GALVUS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • GALVUS 50 MG 56 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • GALVUS 50 MG 56 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • farklı

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504011395
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/18

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI:

GALVUS 50 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Vildagliptin

50 mg

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz (sığır kaynaklı)

47.82 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz ila açık sarımsı renkte, bir yüzünde "NVR", diğer yüzünde "FB" yazılı olan, yuvarlak 8

mm çapında tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GALVUS, Tip 2 diyabet tedavisinde glisemik kontrolü arttırmak üzere diyet ve egzersize ilave

olarak endikedir.

Monoterapi olarak;

tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen ve kontrendikasyon

ya da intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı hastalarda.

Aşağıdakiler ile kombinasyon halinde ikili oral tedavi olarak;

tolere

edilebilen

maksimum

dozda

metformin

monoterapisine

rağmen

glisemik

kontrolün yetersiz olduğu hastalarda metformin ile birlikte,

tolere edilebilen maksimum dozda bir sülfonilüre tedavisine rağmen glisemik kontrolün

yetersiz olduğu ve kontrendikasyon ya da intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı

hastalarda bir sülfonilüre ile birlikte,

- glisemik kontrolün yetersiz olduğu ve bir tiazolidindionun uygun olduğu hastalarda bir

tiazolidindion (TZD) ile birlikte,

Aşağıdakiler ile kombinasyon halinde üçlü oral tedavi olarak;

Diyet ve egzersize ek olarak sülfonilüre ve metformin ile ikili tedavinin yeterli düzeyde

glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda bir sülfonilüre ve metformin ile birlikte.

Vildagliptin ayrıca diyet ve egzersize ek olarak stabil bir insülin dozunun yeterli glisemik

kontrolü sağlayamadığı durumlarda insülin ile (metformin ile veya metforminsiz) kombinasyon

halinde endikedir.

GALVUS, ayrıca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen

Tip 2 diyabet hastalarında metformin ile birlikte başlangıç tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

2/18

Pozoloji:

Yetişkinlerde:

Monoterapi

olarak,

metformin

ikili

kombinasyon

halinde,

tiazolidindion

ikili

kombinasyon halinde, metformin ve bir sülfonilüre ile üçlü kombinasyon halinde ya da insülin

(metformin ile ya da metforminsiz) ile kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen günlük

vildagliptin dozu 100 miligramdır. 100 miligramlık doz, sabah 50 mg’lık bir doz ve akşam 50

mg’lık bir doz olacak şekilde uygulanır.

Bir sülfonilüre ile ikili kombinasyon halinde kullanıldığında, önerilen günlük vildagliptin dozu

günde bir kez sabahları 50 miligramdır. Bu hasta popülasyonunda günlük 100 mg vildagliptin

dozu, günde bir kez 50 mg vildagliptinden daha etkili değildir.

Bir sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir

sülfonilüre dozu düşünülebilir.

100 miligramdan daha yüksek dozlar önerilmemektedir.

Eğer bir GALVUS dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu dozu almalıdır. Aynı gün çift doz

alınmamalıdır.

Vildagliptin ve metforminin bir tiazolidindion ile üçlü oral kombinasyon tedavisi olarak

güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

GALVUS için tavsiye edilen doz günde bir defa 50 mg veya günde iki defa 50 mg’dır (sabah

50 mg ve akşam 50 mg olmak üzere).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

GALVUS, bütün halinde su ile yutulmalı; çiğnenmemeli, ezilmemeli ve bölünmemelidir.

GALVUS aç veya tok karnına, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak uygulanabilir (ayrıca bkz.

bölüm 5.2).

50 mg’lık doz günde bir kez sabah uygulanmalıdır.100 mg’lık doz, sabah ve akşam olmak üzere

50 mg’lık iki doz halinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 50 ml/dakika) doz

ayarlaması gerekli değildir. Orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek

yetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında önerilen doz, günde bir defa 50 mg’dır.

Karaciğer yetmezliği:

GALVUS, tedavi öncesinde alanin aminotransferaz (ALT) ya da aspartat aminotransferaz

(AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer

yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bakınız bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

3/18

Güvenlilik

etkililik

verilerinin

eksikliği

nedeniyle,

GALVUS’un

yaşın

altındaki

hastalarda kullanılması önerilmez

Geriyatrik popülasyon:

GALVUS ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri ile 75 yaş ve üzeri hastalar ve genç hastalar arasında,

genel güvenlilik, tolerabilite veya etkililik farkı gözlenmemiştir. Bu nedenle, yaşlı hastalarda

doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

GALVUS,

vildagliptine

veya

yardımcı

maddelerden

herhangi

birine

karşı

bilinen

aşırı

duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

GALVUS, insüline gereksinimi olan hastalarda insülin yerine kullanılamaz. GALVUS, tip 1

diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Terminal dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında sınırlı deneyim

bulunmaktadır.Bu nedenle, bu hastalarda GALVUS dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

GALVUS, tedavi öncesinde ALT ya da AST düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı

olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer enzim takibi:

Nadir

olarak

(hepatit

dahil

olmak

üzere)

karaciğerde

fonksiyon

bozukluğu

vakaları

bildirilmiştir.

vakalarda

hastalar

genelde

asemptomatik

seyretmiş,

klinik

sekeller

gözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT), tedavi sonlandırıldıktan sonra normal

düzeylere

dönmüştür.

GALVUS

tedavisine

başlanmadan

önce

hastanın

başlangıçtaki

değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyon testlerinin

yapılması gerekmektedir.

GALVUS ile tedavinin ilk yılında, karaciğer fonksiyonu üç aylık aralıklarla ve daha sonra

periyodik

olarak

izlenmelidir.

Transaminaz

düzeyleri

yükselen

hastalarda

bulgunun

doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu

hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri yapılarak

izlenmelidir. AST ya da ALT düzeylerinde 3 x normalin üst sınırı (ULN) ya da daha yüksek bir

artış devam ettiği takdirde, GALVUS tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.

Sarılık ya da karaciğerde fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü

hastalarda GALVUS tedavisi sonlandırılmalıdır.

GALVUS tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testi (KFT) normalizasyonundan

sonra GALVUS tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği:

New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir

vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında, sol

ventriküler

fonksiyonda

değişiklik

mevcut

konjestif

kalp

yetmezliğinde

(KKY)

kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonel

sınıf

hastalarda

deneyim

halen

sınırlıdır

bulgular,

kesin

sonuçlara

varılmasını

engellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

4/18

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim

bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.

Deri hastalıkları:

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde kabarcık ve ülserasyon

da dahil olmak üzere deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda deri

lezyonları artan bir insidansla gözlenmemiş olsa da, diyabetik deri komplikasyonları olan

hastalardaki deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin bakımıyla uyumlu olarak, kabarcık ya da ülserasyon gibi

deri hastalıklarının takibi önerilmektedir.

Pankreatit:

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar

akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: inatçı, ciddi karın

ağrısı

Vildagliptin tedavisi sonlandırıldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir.

Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi

sonlandırılmalıdır.

Hipoglisemi:

Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon

halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu nedenle, hipoglisemi

riskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama

sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı

bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve

hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar

meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak

düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz pemfigoid:

Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren

büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal

immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. GALVUS kullanırken

ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz

pemfigoid riskinden şüphe edilirse GALVUS derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için

hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Yardımcı maddeler:

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da

glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vildagliptinin

birlikte

uygulanan

tıbbi

ürünlerle

etkileşime

girme

potansiyeli

düşüktür.

Vildagliptin sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini

inhibe etmediğinden ya da indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü ya da

indükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

5/18

Pioglitazon, metformin ve gliburid ile kombinasyon:

Bu oral antidiyabetiklerle yürütülen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, klinik olarak anlamlı

hiçbir farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Digoksin (P-glikoproteinleri substratı), varfarin (CYP2C9 substratı):

Sağlıklı

gönüllülerle

gerçekleştirilen

klinik

çalışmalarda

klinik

olarak

anlamlı

hiçbir

farmakokinetik

etkileşim

gözlenmemiştir.

Ancak,

sonuç

hedef

popülasyonda

gösterilmemiştir.

Amlodipin, ramipril, valsartan ya da simvastatin ile kombinasyon:

Sağlıklı gönüllülerde amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile ilaç-ilaç etkileşimi

çalışmaları yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik

olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

ADE inhibitörleriyle kombinasyon:

GALVUS

birlikte

inhibitörleri

kullanan

hastalarda,

anjiyoödem

riskinde

artış

görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Vildagliptinin hipoglisemik etkisi, sülfonilüreler, meglitinidler ve biguanidler sınıfından oral

antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, aralarında tiyazidlerin, kortikosteroidlerin, tiroid

ilaçlarının ve sempatomimetiklerin de bulunduğu belirli etkin maddeler tarafından azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

GALVUS tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum

kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi:

Vildagliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda

yapılan

çalışmalarda

yüksek

dozlarda,

üreme

toksisitesi

gözlenmiştir.(bkz.

Bölüm

5.3.).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlar

üzerindeki

kullanımına

ilişkin

yeterli

veri

bulunmadığından,

GALVUS

gebelik

sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan

çalışmalar,

vildagliptinin

sütle

atıldığını

göstermektedir.

GALVUS

emzirme

döneminde

kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite:

6/18

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları,

fertilitenin

veya

embriyonun

erken

dönemdeki

gelişmesinin

Vildagliptin’e

bağlı

olarak

bozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. GALVUS’un insanlar üzerindeki üreme

yeteneğine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu

nedenle istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktan

kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Vildagliptinin (50 mg günde bir kez, 50 mg günde iki kez ve 100 mg günde bir kez) güvenliliği

ve tolerabilitesi, süreleri 12 ila >104 hafta arasında değişen faz II ve III 36 çalışmaya (3 açık

etiketli çalışma dahil) katılan 11.000’in üzerindeki hastadan elde edilen veriler birleştirilerek

değerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş analizde kullanılan çalışmalarda, vildagliptin monoterapi

olarak, diğer antidiyabetik ajanlara (metformin, TZD, SU ve insülin) ilave tedavi olarak ve

metformin ya da pioglitazon ile başlangıç kombinasyon tedavisi olarak değerlendirilmiştir.

Vildagliptin almayan hastalar (tüm karşılaştırma grubu) sadece plasebo veya metformin, TZD,

SU, akarboz veya insülin almıştır. Her bir endikasyon için istenmeyen ilaç etkilerinin sıklığının

hesaplanmasında, en az 12 hafta süreli pivotal, kontrollü çalışmalardan oluşan bir alt kümenin

güvenlilik verileri göz önünde bulundurulmuştur. Güvenlilik verileri, vildagliptini monoterapi

olarak ya da başka bir ajanla kombinasyon halinde alan, günlük 50 mg (günde bir kez) veya

100 mg (günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg) vildagliptin dozunun kullanıldığı

hastalardan elde edilmiştir.

Karşılaşılan

advers

olayların

büyük

bölümü

hafif

şiddette

geçici

olmuş,

tedavinin

kesilmesini gerektirmemiştir. Advers reaksiyonlar ile yaş, cinsiyet, etnik köken, maruziyet

süresi ve günlük doz arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu

vakalarda,

hastalar

genelde

asemptomatik

seyretmiştir,

klinik

sekeller

gözlenmemiş

karaciğer

fonksiyon

testleri

tedavi

sonlandırıldıktan

sonra

normal

düzeylere

dönmüştür.

Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilen

verilerde, ALT ya da AST’de ≥ 3 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmenin (en az iki ardışık

ölçümde ya da son tedavi vizitinde mevcut olarak sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, günde

bir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçları için

sırasıyla

%0.2,

%0.3

%0.2

olmuştur.

Transaminazlardaki

yükselmeler

genellikle

asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz ve sarılıkla bağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer oranda nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların

büyük çoğunluğu, vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACE-inhibitörü)

ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu hafif şiddette

olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak ya da ilave kombinasyon tedavisi içinde GALVUS

uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak

sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en

sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaç

reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç

reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):

7/18

çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor)

Metformin ile kombinasyon

Günde

vildagliptin

metformin

kombinasyonu

yapılan

kontrollü

klinik

çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin + metformin ya da plasebo + metformin gruplarında

advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir hasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı metformin ile kombinasyon halinde, günde 100 mg

vildagliptin alan hastalarda hipoglisemi yaygın (%1), plasebo + metformin alan hastalarda ise

yaygın olmayan (%0.4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik

olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, metformin tedavisine günde 100 mg vildagliptin eklendiğinde, vücut

ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2 kg

ve -1.0 kg).

Çift-kör çalışmalarda, metformin ile kombinasyon halinde günde 100 mg GALVUS alan

hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Mide bulantısı

2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde

ilave güvenlilik sinyalleri veya öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Sülfonilüre ile kombinasyon

Vildagliptin 50 mg ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda,

advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılma insidansı, plasebo + sülfonilüre tedavi

grubunda %0’ken, vildagliptin 50 mg + sülfonilüre grubunda %0.6 olmuştur.

Klinik çalışmalarda, günde 50 mg vildagliptine glimepirid eklendiğinde, hipoglisemi insidansı

%1.2 olurken, bu değer plasebo + glimepirid için 0.6 olmuştur. Vildagliptin kollarında şiddetli

hipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, glimepiride günde bir defa 50 mg vildagliptin eklendiğinde, vücut

ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.1 kg

ve -0.4 kg).

Çift-kör çalışmalarda bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde 50 mg GALVUS alan hastalarda

bildirilen advers reaksiyonlar (N=170) :

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek

:

Nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

8/18

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

:

Titreme, baş ağrısı, sersemlik, asteni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan

:

Konstipasyon

Tiazolidindion ile kombinasyon

Vildagliptin 100 mg/gün + bir tiazolidindion ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda,

vildagliptin 100 mg/gün + tiazolidindion ya da plasebo + tiazolidindion tedavi gruplarında

advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çekilme bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda vildagliptin + pioglitazon alan hastalarda hipoglisemi insidansı yaygın

olmayan

(%0.6)

şeklinde

iken

plasebo

pioglitazon

alan

hastalarda

yaygın

(%1.9)

saptanmıştır.Vildagliptin kollarında hiçbir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Pioglitazon ile kombinasyon çalışmasında, plaseboya kıyasla vücut ağırlığındaki değişiklik

günde bir kez 50 mg vildagliptin ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile sırasıyla +0.1 ve +1.3

kg olarak saptanmıştır.

Maksimum doz pioglitazon (günde bir kez 45 mg) tedavisine vildagliptin eklendiğinde,

periferik ödem insidansı , günde bir kez 50 mg vildagliptin ile %8.2, günde iki kez 50 mg

vildagliptin ile %7.0, tek başına pioglitazon kullanımında ise %2.5 saptanmıştır. Diğer yandan,

daha önce ilaç kullanmamış olan hastalarda ikili başlangıç tedavisi olarak pioglitazon ile

vildagliptin birlikte kullanıldığında ödem insidansı, tek başına pioglitazon kullanımına kıyasla

daha düşük olmuştur (günde bir kez 50 mg için %3.5, günde iki kez 50 mg için %6.1 karşısında

pioglitazon 30 mg için %9.3)

Çift kör çalışmalarda bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde günde 100 mg Galvus alan

hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=158):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, asteni

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem

Monoterapi

Ayrıca

vildagliptinle

yapılan

kontrollü

monoterapi

çalışmalarında

advers

reaksiyonlar

nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı, plasebo (%0.6) ya da komparatörlerle

(%0.5) karşılaştırıldığında günde 100 mg dozlarda vildagliptin (%0.3) ile tedavi edilmiş

hastalar için daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı ve kontrollü monoterapi çalışmalarında, günde 100 mg vildagliptin ile tedavi

edilen hastalarda hipoglisemi yaygın değildir ve görülme oranı %0.4 (1855’de 7) olmuştur;

diğer yandan, aktif komparatör ya da plasebo ile tedavi edilen gruplarda bu oran %0.2’dir

(1082’de 2). Ciddi ya da şiddetli herhangi bir olay bildirilmemiştir.

9/18

Klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin monoterapisi uygulanan hastalarda, başlangıca

göre vücut ağırlığında değişiklik gözlenmemiştir (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.3 kg

ve -1.3 kg).

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak günde 100 mg Galvus almış hastalarda

bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

2 yıl kadar süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri veya

öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon

Vildagliptin

metformin

glimepirid

tedavi

grubunda

advers

reaksiyonlar

nedeniyle

çalışmadan ayrılan hasta olmamışken bu oran plasebo + metformin + glimepirid tedavi

grubunda %0.6 olmuştur.

Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin + metformin +

glimepirid

için

%5.1

karşısında

plasebo

metformin

glimepirid

grubu

için

%1.9).

Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.

Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür

(vildagliptin grubunda +0.6 kg ve plasebo grubunda -0.1 kg).

Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez Galvus 50 mg alan

hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, titreme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz

10/18

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

İnsülin ile kombinasyon

Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz) günde

100 mg Galvus alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371):

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kan şekerinde düşüş

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı

Yaygın olmayan: Diyare, flatulans

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Eşzamanlı metforminli ya da metforminsiz, insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50

vildagliptinin

kullanıldığı

kontrollü

klinik

çalışmalarda,

advers

olaylar

nedeniyle

çalışmalardan ayrılmaların genel insidansı, vildagliptin tedavi grubunda %0.3 iken plasebo

grubunda çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda %14.0

iken plasebo grubunda %16.4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda 6 hasta şiddetli

hipoglisemik olay bildirmiştir.

Çalışmanın sonunda ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir

(başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda +0.6 kg iken plasebo grubunda herhangi bir

değişiklik olmamıştır).

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki istenmeyen etkiler GALVUS ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka

raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki bir

popülasyondan

gönüllü

olarak

rapor

edildiğinden,

sıklıklarını

tahmin

etmek

mümkün

olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (İlacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri

(İlacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm

4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

11/18

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Belirtiler ve semptomlar:

Her tedavi grubunda 7-14 deneğin yer aldığı sağlıklı deneklere, ard arda 10 güne varan süreler

boyunca günde bir defa 25, 50, 100, 200, 400, ve 600 mg GALVUS verilmiştir. Günde 200

mg’a kadar olan dozlar iyi tolere edilmiş; Olası doz aşımı semptomları hakkındaki bilgiler, 10

gün boyunca GALVUS verilen sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen, bir artan doz tolere

edilebilirliği çalışmasından alınmıştır. 400 mg dozda, 3 kas ağrısı vakası ve birer gönüllüde,

hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici yükselme görülmüştür. 600

mg dozunda, bir gönüllüde ellerde ve ayaklarda ödem kreatin fosfokinaz (CPK), aspartat

aminotransferaz (AST), C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış görülmüştür.

Farklı

üç

gönüllünün

ayaklarında

ödem

oluşmuş

bunlardan

ikisinde

parestezi

görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve laboratuvar

anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Tedavi:

aşımı

halinde,

destekleyici

tedavi

önerilmektedir.

Vildagliptin

hemodiyaliz

yoluyla

uzaklaştırılamaz. Diğer yandan, temel hidroliz metaboliti (LAY 151) hemodiyalizle vücuttan

uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar-Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri

ATC kodu: A10BH02

Etki mekanizması: Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin,

güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve

inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid 1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropik

polipeptid)’in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.

Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza

duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2

diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-β (Homeostaz Modeli

Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan beta

hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme

sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını

uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza

karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına neden

olur.

12/18

Hiperglisemi

sırasında

inkretin

hormon

düzeylerinin

yükselmesine

bağlı

olarak

insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde

azalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki

vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabeti olan 15000’den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya aktif-

kontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin 9000’den fazla hastaya

günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg’lık dozlarda

uygulanmıştır. 5000’den fazla erkek ve 4000’den fazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin

50 mg veya 100 mg almıştır. Günde bir kez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1900’den

fazla hastanın 65 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalarda, vildagliptin tip 2

diyabeti olan, daha önce ilaç almamış hastalarda monoterapi olarak veya diğer antidiyabetik

tıbbi ürünlerle hastalığı yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda kombinasyon

halinde uygulanmıştır.

Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde ya da metformin veya bir sülfonilüre

veya bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, glisemik kontrolde iyileşme

sağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbA

düzeylerinde başlangıca göre klinik

olarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur (bkz. Tablo 1).

Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbA

düzeylerinde görülen azalmalar,

başlangıçtaki HbA

düzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazla olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki

kez 50 mg) başlangıç HbA

düzeyini -%1 düşürürken, metformindeki azalma -%1.6 olarak

gerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir).

İstatistiksel olarak eşit etkililik değerine

ulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen gastrointestinal advers

reaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenlere göre anlamlı derecede düşük olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki

kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıçtaki ortalama

değeri %8.7 olan hastalarda elde edilen ortalama azalma, vildagliptin ile tedavi

edilenlerde

-%1.20,

rosiglitazon

tedavi

edilenlerde

-%1.48

olarak

saptanmıştır.

Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığı artışı +1.6 kg olurken, vildagliptin

verilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (-0.3 kg). Periferik ödem insidansı vildagliptin

grubunda rosiglitazon grubuna kıyasla daha düşük bulunmuştur (sırasıyla %2.1 ve %4.1).

2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg’a

kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.6 olan HbA

düzeylerinde iki yıl

sonra

gözlenen

ortalama

düşüşler

vildagliptin

%-0.5,

gliklazid

%-0.6

olmuştur.

İstatistiksel non-inferiority saptanmamıştır. Hipoglisemik olaylarla ilişki oranının vildagliptin

ile (%0.7), gliklazid (%1.7) kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.

24 haftalık bir çalışmada, metformin tedavisi ile (günlük ortalama doz: 2020 mg) yeterli kontrol

sağlanamayan hastalarda vildagliptin (günde iki kez 50 mg), pioglitazon (günde bir kez 30 mg)

ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.4 olan HbA

düzeylerinde gözlenen

ortalama düşüşler metformine ilave edilen vildagliptin ile %-0.9, metformine ilave edilen

pioglitazonla ise %-1.0 olarak belirlenmiştir. Metformine ilave pioglitazon alan hastalarda

ortalama +1.9 kg’lık ağırlık artışı gözlenirken, metformine ilave vildagliptin alan hastalarda

+0.3 kg’lık ağırlık artışı gözlenmiştir.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (günlük ortalama doz: 1894 mg) ile tedavi edilen

hastalarda tedaviye ilave edilen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ve glimepirid (günde 6 mg’a

kadar – 2 yıldaki ortalama doz: 4.6 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA

düzeylerindeki

13/18

düşüşün, ortalama %7.3’lük

başlangıç düzeyinden , metformine ilave edilen vildagliptin ile %-

0.4, metformine ilave edilen glimepirid ile %-0.5 olduğu saptanmıştır. Vücut ağırlığındaki

değişimin vildagliptin ile -0.2 kg iken glimepirid ile +1.6 kg olduğu gözlenmiştir. Hipoglisemi

insidansının vildagliptin grubunda (%1.7) glimepirid grubuna (%16.2) kıyasla anlamlı oranda

daha düşük olduğu görülmüştür. Çalışmanın sonlanma noktasında (2 yıl), her iki tedavi

grubunda da HbA

düzeylerinin iki grupta da başlangıç değerlerine benzer olduğu ve vücut

ağırlığı değişikliklerinin ve hipoglisemi farklarının korunduğu gözlenmiştir.

52 haftalık bir çalışmada (LAF237A2338), metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan

hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ile gliklazid (320 mg/güne kadar,

ortalama günlük doz 229.5 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra HbA1c’de metformine ilave

edilen vildagliptin ile % - 0.81 (ortalama başlangıç HbA1c % 8.4) ve metformine ilave edilen

gliklazid ile % -0.85’lik (ortalama başlangıç HbA1c % 8.5) ortalama azalmalar saptanmış ve

istatistiksel eşit etkililik elde edilmiştir. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişikliği +0.1 kg iken,

gliklazid ile +1.4 kg’lık bir kilo artışı gözlenmiştir. Hipoglisemik olay yaşayan hastaların sayısı

her iki tedavi grubunda da benzer bulunmuş olmakla birlikte iki veya daha fazla hipoglisemik

olay yaşayan hasta sayısı gliklazid artı metformin grubunda (% 0.8) vildagliptin artı metformin

grubundakinden (% 0.2) daha yüksek bulunmuştur.

24 haftalık bir çalışmada (LMF237A2302) daha önce ilaç kullanmamış hastalarda başlangıç

tedavisi olarak vildagliptin ve metforminin sabit doz kombinasyonu (günde iki kez 50

mg/500mg veya günde iki kez 50 mg/1,000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımı

değerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla

vildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.

Ortalama

olan

başlangıç

HbA1c

değeri,

günde

mg/1,000

vildagliptin/metformin ile % -1.82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile %

-1.61, günde iki kez 1,000 mg metformin ile -%1.36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile -

%1.09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA

değeri ≥% 10.0 olan hastalarda daha fazla HbA1c

azalması

gözlenmiştir.

Vücut

ağırlığında

tüm

gruplarda

vildagliptin/metformin

kombinasyonu ile ortalama -1.2 kg’lık bir azalma saptanmıştır.Hipoglisemi insidansı tedavi

grupları arasında benzer bulunmuştur (vildagliptin/metformin kombinasyonları ile % 0 ve her

bir monoterapi ile % 0.7).

24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 50 mg vildagliptin

kullanımında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7.7 olan başlangıç HbA1c

değeri, % -0,88 ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7.9 olan başlangıç

değeri , % -0.74 oranında azalmıştır. Vildagliptin plasebo ile karşılaştırıldığında HbA1c

değerini plaseboya göre anlamlı düşürdüğü saptanmıştır.(plasebo grubundaki orta ve şiddetli

böbrek yetmezliği olan hastalarda azalma, aynı ortalama başlangıç değerlerinde sırasıyla %-

0.21- ve %-0.32- şeklindedir.).

Metformin

(≥1500

mg/gün)

glimepirid

(≥4

mg/gün)

kombinasyon

halindeki

vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318

hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.

Metformin

glimepirid

kombinasyon

halindeki

vildagliptin,

plasebo

karşılaştırıldığında, HbA1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1c

değerinde (%8.8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0.76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal

ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin

(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 hafta

süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ile

karşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1c değerini anlamlı

düzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8.8 olan HbA1c değerinden,

14/18

plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0.72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metformin

ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilen

ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla -%0.63 ve -%0.84 olmuştur. Popülasyonun genelinde

hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %8.4 ve %7.2 olarak

bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0.2 kg) plasebo alanlarda kilo

düşüşü gözlenmiştir.( -0.7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla

ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile

yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insüline

vildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1c değerindeki ortalama düşüş, plasebo

artı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur

(%0.5 karşısında %0.2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda

daha düşük bulunmuştur (%29.6 karşısında %22.9.)

Tablo 1

Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ve eklenme kombinasyon

tedavisi çalışmalarında vildagliptin ile elde edilen temel etkililik sonuçları (primer

etkililik ITT popülasyonu)

Plasebo kontrollü

monoterapi çalışmaları

Başlangıçtaki

ortalama

HbA

1c

(%)

24. haftada HbA

1c

’de

başlangıca göre

ortalama değişim (%)

24. haftada HbA

1c

’de

plaseboya göre

düzeltilmiş ortalama

değişim (%) (%95 CI)

Çalışma 2301: Günde bir

kez Vildagliptin 50 mg

(N=104)

-0.8

-0.5* (-0.8, -0.1)

Çalışma 2301: günde iki kez

Vildagliptin 50 mg (N=90)

-0.8

-0.5* (-0.8,-0.1)

Çalışma 2384: günde iki kez

Vildagliptin 50 mg (N=79)

-0.7

-0.7* (-1.1,-0.4)

* p< 0.05, plasebo karşısında

Ek tedavi / Kombinasyon

çalışmaları

Çalışma 2303: günde iki kez

Vildagliptin

metformin (N= 143)

-0.9

-1.1* (-1.4,-0.8)

Çalışma 2305: günde bir kez

Vildagliptin

glimeprid (N=132)

-0.6

-0.6* (-0.9, -0.4)

Çalışma 2304: günde iki kez

Vildagliptin

pioglitazon (N=136)

-1.0

-0.7* (-0.9, -0.4)

Çalışma 23135: Günde iki

kez Vildagliptin 50 mg +

insülin

-0.8

-0.7* (-0.9, -0.5)

Çalışma 23152: günde iki

kez Vildagliptin 50 mg +

metformin + glimepirid

(N=152)

-1.0

-0.8* (-1.0, -0.5)

* p< 0.05 plasebo + komparatör karşısında

15/18

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezlikli (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok

merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin

(N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF)

üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya

da mevcut KKY’de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olayların

genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III

kalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda daha

fazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve

düşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında

vildagliptin HbA1c’yi, ortalama %7.8’lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür

(%0.6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında

sırasıyla %4.7 ve %5.6 olmuştur.

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif

olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiştir. Bu meta

analizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta yer almıştır ve analiz

vildagliptin

tedavisinin

kardiyovasküler

riskte

artış

ilişkili

olmadığını

göstermiştir.

Kararlaştırılan Kardiyo Serebro Vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS), inme

veya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile

karşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel–Haenszel risk oranı 0.84 (%95 güven

aralığı 0.63-1.12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir.Toplamda

vildagliptin grubunda 8956 hastanın 99’u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91’i bir

olay bildirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7.

saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını

geciktirerek 2.5 saate çıkarır; diğer, yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)

değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması C

maks

değerini açlık durumundaki

dozuna

kıyasla

düşürmüştür

(%19).

Ancak,

değişimin

büyüklüğü

klinik

olarak

anlamlı

olmadığından GALVUS besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım

%85’tir.

Dağılım:

Vildagliptin’in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%9.3) ve vildagliptin, plazma

ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda,

vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (V

) 71 litredir; bu durum ekstravasküler dağılımı

düşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69’unu kapsar.

Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak

inaktiftir ve dozun %57’sini oluşturur; bunu, amid grubunun hidroliz ürünü izler (dozun %4’ü).

İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalardan elde edilen veriler,

böbreklerin, vildagliptinin temel inaktif metaboliti LAY151’in hidrolizine katkıda bulunan en

önemli organlardan biri olabileceğine işaret etmektedir. DPP-4 enziminin bulunmadığı sıçanlar

üzerinde yapılan bir in vivo çalışmada, DPP-4’ün vildagliptin hidrolizine kısmen katkıda

bulunduğu gösterilmiştir. Vildagliptin, sitokrom P450 enzimleriyle neredeyse hiç metabolize

16/18

olmaz.

nedenle,

vildagliptinin

metabolik

klerensinin

inhibitörleri

ve/veya

indüktörlerinden olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmemektedir. Vildagliptinin sitokrom P450

enzimlerinin

inhibisyonuna

veya

indüksiyonuna

açmadığı

vitro

çalışmalarda

gösterilmiştir. Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP

2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ile metabolize olan diğer ilaçların metabolik klerensini

etkilemesi olasılığı yoktur.

Eliminasyon:

C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85’i idrarla atılır ve

dozun %15’i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23’ü, değişikliğe uğramamış

vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın

ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensi, sırasıyla saatte 4 litre ve saatte 13 litredir.

İntravenöz

uygulama

sonrası

ortalama

eliminasyon

yarı-ömrü,

yaklaşık

saattir.

Oral

uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında

kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemen

orantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif,

orta

şiddetli

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda,

normal

sağlıklı

gönüllülerle

karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1.4, 1.7 ve 2 kat

artmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan

hastalarda metabolit LAY151’nin EAA değeri sırasıyla 1.6, 3.2 ve 7.3 kat ve BQS867’nin EAA

değeri sırasıyla 1.4, 2.7 ve 7.3 kat artmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan

hastalardaki sınırlı veriler vildagliptin maruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar

ile benzer olduğuna işaret etmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetli

böbrek yetmezliği bulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Böbrek

yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2).

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan

3-4 saatlik hemodiyaliz seansında %3) .

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child-Pugh

skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için 6, ileri derece için 12 puan

aralığında)

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda,

sağlıklı

gönüllülerle

karşılaştırılarak

incelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin

(100 mg) dozundan sonra maruziyet azalmış (sırasıyla %20 ve %8), ileri derecede karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

maruziyet

artmıştır.

Vildagliptin

maruziyetindeki

maksimum değişiklik (azalma ya da artma) yaklaşık ~%30 dolaylarında olduğundan, klinik

olarak

anlamlı

olmadığı

kabul

edilmiştir.

Karaciğer

hastalığının

şiddetiyle,

vildagliptin

maruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

17/18

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (≥70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg)

%32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla(18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazma

konsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir.

Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler

arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark

gözlenmemiştir. DPP-4’ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde

önemli bir etki yapmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg’lık dozda (C

maks

temel alındığında

insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerde köpüksü alveoler makrofajların birikimi gözlenmiştir.

Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA temel alındığında insandaki

maruziyetin

katı),

farelerde

mg/kg

(insandaki

maruziyetin

katı)

olarak

saptanmıştır.

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak

üzere

gastrointestinal

semptomlar

gözlenmiştir.

Herhangi

etkinin

görülmediği

düzey

saptanmamıştır.

Konvansiyonel

vitro

vivo

genotoksisite

testlerinde

vildagliptin

mutajenik

bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, vildagliptine bağlı olarak

fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo fetal toksisite değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternal

vücut

ağırlığı

parametrelerinde

azalışa

bağlı

olarak

dalgalı

kaburga

(wavy

ribs)’ların

insidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz ile saptanmıştır (insan

maruziyetinin 10 katı). Tavşanlarda, gelişimde gecikme göstergesi olan iskelet varyasyonları

ve fetal ağırlıkta azalma, yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkinin

gözlenmediği 50 mg/kg doz ile saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı). Sıçanlarda, doğum

öncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır. ≥150 mg/kg dozlarda yalnızca

maternal toksisite ile ilişkili olarak bulgular gözlenmiştir; bu anormallikler, F1 jenerasyonunda

motor aktivitede azalma ve vücut ağırlığında geçici bir azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900

mg/kg’a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilen

oral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artış

gözlenmemiştir.

yıl

süren

başka

karsinojenisite

çalışması

fareler

üzerinde

gerçekleştirilmiştir;

çalışmada

farelere

1000

mg/kg’a

kadar

çıkabilen

oral

dozlar

uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)

ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom

insidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitinin

genotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması ve

tümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında,

farelerde

tümör

insidansının

artmasının,

insanlar

için

anlamlı

riski

ifade

etmediği

düşünülmüştür.

18/18

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, ≥5 mg/kg/gün

dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,

kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyet

düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinin

devam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıkları

saptanmıştır. ≥20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyinin

yaklaşık olarak 3 katına eşdeğer), histopatolojik değişikliklerle uyumlu cilt pullanmaları, cilt

soyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. ≥80 mg/kg/gün dozlarda kuyrukta

nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda, 4 haftalık

iyileşme periyodunda cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut veri bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

Orijinal ambalajı içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister ambalajlarda sunulmaktadır.

Ambalaj büyüklüğü: 56 Tablet ve 180 Tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/738

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2017

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:

17.05.2017