GALVUS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GALVUS MET 50/1000 MG 60 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GALVUS MET 50/1000 MG 60 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • metformin ve farklı

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504091489
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GALVUS MET

50 / 1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin maddeler:

Vildagliptin

50 mg

Metformin hidroklorür

1000 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bir yüzünde “NVR” ve diğer yüzünde “FLO” yazısı bulunan, koyu sarı, kenarları oval şekilde

kesilmiş film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GALVUS MET, Tip 2 diyabet (T2DM) tedavisinde endikedir:

GALVUS MET, diyabeti metformin hidroklorür veya vildagliptin ile tek başına yeterli düzeyde

kontrol

edilemeyen

hastalarda

ayrı

tabletler

halindeki

vildagliptin

metformin

hidroklorür kombinasyonu ile önceden tedavi edilmiş olan hastalarda glisemik kontrolü

iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

GALVUS MET, metformin ve bir sülfonilüre ile yeterli düzeyde kontrol edilememiş hastalarda

diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre (SU) ile (üçlü kombinasyon tedavisi) kombinasyon

halinde endikedir.

GALVUS MET, stabil insülin dozu ve metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü

sağlayamadığı hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek amacıyla diyet ve egzersize ek olarak

insüline ilave şekilde endikedir .

GALVUS MET, ayrıca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol

edilemeyen T2DM hastalarında başlangıç tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonu normal olan erişkinler (GFR≥ 90 ml/dk)

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, GALVUS MET 50 mg/850 mg veya 50

mg/1000 mg günde iki tablet, sabah bir ve akşam bir tablet şeklinde kullanımı başlatılabilir.

Maksimum günlük doz 100 mg vildagliptinin üzerindeki dozların kullanılması önerilmez.

- Tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolün

yetersiz olduğu hastalarda: GALVUS MET dozu, halihazırda alınmakta olan metformin dozuna

ilave

olarak,

günde

vildagliptin

(toplam

günlük

şeklinde

verilmelidir.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşeni aynı dozda içeren

GALVUS MET tabletlerine geçilebilir.

-Metformin ve sülfonilüre ile ikili kombinasyon ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen

hastalarda: GALVUS MET dozu, günde iki kez 50 mg vildagliptin (toplam günlük doz 100

mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna benzer bir doz verilmelidir. GALVUS

MET bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak

amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

-İnsülin ve tolere edilebilen maksimum metformin dozu ile ikili kombinasyon tedavisi ile

yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda: GALVUS MET dozu, günde iki kez 50 mg

vildagliptin (toplam günlük doz 100 mg) ve halihazırda alınmakta olan metformin dozuna

benzer bir doz verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

GALVUS MET’i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı

gastrointestinal semptomları azaltabilir (bkz Bölüm 5.2).

Eğer bir GALVUS MET dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün

içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Genel hedef popülasyon:

18 yaş ve üzeri erişkinler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metformin içeren ürünler ile tedavi başlatılmadan önce ve ardından en az yılda bir kez GFR

değerlendirilmelidir. Renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski olan hastalarda ve yaşlılarda

renal fonksiyon her 3-6 ayda bir gibi; daha sık aralıklarla değerlendirilmelidir.

Metforminin maksimum günlük dozu tercihen günlük 2-3 doza bölünmelidir. GFR değeri <60

ml/dk olan hastalarda metforminin başlanması planlandığında hastada laktik asidoz riskini

artırabilecek faktörlerin (bkz. bölüm 4.4) olup olmadığı incelenmelidir.

GALVUS MET ile beklenen dozaj gücü elde edilemiyorsa, sabit dozlu kombinasyon yerine

ayrı ayrı monobileşenler kullanılmalıdır.

GFR ml/dk

Metformin

Vildagliptin

60-89

Maksimum günlük doz 3000 mg’dır.

Renal

fonksiyonun

azalması

durumunda

uygun

şekilde

azaltımı düşünülebilir.

Doz ayarlamasına gerek yoktur..

45-59

Maksimum günlük doz 2000 mg’dır.

Başlangıç dozu maksimum dozun en

fazla yarısıdır.

Maksimum

günlük

mg’dır.

30-44

Maksimum günlük doz 1000 mg’dır.

Başlangıç dozu maksimum dozun en

fazla yarısıdır.

<30

Metformin kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri

normalin üst sınırının (ULN) > 2.5 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda GALVUS

MET kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından GALVUS MET’in çocuklarda ve ergenlerde

(

<18 yaş) kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin böbrekler yoluyla atıldığından ve 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu

azalma eğilimi gösterdiğinden, GALVUS MET kullanan yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu

düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3.

Kontrendikasyonlar

−Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz.

Bölüm 6.1)

−Herhangi bir tipte akut metabolik asidoz varlığı (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi)

−Diyabetik pre-koma

− Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR<30 ml/dk) (bkz Bölüm 4.4)

−Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli bulunan akut durumlar, örneğin:

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (bkz Bölüm 4.4).

−Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- kardiyak veya respiratuar yetmezlik,

- yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü,

- şok,

−Karaciğer yetmezliği (bkz Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8)

−Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm

−Emzirme (bkz Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

GALVUS MET, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir

ve tip 1 diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

Laktik asidoz

Çok nadir görülen ancak ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz sıklıkla renal

fonksiyonda akut kötüleşme veya kardiyorespiratuar hastalık veya sepsiste ortaya çıkmaktadır.

Renal fonksiyondaki akut kötüleşme sırasında metformin birikimi meydana gelir ve bu durum

laktik asidoz riskini artırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı), metformin

geçici olarak bırakılmalıdır ve hekime danışılması önerilir.

Metformin ile tedavi edilen hastalarda renal fonksiyonu ciddi şekilde bozabilme ihtimali olan

ilaçlar (antihipertansifler, diüretikler ve NSAID’ler gibi) başlanırken dikkat edilmelidir. Laktik

asidoz için diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, hepatik yetersizlik, kontrol altında olmayan

diyabet, ketoz, uzun süreli açlık ve hipoksi ile ilişkili tüm rahatsızlıkların yanı sıra laktik asidoza

neden olabilecek tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakıcıları laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz,

asidotik dispne, karın ağrısı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben komanın gelişmesiyle

karakterizedir. Şüpheli semptomlar gözlemlenmesi durumunda, hasta metformin kullanmayı

bırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır. Tanısal laboratuar bulguları; azalmış kan pH’sı

(<7.35), artmış plazma laktat düzeyleri (>5 mmol/l) ve artmış anyon açığı ve laktat/piruvat

oranıdır.

İyot içeren kontrast ajanlarının uygulanması

İyot

içeren

kontrast

ajanlarının

intravasküler

yolla

uygulanması

kontrast

indüklenen

nefropatiye yol açabilir ve bu durum metformin birikimi ve artmış laktik asidoz riski ile

sonuçlanabilir.

nedenle

görüntüleme

prosedüründen

önce

veya

prosedür

zamanında

metformin bırakılmalı ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla

en az 48 saat sonrasına kadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyon

GFR tedaviye başlanmadan önce ve sonrasında ise düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (bkz.

bölüm 4.2). Metformin, GFR değeri <30 ml/dk olan hastalarda kontrendike olup, renal

fonksiyonu değiştiren koşulların varlığında geçici olarak bırakılmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri > 2.5 x normalin üst sınırı (ULN) olan karaciğer

yetmezliği olan hastalar GALVUS MET ile tedavi edilmemelidir (bkz Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir.

Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekel kalmamış ve

karaciğer fonksiyon testleri (KFT) tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.

Hastanın

başlangıç

değerlerinin

bilinmesi

amacıyla

karaciğer

fonksiyon

testleri

(KFT)

GALVUS MET ile tedaviye başlanmadan önce yapılmalıdır. GALVUS MET ile tedavi

sırasında karaciğer fonksiyonu ilk yıl üç ayda bir ve sonrasında periyodik olarak izlenmelidir.

Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda, bu bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer

fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale

dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri (KFT) yapılarak izlenmelidir. AST veya

ALT düzeylerinde 3 x normalin üst sınırı (ULN) veya daha yüksek bir artış devam ettiği

takdirde,

GALVUS

tedavisinin

kesilmesi

önerilmektedir.

Sarılık

veya

karaciğer

fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalarda GALVUS MET

tedavisi sonlandırılmalıdır.

GALVUS

tedavisinin

sonlandırılması

karaciğer

fonksiyon

testleri

(KFT)’nin

normalizasyonundan sonra GALVUS MET tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği

New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir

vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında, sol

ventriküler

fonksiyonda

değişiklik

mevcut

konjestif

kalp

yetmezliğinde

(KKY)

kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonel

sınıf

hastalarda

deneyim

halen

sınırlıdır

bulgular,

kesin

sonuçlara

varılmasını

engellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim

bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

Metformin kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir, bu nedenle GALVUS MET bu hasta

popülasyonunda kontrendikedir. (bkz Bölüm 4.3).

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile

kabarcık ve ülserasyon gibi deri lezyonları bildirilmiştir (bkz Bölüm 5.3). Her ne kadar klinik

çalışmalarda

deri

lezyonlarının

insidansında

artış

gözlenmemişse

diyabetik

deri

komplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin

bakımıyla

uyumlu

olarak,

kabarcık

veya

ülserasyon

gibi

deri

hastalıklarının

takibi önerilmektedir.

Pankreatit:

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir.

Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: İnatçı, ciddi

karın ağrısı

Vildagliptin tedavisi sonlandırıldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir.

Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi

sonlandırılmalıdır.

Hipoglisemi:

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon

halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemi

riskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama

sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı

bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve

hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar

meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak

düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren

büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal

immünsupresif

tedavi

uygulandığında

hastaların

düzeldiği

görülmüştür.

GALVUS

kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.

Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse GALVUS MET derhal bırakılmalı ve uygun

tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Cerrahi

Genel, spinal veya epidural anestezi altında gerçekleştirilecek ameliyatlar sırasında metformin

bırakılmalıdır.

Tedavi; ameliyatın

saat

sonrasına

veya

oral

beslenme

yeniden

başlatılana kadar ve renal fonksiyon yeniden değerlendirilip, stabil bulunana kadar yeniden

başlatılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GALVUS MET ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümler her etkin

maddeye ilişkin mevcut bilgileri yansıtmaktadır.

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir

sitokrom

(CYP)

enzim

substratı

olmadığından

enzimlerini

inhibe

etmediğinden veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisi

olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile

yapılan

klinik

çalışmaların

sonuçları

hedef

popülasyonda

klinik

olarak

anlamlı

hiçbir

farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve varfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-

ilaç etkileşimi çalışmalarında vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlı

hiçbir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin

ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik olarak

anlamlı

hiçbir

farmakokinetik

etkileşim

görülmemiştir.

Ancak

hedef

popülasyonda

doğrulanmamıştır.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon:

GALVUS MET ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış

görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de

tiyazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belirli etkin maddelerle

azaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol

Alkol zehirlenmesi, özellikle de açlık, malnütrisyon veya hepatik bozukluk durumlarında

artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilendirilmektedir.

İyot içeren kontrast ajanları

Metformin, görüntüleme prosedüründen önce veya prosedür zamanında bırakılmalı ve renal

fonksiyonunun yeniden değerlendirilerek stabil bulunması koşuluyla en az 48 saat sonrasına

kadar yeniden başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Katyonik etkin maddeler

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik etkin maddeler (örn. simetidin), ortak

renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluyla metformin ile etkileşebilir ve dolayısıyla

metformin eliminasyonunda gecikmeye yol açarak laktik asidoz riskini artırabilir. Sağlıklı

gönüllülerde yapılan bir çalışma günde iki defa 400 mg şeklinde uygulanan simetidin’in

metformin’in sistemik maruziyetini (EAA) %50 artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, renal

tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünler ile birlikte uygulandıklarında

glisemik kontrolün yakın takibi, önerilen pozoloji dahilinde doz düzenlemesi yapılması ve

diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir (bkz Bölüm 4.4).

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil olmak üzere NSAİİ’lar, ACE inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptörü antagonistleri ve diüretikler, özellikle de kıvrım diüretikler gibi bazı

ilaçlar renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilmektedir ve bu durum laktik asidoz riskini

artırabilmaktadir.

ürünler

başlandığında

veya

metformin

kombine

halde

kullanıldığında renal fonksiyonun yakın takibi şarttır.

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrensik hiperglisemik aktivitesi vardır.

Hasta

bilgilendirilmeli

özellikle

tedavinin

başlangıcında

daha

sık

glukoz

takibi

yapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde GALVUS MET

dozunun düzenlenmesi gerekebilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri kan

glukoz düzeylerini düşürebilir.

Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbi ürünün

dozajı düzenlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik

popülasyon:

Pediyatrik

popülasyona

ilişkin

klinik

etkileşim

çalışması

yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal/fetal gelisim / ve-veya /

doğum / ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

GALVUS MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda GALVUS MET kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir.

Hayvanlarda

yapılan

metformin

çalışmalarında

üreme

toksisitesi

saptanmamıştır.

Hayvanlarda

yapılan

vildagliptin

metformin

çalışmalarında

herhangi

teratojenite

bulgusuna rastlanmamıştır, fakat maternotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (bkz

Bölüm 5.3).

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, GALVUS MET gebelik

döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hem vildagliptinin hem de metforminin sütle atıldığını

göstermektedir. Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekle birlikte metformin

düşük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisi

riski ve vildagliptin ile insan veri eksikliği nedeniyle GALVUS MET emzirme döneminde

kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları,

fertilitenin

veya

embriyonun

erken

dönemdeki

gelişmesinin

Vildagliptin’e

bağlı

olarak

bozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. GALVUS MET’in insan üreme yeteneği

üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu

nedenle, istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktan

kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

GALVUS MET ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak GALVUS MET’in birlikte

uygulanan vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz Bölüm 5.2).

Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin ve metforminin

birlikte uygulanmasına ilişkindir. Metforminin vildagliptine eklendiği çalışma yoktur.

Burada sunulan veriler, serbest ya da sabit doz kombinasyonu olarak vildagliptin ve metformin

uygulamasına ilişkindir.

Advers

reaksiyonların

çoğunluğu

tedavinin

kesilmesini

gerektirmeyen

hafif

geçici

reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük doz

arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit de dahil olmak üzere) olguları bildirilmiştir.

Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekel kalmamış ve

karaciğer

fonksiyon

testleri

tedavi

sonlandırıldıktan

sonra

normal

düzeylere

dönmüştür.

Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilen

verilerde, ALT veya AST

3 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmelerinin (en az 2 ardışık

ölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) görülme insidansı,

günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçları

için sırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 olarak bulunmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmeler

genellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz veya sarılıkla bağlantısızdır.

Vildagliptin

kontrollere

benzer

oranda,

nadir

anjiyoödem

vakaları

bildirilmiştir.

Vakaların büyük çoğunluğu vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE

inhibitörü) ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu

hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin uygulanan

hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak sıklık

değerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en

sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaç

reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç

reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):

çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Çift kör çalışmalarda metformin artı plasebo'ya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde

100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Günde

vildagliptin

metformin

kombinasyonu

yapılan

kontrollü

klinik

çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebo

ve metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir

hasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı, metformin ile kombinasyon şeklinde günde 100 mg

vildagliptin alan hastalarda yaygın (%1), plasebo + metformin alan hastalarda ise yaygın

olmayan (%0.4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olay

bildirilmemiştir.

Klinik

çalışmalarda

metformin

tedavisine

vildagliptin

mg/gün

eklendiğinde,

vücut

ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2 kg

ve -1.0).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde

ilave güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Vildagliptin

metforminle

başlangıç

kombinasyon

tedavisi

olarak

incelendiğinde

ilave

güvenlilik sinyalleri ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve SU ile kombinasyon:

Vildagliptin

metformin

glimepirid

tedavi

grubunda

advers

reaksiyonlar

nedeniyle

çalışmadan ayrılan hasta olmamışken; bu oran plasebo + metformin + glimepirid tedavi

grubunda %0.6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin + metformin +

glimepirid

için

%5.1

karşısında

plasebo

metformin

glimepirid

grubu

için

%1.9).

Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür

(vildagliptin grubunda +0.6 kg ve plasebo grubunda -0.1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan

hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, titreme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

İnsülin ile kombinasyon

Eşzamanlı metforminli veya metforminsiz insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50 mg

vildagliptinin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, advers olaylar nedeniyle çalışmalardan

ayrılmaların

genel

insidansı,

vildagliptin

tedavi

grubunda

%0.3

iken

plasebo

grubunda

çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14.0

iken, plasebo grubunda %16.4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda ise 6 hasta

şiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir.

(başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda + 0.6 kg iken, plasebo grubunda herhangi bir

değişiklik olmamıştır).

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz)

günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı

Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Sabit kombinasyonun etkin maddelerine ilişkin ek bilgiler:

Vildagliptin:

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda

bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların

genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0.3)

plasebo (%0.6) veya komparatörlerle (%0.5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100

mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0.4 oranında (1,855’de 7) görülürken, aktif

karşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0.2 (1,082’de 2)

oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde vücut ağırlığında

başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.3 kg ve -1.3 kg).

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri

ya da öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin:

Metformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: B

vitamini emiliminde azalma ve laktik asidoz (Uzun dönem metformin ile

tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi olmayan B12 vitamininin

emiliminde ve serum düzeylerinde bir düşüş gözlenmiştir. Bir hasta megaloblastik anemi ile

geldiğinde bu tür bir etiyolojinin değerlendirilmesi önerilir.)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Metalik tad

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit (Metforminin kesilmesi ile

iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

*Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak genellikle klinik önemi

olmayan B12 vitamininin emiliminde ve serum düzeylerinde bir düşüş gözlenmiştir. Bir hasta

megaloblastik anemi ile geldiğinde bu tür bir etiyolojinin değerlendirilmesi önerilir.

**Metforminin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit

vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal istenmeyen etkiler en sık tedavinin başlangıcında görülür ve çoğu olguda

kendiliğinden düzelir. Bunları önlemek için metforminin yemekte veya yemekten sonra günlük

2 doz şeklinde alınması önerilir. Dozda yavaş bir artış yapılması da gastrointestinal tolere

edilebilirliği artırabilir.

Spontan raporlardan ve literatür olgularından bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyim (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki istenmeyen etkiler GALVUS MET ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka

raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki bir

popülasyondan

gönüllü

olarak

rapor

edildiğinden,

sıklıklarını

tahmin

etmek

mümkün

olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (İlacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri

(İlacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm

4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GALVUS MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin:

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin

verilen

sağlıklı

deneklerde

yapılan

artan

tolere

edilebilirlik

çalışmasından

elde

edilmiştir. 400 mg dozunda üç olguda kas ağrısı ve birer olguda hafif ve geçici parestezi, ateş,

ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde ve

ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin

düzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç olguda ise ayaklarda ödem ve bunlardan ikisinde

parestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve

laboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin:

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan

ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi:

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile

uzaklaştırılamamasına

rağmen

majör

hidroliz

metaboliti

(LAY

151)

uzaklaştırılabilir.

Destekleyici tedavi önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları

ATC kodu: A10BD08

Etki mekanizması: GALVUS MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında

yardımcı etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık

uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin

hidroklorür.

Adacık uyarıcı sınıfın bir üyesi olan vildagliptin, dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4)’ün güçlü ve

seçici bir inhibitörüdür. Metformin temelde endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki

eder.

Farmakodinamik etkiler:

Vildagliptin:

Vildagliptin

temelde

inkretin

hormonları

GLP-1

(glukagon

benzeri

peptid-1)

GIP’in

(glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) yıkımından sorumlu enzim olan DPP-4’ü inhibe

ederek etki eder.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinde hızlı ve tam bir inhibisyona neden olarak açlık

ve tokluk endojen GLP-1 ve GIP inkretin hormonlarının düzeylerinde artışa yol açar.

Vildagliptin bu inkretin hormonlarının endojen düzeylerini artırarak beta hücrelerinin glukoza

duyarlılığını artırır ve sonuçta glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2

diyabetli hastalarda vildagliptin 50-100 mg/gün ile tedavi, HOMA-β (Homeostaz Model

Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan beta

hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme

sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını

uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza

karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına neden

olur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormonu düzeylerindeki artışa bağlı olarak insülin/glukagon

oranındaki

artışın

fazla

oluşu,

açlık

tokluk

hepatik

glukoz

üretiminde

azalmaya

dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki

vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezlikli (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok

merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin

(N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF)

üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya

da mevcut KKY’de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olayların

genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III

kalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda fazla

olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşük

olay

sayısı

kesin

sonuçlara

varılmasını

engellemektedir.

Plasebo

karşılaştırıldığında

vildagliptin HbA1c’yi, ortalama %7.8’lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür

(%0.6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında

sırasıyla %4.7 ve %5.6 olmuştur.

Metformin:

Metformin, antihiperglisemik etkileri olan, bazal ve tokluk plazma glukoz düzeylerini düşüren

bir biguaniddir. İnsülin salınımını uyarmaz ve dolayısıyla hipoglisemiye veya kilo alımında

artışa neden olmaz.

Metformin glukoz düşürücü etkilerini üç mekanizma aracılığıyla açığa çıkarır:

- glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonu yoluyla hepatik glukoz üretiminde azalma;

- kasta insülin duyarlılığını hafifçe artırmak suretiyle periferik glukoz alımı ve kullanımını

artırma;

- bağırsaktan glukoz emilimini geciktirme.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır ve spesifik

tip membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır

İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizması

üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu, kontrollü, orta dönem veya uzun dönem klinik çalışmalarda

terapötik

dozlarda

gösterilmiştir:

metformin

toplam

kolesterol,

kolesterol

trigliseritlerin serum düzeylerini düşürür.

İleriye dönük randomize UKPDS (UK İleriye Dönük Diyabet Çalışması) çalışması, uzun

dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başına

diyetin yetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalarda yapılan

bu sonuçların analizi şunları göstermiştir:

- metformin grubunda tüm diyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı bir azalma

(29.8 olay/1,000 hasta yılı) karşısında tek başına diyet (43.3 olay/1,000 hasta yılı), p=0.0023,

ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları (40.1 olay/1,000 hasta yılı), p=0.0034;

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7.5 olay/1,000 hasta

yılı, tek başına diyet 12.7 olay/1,000 hasta yılı, p=0.017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13.5 olay/1,000 hasta yılı

karşısında tek başına diyet 20.6 olay/1,000 hasta yılı (p=0.011), ve kombine sülfonilüre ve

insülin monoterapi grupları 18.9 olay/1,000 hasta yılı (p=0.021);

- miyokard infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1,000 hasta yılı,

tek başına diyet 18 olay/1,000 hasta yılı (p=0.01).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metformin monoterapisi ile tedaviye rağmen glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarda tedaviye

eklenen vildagliptin, plasebo ile kıyaslandığında, 6 aylık tedavinin ardından ortalama HbA

’de

istatistiksel olarak anlamlı ek düşüşlere yol açmıştır (gruplar arası farklar vildagliptin 50 ve 100

mg için sırasıyla %-0.7 ila %-1.1). HbA

’de başlangıca göre ≥ %0.7’lik bir düşüş sağlanan

hastaların oranı metformin artı plasebo grubu (%20) ile kıyaslandığında, vildagliptin artı

metformin gruplarında (sırasıyla %46 ve %60) istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti.

24 haftalık bir çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 2020 mg) ile yeterli kontrolün

sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) pioglitazon (günde bir kere 30

mg) ile karşılaştırılmıştır. %8.4 olan başlangıç HbA

değerine göre ortalama azalmalar,

metformine eklenmiş vildagliptin ile -%0.9 ve metformine eklenmiş pioglitazon ile -%1.0

olmuştur. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda ortalama ağırlık artışı +1.9 kg olurken,

metformine ilave vildagliptin alan hastalarda bu değer +0.3 kg olmuştur.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (ortalama günlük doz: 1894 mg) ile tedavi edilmiş

hastalarda, vildagliptin (günde iki kere 50 mg) glimepirid (6 mg/kg’a kadar – 2. yılda ortalama

doz: 4.6 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, %7.3 olan ortalama başlangıç HbA

değerine

göre

ortalama

azalmalar,

metformine

ilave

vildagliptin

-%0.4

metformine

ilave

glimepirid ile -%0.5 olmuştur. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişimi -0.2 kg iken, glimepirid

ile +1.6 kg’dır. Hipoglisemi insidansı, glimepirid (%16.2) grubuna göre vildagliptin grubunda

(%1.7) anlamlı oranda daha düşük olmuştur. Çalışma sonlanım noktasında (2 yıl), HbA

düzeyleri her iki tedavi grubunda da başlangıç değerlerine benzer olmuş ve vücut ağırlığı

değişiklikleri ve hipoglisemi farklılıkları sürdürülmüştür.

52 haftalık bir çalışmada, metformin (başlangıçta metformin dozu 1928 mg/gün) ile yeterli

kontrolün sağlanamadığı hastalarda vildagliptin (günde iki kere 50 mg) gliklazid (ortalama

günlük doz: 229.5 mg) ile karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA

’deki ortalama azalmalar,

metformine

ilave

vildagliptin

(ortalama

başlangıç

değeri

%8.4)

-%0.81

metformine ilave gliklazid ile (ortalama başlangıç HbA

değeri %8.5) -%0.85 olmuştur;

istatistiksel olarak eşit-etkililik elde edilmiştir. (%95 CI -0.11 – 0.20). Vildagliptin ile vücut

ağırlığı değişimi +0.1 kg’ken, gliklazid ile vücut ağırlığı değişimi +1.4 kg’dır.

24 haftalık bir çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak

vildagliptin ve metformin sabit doz kombinasyonunun (günde iki kez 50 mg/500 mg ya da

günde

mg/1000

dozuna

kademeli

olarak

titre

edilen)

kullanımı

değerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla

vildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.

Ortalama

%8.6

olan

başlangıç

değerine

göre,

günde

mg/1000

vildagliptin/metformin ile -%1.82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile 50

mg/500 mg -%1.61, günde iki kez 1000 mg metformin ile -%1.36 ve günde iki kez 50 mg

vildagliptin ile -%1.09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA

değeri ≥%10.0 olan hastalarda

daha fazla HbA1c azalması gözlenmiştir.

Metformin

(≥1500 mg/gün)

glimepirid

(≥4 mg/gün)

kombinasyon

halindeki

vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318

hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.

Metformin

glimepirid

kombinasyon

halindeki

vildagliptin,

plasebo

karşılaştırıldığında, HbA

değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA

değerinde (%8.8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0.76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal

ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin

(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 hafta

süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ile

karşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA

değerini anlamlı

düzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8.8 olan HbA

değerinden,

plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0.72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metformin

ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilen

ortalama

düşüşü

sırasıyla

-%0.63

-%0.84

olmuştur.

Popülasyonun

genelinde

hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8.4 ve %7.2 olarak

bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0.2 kg) plasebo alanlarda kilo

düşüşü gözlenmiştir.(-0.7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla

ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile

yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insüline

vildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA

değerindeki ortalama düşüş, plasebo

artı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur

(%0.5 karşısında %0.2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda

daha düşük bulunmuştur (%22.9 karşısında %29.6.)

Kardiyovasküler risk:

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif

olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiştir. Bu meta

analizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta yer almıştır ve analiz

vildagliptin

tedavisinin

kardiyovasküler

riskte

artış

ilişkili

olmadığını

göstermiştir.

Kararlaştırılan kardiyo-serebro vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS), inme

veya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile

karşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel–Haenszel risk oranı 0.84 (%95 güven

aralığı 0.63-1.12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir. Toplamda

vildagliptin grubunda 8956 hastanın 99’u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91’i bir

olay bildirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

GALVUS MET, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolün artırılmasında yardımcı etki

mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: adacık uyarıcı bir sınıf

olan DPP-4(dipeptidil-peptidaz-4) inhibitör sınıfının bir üyesi olan vildagliptin ve biguanid

sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Emilim:

GALVUS MET (50 mg/850 mg ve 50 mg/1000 mg) karşısında vildagliptin ve metformin

hidroklorür

tabletlerin

ilgili

dozlarında

serbest

kombinasyonlarının

biyoeşdeğerliği

gösterilmiştir.

GALVUS

tabletlerde

vildagliptinin

emilim

oranı

hızı

besinlerden

etkilenmez.

GALVUS MET 50 mg/1000 mg film kaplı tabletin metformin hidroklorür bileşeninin emilim

oranı ve hızı besinlerle birlikte alındığında azalmıştır ve bu azalma Cmax’taki %26, EAA’daki

%7’lik düşüş ve Tmax’daki (2.0 ila 4.0 sa) gecikme ile ortaya konmuştur.

Aşağıdaki bilgiler GALVUS MET’in her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini

yansıtmaktadır.

Vildagliptin:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin hızla emilerek doruk plazma konsantrasyonuna 1.7

saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını

geciktirerek 2.5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)

değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması, Cmax değerini açlık durumundaki

dozuna

kıyasla

düşürmüştür

(%19).

Ancak,

değişimin

büyüklüğü

klinik

olarak

anlamlı

olmadığından vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım

%85’tir.

Dağılım:

Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%9.3) ve vildagliptin plazma ve

eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulamanın ardından kararlı durumda

vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir ve bu durum ekstravasküler dağılımı

düşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69’unu kapsar.

Majör metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak inaktiftir ve siyano parçasının hidroliz

ürünüdür, dozun %57'sini kapsar ve ardından amid hidroliz ürünü gelir (dozun %4'ü). DPP-4

eksikliği olan sıçanlarda yapılan bir

in vivo

çalışmaya göre DPP-4 vildagliptinin hidrolizine

kısmen katkıda bulunur. Vildagliptin CYP 450 enzimleri tarafından neredeyse hiç metabolize

edilmez ve buna uygun olarak vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450 inhibitörleri

ve/veya

indükleyicileri

olan

ilaçlardan

etkilenmesi

beklenmez.

İn

vitro

çalışmalar

vildagliptin’in

enzimlerini

inhibe

etmediğini/indüklemediğini

göstermiştir.

nedenle vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 veya

CYP 3A4/5 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensini etkilemesi muhtemel

değildir.

Eliminasyon:

C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85’i idrara atılır ve

dozun %15’i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan

sonra dozun %23’ü değişikliğe uğramamış

vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın

ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensleri sırasıyla 41 ve 13 l/sa’tir. İntravenöz

uygulama

sonrası

ortalama

eliminasyon

yarılanma

ömrü

yaklaşık

saattir.

Oral

uygulamadan sonra eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonları-zaman eğrisi altında

kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemen

orantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif,

orta

şiddetli

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda,

normal

sağlıklı

gönüllülerle

karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1.4, 1.7 ve 2 kat

artmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan

hastalarda metabolit LAY151’in EAA değeri sırasıyla 1.6, 3.2 ve 7.3 kat ve BQS867’nin EAA

değeri sırasıyla 1.4, 2.7 ve 7.3 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan

hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar

ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetli

böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur.

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan

3-4 saatlik hemodiyaliz seansında %3) .

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A-C) olan vakalarda vildagliptine

maruziyette klinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır (maksimum ~%30).

Pediyatrik hastalar: Bu hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar: Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (≥70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa

100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk

plazma konsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı

değildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler

arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark

gözlenmemiştir. DPP-4’ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde

önemli bir etki yapmamaktadır.

Metformin:

Emilim:

Metforminin oral bir dozunun ardından maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) yaklaşık

2.5 sa sonra ulaşılır. 500 mg’lık bir metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı

olgularda yaklaşık %50-60'tır. Oral bir dozun ardından emilmemiş dışkıda bulunan bölüm %20-

30’dur.

Oral uygulamanın ardından metformin emilimi doyurulabilir ve tamamlanmamıştır.

Yemeklerle birlikte alım metformin emilimini biraz geciktirir ve emilim oranını azaltır. 850

mg’lık bir dozun uygulanmasının ardından plazma doruk konsantrasyonu %40 daha düşük

olmuş, EAA %25 düşmüş ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 35 dakika

uzamıştır. Bu düşüşün klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içinde

bölünür. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 litre arasında değişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrara değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda saptanmış metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Metformin böbrek yoluyla elimine edilir. Metforminin renal klerensi >400 ml/dk’dır ki bu da

metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla elimine edildiğini gösterir. Oral

bir dozun ardından görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak düşer ve böylelikle

eliminasyon yarılanma ömrü uzayarak plazmada metformin düzeylerinin artmasına yol açar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Metformin emiliminin farmakokinetiklerinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır. Her zamanki

metformin dozlarında ve doz programlarında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48

sa içerisinde ulaşılır ve bunlar genellikle 1 μg/ml’nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalarda

maksimum

metformin

plazma

düzeyleri

(Cmax)

maksimum

dozlarda

bile

μg/ml’yi

geçmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

GALVUS

MET’te

alan

kombinasyon

maddeleriyle

haftalık

hayvan

çalışmaları

yürütülmüştür. Kombinasyona bağlı yeni bir toksisite saptanmamıştır. Aşağıda vildagliptin

veya metformin ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular yer almaktadır.

Vildagliptin:

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg’lık dozda (Cmaks temel alındığında

insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda

farelerde

akciğerde

köpüksü

alveolar

makrofajların

birikimi

gözlenmiştir.

Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA’ya göre insanlardaki

maruziyetin 5 katı) ve farelerde 750 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 142 katı) olarak

belirlenmiştir.

Köpeklerde özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak

üzere

gastrointestinal

semptomlar

gözlenmiştir.

Herhangi

etkinin

görülmediği

düzey

saptanmamıştır.

Konvansiyonel

in

vitro

in

vivo

genotoksisite

testlerinde

vildagliptin

mutajenik

bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında vildagliptine bağlı olarak

fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite değerlendirilmiştir. Sıçanlarda maternal vücut

ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)’ların insidansında

artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz (insan maruziyetinin 10-katı) ile

saptanmıştır. Tavşanlarda gelişimde gecikme göstergesi olan fetal ağırlıktaki azalma ve iskelet

varyasyonları yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkinin gözlenmediği

50 mg/kg doz (insan maruziyetinin 9 katı) ile saptanmıştır. Sıçanlarda bir pre- ve postnatal

gelişim çalışması yapılmıştır. ≥150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili

bulgular gözlenmiştir ve vücut ağırlığında geçici bir artış ve F1 neslinde motor aktivitede

azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900

mg/kg’a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilen

oral dozlar uygulanmıştır.Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artış

gözlenmemiştir.

yıl

süren

başka

karsinojenisite

çalışması

fareler

üzerinde

gerçekleştirilmiştir;

çalışmada

farelere

1000

mg/kg’a

kadar

çıkabilen

oral

dozlar

uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)

ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom

insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitinin

genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde görülmesi ve tümörlerin

yüksek

sistemik

maruziyet

oranlarında

görülmesi

nedeniyle

farelerde

tümörlerin

insidansında görülen artışın insanlar için anlamlı bir risk teşkil etmediği düşünülür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında ≥5 mg/kg/gün

dozlar cilt lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,

kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA

maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar,

tedavinin devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili

olmadıkları saptanmıştır. ≥ 20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet

düzeyinin yaklaşık 3 katına eşdeğer) histopatolojik değişiklikler ile uyumlu cilt pullanmaları,

cilt soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. ≥ 80 mg/kg/gün dozlarında

kuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda 4

haftalık bir iyileşme döneminde cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

Metformin:

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik

potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına göre metforminin klinik dışı verilerinin hiçbiri

insanlarda özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropilselüloz

Magnezyum stearat

Hipromelloz

Titanyum dioksit (E 171)

Demir oksit, sarı (E 172)

Makrogol 4000

Talk

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister.

Ambalaj büyüklüğü: 60,120 ve 180 Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri

34912 Kurtköy – İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

130/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.01.2011

Ruhsat yenileme tarihi: 02.01.2017

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

../../….

14-11-2018

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (AstraZeneca AB)

Ebymect (Active substance: dapagliflozin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7605 of Wed, 14 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4162/WS/1380

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (AstraZeneca AB)

Xigduo (Active substance: dapagliflozin/metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)6462 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2672/R/44

Europe -DG Health and Food Safety

15-8-2018

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (AstraZeneca AB)

Komboglyze (Active substance: saxagliptin / metformin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5559 of Wed, 15 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2059/WS/1289

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Active substance: alogliptin / metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3346 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2654/R/24

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety