GLIFIX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GLIFIX PLUS 15/850 MG 90 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GLIFIX PLUS 15/850 MG 90 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • metformin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699569091622
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/19

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİFİX PLUS SR 15 mg/1000 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir uzatılmış salımlı tablet, 15 mg pioglitazona eşdeğer 16.54 mg pioglitazon hidroklorür

ve 1000 mg metformin hidroklorüre eşdeğer 1052.60 mg metformin hidroklorür DC granül

içerir.

Yardımcı maddeler:

Karmeloz sodyum

19.50 mg

Sodyum lauril sülfat 0.30 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet

Sarı renkli, oblong, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİFİX PLUS SR, Tip II diabetes mellitus’ta yalnızca diğer diyabet ilaçları ile kontrol altına

alınamayan hastalarda tek başına veya diğer diyabet ilaçları ile birlikte kullanılır.

GLİFİX PLUS SR tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın

yeterliliğinin (örn: HbA1c azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir.

Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, GLİFİX PLUS SR tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun

süreli

tedaviye

eşlik

edebilecek

potansiyel

riskler

nedeniyle,

daha

sonraki

rutin

değerlendirmelerinde GLİFİX PLUS SR ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

GLİFİX PLUS SR’ın olağan başlangıç dozu günde bir tablettir.

Standart doz günde 2 kez alınan 1 tablettir.

Pioglitazon için önerilen günlük maksimum doz 45 mg, uzatılmış salımlı metformin için 2000

mg’dır.

Uygulama şekli:

GLİFİX PLUS SR oral yolla alınır.

2/19

GLİFİX PLUS SR bir bardak suyla birlikte alınmalıdır.

Yemeklerle

birlikte

veya

yemeklerden

hemen

sonra

almak

metformin

ilişkili

gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

GLİFİX PLUS SR, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi

<60 ml/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

GLİFİX PLUS SR, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.

ve 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

GLİFİX PLUS SR’ın çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlarda etkililik

ve güvenilirliği

kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar

tedaviye,

özellikle

pioglitazonun

insülinle

birlikte

kullanıldığı

hastalarda

olmak

üzere,

mevcut

en

düşük

dozla

başlamalı

ve

doz

daha

sonra

yavaş

yavaş

artırılmalıdır

. Metformin böbrekler yoluyla atılmaktadır. İleri yaşlarda böbrek fonksiyonları

azalabileceğinden,

yaş

üstü

hastalarda

GLİFİX

PLUS

kullanımında

böbrek

fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3. ve 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

GLİFİX PLUS SR aşağıdaki durumlarında kontrendikedir;

Pioglitazon, metformin hidroklorür veya GLİFİX PLUS SR’ın içeriğindeki bileşenlerden

herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. bölüm 6.1.)

Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV)

Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve şok gibi

dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda

Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda

Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda

Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (Kreatinin klerensi ˂ 60mL/dak) olan

hastalarda

Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla

uygulanması (bkz. bölüm 4.4.) gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı olan akut

durumlarda

Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikâyesi olanlarda

Nedeni araştırılmamış makroskopik hematürisi olanlarda

Laktasyonda

3/19

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden

olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup

ilaçların

kullanımı

konjestif

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

(NYHA

Sınıf

1-4)

kontrendikedir.

İnsülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

Pioglitazonun diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile üçlü kombinasyon halinde kullanımına dair

klinik deneyim bulunmamaktadır.

Laktik asidoz

Laktik

asidoz,

metformin

birikimi

nedeniyle

meydana

gelebilen

ender

fakat

ciddi

metabolik

komplikasyondur.

Metformin

alan

hastalarda

bildirilen

laktik

asidoz

vakaları

öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz

insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer

yetmezliği

hipoksiyle

ilişkili

olan

herhangi

durum

gibi

ilişkili

risk

faktörleri

değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Laktik asidoz, takibinde koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve

hipotermi ile karakterizedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin üstünde plazma laktat

seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuar bulgularıdır.

Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta

derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. bölüm 4.9.).

Böbrek fonksiyonu

Metformin

böbrek

yoluyla

atıldığı

için,

serum

kreatinin

seviyeleri

düzenli

olarak

gözlenmelidir:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez

Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda

en az 2-4 kez

Yaşlı

hastalarda

azalmış

böbrek

fonksiyonları

sık

asemptomatiktir.

Antihipertansif,

diüretik

NSAİİ

tedaviye

başlama

gibi

böbrek

fonksiyonlarının

bozulabileceği

durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon,

kalp

yetmezliğinin

belirti

bulgularını

alevlendiren

veya

aniden

ortaya

çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği gelişme

risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn. daha önce miyokardiyal enfarktüs veya

semptomatik koroner arter hastalığı ya da yaşlılar), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye

başlamalı ve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo

alımı veya ödem açısından izlenmelidir.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş

altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştirilmiştir.

4/19

Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazon

veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede

bir artışa neden olmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli

olunmalıdır.

İnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da

insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.

İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı uygulanmaları ödem

riskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.

NSAİ ilaçlar ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon ve COX-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİ ilaçların

birlikte kullanımı ile periferik ödem ve kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. Kardiyak

durumda herhangi bir bozulma meydana gelirse GLİFİX PLUS SR kesilmelidir.

Yaşlılar

İnsülinle

birlikte

kullanım,

ciddi

kalp

yetmezliği

riskinin

artmış

olması

nedeniyle

yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında,

faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatle

değerlendirilmelidir.

Mesane kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon

kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0,15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka / 10212

hasta, 0,07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR] = 2,64 (%95 güven aralığı 1,11 - 6,31,

P=0,029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir

kullanmakta

olan

hastalar

analiz-dışı

bırakıldığında,

mesane

kanserinin,

pioglitazon

kullananlarda

(%0,06)

hastada,

kontrol

gruplarında

(%0,02)

hastada

görüldüğü

belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek

kümülatif

dozlarda

kullananlarda

olmak

üzere

pioglitazon

tedavi

edilen

diyabet

hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa

süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün

kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,

siklofosfamid

pelvis

bölgesine

daha

önce

ışın

tedavisi

uygulanmış

olması)

değerlendirilmelidir.

Mevcut

herhangi

makroskopik

hematüri,

pioglitazon

tedavisine

başlanmadan önce tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri

veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi

vermeleri önerilmelidir.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile karaciğer enzimlerinde artış ve seyrek

olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.). Çok nadir vakada

5/19

ölümle

sonuçlandığı

bildirilse

bunun

gerçek

sebebi

belirlenememiştir.

nedenle,

GLİFİX

PLUS

tedavisi

sırasında

düzenli

olarak

karaciğer

enzimlerinin

izlenmesi

önerilmektedir. Tüm hastalarda GLİFİX PLUS SR tedavisinden önce karaciğer enzimleri

kontrol edilmelidir.

Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2,5

kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda GLİFİX PLUS

SR tedavisine başlanmamalıdır.

GLİFİX PLUS SR ile tedavi başlandıktan sonra klinik değerlendirmeye göre karaciğer

enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal

üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar

değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya

devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı,

kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik

fonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir.

Hastada GLİFİX PLUS SR tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuar

incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında

sarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan

klinik

çalışmalarda

doza

bağlı

kilo

artışı

görülmektedir.

Bazı

vakalarda

sıvı

retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili

olabileceğinden kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4,1

relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için

geçerlidir;

pioglitazon

karşılaştırmalı

kontrollü

çalışmalarda

düşüşler

hemoglobin ve hematokrit için %3,6 - 4,1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

GLİFİX PLUS SR’In sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması dozla ilişkili hipoglisemi

riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme

keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemi

bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir.

Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak

hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemi

ihtimaline

karşı

dikkatli

olmalı

uygun

oftalmolojik

yönlendirme

göz

önünde

bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da GLİFİX PLUS SR tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif

cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden

tekrar başlanmamalıdır.

6/19

İyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek

yetmezliğine yol açabilir. Bu nedenle, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya

inceleme sırasında GLİFİX PLUS SR tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden

ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır

(bkz. bölüm 4.5.).

Polikistik over sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon

tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar

gebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz

konusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6.).

Diğer

3,5 yıla kadar olan tedavi süresince pioglitazon ile 8100 ve karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen

7400 hastanın katıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik

kırığı

advers

olay

raporlarının

analizinde

kadınlarda

kemik

kırığı

insidansında

artış

görülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların %2,6’sında, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınların

%1,7’sinde

kırık

gözlenmiştir.

Karşılaştırma

ilacı

tedavi

edilen

erkeklere

kıyasla,

pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında artış görülmemiştir (sırasıyla

%1,5, %1,3).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1,9 kırık/ 100 hasta yılı,

karşılaştırma

ilacı

tedavi

edilen

kadınlarda

kırık/

hasta

yılı

olarak

hesaplanmıştır. Pioglitazon grubunda elde edilen verilerde kadınlar için gözlenen aşırı kırık

riski, 0,8 kırık/100 hasta kullanım yılı olarak bulunmuştur.

3,5 yıl süren kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın

hastaların 44/870 (% 5,1; 100 hasta yılı başına 1,0 kırık)’ünde kırık görülürken, karşılaştırma

ilacı ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başına 0,5 kırık)’dir.

Pioglitazon (% 1,7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırma ilacı (% 2,1) ile kıyaslandığında

kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Uzun süre pioglitazon ile tedavi edilen kadınlarda kırık riski dikkate alınmalıdır. Bazı

epidemiyolojik çalışmalarda ise hem erkeklerde hem de kadınlarda benzer düzeyde kırık riski

olduğu gözlenmiştir.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörleri (örn. gemfibrozil) veya indükleyicileri (örn. rifampisin) ile eş

zamanlı

pioglitazon

kullanımında

dikkat

edilmelidir.

Glisemik

kontrol

yakından

takip

edilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide

değişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

Sodyum uyarısı

GLİFİX PLUS SR’ın her dozu 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; dozu

nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

7/19

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLİFİX PLUS SR ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır. Aşağıdaki ifadeler her aktif

madde (pioglitazon ve metformin) için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

İyotlu

kontrast

maddelerin

intravasküler

yoldan

uygulanması

böbrek

yetmezliğine

açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test

yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları

incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Akut alkol intoksikasyon durumlarında (özellikle açlık,

yetersiz

beslenme

veya hepatik

yetmezlik durumlarında), GLİFİX PLUS SR’In etkin maddesi olan metformin nedeniyle

meydana gelen laktik asidoz oranında yükselme gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi

ürünlerin kullanımından kaçınılmalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn., simetidin), ortak

renatübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olarak etkileşime

girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada, günde iki

uygulanan

simetidinin

metforminin

sistemik

maruziyetini

(EAA)

maks

’ını

oranında

artırdığını

gözlenmiştir.

nedenle,

metformin

renal

tübüler

sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, gliseminin yakından

takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4.).

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması,

pioglitazonun EAA’sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Dozla ilişkili advers reaksiyon

riskinin artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazon

dozunun azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm

4.4.).

Pioglitazonun

rifampisin

(Sitokrom

P4502C8

indükleyici)

birlikte

uygulanması,

pioglitazonun EAA’sını %54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı

kullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip

edilmelidir (bkz. bölüm 4.4.).

Glukokortikoidler

(sistemik veya lokal yolla verilenler), adrenerjik beta-2 agonistler ve

diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle

tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu

takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünün

dozu ayarlanmalıdır.

ADE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün

ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Etkileşim

çalışmaları,

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik veya farmakodinamiği üzerinde bir etki oluşturmadığını göstermiştir.

Pioglitazonun

sülfonilüreler

birlikte

kullanımının

sülfonülürenin

farmakokinetik

özelliklerini

etkilemediği

düşünülmektedir.

İnsanlarda

yapılan

çalışmalarda,

başlıca

indüklenebilir sitokrom P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir.

8/19

vitro

çalışmalarda,

sitokrom

P450’nin

herhangi

tipinde

inhibisyon

olmadığı

gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal

blokörleri ve HMGKoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların GLİFİX

PLUS SR kullanması önerilmemektedir. Hamile kalmak isteyen hastalarda GLİFİX PLUS SR

tedavisi durdurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Pioglitazon ile ilişkili

Hayvan

çalışmalarında,

pioglitazonun

teratojenik

etki

göstermediği,

ancak

farmakolojik

etkisiyle ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3.).

Metformin ile ilişkili

Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinik

çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3.).

GLİFİX PLUS SR gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik gerçekleşirse GLİFİX

PLUS SR tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde pioglitazon ve metformin’e rastlanmıştır. Emzirme sırasında

bebeğin tıbbi ürüne maruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle GLİFİX PLUS SR

emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan fertilite çalışmalarında pioglitazonun çiftleşme, döllenme ve fertilite üzerine

etkisi olmamıştır.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun

yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLİFİX PLUS SR’ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir

düzeydedir. Ancak, görme bozukluğu yaşayan hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli

olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu ve eş zamanlı pioglitazon ve metformin ile klinik

çalışmalar yürütülmüştür (bkz. bölüm 5.1.). GLİFİX PLUS SR’ın pioglitazon ve metforminin

birlikte

kullanımına

biyoeşdeğer

olduğu

gösterilmiştir

(bkz.

bölüm

5.2.).

Tedavinin

9/19

başlangıcında karın ağrısı, ishal, iştah kaybı, bulantı, kusma oluşabilir. Bu reaksiyonlar çok

yaygın

olmakla

birlikte

birçok

olguda

kendiliğinden

düzelir.

Laktik

asidoz

ciddi

reaksiyondur ve 10.000 hastanın birinden az görülür (bkz. bölüm 4.4.) ve diğer kemik kırığı,

kilo alımı ve ödem gibi reaksiyonlar 10 hastanın birinden az oluşabilir (bkz. bölüm 4.4.).

Klinik

çalışmalar

satış

sonrası

gözetim

çalışmalarından

elde

edilen

verilere

göre

istenmeyen etkiler aşağıda organ sistem sınıflamasına ve sıklıklarına göre sunulmuştur.

Sıklıklar şöyle tanımlanabilir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan

(≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Sinüzit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite ve allerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Vitamin B12 emiliminde azalma¹, laktik asidoz

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları²

Bilinmiyor: Maküler ödem

Gastrointestinal hastalıkları³

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Flatulans

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kemik kırığı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, hipoastezi (duyu azalması), tat alma bozukluğu

Yaygın olmayan: İnsomnia (uykusuzluk)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematüri

10/19

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı

, karaciğer fonksiyon test anormalliği

Pioglitazon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Sinüzit

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipoastezi,

Yaygın olmayan: İnsomnia

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları²

Bilinmiyor: Maküler ödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik kırığı

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Vitamin B12 absorbsiyonunda azalma¹, laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Hepatit

11/19

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Araştırmalar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon test anormalliği

Numaralandırılan advers reaksiyonların açıklaması

Uzun

süreli

metformin

kullanımı

sırasında

vitamin

absorbsiyonunda

serum

seviyelerinde azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Hastalarda megaloblastik anemi gözlendiğinde

böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.

Görme

bozuklukları

tedavinin

erken

döneminde

bildirilmiştir

diğer

hipoglisemik

bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.

³ Gastrointestinal bozukluklar, tedavinin başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda

kendiliğinden geçmektedir.

İzole raporlar: karaciğer fonksiyon test anormalliği veya hepatit. Metformin tedavisinin

kesilmesiyle düzelir.

3,5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen grupların

kullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kor klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığı

advers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2,6), karşılaştırılan

ilaç kullananlara (%1,7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile

tedavi

edilen

erkeklerle

(%1,5)

kıyaslandığında

pioglitazon

tedavi

edilen

erkeklerde

(%1,3) kırıklarda bir artış gözlenmemiştir. 3,5 yıllık PROactive çalışmasında karşılaştırma

ilacı alan kadın hastaların 23/905 (%2,5)’ine kıyasla, pioglitazon ile tedavi edilen kadın

hastaların 44/870 (%5,1)’inde kemik kırığı gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen

erkeklerle (%2,1) kıyaslandığında pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (%1,7) kırıklarda

bir artış gözlenmemiştir.

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında, metformin ve pioglitazon ile tedavi edilen

hastaların %6,3’ünde ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastaların

%2,2’sinde ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin

kesilmesini gerektirmemiştir.

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun

bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 2 - 3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin

kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1,5 kg

olarak bildirilmiştir.

Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına

yükselme

insidansı

plaseboya

değer

bulunmakla

birlikte

metformin

veya

sülfonilüre

karşılaştırma

gruplarında

görülenden

daha

düşük

bulunmuştur.

Pioglitazon

tedavisi

ortalama karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği insidansı plasebo,

metformin

sülfonilüre

tedavi

grupları

benzer

bulunmuştur,

ancak

insülin

kombinasyonu

sonucunda

kalp

yetmezliği

insidansı

artmıştır.

Daha

önce

majör

makrovasküler hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde

gözlenen ciddi kalp yetmezliği insidansı plaseboya oranla %1,6 oranında daha yüksektir.

Bununla

birlikte

durum

mortalitede

artışa

neden

olmamıştır.

Pioglitazon

kalp

yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında veya

kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Pazarlama

sonrası

dönemde

pioglitazon

tedavi

edilen

hastalarda

aşırı

duyarlılık

reaksiyonu raporları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyödem ve ürtikerdir.

12/19

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GLİFİX PLUS SR ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir.

Klinik çalışmalarda hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg’ın üstünde

almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için

180 mg/gün’dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir.

İleri

derecedeki

metformin

aşımı

tıbbi

aciliyeti

olan

hastanede

tedavi

edilmeyi

gerektiren laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Oral kan şekeri düşürücü ilaç

kombinasyonları.

ATC kodu: A10BD05

GLİFİX PLUS SR, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki

mekanizmalarına

sahip

antidiyabetik

ajanı,

tiazolidindion

sınıfının

üyesi

olan

pioglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir.

Biguanidler

esas

olarak

endojen

hepatik

glukoz

üretimini

azaltarak

etki

gösterirken,

tiazolidindionlar insülin duyarlılığını artırırlar.

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu ile ilgili klinik çalışmalar

Pioglitazon 15 mg/metformin 850 mg BID sabit doz tableti (n=201), tip 2 diyabetes mellituslu

ortalama

bazal

HbA1c

seviyesi

%9,5

olan

hastalarda,

randomize

çift

kör

paralel

grup

çalışmasında,

pioglitazon

(n=189)

metformin

BID’e

(n=210)

göre

değerlendirilmiştir.

Önceki

oral

antiyabetik

tedavi

bazal

ölçümlerin

hafta

öncesinde

kesilmişti.

24 haftalık tedavi sonrası primer sonlanım soktası olarak bazal HbA1c değişimi kombinasyon

grubunda - %1.83 iken pioglitazon grubunda - %0.96 (p˂ 0.0001) metformin grubunda -

%0.99 (p˂ 0.0001) olmuştur.

Pioglitazon

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda

karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifik

nükleer reseptörlerin (peroksizom proliferator aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla

13/19

etki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik

glukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir.

Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında bir

azalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik

çalışma tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA1c’nin ≥ %8,0 olarak

görülmesi şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla

uzatılmıştır.

Kaplan-Meier

analizinde,

gliklazid

tedavi

edilen

hastalarda

tedavi

başarısızlığına dek gecen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur.

İkinci yılda glisemik kontrol (HbA1c<%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen

hastaların %69’unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50’sinde devam etmiştir.

HOMA

analizi

pioglitazonun

beta

hücre

fonksiyonunu

düzeltmesinin

yanı

sıra

insülin

duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İki yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü

göstermiştir.

yıllık

klinik

çalışmalarda,

pioglitazon,

sürekli

olarak,

albümin/kreatinin

oranında

başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır.

On sekiz haftalık küçük ölçekli bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon

(45mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile

ilişkili bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı

derecede

azalmıştır.

Pioglitazon

vücut

yağ

dağılımında

benzer

değişimlere

insülin

duyarlılığındaki

iyileşme

eşlik

etmiştir.

Birçok

klinik

çalışmada,

plasebo

karşılaştırıldığında pioglitazon alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ

asitlerinde

düşüş

HDL-kolesterol

seviyelerinde

artış

gözlenmiştir.

LDL-kolesterol

seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarak anlamsız artışlar gözlenmiştir. İki yıla yakın süren

çalışmalarda plasebo, metformini gliklazid ile karşılaştırıldığında, pioglitazon total plazma

trigliseridlerinde

serbest

yağ

asitlerinde

düşüş

HDL-kolesterol

seviyelerinde

artış

gözlenmiştir.

Plasebo

karşılaştırıldığında,

pioglitazonun

LDL-kolesterol

seviyesini

istatistiksel

olarak

anlamlı

artışta

neden

olmadığı,

metformin

gliklazidin

azalttığı

gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon açlık trigliseridlerini azaltması yanı

sıra,

emilmiş

hepatik

olarak

sentezlenen

trigliserid

üzerinde

etki

ederek

postprandiyal

hipertrigliseridi

azaltmıştır.

etkiler

pioglitazonun

glisemik

etkisinden

bağımsızdır ve glibenklamidden istatistikî olarak anlamalı derecede farklıdır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive’de tip 2 diabetes mellitus ve önceden

mevcut major kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreyle

mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almak

üzere randomize edildi. Hastaların yaklaşık 1/3’ü insülini metfomin ile ya da bir sulfonilüre

ile birlikte alıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9,5

yıldı.

Çalışmaya

alınmaya

uygun

olabilmek

için

hastalarda

miyokard

infarktüsü,

inme,

perkutan kardiyak girişim ya. da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner

arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstruktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasının

bulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti

yaklaşık

20’si

inme

yaşamıştı.

Hastaların

hemen

hemen

tümü

kardiyovaskuler

ilaçlar

(beta

blokörler,

ADE inhibitörleri, anjiyotensin

antagonistleri,

kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

14/19

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut

koroner

sendrom,

major

bacak

amputasyonu,

koroner

revaskularizasyon

bacak

revaskülarizasyonu

bileşiminden

oluşan

primer

noktası

açısından

başarısız

olsa

sonuçlar

pioglitazon

kullanımıyla

ilgili

olarak

uzun

vadeli

kardiyovaskuler

kaygılar

olmadığını

düşündürmektedir.

Bununla

birlikte,

ödem,

kilo

alımı

kalp

yetmezliği

insidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin

bazal,

postprandial

plazma

glukoz

düzeylerini

düşüren

antihiperglisemik

etkilere

sahip

biguaniddir.

İnsülin

salgısını

stimüle

etmemekte

böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını

iyileştirir.

İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder.

Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır

(GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması

üzerinde

olumlu

etkileri

vardır.

durum

kontrollü,

orta

veya

uzun

süreli

klinik

çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol

ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz

kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının

ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

Metformin

grubunda

sadece

diyete

karşı

(43,3

olay/1.000

hasta-yılı),

0,0023

kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40,1 olay/1.000 hasta-yılı), p=

0,0034

diyabetle

ilişkili

komplikasyona

yönelik

mutlak

riskte

anlamlı

azalma

meydana

gelmiştir.

Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin

7,5 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0,017.

Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı

[(20,6

olay/1.000 hasta-yılı) (p=

0,011)] ve

kombine sülfonilüre ve insülin

monoterapi

gruplarına karşı [18,9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0,021)] metformin 13,5 olay/1.000

hasta-yılı.

Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11

olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0,01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı

gönüllülerde

yapılan

biyoeşdeğerlilik

çalışmaları

GLİFİX

PLUS

SR’ın

biyoeşdeğerliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine

eşit olduğunu göstermiştir.

15/19

Sağlıklı

bireylere

metformin,

pioglitazon

kombinasyonu

uygulandığında

besinlerin

pioglitazonun EAA ve C

maks

değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama

EAA ve C

maks

değerlerini düşürdüğü (sırasıyla %13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte

pioglitazonun

yarılanma

ömrü

yaklaşık

saat,

metforminin

saat

geciktiği

belirtilmiştir.

GLİFİX PLUS SR’ın C

maks

değerine ortalama 10 saatte (t

maks

) ulaştığı görülmüştür.

etkin

maddeye

(pioglitazon

metformin)

farmakokinetik

veriler

aşağıda

sunulmuştur.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk

plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındaki

dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyine

tedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerinin

birikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım

%80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 l/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri

plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon

alifatik

metilen

gruplarının

hidroksilasyonu

yaygın

olarak

karaciğerde

metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde

birçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II,

MIII

M-IV).

Aktivite,

konsantrasyonlar

proteine

bağlanma

dikkate

alındığında,

pioglitazon ve metabolit MIII etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV’ün

etkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II’nin göreceli etkinliği çok azdır.

İn vitro

çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir.

İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.

Etkileşim

çalışmaları

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını

göstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya da rifampisinle

sitokrom

P4502C8

indükleyicisi)

zamanlı

kullanımının

pioglitazon

plazma

konsantrasyonunu sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.).

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas

olarak feçeste (%55) ve daha az oranda idrarda (%45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızca

idrarda

feçeste

çok

miktarda

değişmemiş

pioglitazon

saptanabilir.

İnsanda

değişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir ve toplam

aktif metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

16/19

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir.

Metformin

Emilim

Metformin absorbsiyonu, uzatılmış salımlı tabletin bir oral dozundan sonra, hemen salımlı

tablete oranla 7 saatte t

maks

ile önemli ölçüde gecikir (hemen salımlı tablet için t

maks

saattir).

Kararlı durumda, hemen salımlı formülasyona benzer şekilde, C

maks

ve EAA uygulanan doza

orantısal

olarak

arttırılmaz.

2000

metformin

uzatılmış

salım

tabletlerin

oral

uygulamasından

sonra

değeri,

günde

1000

metformin

hemen

salımlı

tabletlerin uygulanmasından sonra görülen değerle benzerdir.

Metformin

uzatılmış

salım

tabletler

için

denekler

arasındaki

maks

farklılığı

metformin hemen salımlı tabletler ile gözlenenle benzerdir.

Uzatılmış salımlı tablet açlık koşullarında uygulandığında, EAA % 30 oranında azalır (C

maks

ve t

maks

etkilenmez).

Uzatılmış

salımlı

formülasyondan

ortalama

metformin

absorbsiyonu

yemek

bileşimi

değişmez. Yiyecekler metforminin emilimini biraz azaltır ve geciktirir.

Uzatılmış salımlı tabletler olarak 2000 mg metformin dozuna kadar tekrarlanan uygulamadan

sonra birikim gözlenmez.

1500 mg’lık metformin uzatılmış salımlı tablet oral uygulamasının ardından, 4-12 saat

aralığında ortanca 5.saatte 1193 ng/mL değerinde bir ortalama doruk plazma konsantrasyonu

elde edilir.

Dağılım

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir. Zamana bağlı olarak eritrositler içine de

girer. Kan doruk değeri plazma doruk değerinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı

sürededir.

Kırmızı

hücreleri

olasılıkla

dağılımın

ikincil

kompartmanını

oluşturur.

Ortalama Vd değeri 63-276 L aralığındadır.

Biyotransformasyon

Metformin değişmemiş olarak idrardan atılır. İnsanda metabolit görülmemiştir.

Eliminasyon

Metforminin böbrek atılımı >400 mL/dakikadır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve

tübüler salgılama ile elimine edildiğini gösterir. Bir oral dozun ardından, görünen terminal

eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek

fonksiyonu

bozulduğu

zaman,

böbrek

atılımı

kreatine

benzer

oranda

azalır

dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü uzar, bu da plazmada metformin düzeylerinin artmasına

neden olur.

17/19

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları

normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak ana maddenin

oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağımlı olmayan) pioglitazon konsantrasyonu

değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pioglitazonun

total

plazma

konsantrasyonu

değişmemektedir,

ancak

dağılım

hacmi

artmaktadır.

nedenle

intrinsik

klerens

azalmakta

pioglitazonun

bağlı

olmayan

fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılarda:

Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hasatlarda ve genç hastalarda

benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GLİFİX

PLUS

herhangi

hayvan

çalışması

yapılmamıştır.

Aşağıdaki

veriler

pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz

uygulamalarından

sonra

hemodilüsyon,

anemi

geri

dönüşümlü

eksantrik

kardiyak

hipertrofi ile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca, yağ birikimi artışı ve

infiltrasyon gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın ≤ 4 katı plazma

konsantrasyonlarında

gözlenmiştir.

Pioglitazon

yapılan

hayvan

çalışmalarında

fetal

büyüme geriliği görülmüştür. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve

artmış insülin direncini azaltmasına ve fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı

etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in vivo

in vitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik

potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. İki yıl kadar pioglitazon ile tedavi edilen sıçanlarda

üriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişi) ve tümör (erkek) insidansında artış

görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi göz ardı edilemez. Hem dişi hem de erkek

farelerde tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 ay kadar tedavi edilen

köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatoz polipozis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile

kolonda tümor artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

Metformin

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik

potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike

ortaya koymamaktadır.

18/19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

Prejelatinize mısır nişastası

Povidon

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metil selüloz

Karmeloz sodyum

Ethocel

Macrogol (Polietilen glikol)

Sodyum lauril sülfat

Kaplama

maddesi

(kısmen

hidrolize

polivinil

alkol,

macrogol

(polietilen

glikol),

talk,

titanyum dioksit, kinolin sarısı alüminyum lake, FD&C Sarı no:6, sarı demir oksit, FD&C

mavi no:2)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 30 ve 90 tabletlik Al/Al blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte

sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atık Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrol Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184

34440 Beyoğlu-İSTANBUL

Tel: +90 (212) 365 15 00

Faks: +90 (212) 276 29 19

19/19

8. RUHSAT NUMARASI

2014/876

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.12.2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

14-11-2018

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (Active substance: dapagliflozin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7605 of Wed, 14 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4162/WS/1380

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (Active substance: dapagliflozin/metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6462 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2672/R/44

Europe -DG Health and Food Safety

15-8-2018

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (Active substance: saxagliptin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5559 of Wed, 15 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2059/WS/1289

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Incresync (Takeda Pharma A/S)

Incresync (Takeda Pharma A/S)

Incresync (Active substance: alogliptin / pioglitazone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3347 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2178/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Active substance: alogliptin / metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3346 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2654/R/24

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety