GEMSIBIN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GEMSIBIN 200 MG IV INFUZYON ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GEMSIBIN 200 MG IV INFUZYON ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • sonrası

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699769770068
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 28-07-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 19

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEMSİBİN

200 mg I.V. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 200 mg gemsitabin’e eşdeğer miktarda 228 mg gemsitabin hidroklorür içerir.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti ml’de 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 200 mg’lık flakon;

3,5 mg sodyum (< 1mmol) içerir.

200 mg mannitol (E421) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK

F

ORM

İnfüzyonluk çözelti için toz

GEMSİBİN

beyazla kırık beyaz arası renkte kütle veya toz halinde bulunur. Sulandırılarak

hazırlanan çözelti berrak renksizle açık saman rengi arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri:

Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal

ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük

hücreli

dışı

akciğer

kanseri

tedavisinde

sisplatin

birlikte

basamakta

endikedir.

Sisplatinin

kontrendike

olduğu

hastalarda

başına

sitostatik

ilaçlarla

birlikte

kullanılabilir.

Meme kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon

tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide

antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas

kanseri:

Gemsitabin,

lokal

olarak

ilerlemiş

veya

metastatik

pankreas

adenokarsinomlu

yeterli

kemik

iliği

rezervi

olan

durumdaki

hastaların

tedavisi

için

endikedir

Over kanseri:

Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde

endikedir.

2 / 19

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek

kullanılmalıdır.

Pozoloji/uygulama

sıklığı ve s

ü

r

esi

:

Mesane kanseri:

başına

kullanım:

Önerilen

gemsitabin

dozu

dakikalık

intravenöz

infüzyon

uygulanmak üzere, 1250 mg/m

’dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde

verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanan toksisiteye

bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere,

1000 mg/m

’dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikte

verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m

gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2.

gününde

verilmesi

önerilmektedir.

Ardından

dört

haftalık

kür

tekrarlanır.

Hastada

gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına

gidilebilir. Bir klinik çalı

ma sisplatin 100 mg/m

dozunda kullanıldığında daha fazla kemik

iliği baskılanması olduğunu göstermi

tir.

Over kanseri:

başına

kullanım:

Önerilen

gemsitabin

dozu

dakikalık

intravenöz

infüzyon

uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m

’dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde

verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı

olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine

kullanım:

Önerilen

gemsitabin

dozu

dakikalık

intravenöz

infüzyon

uygulanmak üzere, 1000 mg/m

’dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük

kürün 1 ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemstabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada 4,0

mg/ml’lik

hedeflenerek

verilir.

Hastada

gözlenen

toksisiteye

bağlı

olarak,

kür

sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım:

Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon

olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175 mg/m

) uygulamasını takiben, her bir 21

günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde gemsitabin (1250

mg/m

) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya

kürler

arasında

azaltılmasına

gidilebilir.

Gemsitabin

paklitaksel

kombinasyonuna

başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x 10

/l) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

başına

kullanım:

Önerilen

gemsitabin

dozu

dakikalık

intravenöz

infüzyon

uygulanmak üzere, 1000 mg/m

’dir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve

arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalık siklus daha sonra

tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında

doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır.

3 / 19

Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık

takvimde kullanılan gemsitabinin dozu 1250 mg/m2’dir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla

21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatin her 3 haftada bir kez 75-100 mg/m

dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya

kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m

’dir ve 30 dakikalık intravenöz

infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye

bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m

vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olarak

tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç

haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada

gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürde

doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik

olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağlı

olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi

(Sınıf 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi

hekimin kararına bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görü

üne

göre

toksisite

konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili

Kısa Ürün Bilgisine ba

vurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Kürün başlanması

Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarının izlenmesi

gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az 1.500 (x

/l) ve trombosit sayısı da 100.000(x 10

/l) olmalıdır.

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane

kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz

değişikliği

Mutlak granülosit sayısı

(x 10

6

/l)

Trombosit sayısı

(x 10

6

/l)

Standart GEMSİBİN

dozu

yüzdesi (

%

)

4 / 19

> 1.000 ve

> 100.000

500 - 1.000 veya

50.000 - 100.000

< 500 veya

< 50.000

Dozu atla*

*Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (x 10

/l) ve trombosit sayısı 50.000 (x

/l) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca

doz değişikliği

Mutlak granülosit sayısı

(x 10

6

/l)

Trombosit sayısı

(x 10

6

/l)

Standart GEMSİBİN

dozu

yüzdesi (%)

> 1.200 ve

> 75.000

1000 - < 1.200 veya

50.000 - 75.000

700 - < 1.000 ve

≥ 50.000

< 700 veya

< 50.000

Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak

granülosit sayısı en az 1.500 (x 10

/l) ve trombosit sayısı 100.000 (x 10

/l) e ulaşınca yeniden

başlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin over kanseri kürü boyunca

doz değişikliği

Mutlak granülosit sayısı

(x 10

6

/l)

Trombosit sayısı

(x 10

6

/l)

Standart GEMSİBİN

dozu yüzdesi (%)

1.500 ve

≥ 100.000

1000 - 1.500 veya

75.000 - 100.000

< 1000 veya

< 75.000

Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak

granülosit sayısı en az 1.500 (ve trombosit sayısı 100.000 (x 10

/l) e ulaşınca yeniden

başlanır.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç

dozunun % 75 ine azaltılmalıdır:

5 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 500 x 10

3 günden daha uzun bir süre mutlak granülosit sayısı < 100 x 10

5 / 19

Febril nötropeni

Trombosit < 25.000 x 10

Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin

infüzyon

sırasında

tolere

edilmekte

olup,

ayaktan

uygulanabilir.

Eğer

ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka bir

damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Kullanıma hazırlama talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişse)

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir

koruyucu içermeyen % 0,9’luk sodyum klorür çözeltisidir (5 ml). Çözünürlük görüşlerine

göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml’dir. 40

mg/ml’den

büyük

sulandırılan

konsantrasyonlar

tamamlanmamış

dissolüsyona

açabileceğinden, sakınılmalıdır.

1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleri

aseptik teknik kullanılarak yapınız.

Sulandırmak

için

mg’lık

flakona

koruyucusuz

mg/ml’lik

0.9)

enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam

hacim 5,26 ml’dir. Bu 38 mg/ml’lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofilize

tozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9

mg/ml’lik (% 0,9) 5 ml enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de

yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından

gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek

yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda

dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş

grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan

tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıt

bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

6 / 19

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi

artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu

baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol

edilmelidir.

İlacın

neden

olduğu

kemik

iliği

depresyonu

tespit

edildiğinde

tedavinin

durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyon

kısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.

Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir.

Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer

sitotoksik

tedavilerle

olduğu

gibi,

gemsitabin

tedavisi

diğer

kemoterapötiklerle

birlikte

uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek

yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olan

hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda

gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri

perioyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya ≤ 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve

kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz.

bölüm 4.5)

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu

Gemsitabini

ajan

veya

diğer

kemoterapötik

ajanlarla

kombine

kullanan

hastalarda

potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbet

görülmekle

birlikte;

baş

ağrısı,

letarji,

konfüzyon

körlük

gibi

diğer

semptomlar

görülebilir.

Tanılar

uygun

şekilde

manyetik

rezonans

görüntüleme

(MRI)

doğrulanmaktadır.

Uygun

destekleyici

ölçümlerle

birlikte

PRES

genellikle

geri

dönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir,

kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.

7 / 19

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler

olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Kapiller kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller

kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygun

şekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durum

sıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemik

kapiller geçirgenliği kapsar.

Klinik özellikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal

yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirse

gemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geç

sikluslarda

oluşabilir

literatürde

yetişkin

sıkıntılı

solunum

sendromu

ilişkilendirilmiştir.

Pulmoner

Gemsitabin

tedavisiyle

ilişkili

olarak

bazen

ağır

pulmoner

etkiler

(pulmoner

ödem,

interstisyel

pnömoni

yetişkin

akut

respiratuar

distres

sendromu

(ARDS))

rapor

edilmiştir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik

üremik

sendromla

(HÜS)

uyumlu

klinik

bulgular

gemsitabin

tedavisi

gören

hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (bkz. Bölüm 4.8). HÜS hayatı

potansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile

birlikte

hızla

düşmesi,

serum

bilirubin,

serum

kreatinin,

üre

azotu

veya

LDH’nin

yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen

kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve

diyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite

çalışmalarında

gemsitabin,

erkek

farelerde

hipospermatogeneze

neden

olmuştur

(bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve

sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile

tedaviye

bağlı

infertilite

olasılığı

nedeniyle

gerekirse

tedavi

öncesinde

spermlerinin

dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).

Sodyum:

GEMSİBİN

200 mg flakon 3,5 mg (< 1 mmol) sodyum içerir yani esasen sodyum içermez.

Mannitol:

Mannitol içerir, ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

8 / 19

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte verilen veya ≤ 7 gün arayla)

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon

dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre

bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini

göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1.000 mg/m

dozda birbirini izleyen 6 haftaya

kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında

ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa

büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4.795 cm

Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye

sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin

küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu

gemsitabin (600 mg/m

, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m

iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta

boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile

birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi

sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha

fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya

radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş

zamanlı

olan

zamanlı

olmayan

kullanımı

durumunda

meydana

geldiği

bildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma

diğer

canlı

atenüe

ılar

özellikle

immünosuprese

hastalarda

sistemik,

muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin

uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin

gebelik

ve/veya

fetus/yeni

doğan

üzerinde

zararlı

farmakolojik

etkileri

bulunmaktadır.

GEMSİBİN

açık

şekilde

gerekli

olmadıkça

gebelik

döneminde

9 / 19

kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur.

Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur.

Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin

ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz.

bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında

6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı

infertilite

olasılığı

nedeniyle

gerekirse

tedavi

öncesinde

spermlerinin

dondurularak

muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak,

gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olduğu

bildirilmiştir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmaları konusunda

uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

GEMSİBİN

tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları:

Hastaların

60’ında

kusma

birlikte

olan

veya

olmayan

bulantı,

karaciğer

transaminazlarda

(AST/ALT)

alkalen

fosfataz

düzeylerinde

yükselmeler

görülmüştür.

Hastaların % 50’sinde proteinüri ve hematüri; % 10 - 40’ında dispne (akciğer hastalarında en

yüksek görülme sıklığı olan), yaklaşık % 25’inde alerjik deri döküntüleri ve % 10’unda da

kaşıntı görülmüştür.

Advers

reaksiyonların

yaygınlık

şiddeti

doz,

infüzyon

hızı

dozlar

arası

süreden

etkilenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve

granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak

verilmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100);

seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) olarak sınıflandırılır.

10 / 19

Sistem Organ Sınıfı

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Çok yaygın:

Lökopeni (Nötropeni Sınıf 3 = % 19.3 Sınıf 4 = % 6)

Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olup

çoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2)

Trombositopeni

Anemi

Yaygın:

Febril nötropeni

Çok seyrek:

Trombositoz

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Çok seyrek:

Anaflaktoid reaksiyon

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları

Yaygın:

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş ağrısı

Uykusuzluk

Uyuklama

Yaygın olmayan:

Serebrovasküler olay

Çok seyrek:

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (bkz.

bölüm 4.4)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda

Kalp yetmezliği

Seyrek:

Miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Seyrek:

Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri

Hipotansiyon

Çok seyrek:

Kapiller kaçış sendromu hastalığı (bkz. bölüm 4.4)

Solunum, göğüs

bozuklukları ve

mediyastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne

genellikle

hafif

olup

tedavi

gerektirmeden

hızla geçer.

Yaygın:

Öksürük

Rinit

Yaygın olmayan:

İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4)

Bronkospazm

genellikle

hafif

geçicidir

ancak

parenteral tedavi gerektirebilir.

11 / 19

Seyrek:

Pulmoner ödem

Yetişkin

respiratuvar

distres

sendromu

(bkz.

bölüm

4.4.)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı

Kusma

Yaygın:

Diyare

Stomatit ve ağızda ülserasyon

Konstipasyon

Çok seyrek:

İskemik kolit

Hepatobilier hastalıklar

Çok yaygın:

Karaciğer

transaminazları

(AST/ALT)

alkalen

fosfatazda yükselme

Yaygın:

Bilirubin artışı

Yaygın olmayan:

Karaciğer

yetmezliği

ölümü

içeren

ciddi

hepatotoksisite

Seyrek:

Gama glutamil transferazda (GGT) artış

Deri ve deri altı doku

hastalıkları

Çok yaygın:

Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili

Alopesi

Yaygın:

Kaşınma

Terleme

Seyrek:

Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve büllöz deri

döküntüsü

Ülserasyon

Vezikül ve iltihap oluşumu

Kepeklenme

Çok seyrek:

Toksik epidermal nekroliz

Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları,

bağ doku ve kemik

hastalıkları

Yaygın:

Sırt ağrısı

Miyalji

Böbrek ve idrar yolu

hastalıkları

Çok yaygın:

Hematüri

Hafif proteinüri

12 / 19

Yaygın olmayan:

Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4)

Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)

Genel bozukluklar ve

uygulama bölgesine ilişkin

hastalıklar

Çok yaygın:

Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ate

baş ağrısı,

ütme,

ağrısı,

asteni,

anoreksi.

Öksürük,

rinit,

keyifsizlik,

terleme

uyumada

zorluklar da rapor edilmi

tir.

Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi

sonlandırıldıktan sonra ödem geri dönü

ümlüdür.

Yaygın:

Ateş

Asteni

Üşüme

Seyrek:

Enjeksiyon

bölgesi

reaksiyonları

genellikle

hafif

yapıda

Yaralanma, zehirlenme,

prosedürel komplikasyonlar

Seyrek:

Radyasyon toksisitesi (bkz. Bölüm 4.5)

Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin

sıklığı,

özellikle

nötropeni

artar.

Ancak,

advers

reaksiyonlardaki

artış

enfeksiyon

insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle

kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili

olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar

Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel

Hasta sayısı (%)

Paklitaksel kolu

(N = 259)

Gemsitabin artı paklitaksel

kolu (N = 262)

Sınıf 3

Sınıf 4

Sınıf 3

Sınıf 4

Laboratuvar

Anemi

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombositopeni

14 (5,3)

1 (0,4)

Nötropeni

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Laboratuvar dışı

Febril nötropeni

3 (1,2)

12 (4,6)

1 (0,4)

Yorgunluk

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diyare

5 (1,9)

8 (3,1)

Motor nöropati

2 (0,8)

6 (2,3)

1 (0,4)

13 / 19

Duyusal nöropati

9 (3,5)

14 (5,3)

1 (0,4)

* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların %

12,6’sında paklitaksel kolunda olan hastaların da % 5’inde oluşur.

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar

MVAC’a karşı gemsitabin artı sisplatin

Hasta sayısı (%)

MVAC (metotreksat,

vinblastin, doksoubisin ve

sisplatin) kolu

(N = 196)

Gemsitabin artı

sisplatin kolu

(N = 200)

Sınıf 3

Sınıf 4

Sınıf 3

Sınıf 4

Laboratuvar

Anemi

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Trombositopeni

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Laboratuvar dışı

Bulantı ve kusma

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diyare

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Enfeksiyon

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatit

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Over kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar

Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin

Hasta sayısı (%)

Karboplatin kolu

(N = 174)

Gemsitabin artı

karboplatin kolu (N = 175)

Sınıf 3

Sınıf 4

Sınıf 3

Sınıf 4

Laboratuvar

Anemi

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Nötropeni

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Trombositopeni

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Lökopeni

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Laboratuvar dışı

Hemoraji

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0.0)

Febril nötropeni

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Nötropeni olmadan

enfeksiyon

0 (0,0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı.

14 / 19

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada

bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde 5700 mg/m

dozuna varan dozlarla klinik olarak

kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kan

sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu

ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı

sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentez döneminde

(S-fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu G

/S fazı geçişinde

bloke etmektedir. Gemsitabinin

in vitro

sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamana

bağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümor aktivite

Hayvanlardaki

tümör

modellerinde,

antitümoral

aktivite

gemsitabinin

uygulama

sıklığına

bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüş

ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde bir

verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümor

aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Hücresel

metabolizma

etki

mekanizması:

pirimidin

antimetaboliti

olan

gemsitabin

(dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP)

nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP’ye bağlı iki

ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA sentezi

için

deoksinükleosid

trifosfat

(dCTP)

oluşturan

reaksiyonları

katalize

eden

ribonükleotid

redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozid

konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP’de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP

DNA’da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).

Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP’nin hücre içi

konsantrayonundaki azalma dFdCTP’nin DNA yapısına girmesini kolaylaştırır. DNA polimeraz

epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabin DNA

15 / 19

yapısına girdikten sonra, büyüyen DNA zincirinde bir nükleotidlik artış olur. Bu ilaveden

sonra,

esasen

sentezinde

inhibisyon

olur

(maskelenmiş

zincir

sonlandırması)

DNA’nın

yapısına girdikten sonra, gemsitabin apoptozis olarak bilinen programlı hücre

ölümünü başlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri

Mesane kanseri

İlerlemiş

veya

metastatik

ürotelyal

transisyonel

hücre

karsinomalı

hastada

yapılan

randomize

çalışmasında

tedavi

kolu

(gemsitabin/sisplatin’e

karşı

metotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla 12,8

ve 14,8 ay, p = 0,547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7,4 ve 7,6 ay, p = 0,842) ve

cevap oranı (sırasıyla % 49,4 ve % 45,7, p = 0,512) arasında bir farklılık bulunmamıştır. Ancak,

gemsitabin

sisplatin

kombinasyonunun

MVAC’a

göre

daha

toksisite

profili

bulunmaktadır.

Pankreas kanseri

lerlemi

veya

metastatik

pankreas

kanseri

olan

hastada

yapılan

randomize

çalı

masında gemsitabin

5-florourasilden

istatistiksel

olarak

anlamlı

yüksek

klinik

yarar

cevap oranı göstermi

tir (sırasıyla % 23,8 ve % 4,8, p=0,0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi

edilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla kar

ıla

tırıldı

ında istatistiksel olarak

anlamlı sağkalım süresinin 0,9 dan 2,3 aya kadar (log-rank p < 0,0002) ve istatistiksel olarak

anlamlı medyan

am süresinin

4,4 den 5,7 aya kadar

(log-rank

p < 0,0024)

uzadığı

gözlenmi

tir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Opere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522

hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek

başına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla % 31,0

ve % 12,0, p = <0,0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalar sisplatinle

tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3,7 aydan 5,6 aya (log-rank

p < 0,0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7,6

dan 9,1 aya (log-rank p < 0,004) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama gözlenmiştir.

Evre

IIIB

veya

küçük

hücreli

dışı

akciğer

kanserli 135

hastada

yapılan

bir başka

randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposid

kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla % 40,6 ve% 21,2,

p = 0,025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin ile

tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4,3 aydan 6,9 aya (p =

0,014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Her iki çalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Over kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel over kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi

tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin

(GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar

Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde 5,8 aydan

8,6 aya (log-rank p = 0,0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

16 / 19

Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda % 47,2 iken Cb kolunda % 30,9 (p = 0,0016),

medyan sağkalımdaki farklılık da GCb’de 18 ayken Cb kolunda 17,3 (p = 0,73) olup GCb

kolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Opere

edilemeyen

lokal

reküran

veya

metastatik

meme

kanseri

olan

adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz III

çalışmasında

gemsitabin

paklitaksel

kombine

halde

başına

paklitakselle

karşıla

tırıldı

ında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3,98 aydan 6,14 aya

(log-rank p = 0,0002)

en istatistiksel olarak

anlamlı

artı

olmu

tur.

ölüm

sonrası,

genel

sağkalım

gemsitabin/paklitakselle

tedavi

edilen

hastalarda

18.6

iken

paklitakselle tedavi edilen hastalarda 15.8 ay (log-rank p = 0,0489, HR 0,82), genel cevap

oranı da sırasıyla % 41,4 ve % 26,2 (p = 0,0002) bulunmu

tur.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gemsitabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile

79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık % 45’inde

küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve % 35’inde pankreas kanseri tanısı vardı.

Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0,4-1.2 saat süreyle infüzyonla verilen 500-2.592

mg/m

arasındaki dozlarda elde edildi.

Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü: 3,2

ve 45,5 mikrogram/mililitre. 1.000 mg/m

/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma

konsantrasyonu

infüzyon

sonlandırıldıktan

yaklaşık

dakika

sonra

mikrogram/mililitre’den daha büyük ve ilave saat için 0,4 mikrogram/mililitre’den daha

büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12,4 l/m

ve erkeklerde 17,5 l/m

. Bireyler

arası farklılık % 91,9 olmuştur.

Periferik kompartman dağılım hacmi: 47,4 l/m

olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık

bulunmamıştır.

İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.

Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir.

Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11 saat

içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikmemektedir.

Biyotransformasyon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla

metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar ve

trifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat ve

trifosfatlarının aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitler

17 / 19

plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'- diflorüridin

(dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasyon:

Sistemik klirens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29,2 l/saat/m

ile 92,2 l/saat/m

arasında

değişmiştir. Bireyler arası farklılık % 52,2 bulunmuştur. Kadınlardaki klirens erkeklerdeki

değerlerden

yaklaşık

olarak

daha

düşüktür.

Hızlı

olmasına

rağmen

klirens

erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1.000 mg/m

gemsitabin

dozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen

düşük klirens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.

İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı % 10’dan daha azdır.

Renal klirens: 2-7 l/saat/m

Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun % 92 ile % 98’i geri

kazanılmakta, bunun % 99’u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun % 1’i de feçesle atılır.

dFdCTP’nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere

aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0,4-5 mikrogram/mililitre düzeyinde kararlılık durumu

konsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m

/30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarak

artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 mikrogram/mililitre düzeyini aştığında,

dFdCTP

düzeylerinin

artmaması,

hücrelerde

oluşumun

doygun

olduğunu

düşündürür.

Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0,7-12 saat.

dFdU’nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu,1000 mg/m

’lik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona

erdikten

3-15

dakika

sonra

ortaya

çıkar

28-52

mikrogram/mililitre

düzeyine

ulaşır.

Haftada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0.07-

1,12 mikrogram/mililitre arasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal

yarılanma ömrü 65 saattir (33-84 saat aralığında).

Ana bileşikten dFdU oluşumu: % 91 - % 98

Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m

’dir (11 - 22 l/m

aralığı).

Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 l/m2’dir (96 - 228 l/m

aralığı).

Doku dağılımı: kapsamlı

Ortalama görünür klirens: 2,5 l/saat/m

(1-4 l/saat/m

aralığı)

Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez.

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

18 / 19

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar)

gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde

köpeklerde

altı

kadar

süren

tekrarlanan

çalışmalarında

esas

bulgu

uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.

Gemsitabin,

in

vitro

mutasyon

testinde

in

vivo

kemik

iliği

mikronukleus

testinde

mutajeniktir. Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları

yapılmamıştır.

Fertilite

çalışmalarında,

gemsitabin

erkek

farelerde

geri

dönüşlü,

hipospermatojenez

oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir.

Örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veya

perive postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sodyum asetat (E262)

Hidroklorik asit (E507) (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (E524) (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma

talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi

ürünlerle karı

tırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar: 36 ay.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti: Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25° C altındaki

oda sıcaklığında stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.

Hemen

kullanılmazsa,

hazırlanan

çözeltinin

kullanım

öncesi

saklama

süresi

koşulları

kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazırlama/seyreltme kontrollü ve aseptik koşullar

altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığında en fazla 24 saat saklanabilir.

Sulandırılarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında

saklanmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25° C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Sulandırılarak hazırlanan tıbbi

ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız.

19 / 19

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Sarı renkli flip-off kapak ile kapatılmış, alüminyum kapüşonlu, 10 ml’lik kullanılabilir hacimde,

şeffaf tip I cam flakon.

GEMSİBİN; 200 mg 1 flakon içeren karton kutuda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Taşınması:

İnfüzyon

solüsyonunun

hazırlanması

atılmasında

sitotoksik

ürünlerin

normal

güvenlik

önlemleri alınmalıdır. İnfüzyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysi

kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.

Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile

yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltle temas

ederse bol su ile yıkanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172

34755 Ataşehir-İstanbul

Telefon: 0216 4284029

Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT

NUMARASI

137/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME

T

A

R

İ

H

İ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 31.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN

YENİLENME

T

A

R

İ

H

İ