta

CrCL = 20-39 mL/dakika

Şiddetli

CrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

5.2.

Farmakokinetik özellikler

GLIVEC’in farmakokinetiği 25 - 1000 mg’lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir.

Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7.

ya da 28. günde analiz edilmiştir.

Emilim:

Tablet formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı % 98’dir. Bir oral dozu takiben

plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda bir hastalar

arası

değişkenlik

40-60)

görülmüştür.

Yüksek

yağ

içeren

gıda

birlikte

verildiğinde, imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (C

maks

’da % 11 azalma

ve t

maks

’da 1.5 saatlik uzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma

(% 7.4) olmuştur.

Dağılım:

Klinik

açıdan

uygun

konsantrasyonlarda

kullanılan

imatinibin

plazma

proteinlerine

bağlanması yaklaşık % 95 olmuş, in vitro deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-

asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile in vitro benzer etki gücünde

(potens)

olduğu

gösterilmiş

N-demetillenmiş

piperazin

(CGP71588)

türevidir.

metabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16’sı olduğu

bulunmuştur.N-demetile metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkine

benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65’ini

oluşturmuştur (EAA (0-48saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi

minör metabolitten oluşmuştur.

29 / 33

İn vitro sonuçlar CYP3A4’ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca

P450

enzimi

olduğunu

göstermiştir.

Potansiyel

eşzamanlı

ilaçlardan

(asetaminofen,

asiklovir,

allopurinol,

amfoterisin,

sitarabin,

eritromisin,

flulonazol,

hidroksiüre,

norfloksasin, penisilin V) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 μM) ve

flukonazol (IC50 118 μM) imatinib metabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek

inhibisyon göstermiştir.

vitro

koşullarda

imatinibin

CYP2C9,

CYP2D6

CYP3A4/5’in

markör

substratlarının

kompetitif

inhibitörü

olduğu

gösterilmiştir.

İnsan

karaciğeri

mikrozomlarında Ki değerleri sırasıyla 27, 7.5 ve 7.9 µmol/l bulunmuştur. Hastalarda

imatinibin maksimal plazma konsantrasyonları 2–4 µmol/l’dir, dolayısıyla bir arada

uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veya CYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyon

olasıdır.

İmatinib,

5-fluorourasil

biyotransformasyonuna

müdahale

etmemiştir

fakat

kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki = 34.7 μM) sonucu paklitaksel metabolizmasını

inhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalarda beklenen imatinib plazma düzeylerinin çok

üzerindedir,

dolayısıyla

5-fluorourasil

paklitakselin

imatinib

arada

uygulanması sonucu herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İmatinibin

C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık % 81’i 7 gün içinde

feçesle

(dozun

68’i)

idrarla

(dozun

13’ü)

itrah

edilmiştir.

Değişmemiş

durumdaki imatinib, dozun % 25’ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan

kısım metabolitlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t

değeri yaklaşık 18 saat

olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral

olarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı

doğrusal

seyir

izlemiştir.

Tekrarlanan

dozlarda

imatinib

kinetiğinde

değişiklik

olmamış ve günde bir kez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1.5-

2.5 katı olmuştur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetiği

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi

üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin

klinik

açıdan

anlamlı

olmadığı

düşünülmüştür.

Vücut

ağırlığının

imatinib

klerensi

üzerindeki etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8.5 l/s, olması

beklenirken, 100 kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11.8 l/s’e yükselmektedir. Bu

değişiklikler vücut ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul

edilmemiştir. Cinsiyetin imatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

GIST hastalarında farmakokinetik

GIST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozajda (400 mg/gün) KML hastaları

için gözlenenden 1.5 kat daha yüksek olmuştur. GIST hastalarındaki ön popülasyon

farmakokinetiği analizine dayalı olarak, üç değişkenin (albümin, WBC ve bilirubin)

imatinib farmakokinetiği ile anlamlı ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Daha düşük

albümin

değerleri

daha düşük klirense (CL/f) sebep olmuş ve daha yüksek WBC

düzeyleri

CL/f

azalmasına

neden

olmuştur.

Ancak

ilişkiler,

ayarlamasını

gerektirecek ölçüde anlamlı şekilde ön plana çıkmamıştır. Bu hasta popülasyonunda

30 / 33

hepatik

metastazların

varlığı

potansiyel

olarak

karaciğer

yetmezliğine

azalmış

metabolizmaya yol açabilir.

Çocuklarda farmakokinetik

çalışmasında

oral

imatinib,

pediyatrik

hastalarda

erişkin

hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m

imatinible elde edilen

EAA değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340

mg/m

imatinibin

birinci

sekizinci

günlerdeki

(0-24

saat)

değerleri

ilacın,

tekrarlanan dozlardan sonra 1.7 kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer

hematolojik

bozukluklar)

olan

pediyatrik

hastalarda

birleştirilmiş

popülasyon

farmakokinetiği analizine dayalı olarak imatinib klerensi vücut yüzey alanının (VYA)

artmasına paralel olarak yükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra,

yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi gibi diğer demografik faktörler imatinib

maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir

kere 260 mg/m

(günde 400 mg’ı geçmemek üzere) ya da günde bir kere 340 mg/m

alan

(günde 600 mg’ı geçmemek üzere) pediyatrik hastalarda imatinib maruziyetinin, günde

bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkin hastalardakine benzer olduğunu

doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib

metabolitleri

böbrek

yoluyla

anlamlı

miktarda

atılmazlar.

Böbrek

fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları

normal hastalardan daha yüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşık

olarak

1.5-2

kattır

imatinibin

güçlü

biçimde

bağlandığı

plazma

alfa

asit

glikoprotein (AGP) değerinde 1.5 katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan

hastalarda imatinibin serbest ilaç klerensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normal

hastalardakinin bir benzeridir çünkü böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir

eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.1 Farmakodinamik özellikler) .

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu

göstermesine

rağmen,

değişik

derecelerde

karaciğer

yetersizliği

olan

hastalardaki

imatinibe ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla

yükselmemiştir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri, 4.8 İstenmeyen Etkiler, 5.1 Farmakodinamik Özellikler ve 5.2 Farmakokinetik

Özellikler bölümleri)

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda

değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta

dereceli

hematolojik

değişiklikler

ortaya

koymuş,

sıçanlarda

köpeklerde

değişikliklere kemik iliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda

hafif

orta

dereceli

artışlar

kolesterol,

trigliseritler,

total

protein

albümin

düzeylerinde hafif düşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik

görülmemiştir. İki hafta süreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri,

31 / 33

hepatoselüler

nekroz,

safra

kanalı

nekrozu

safra

kanalı

hiperplazisi

şiddetli

karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin

dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında

üre

azotunda

(BUN)

kreatininde

artış

gözlenmiştir.

haftalık

çalışmada

sıçanlarda

mg/kg

dozlarda

serum

veya

idrar

parametrelerinde

değişiklikler

olmaksızın mesane ve renal papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir.

Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçı enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg

olan

düşük

dozda

saptanmış

olup

doz,

beden

yüzeyi

bazında

mg’lık

maksimum

insan

dozunun

yaklaşık

üçte

biridir.

Tedavi,

hayvanlarda

normalde

baskılanmış olan malaryal enfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir in vitro memeli hücre

testinde (fare lenfoması) ve bir in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildiğinde

genotoksik

etki

göstermemiştir.

Metabolik

aktivasyon

varlığında

klastojenisiteye

(kromozom aberasyonu) yönelik bir in vitro memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi)

imatinib için pozitif genotoksik etkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de

bulunan iki ara ürünü Ames testinde mutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden

biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitif sonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek

sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey

alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg

dozunda azalmıştır. Bu etki ≤ 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte ≥ 30 mg/kg

oral dozlarda spermatogenezde de hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi

sıçanlar

çiftleşmeden

önce

gün

süreyle

gestasyon

gününe

kadar

dozlar

uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvan sayısında herhangi bir etki söz konusu

olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemli ölçüde implantasyon sonrası fetal

kayıp

canlı

fetüs

sayısında

azalma

olmuştur.

etki

mg/kg

dozlarda

görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün

grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynı

dozda ölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru

sayısı

artmıştır.

yavrularda

aynı

düzeyinde

ortalama

vücut

ağırlıkları

doğumdan öldürülene kadar geçen sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine

ulaşan

yavru

sayısı

hafif

azalmıştır.

mg/kg/gün

dozunda

fertilitesi

etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyon sayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalma

tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekse F1 nesil için etkinin gözlenmediği düzey

(NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg’lık maksimum insan dozunun dörtte biri) olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik

doz ile yaklaşık olarak eşit olan ≥ 100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen

etki göstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerin

olmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler ≤ 30

mg/kg dozlarda görülmemiştir.

32 / 33

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında yeni hedef organ belirlenmemiştir

(doğum sonrası 10 ila 70. gün). Juvenil toksikoloji çalışmasında, ortalama pediyatrik

maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m

düzeyinin yaklaşık 0.3 ila 2

katı düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada

gecikme gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek

doz olan 340 mg/m

düzeyinin yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşık

olarak sütten kesilme döneminde) mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib

uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde ≥ 30 mg/kg/gün dozunda

yaşam süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde

yapılan histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak

kardiyomiyopati (her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez

papillomunu

ortaya

koymuştur.

Neoplastik

değişiklikler

açısından

hedef

organlar

böbrekler, mesane, üretra, prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri,

adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün

dozlarında

insan

günlük

maruziyetinin

veya

katına

(EAA

bazında)

çocuklarda 340 mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin 0.4 katına karşılık gelen (EAA

bazında)

mg/kg/gün

dozundan

itibaren

gözlenmiştir.

Etki

gözlenmeyen

düzey

(NOEL) 15 mg/kg/gün olmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük

maruziyetinin

sırasıyla

veya

katına

(EAA

bazında)

çocuklarda

mg/m

/gün dozunda günlük maruziyetin 1.2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60

mg/kg/gün

dozunda

renal

adenoma/karsinoma,

mesane

üretra

papilloması,

ince

bağırsak adenokarsinomaları, paratiroit bezleri adenomaları, adrenal bezlerde benign ve

malign

medüller

tümörler

glandüler

olmayan

mide

papillomaları/karsinomaları

görülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 30 mg/kg/gün olmuştur.

Sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için anlamı

bilinmemektedir.

Erken

dönem

klinik

çalışmalarda

tanımlanmayan

non-neoplastik

lezyonlar

kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En

önemli değişiklikler bazı hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak

hipertrofi ve dilatasyonu içermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluştur.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin

selüloz,

krospovidon,

hidroksipropil

metilselüloz,

kolloidal

silikon

dioksid, magnezyum stearat, kırmızı demir oksit, sarı demir oksit, polietilen glikol 4000

ve talk içerir.

6.2

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3

Raf ömrü

36 aydır.

Saklama1,n

yönelik

özel

tedbirler

oC'nin

altındaki

sıcaklığında saklayınız.

Ambalajın

niteliğİ

içeriği

PVC- Alu

folyo

blister aınbalaj

Beşeri

tıbbi

üründen

arta kalan maddelerin imhası

diğer

özel

önlemler

Kullanılınaıııış

olan

ürünler

atık

ıırateryaller

"Tıbbi

Atıkların

Koırtrolü

Yönetıneliği"

"Aınbalai

Aınbalaj

Atıklar

Kontrolü Yönetırreliği"'ne

uygun olarak

iıııha edilırıelidir.

RUHSAT

SAHiBi

Novartis Ürtınleri

34912

Kurtköy

İstanbul

Tel:

0216

Faks: 0 216

482 64 08

RUHSAT NUMARASI

rtSllt

İr,x

nurrSAT

TARİrrİnurrsaT YENiLEME

TARİHİ

ruhsat

tarihi

07.11.2005

Ruhsat

yenileme

tarihi:

.11.2010

xün'üN

YENİLENME

TARİHİ

33/33

27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety