GLIFIX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GLIFIX PLUS 15/850 MG 30 FILM KAPLI TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GLIFIX PLUS 15/850 MG 30 FILM KAPLI TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • metformin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699569091608
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 20

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİFİX PLUS 15 mg/850 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Pioglitazon Hidroklorür

16.54 mg (15 mg Pioglitazon’a eşdeğer)

Metformin Hidroklorür

850 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum

50.66 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, oblong film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİFİX PLUS, Tip II diabetes mellitus’ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol

altına alınamayan hastalarda tek başına veya diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine

kullanılır.

GLİFİX PLUS tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın

yeterliliğinin (örn: HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir.

Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, GLİFİX PLUS tedavisi kesilmelidir. Doktorlar, uzun

süreli

tedaviye

eşlik

edebilecek

potansiyel

riskler

nedeniyle,

daha

sonraki

rutin

değerlendirmelerinde GLİFİX PLUS ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez bir 15/850 mg’dır. Terapötik yanıt ve tolerabilite

değerlendirildikten sonra doz kademeli olarak artırılabilir.

Pioglitazon veya metformin monoterapisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda önerilen

günde

15/850

(daha

önceden

kullanılan

metformin

dozuna

bağlı

olarak)’dır.

2 / 20

Günlük maksimum doz 45/2550 mg aşılmamalıdır.

Uygulama şekli:

GLİFİX

PLUS

oral

yolla

alınır.

GLİFİX

PLUS

bardak

suyla

birlikte

alınmalıdır.

Yemeklerle

birlikte

veya

yemeklerden

hemen

sonra

almak

metformin

ilişkili

gastrointestinal belirtileri azaltabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

GLİFİX PLUS, böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60

mL/dak.) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

GLİFİX PLUS, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. (bkz.bölüm 4.3 ve

4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda GLİFİX PLUS’ ın etkili ve güvenilir olduğu

tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar

tedaviye,

özellikle

pioglitazonun

insülinle

birlikte

kullanıldığı

hastalarda

olmak

üzere,

mevcut

en

düşük

dozla

başlamalı

ve

doz

daha

sonra

yavaş

yavaş

artırılmalıdır.

Metformin

böbrekler

yoluyla

atılmaktadır.

İleri

yaşlarda

böbrek

fonksiyonları

azalabileceğinden, 65 yaş üstü hastalarda GLİFİX PLUS kullanımında böbrek fonksiyonları

düzenli olarak izlenmelidir (bkz.bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

GLİFİX PLUS aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

Pioglitazon,

metformin

hidroklorür

veya

GLİFİX

PLUS’ın

içeriğindeki

bileşenlerden

herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda (bkz. bölüm 6.1.),

Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda (NYHA sınıf I - IV),

Kalp ve solunum yetmezliği, yakın zamanda geçirilen miyokardiyal enfarktüs ve şok gibi

dokularda hipoksiye yol açan akut veya kronik hastalıkları olanlarda,

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

Akut alkol intoksikasyonu, alkolik olan hastalarda,

Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik prekoması olan hastalarda,

Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu örneğin, serum kreatinin düzeyi

erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL olan hastalarda,

Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla

uygulanması (bkz. bölüm 4.4) ve laktasyon gibi böbrek fonksiyonlarını değiştirme olasılığı

olan akut durumlarda.

3 / 20

Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi

Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiazolidindion

grubu

ilaçlar

(rosiglitazon,

pioglitazon)

konjestif

kalp

yetmezliğine

neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle,

bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4)

kontrendikedir.

İnsülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

Pioglitazonun diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte üçlü kombinasyon olarak kullanımına

ilişkin klinik deneyim yoktur.

Laktik asidoz

Laktik

asidoz,

metformin

birikimi

nedeniyle

meydana

gelebilen,

ender

fakat

ciddi

metabolik

komplikasyondur.

Metformin

alan

hastalarda

bildirilen

laktik

asidoz

vakaları

öncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz

insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer

yetmezliği

hipoksiyle

ilişkili

olan

herhangi

durum

gibi

ilişkili

risk

faktörleri

değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Laktik

asidoz, takiben koma gelişimine

yol açan asidoza bağlı dispne, karın

ağrısı ve

hipotermi ile karakterizedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin üstünde plazma laktat

seviyesi,

artmış

anyon

açığı

laktat/piruvat

oranı

diagnostik

laboratuvar

bulgularıdır.

Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta

derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. bölüm 4.9).

Böbrek fonksiyonu

Metformin

böbrek

yoluyla

atıldığı

için,

serum

kreatinin

seviyeleri

düzenli

olarak

gözlenmelidir:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yılda

en az 2-4 kez.

Yaşlı

hastalarda

azalmış

böbrek

fonksiyonları

sık

asemptomatiktir.

Antihipertansif,

diüretik

NSAİİ

tedaviye

başlama

gibi

böbrek

fonksiyonlarının

bozulabileceği

durumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon,

kalp

yetmezliğinin

belirti

bulgularını

alevlendiren

veya

aniden

ortaya

çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği gelişme

4 / 20

risk faktörü olan tedavi gören hastalarda (örn., daha önce miyokardiyal enfarktüs veya

semptomatik koroner arter hastalığı ya da yaşlılar), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviye

başlamalı ve dozu azar azar artırılmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kilo

alımı veya ödem açısından izlenmelidir.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş

altı

hastalarda

pioglitazon

kardiyovasküler

sonlanım

çalışması

gerçekleştirilmiştir.

Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3.5 yıla kadar pioglitazon

veya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitede

bir artışa neden olmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli

olunmalıdır.

İnsülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da

insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.

İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı uygulanmaları ödem

riskini artırabilir. Kalp ile ilgili rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.

Yaşlılar

İnsülinle

birlikte

kullanım,

ciddi

kalp

yetmezliği

riskinin

artmış

olması

nedeniyle

yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında,

faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatle

değerlendirilmelidir.

Mesane kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon

kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hasta, % 0.15), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212

hasta, % 0.07) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı

=2.64 (%95 güven aralığı 1.11-6.31,

P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir

kullanmakta

olan

hastalar

analiz-dışı

bırakıldığında,

mesane

kanserinin,

pioglitazon

kullananlarda

0.06)

hastada,

kontrol

gruplarında

0.02)

hastada

görüldüğü

belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek

kümülatif

dozlarda

kullananlarda

olmak

üzere

pioglitazon

tedavi

edilen

diyabet

hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa

süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon

tedavisine

başlamadan

önce

mesane

kanseri

için

risk

faktörleri

(yaş,

tütün

kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,

siklofosfamid

pelvis

bölgesine

daha

önce

ışın

tedavisi

uygulanmış

olması)

değerlendirilmelidir.

Mevcut

herhangi

makroskopik

hematüri,

pioglitazon

tedavisine

başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

5 / 20

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar

gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile karaciğer enzimlerinde artış ve seyrek

olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.8). Çok nadir vakada

ölümle

sonuçlandığı

bildirilse

bunun

gerçek

sebebi

belirlenememiştir.

nedenle,

GLİFİX

PLUS

tedavisi

sırasında

düzenli

olarak

karaciğer

enzimlerinin

izlenmesi

önerilmektedir. Tüm hastalarda GLİFİX PLUS tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol

edilmelidir. Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst

limitinden 2.5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda

GLİFİX PLUS tedavisine başlanmamalıdır.

GLİFİX PLUS ile tedavi başlandıktan sonra klinik değerlendirmeye göre karaciğer enzimlerinin

düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3

katının

üzerine

çıkarsa

karaciğer

enzim

seviyeleri

olabildiğince

çabuk

tekrar

değerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam

ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma,

karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatik fonksiyon

yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada

GLİFİX PLUS tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuvar incelemeleri

sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasında sarılık gözlenirse

tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu

ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili olabileceğinden

kilo artışı yakından izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (% 4 rölatif azalma) ve hematokrit (% 4.1

rölatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişiklikler metformin için de

geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler (% 3-4 hemoglobin ve

hematokrit için % 3.6-4.1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

GLİFİX PLUS’ın sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski

oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz bozuklukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme

keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemi

bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir.

6 / 20

Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler,

hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikayetler olduğunda, maküla ödemi ihtimaline

karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da GLİFİX PLUS tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi

girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrar

başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek

yetmezliğine yol açabilir. Bu nedenle, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veya

inceleme sırasında GLİFİX PLUS tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden ve

böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz.

bölüm 4.5).

Polikistik over sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik over sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi

ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalar gebelik riski

konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu söz konusuysa, tedavi

kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Diğer

3.5 yıla kadar olan tedavi süresince pioglitazon ile 8100 ve karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen

7400 hastanın katıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik

kırığı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artış görülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların % 2.6’sında, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınların %

1.7’sinde kırık gözlenmiştir. Karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen erkeklere kıyasla, pioglitazon ile

tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında artış görülmemiştir (sırasıyla % 1.5, % 1.3).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9

kırık/100 hasta

yılı,

karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınlarda ise 1.1 kırık/100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.

Pioglitazon grubunda elde edilen verilerde kadınlar için gözlenen aşırı kırık riski, 0.8 kırık/100

hasta kullanım yılı olarak bulunmuştur.

3.5 yıl süren kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın

hastaların 44/870 (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kırık)’ünde kırık görülürken, karşılaştırma

ilacı ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran 23/905 (% 2.5; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık)’ dir.

Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırma ilacı (% 2.1) ile kıyaslandığında

kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Uzun süre pioglitazon ile tedavi edilen kadınlarda kırık riski dikkate alınmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (örn. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn. rifampisin) ile eş

zamanlı

pioglitazon

kullanımında

dikkat

edilmelidir.

Glisemik

kontrol

yakından

takip

7 / 20

edilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavide

değişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum uyarısı

GLİFİX PLUS’ın her dozu 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; dozu nedeniyle

herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLİFİX PLUS ile etkileşim çalışmaları bulunmamaktadır. Aşağıdaki ifadeler her aktif madde

(pioglitazon ve metformin) için ayrı ayrı var olan verileri yansıtmaktadır.

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir,

bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce

veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale

döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Akut

alkol

intoksikasyon

durumlarında

(özellikle

açlık,

yetersiz

beslenme

veya

hepatik

yetmezlik durumlarında), GLİFİX PLUS’ın etkin maddesi olan metformin nedeniyle meydana

gelen laktik asidoz oranında

yükselme

gözlenmiştir. Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin

kullanımından kaçınılmalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örn. simetidin), ortak renal

tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde olduklarından, teorik olarak etkileşime girme

potansiyeline

sahiptirler.

Sağlıklı

yedi

gönüllü

üzerinde

yapılan

çalışmada,

günde

uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) % 50 ve C

maks

’ını % 81

oranında artırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen

katyonik

ilaçlarla

birlikte

uygulandığında,

gliseminin

yakından

takip

edilmesi

diyabet

tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pioglitazon ile birlikte gemfibrozilin (Sitokrom P450 2C8 inhibitörü) eş zamanlı uygulaması,

pioglitazonun EAA’sını 3 kat arttırdığı rapor edilmiştir Dozla ilişkili advers reaksiyon riskinin

artma ihtimali olduğundan, gemfibrozil ile eş zamanlı kullanıldığında pioglitazon dozunun

azaltılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4)

Pioglitazonun

rifampisin

(Sitokrom

P4502C8

indükleyici)

birlikte

uygulanması,

pioglitazonun EAA’sını % 54 azalttığı rapor edilmiştir. Pioglitazon ile rifampisinin eş zamanlı

kullanımında pioglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir. Glisemik kontrol yakından takip

edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Glukokortikoidler

(sistemik

veya

lokal

yolla

verilenler),

adrenerjik

beta-2

agonistler

diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle

tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu

takdirde, diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünün

dozu ayarlanmalıdır.

8 / 20

ADE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde, diğer tıbbi ürün ile

tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Etkileşim

çalışmaları,

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik

veya

farmakodinamiği

üzerinde

etki

oluşturmadığını

göstermiştir.

Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımının sülfonülürenin farmakokinetik özelliklerini

etkilemediği düşünülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, başlıca indüklenebilir sitokrom

P450, 1A, 2C8/9 ve 3A4 olduğunu düşündürmektedir.

İn vitro

çalışmalarda, sitokrom P450’nin

herhangi bir alt tipinde inhibisyon olmadığı gözlenmiştir. Bu enzimlerle metabolize olan oral

kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGKoA redüktaz inhibitörleri gibi

maddelerle etkileşim beklenmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların GLİFİX

PLUS kullanması önerilmemektedir. Hamile kalmak isteyen hastalarda GLİFİX PLUS tedavisi

durdurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Pioglitazon ile ilişkili

Hayvan çalışmalarında, pioglitazonun teratojenik etki göstermediği, ancak farmakolojik etkisiyle

ilişkili fetotoksisite gösterdiği belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Metformin ile ilişkili

Metformin

yapılan

hayvan

çalışmaları,

teratojenik

etki

göstermemiştir.

Küçük

klinik

çalışmalarda, metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

GLİFİX PLUS gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik gerçekleşirse GLİFİX PLUS

tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde pioglitazon ve metformin’e rastlanmıştır. Emzirme sırasında bebeğin

tıbbi ürüne maruz kalıp kalmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, GLİFİX PLUS emziren

kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan fertilite çalışmalarında pioglitazonun çiftleşme, döllenme ve fertilite üzerine

etkisi olmamıştır.

9 / 20

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun

yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLİFİX

PLUS’ın

araç

makine

kullanımı

üzerine

etkisi

yoktur

veya

ihmal

edilebilir

düzeydedir. Ancak, görme bozukluğu yaşayan hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli

olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu ve eş zamanlı pioglitazon ve metformin ile klinik

çalışmalar yürütülmüştür (bkz. bölüm 5.1). GLİFİX PLUS’ın pioglitazon ve metforminin birlikte

kullanımına biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.2). Tedavinin başlangıcında karın

ağrısı, ishal, iştah kaybı, bulantı, kusma oluşabilir. Bu reaksiyonlar çok yaygın olmakla birlikte

birçok olguda kendiliğinden düzelir. Laktik asidoz ciddi bir reaksiyondur ve 10.000 hastanın

birinden az görülür (bkz. bölüm 4.4) ve diğer kemik kırığı, kilo alımı ve ödem gibi reaksiyonlar

10 hastanın birinden az oluşabilir (bkz. bölüm 4.4).

Pioglitazon ve metforminin eş zamanlı uygulanmasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır.

Sıklık kategorileri: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000

ila <1/100), seyrek

(≥ 1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor

(eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pioglitazon ve metformin kombinasyonu

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Sinüzit

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (Kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Vitamin B

emiliminde azalma

, laktik asidoz

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Bilinmiyor: Maküler ödem

10 / 20

Gastrointestinal hastalıkları

3

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kemik kırığı

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, hipoastezi, tat alma bozukluğu

Yaygın olmayan: İnsomnia

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı

, karaciğer fonksiyon test anormalliği

Sabit doz kombinasyonundaki her bir etkin maddeye ilişkin ek bilgiler;

Pioglitazon

Enfekisyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan: Sinüzit

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplasmlar (kistler ve polipler dahil):

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipoastezi

Yaygın olmayan: İnsomnia

11 / 20

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Bilinmiyor: Maküler ödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik kırığı

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı

Metformin

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Vitamin B

absorbsiyonunda azalma

, laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıkları

3

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, iştah kaybı, bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, pruritus, ürtiker

Araştırmalar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon test anormalliği

Numaralandırılan advers reaksiyonların açıklaması

Uzun süreli metformin kullanımı sırasında vitamin B

absorbsiyonunda ve serum seviyelerinde

azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Hastalarda megaloplastik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji

düşüncesi önerilmektedir.

Görme

bozuklukları

tedavinin

erken

döneminde

bildirilmiştir

diğer

hipoglisemik

bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.

Gastrointestinal bozukluklar, tedavinin başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda

kendiliğinden geçmektedir.

İzole raporlar: Karaciğer fonksiyon test anormalliği veya hepatit. Metformin tedavisinin

kesilmesiyle düzelir.

12 / 20

3.5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen grupların

kullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığı

advers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (% 2.6), karşılaştırılan

ilaç kullananlara (% 1.7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile

tedavi edilen erkeklerle (% 1.5) kıyaslandığında pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.3)

kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

3.5 yıllık PROactive çalışmasında karşılaştırma ilacı alan kadın hastaların 23/905 (% 2.5)’ine

kıyasla,

pioglitazon

tedavi

edilen

kadın

hastaların

44/870

5.1)’inde

kemik

kırığı

gözlenmiştir. Karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen erkeklerle (% 2.1) kıyaslandığında pioglitazon

ile tedavi edilen erkeklerde (% 1.7) kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.

Aktif

kontrollü

karşılaştırma

çalışmalarında,

metformin

pioglitazon

tedavi

edilen

hastaların % 6.3’ünde ödem gözlenirken metformin tedavisine sülfonilüre eklenen hastaların %

2.2’sinde ödem gözlenmiştir. Ödem genellikle hafif-orta derecede gözlenmiştir ve tedavinin

kesilmesini gerektirmemiştir.

Aktif kontrollü karşılaştırma çalışmalarında pioglitazon monoterapisinden bir yıldan uzun bir

süre sonrasında ortalama kilo artışı 2-3 kg olarak bildirilmiştir. Pioglitazon ve metformin

kombinasyonu tedavisinden bir yıldan uzun bir süre sonrasında ortalama kilo artışı 1.5 kg olarak

bildirilmiştir.

Pioglitazon ile yürütülen klinik çalışmalarda, ALT seviyelerinin normal üst limitin >3 katına

yükselme

insidansı

plaseboya

değer

bulunmakla

birlikte

metformin

veya

sülfonilüre

karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük bulunmuştur. Pioglatazon tedavisi ile ortalama

karaciğer enzim seviyeleri azalmıştır.

Kontrollü

klinik

çalışmalarda,

pioglitazon

tedavisi

kalp

yetmezliği

insidansı

plasebo,

metformin ve sülfonilüre tedavi grupları ile benzer bulunmuştur, ancak insülin ile kombinasyonu

sonucunda kalp yetmezliği insidansı artmıştır. Daha önce majör makrovasküler hastalığı olan

hastalarda pioglitazon tedavisine insülin tedavisi eklendiğinde gözlenen ciddi kalp yetmezliği

insidansı plaseboya oranla % 1.6 oranında daha yüksektir. Bununla birlikte bu durum mortalitede

artışa neden olmamıştır. Pioglitazon ile kalp yetmezliği nadiren bildirilmiştir, ancak insülin ile

kombinasyon

halinde

kullanıldığında

veya

kalp

yetmezliği

öyküsü

olan

hastalarda

kullanıldığında kalp yetmezliği daha sık bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GLİFİX PLUS ile ilgili doz aşımına dair veri mevcut değildir.

13 / 20

Klinik çalışmalarda hastalar, pioglitazonu önerilen en yüksek doz günde 45 mg’ın üstünde

almışlardır. Bildirilen maksimum pioglitazon dozu 4 gün için 120 mg/gün, sonra 7 gün için 180

mg/gün’dür ve herhangi bir semptom ile ilişkili değildir.

İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren

laktik asidoza yol açabilir.

Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Oral kan şekeri düşürücü ilaç

kombinasyonları

ATC kodu:

A10BD05

GLİFİX

PLUS,

diyabet

hastalarında

glisemik

kontrolü

iyileştirmek

için

farklı

etki

mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazon

ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas

olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülin

duyarlılığını artırırlar.

Pioglitazon

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda

karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığına yol açan spesifik nükleer

reseptörlerin (peroksizom proliferator aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla etki

ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukoz

çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kullanımını artırdığı gösterilmiştir.

diabetes

mellituslu

hastalarda

açlık

tokluk

glisemik

kontrolü

ilaçla

düzelmiştir.

Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında bir

azalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışma

tedavi başarısızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra HbA1c’nin ≥ % 8,0 olarak görülmesi

şeklinde tanımlanmıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla uzatılmıştır.

Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek geçen

süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrol

(HbA1c < % 8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların % 69’unda ve

gliklazid ile tedavi edilenlerin % 50’sinde devam etmiştir.

HOMA

analizi

pioglitazonun

beta

hücre

fonksiyonunu

düzeltmesinin

yanı

sıra

insülin

duyarlılığını

artırdığını

göstermektedir.

İki

yıllık

klinik

çalışmalar

etkinin

sürdüğünü

göstermiştir.

14 / 20

Bir yıllık klinik çalışmalarda, pioglitazon, sürekli olarak, albümin/kreatinin oranında başlangıca

göre istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır.

On sekiz haftalık küçük ölçekli bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg

monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkili

bulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecede

azalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındaki

iyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazon

alan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde düşüş ve HDL-kolesterol

seviyelerinde

artış

gözlenmiştir.

LDL-kolesterol

seviyelerinde

ise,

küçük

klinik

olarak

anlamsız artışlar gözlenmiştir. İki yıla yakın süren çalışmalarda plasebo, metformini gliklazid ile

karşılaştırıldığında, pioglitazon total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde düşüş ve

HDL-kolesterol seviyelerinde artış gözlenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, pioglitazonun

LDL-kolesterol seviyesini istatistiksel olarak anlamlı artışta neden olmadığı, metformin ve

gliklazidin azalttığı gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon açlık trigliseridlerini

azaltması yanı sıra, hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliserid üzerinde etki

ederek postprandiyal hipertrigliseridi azaltmıştır. Bu etkiler pioglitazonun glisemik etkisinden

bağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamlı derecede farklıdır.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive’de tip 2 diabetes mellitus ve önceden

mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3,5 yıla kadar uzanan bir süreyle

mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almak

üzere randomize edildi. Hastaların yaklaşık 1/3’ü insülini metformin ile ya da bir sulfonilüre ile

birlikte alıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9,5 yıldı.

Çalışmaya

alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme, perkutan

kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı

periferik

arteriyel

obstruktif

hastalıklardan

biri

daha

fazlasının

bulunması

gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti ve yaklaşık %

20’si bir inme yaşamıştı. Hastaların hemen hemen tümü (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta

blokörler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar,

diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner

sendrom, majör bacak amputasyonu, koroner revaskularizasyon ve bacak revaskülarizasyonu

bileşiminden

oluşan

primer

noktası

açısından

başarısız

olsa

sonuçlar

pioglitazon

kullanımıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılar olmadığını düşündürmektedir.

Bununla birlikte ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansları artmıştır. Kalp yetmezliğine

bağlı mortalite artışı gözlenmemiştir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik

etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye

neden olmamaktadır.

15 / 20

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını

iyileştirir.

İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin

spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve

GLUT-4).

İnsanlarda

glisemi

üzerindeki

etkisinden

bağımsız

olarak

metforminin

lipit

metabolizması

üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda

terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid

düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz

kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının

ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/1.000 hasta-yılı), p=0,0023 ve kombine

sulfonilüre

insülin

monoterapi

gruplarına

karşı

(40,1

olay/1.000

hasta-yılı),

p=0,0034

diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin

7,5 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yılı, p=0,017.

Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı

[(20,6 olay/1.000 hasta-yılı) (p=0,011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına

karşı [(18,9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0,021)] metformin 13,5 olay/1.000 hasta-yılı.

Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11

olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0,01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları GLİFİX PLUS’ın biyoeşdeğerliğinin

ayrı

ayrı

uygulanan

pioglitazon

metformin

tabletlerin

biyoeşdeğerliğine

eşit

olduğunu

göstermiştir.

Sağlıklı bireylere pioglitazon/metformin tabletleri

uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA

ve C

maks

değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve C

maks

değerlerini

düşürdüğü (sırasıyla % 13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma

ömrü yaklaşık 1,9 saat , metforminin ise 0,8 saat geciktiği belirtilmiştir.

etkin

maddeye

(pioglitazon

metformin)

farmakokinetik

veriler

aşağıda

sunulmuştur.

16 / 20

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk

plazma konsatrsayonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındaki

dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyine

tedavinin

4-7.

gününde

ulaşılmaktadır.

Tekrarlanan

dozlar

bileşiğin

metabolitlerinin

birikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımından etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım %

80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0,25 L/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri

plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>% 99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize

edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde birçok başka

izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV).

Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında, pioglitazon ve metabolit

MIII

etkinliği

eşit

katkıda

bulunmaktadır.

Buna

dayanarak,

M-IV’ün

etkinliğe

katkısı

pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II’nin göreceli etkinliği çok azdır.

İn

vitro

çalışmalar

pioglitazonun

sitokrom

P450

subtiplerini

baskıladığını

göstermemiştir.

İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.

Etkileşim

çalışmaları

pioglitazonun

digoksin,

varfarin,

fenprokumon

metforminin

farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını

göstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya da rifampisinle

sitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazma konsantrasyonunu

sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.).

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra, işaretli metabolitler esas

olarak feçeste (% 55) ve daha az oranda idrarda (% 45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızca

idrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsanda değişmemiş

pioglitazonun

ortalama

plazma

eliminasyon

yarılanma

ömrü

saattir

toplam

aktif

metabolitleri için bu süre 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir.

17 / 20

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulanmasının ardından, 2,5 saat içinde t

maks

değerine erişilmektedir. 500 mg

metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık % 50 ila % 60’tır. Oral

dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon % 20 ila % 30 oranındadır.

Oral

uygulamanın

ardından,

metformin

emilimi

doyurulabilirdir

tamamlanmamıştır.

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Normal metformin

dozlarında ve dozlama programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-

48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 µg/mL’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik

çalışmalarda

maksimum

metformin

plazma

düzeyleri

maks

maksimum

dozlarda

dahi

µg/mL’yi geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini azaltır ve biraz geciktirir. 850 mg’lık bir dozun uygulamasının

ardından, % 40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, % 25 daha düşük EAA değeri ve pik

plazma

konsantrasyonuna

kadar

geçen

sürede

dakikalık

gecikme

gözlenmiştir.

bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Pik kan

düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir.

Kırmızı

hücreleri

büyük

ihtimalle

dağılımın

ikinci

kompartmanını

temsil

etmektedir.

Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litredir.

Biyotransformasyon:

Metformin

değişmemiş

halde

idrarla

atılmaktadır.

İnsanlarda

herhangi

metaboliti

rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi > 400 mL/dak.’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve

tübüler

sekresyonla

elimine

edildiğini

göstermektedir.

Oral

uygulamayı

takiben,

belirgin

terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,

renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de

uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metforminin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları

normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak ana maddenin

18 / 20

oral

klerensi

benzerdir.

nedenle

serbest

(bağımlı

olmayan)

pioglitazon

konsantrasyonu

değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu değişmemektedir, ancak dağılım hacmi artmaktadır.

Bu nedenle intrinsik klerens azalmakta ve pioglitazonun bağlı olmayan fraksiyonu artmaktadır.

Yaşlılarda:

Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve genç hastalarda

benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GLİFİX PLUS ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon

veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz

uygulamalarından sonra hemodilüsyon, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi

ile birlikte plazma hacminde artış görülmüştür. Ayrıca,

yağ birikimi artışı ve infiltrasyon

gözlenmiştir. Bu bulgular tüm türlerde klinik uygulamanın ≤ 4 katı plazma konsantrasyonlarında

gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında fetal büyüme geriliği görülmüştür.

Bu, pioglatazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına

ve fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır.

Kapsamlı

in vivo

in vitro

genotoksisite çalışmaları dizisinde pioglitazonun, genotoksik

potansiyele sahip olmadığı görülmüştür. İki yıl kadar pioglitazon ile tedavi edilen sıçanlarda

üriner

mesane

epitelinde

hiperplazi

(erkek

dişi)

tümör

(erkek)

insidansında

artış

görülmüştür, bu bulgunun insanlarda görülebilmesi göz ardı edilemez. Hem dişi hem de erkek

farelerde tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Mesane hiperplazisi, 12 ay kadar tedavi edilen

köpeklerde ve maymunlarda görülmemiştir.

Bir hayvan modelinde ailesel adenomatoz polipotis (FAP), diğer iki tiazolidindion tedavisi ile

kolonda tümör artışı saptanmıştır. Bu bulgunun ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.

Metformin

Geleneksel

güvenlilik

farmakolojisi,

tekrarlanan

toksisitesi,

genotoksisite,

karsinojenik

potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya

koymamaktadır.

19 / 20

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Povidon K-30

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Titanyum dioksit

Makrogol (polietilen glikol)

Talk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 60 ve 90 film tablet içeren, Alu/Alu blister ve karton kutu içerisinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184

34440 Beyoğlu-İSTANBUL

Tel: +90 (212) 365 15 00

Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

235/12

20 / 20

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

28-11-2018

Prenoxad 1 mg/mL solution for injection (naloxone hydrochloride)

Prenoxad 1 mg/mL solution for injection (naloxone hydrochloride)

Update - medicine shortage

Therapeutic Goods Administration - Australia

4-6-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling lots 72680LL and 76510LL of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL, Carpuject Single-use cartridge syringe system (NDC 0409-1782-69), to the hospital/institution level due to the potential presence of embedded and loose particulate matter on the syringe plunger.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-6-2018

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System   by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

The patient has a low likelihood of experiencing adverse events ranging from local irritation, allergic reactions, phlebitis, end-organ granuloma, tissue ischemia, pulmonary emboli, pulmonary dysfunction, pulmonary infarction, and toxicity.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-5-2018

FDA approves the first non-opioid treatment for management of opioid withdrawal symptoms in adults

FDA approves the first non-opioid treatment for management of opioid withdrawal symptoms in adults

FDA approved Lucemyra (lofexidine hydrochloride) for the mitigation of withdrawal symptoms to facilitate abrupt discontinuation of opioids in adults.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-11-2018

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)8038 of Wed, 28 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/42/T/54

Europe -DG Health and Food Safety

26-11-2018

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Active substance: Pitolisant hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7974 of Mon, 26 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2018

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (Active substance: dapagliflozin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7605 of Wed, 14 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4162/WS/1380

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7576 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/233/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7575 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/140/13/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

1-11-2018

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Active substance: dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7380 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

31-10-2018

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7342 of Wed, 31 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (Active substance: dapagliflozin/metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6462 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2672/R/44

Europe -DG Health and Food Safety

26-9-2018

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Active substance: Dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6325 of Wed, 26 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-8-2018

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (Active substance: saxagliptin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5559 of Wed, 15 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2059/WS/1289

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Active substance: vernakalant hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5523 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1215/T/31

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4893 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-7-2018

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4580 of Thu, 12 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Active substance: duloxetine hydrochloride) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)4515 of Wed, 11 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

5-7-2018

Scientific guideline:  Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

Scientific guideline: Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

This document provides product-specific guidance on the demonstration of the bioequivalence of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml.

Europe - EMA - European Medicines Agency

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Active substance: Ambroxol hydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)3384 of Tue, 29 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/236/17

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Incresync (Takeda Pharma A/S)

Incresync (Takeda Pharma A/S)

Incresync (Active substance: alogliptin / pioglitazone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3347 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2178/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Active substance: alogliptin / metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3346 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2654/R/24

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

21-5-2018

EU/3/14/1353 (Lupin Europe GmbH)

EU/3/14/1353 (Lupin Europe GmbH)

EU/3/14/1353 (Active substance: Mexiletine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3134 of Mon, 21 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/074/14/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

21-5-2018

EU/3/14/1421 (Incyte Biosciences Distribution B.V.)

EU/3/14/1421 (Incyte Biosciences Distribution B.V.)

EU/3/14/1421 (Active substance: Ponatinib hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3141 of Mon, 21 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/212/14/T/02

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Votrient (Novartis Europharm Limited)

Votrient (Novartis Europharm Limited)

Votrient (Active substance: Pazopanib hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3062 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1141/T/46

Europe -DG Health and Food Safety