FUNGAN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • FUNGAN 150 MG 1 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • FUNGAN 150 MG 1 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • flukonazol

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699508150205
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUNGAN 50 mg kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Flukonazol

50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz

48.960 mg

Sodyum lauril sülfat

0.117 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Kapsül

4 numara pembe/beyaz sert jelatin kapsül içinde beyaz toz bulunmaktadır.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir.

Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FUNGAN, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahil

olmak

üzere

kriptokokkoz.

AİDS'li

hastalar,

organ

nakli

yapılmış

veya

immünosupresyonun

diğer

sebepleri

olan

veya

normal

bulunan

hastalar

tedavi

edilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemek

için idame tedavisi olarak kullanılabilir.

Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlarının

diğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard,

göz, akciğer ve idrar yolları enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun

bakım

ünitelerinde

yatan,

sitotoksik

veya

immünosupresif

tedavi

gören

veya

kandida

enfeksiyonlarına

predispoze

edici

diğer

faktörlerin

bulunduğu

hastalar

tedavi edilebilirler.

Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan

(non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria ve mukokütan kandidiyaz

vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir.

Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucu

fungal

enfeksiyonlara

predispoze

olmuş

hastalarda

fungal

enfeksiyonların

önlenmesinde.

İmmün

sistemi

yeterli

hastalarda,

koksidioidomikoz,

parakoksidioidomikoz,

sporotrikoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolun

günlük

dozu

fungal

enfeksiyonun

cinsi

ciddiyetine

bağlı

olmalıdır.

Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler

veya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir.

Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için;

AİDS'li

kriptokoksik

menenjit

veya

nükseden

orofarenjeal

kandidiyazlı

hastalarda

sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad

doz,

gün

müteakiben

günde

defa

200-400

mg'dır.

Kriptokok

enfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber,

kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir

primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere

süresiz olarak uygulanabilir.

Kandidemi,

dissemine

kandidiyaz

diğer

yayılıcı

(invazif)

kandidal

enfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg’dır. Klinik

cevaba göre bu doz, günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik

cevaba bağlıdır.

Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 - 100

mg’dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi

daha uzun süre devam ettirilir.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç,

aşağıya

bakınız)

mesela

özofajit,

yayılıcı

olmayan

(non-invazif)

bronkopulmoner

enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14 – 30 gün

süreyle verilen günde 50-100 mg'dır.

Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyon

gelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır.

Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun süreli nötropenisi

olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazol uygulaması,

önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve

nötrofil sayısı 1000/ mm

'ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg’lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir.

Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay,

sporotrikoziste 1-16 ay ve histoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, her

hasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

FUNGAN kapsül ağızdan alınır.

Flukonazol hem oral hem de dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon

şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral

yola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz

gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak

olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400

mg’lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz

(endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak)

Önerilen Doz Yüzdesi

> 50

% 100

≤ 50 (diyalize tabi değil)

% 50

Muntazam diyalize tabi hastalar

Her diyaliz seansından sonra % 100

Karaciğer yetmezliği:

Mevcut değil.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba

bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır.

Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine

(steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın

ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür. 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık

talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR / 16

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen

flukonazol dozu günde 6 mg/kg’dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul

edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz,

nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozuna

bakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni

doğanlarda

flukonazolun

itrahı

yavaştır.

Yaşamın

haftasında,

büyük

çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık

çocuklarda ise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4

haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir.

Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği

bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

FUNGAN, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol

bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek

miktarlarda

multipl

flukonazol

alan

hastalarda

flukonazol

beraber

kullanılan

terfenadin kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3A4 enzimi aracılığıyla

metabolize edilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte

uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri

ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim

şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, flukonazol

ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi

sonuçlarında

anormallikler

gözlenmiştir;

fakat

klinik

anlamlılık

tedaviyle

ilişki

belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazolün çoklu dozlarını alan

hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının

potansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya

hepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle

ağır

tıbbi

sorunları

olan

hastalarda

nadir

olarak,

ölüm

dahil,

ciddi

hepatik

toksisite

durumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya

da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir.

Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle

geri dönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha

ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek

karaciğer

hastalığı

uyumlu

klinik

bulgu

semptomlar

gelişirse

flukonazol

kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-

Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS’li hastalarda pek

çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal

enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri

döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu

olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar

veya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Günde

mg’dan

flukonazol

dozları

beraber

terfenadin

kullanılan

hastalar

dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile

etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol

dahil

bazı

azoller,

elektrokardiyografide

aralığının

uzaması

ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok

nadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar

yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı

olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol,

aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde

kullanılmalıdır:

Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması,

Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda

Sinüs bradikardi

Mevcut semptomatik aritmiler

CYP34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlı

ilaç

Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca

bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve

CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla

eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile

etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

tıbbi

ürün

laktoz

ihtiva

eder.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

laktoz

yetmezliği

glikoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak sodyum lauril sülfat içerir. Ancak bu dozda sodyuma

bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak

üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg

flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma

düzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Bu vakaların

çoğunda,

hastaların

aritmilere

yatkın

olduğu

veya

altta

yatan

ciddi

rahatsızlıkları

bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç

etkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı

flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3

Kontrendikasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin

birlikte

azol

grubu

antifungal

ilaçları

alan

hastalarda

aralığının

uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme

çalışmaları

yapılmıştır.

aralığının

uzadığını

göstermek

için

günlük

mg’lık

flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg

flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda

flukonazol

alımı

beraber

uygulanan

terfenadinin

plazma

seviyelerini

önemli

ölçüde

yükseltmiştir.

Terfenadin

beraber

veya

daha

fazla

dozlarda

flukonazol

kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg’dan az

flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmiş

palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalarda

rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki

ilişki

belirsizdir.

tür

etkileşimin

potansiyel

ciddiyeti

nedeniyle,

terfenadinin

flukonazol

kombinasyon

halinde

alınmaması

önerilmektedir

(bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar).

Astemizol:

Flukonazolün

astemizolle

eşzamanlı

uygulaması,

astemizol

klerensini

azaltabilir.

Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren

torsade

pointes

oluşumuna

neden

olabilir.

Flukonazol

astemizolün

birlikte

uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn

vitro

veya

in

vivo

olarak

incelenmediği

halde,

flukonazolün

pimozid

birlikte

uygulanması,

pimozid

metabolizmasında

inhibisyona

açabilir.

Pimozidin

plazma

konsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna

neden olabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm

4.3 Kontrendikasyonlar).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir.

Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi

Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu

dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu

sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir

değgişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25

yarı-ömründe

azalmaya

açmıştır.

Birlikte

rifampisin

verilen

hastalarda

flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4

inhibitörüdür.

Aşağıda

açıklanan

gözlenmiş/belgelenmiş

etkileşimlere

olarak,

flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen

diğer

bileşiklerin

plazma

konsantrasyonunda

artış

riski

mevcuttur.

nedenle,

kombinasyonları

kullanırken

dikkatli

olunmalı

hastalar

dikkatlice

izlenmelidir.

Flukonazolün

enzimi

inhibe

etme

etkisi,

flukonazolün

uzun

yarı

ömrü

nedeniyle

flukonazol

tedavisinin

kesilmesinden

sonra

gün

devam

eder

(bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T

uzamasının yanı

sıra

klerens

dağılım

hacminde

düşüş

gözlenmiştir.

Olası

etki

mekanizması,

flukonazolün CYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol,

amitriptilin

nortriptilinin

etkisini

artırır.

5-nortriptilin

ve/veya

amitriptilin,

kombinasyon

tedavisinin

başlangıcında

hafta

sonra

ölçülebilir.

Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde

eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir

: C. albicans

ile sistemik enfeksiyonda

küçük,

antifungal

etki,

Cryptococcus

neoformans

intrakraniyal

enfeksiyonda

etkileşim olmaması ve

A.fumigatus

ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu

klinik çalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar :

Etkileşim

çalışmasında,

sağlıklı

erkeklerin

varfarin

kullanımından

sonra

flukonazol

protrombin

zamanını

artırdı

12).

Pazarlama

sonrası

deneyimde,

diğer

azol

antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin

zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal

kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalarda

protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli

olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200

mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların

birbirlerinin

farmakokinetiği

üzerine

olan

etkileri

değerlendirilmiştir.

Flukonazol

azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve

psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki,

flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha

belirgin

olarak

görünmektedir.

Flukonazol

tedavi

edilen

hastalarda,

beraberinde

benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve

hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini

yaklaşık %50, C

maks

düzeyini %20-32, t

düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-

50 oranında artırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol,

karbamazepinin

metabolizmasını

inhibe

eder;

serum

karbamazepininde

%30’luk

artış

gözlenmiştir.

Karbamazepin

toksisitesi

oluşma

riski

vardır.

Konsantrasyon

ölçümleri/etkisine

bağlı

olarak

karbamazepinin

dozaj

ayarlaması

gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve

felodipin)

CYP3A4

tarafından

metabolize

edilir.

Flukonazol,

kalsiyum

kanal

antagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için

sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol

(günde

selekoksibin

(200

eşzamanlı

tedavisi

sırasında,

selekoksibin

maks

düzeyleri

sırasıyla

%134

oranında

artmıştır.

Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun

siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer

tekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol

siklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma

seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu

ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna

bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid

flukonazolün

kombinasyon

tedavisi,

serum

bilirubin

serum

kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış

riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı,

hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on iki

sağlıklı

gönüllüden

oluşan

randomize,

çapraz

çalışmada,

flukonazolün,

fentanil

eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur.

Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol,

CYP3A4

üzerinde

inhibisyon

etkisi

nedeniyle

halofantrin

plazma

konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile

metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati

ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve

rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin

kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da

bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin

çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder.

Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması

gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin

maks

düzeyi,

başına

flurbiprofen

uygulamasına

kıyasla,

flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer

şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen

(400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S- (+)-ibuprofen]

ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel

olarak

araştırılmadığı

halde,

flukonazol,

CYP2C9

metabolize

edilen

diğer

NSAİD’lerin

(örn.

naproksen,

lornoksikam,

meloksikam,

diklofenak)

sistemik

maruziyetini

artırma

potansiyeline

sahiptir.

NSAİD’lerin

advers

olaylar

toksisite

açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik

çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel

eğri altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her

iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol

uygulanan bir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla % 24

ve % 13 oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının,

kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek

gönüllülerde,

günde

200-400

dozunun,

endojen

steroid

düzeyleri

veya

adrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik

açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol

fenitoinin

hepatik

metabolizmasını

inhibe

eder.

Flukonazol

fenitoinin

birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu

iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin

düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu

ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık

tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu

mevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş

ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun

süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından

dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında

%80’e

kadar

artışa

sebep

olan

etkileşim

oluştuğu

bildirilmiştir.

Flukonazol

rifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutini

beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık % 50, C

maks

düzeyini ise yaklaşık % 55

artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-

glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık % 50 azaltır. Sakinavir

dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol,

muhtemelen

sirolimus

metabolizmasını

CYP3A4

P-glikoprotein

aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,

etki/konsantrasyon

ölçümlerine

bağlı

olarak,

sirolimusun

dozunun

ayarlanmasıyla

kullanılabilir.

Sulfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid,

tolbutamid)

birlikte

kullanıldığında

serum

yarı

ömürlerini

uzattığı

gösterilmiştir.

Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir

hipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan

glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol,

takrolimus

metabolizmasının

bağırsaklarda

CYP3A4

aracılığıyla

inhibe

edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına

kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik

değişiklik

gözlenmemiştir.

Takrolimus

düzeylerindeki

artış,

nefrotoksisite

ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna

bağlı

olarak

azaltılmalıdır.

Flukonazol

takrolimus

beraber

uygulanıldığında,

takrolimusun serum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir.

Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir.

Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin

ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin

kullanan

veya

artmış

teofilin

toksisite

riskinde

olan

hastalarda

flukonazol

kullanımı

sırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi

gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin)

plazma

düzeylerini

artırabilir

muhtemelen

CYP3A4

üzerindeki

inhibe

edici

etki

nedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi

alan

hastayla

ilgili

vaka

raporuna

göre,

Merkezi

Sinir

Sistemi

(MSS)

ilgili

istenmeyen

etkiler,

psödotümör

serebri

biçiminde

gelişmiştir;

etkiler,

flukonazol

tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile

ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan

kinetik

çalışma,

büyük

ihtimalle

zidovudinin

major

metabolitlerine

dönüşümünün

azalmasından

dolayı

artmış

zidovudin

seviyesi

sonuçlanmıştır.

çalışmayla; AİDS’li ya da ARC’li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca

günde

flukonazol

alınmasından

önceki

sonraki

zidovudin

seviyeleri

saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde % 20’lik anlamlı bir artış

olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş

hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar 7 gün

boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saatte

bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin C

maks

eğri altı alanı (EAA)

değerlerini

sırasıyla

ve % 74

artmıştır.

Oral zidovudin

klerensindeki yaklaşık %45’lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü,

flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık % 128 oranında uzamıştır. Bu

kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşı

takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya

kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde

klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler

konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut degil.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin

doğum

kontrol

yöntemleri

uygulanmadığı

takdirde

çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan kadınlarda FUNGAN kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital

anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyazis enfeksiyonu tedavisi

ile bu risk gösterilmemiştir.

İlk

üç

ayda

veya

tekrarlı

dozaj

halinde

uygulanmış

flukonazolün

<200

mg/gün

dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen

hiçbir etki göstermemiştir.

Hamilelerde

yapılmış

yeterli

miktarda

kontrollü

çalışma

mevcut

değildir.

Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda

(400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler

rapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler,

hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5

veya 10 mg/kg’de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden

fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50

mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insan

dozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal

anormallikler

arasında

dalgalı

kaburgalar,

yarık

damak

anormal

kranyofasiyal

kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdır

gebelik,

organogenez

doğum

sırasında

östrojen

azalmasının

bilinen

etkilerinin

sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanın

fetüse

muhtemel

riskden

daha

ağır

bastığı

fungal

enfeksiyonlar

dışında

hamilelikte

kullanımdan kaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol

anne

sütünde,

plazmaya

benzer

konsantrasyonlarda

bulunur.

Dolayısıyla

emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek

dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması,

renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg

(önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite

artmış

girintili

çıkıntılı

kaburga

kemikleri,

yarık

damak

anormal

kranio-fasial

kemikleşmeler gibi fötal anomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen

sentezinin

inhibisyonu

ilişkilidir.

Ayrıca

azalmış

östrojen

düzeylerinin,

gebelik,

organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

mg/kg

oral

yoldan

flukonazol

uygulanması

sonucu

doğum

olayı

kısa

süre

gecikmişse de, oral 5, 10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5, 25 veya 75

mg/kg/gün dozlar uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda

5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen

insan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaç vakada distozi ve doğum

süresinde

uzama

görülmüştür.

etkiler

mg/kg

dozda

görülmemiştir.

Doğumdaki

bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğum

sonrası

sağkalımdaki

azalma

kendini

göstermiştir.

Doğumdaki

etkiler

yüksek

dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur.

Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz.

Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği

dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek

flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon

testlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ve <1/100),

seyrek

(≥1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan

verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek : Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek : Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek : Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı,

Yaygın olmayan : Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu

Seyrek : Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek : QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan : Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın : Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin

fosfatazda artış

Yaygın olmayan : Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek : Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit,

hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz

püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ

doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile

laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karsılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile

enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar

gelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat

içinde eski haline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide

lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon

hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri

ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü

ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir.

Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış

(IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış

meydana

gelmiştir.

Sıçanın

yumurtalık

aromatazında

yüksek

konsantrasyonlarda

inhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon

modellerinde

aktiftir.

Aktivitesi

fırsatçı

mikozlarda

gösterilmiştir

bunlar

arasında

immün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil

Cryptococcus neoformans

' a bağlı enfeksiyonlar;

Microsporum

Trichophyton

türlerine

bağlı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvan

modellerinde

aktivitesi

gösterilmiştir,

bunlar

arasında

Blastomyces

dermatitides

intrakraniyal

enfeksiyonlar

dahil

Coccidioides

immitis

normal

immünosupresif hayvanlarda

Histoplasma capsulatum

enfeksiyonları vardır.

Candida albicans

’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer

Candida türleri (örneğin

Candida krusei

) ile meydana gelen süperenfeksiyon vakaları

bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg

olarak

güne

kadar

kullanılan

flukonazolun

erkeklerde

plazma

testosteron

konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarını

etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerde

endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi

yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg’lık tek veya tekrarlayan

dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılastırıldığı, toplam

878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6

mg/kg/gün

dozunda

flukonazol,

hafta

boyunca

mg/kg/gün

dozunda

uygulanan

griseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür

(6 haftada flukonazol: %18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: %17.7). Bu

bulgular, tedavi olmadan baş tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine

benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri

(ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından

yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk

plazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı

ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık

dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5.

günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci

günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine

bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve

balgamdaki

flukonazol

seviyeleri,

plazma

düzeyleri

benzerlik

gösterir.

Fungal

menenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül

eden plazma düzeylerinin takriben %80'idir.

Flukonazol,

stratum

corneum,

epidermis-dermis

bezlerinde,

serum

konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum

corneum’da

birikir.

Günde

mg’lık

dozla,

gün

sonra

flukonazol

konsantrasyonu

mikrogram/g

olmuştur

tedavinin

kesilmesinden

gün

sonra

konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’ lık dozla, flukonazolun

stratum corneum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7

gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen

flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur ve

tedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş ilaç

halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike

olduğu

diğer

bütün

fungal

enfeksiyonların

günde

haftada

dozlarla

tedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda

tutularak

çalkalanarak

uygulanan

oral

süspansiyonun,

tükürük

plazma

konsantrasyonları karşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için

flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra

görülen maksimum tükürük konsantrasyonunun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar

sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96)

süspansiyon

için,

kapsüle

kıyasla,

anlamlı

şekilde

daha

büyüktü.

İki

formülasyonun

tükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir

fark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut degil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik :

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalışan Yaş

Grubu

Doz (mg/kg)

Yarı ömür (saat)

EAA (mcg.saat/ml)

11 gün - 11 ay

Tek doz - IV 3mg/kg

110.1

9 ay – 13 yaş

Tek doz - Oral 2mg/kg

25.0

94.7

9 ay – 13 yaş

Tek doz - Oral 8mg/kg

19.5

362.5

5 yaş – 15 yaş

Çok doz - IV 2mg/kg

17.4*

67.4*

5 yaş – 15 yaş

Çok doz - IV 4mg/kg

15.2*

139.1*

5 yaş – 15 yaş

Çok doz - IV 8mg/kg

17.6*

196.7*

Ortalama 7 yaş

Çok doz – Oral 3mg/kg

15.5

41.6

*

Son güne ait değerleri göstermektedir.

Premature yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6

mg/kg dozda, premature yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir,

maksimum

beş

gün

süreyle

verilmiştir.

Ortalama

yarı

ömür

1.gün

saat

(44-185

aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate (30-131 aralığında) ve

13.günde 47 saate (27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1.gün 271 mcg.saat/ml olup (173-385 aralığında), 7.günde artarak

ortalama 490 mcg.saat/ml olmştur (292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360

mcg.saat/ml (167 – 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1.gün 1183 ml/kg (1070 – 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün

ortalama 1184 ml/kg (510 – 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg (1040- 1680

aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg

tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10’ u aynı zamanda diüretik de

kullanmaktaydı. C

maks

değeri 1.54 mikrogram/ml olup, C

maks

’a uygulamadan 1.3 saat sonra

erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü

46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde

bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması

EAA ve C

maks

değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin

klerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin

edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere

oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik,

gruptaki

düşük

renal

fonksiyon

özellikleri

ilişkilidir.

denekteki

terminal

eliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı denekler

ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-

kreatinin

klerensi

eğrisi

karşılaştırıldığında,

denekten

21’inin

tahmini

yarı

ömür-

kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda

görülen farmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek

olmasının,

yaşlılarda

beklenen,

böbrek

fonksiyonlarındaki

azalmaya

bağlı

olduğunu

belirten hipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7

katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5

ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı

artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium

’a ait 4 suşta ve fare

lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir.

İn vivo

(flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve

in vitro

(1000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar,

kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz

Mısır nişastası

Silisyum dioksit

Magnezyum stearat

Sodyum lauril sülfat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde 7 kapsüllük blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”

ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha

edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İ.E. Ulagay İlaç Sanayi Türk A.Ş.

Davutpaşa cad. No: 12 (34010)

Topkapı-İSTANBUL

Tel. : (0212) 467 11 11

Faks : (0212) 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

187/79

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.1998

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

2-8-2018

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

Health Canada testing of “Jian Pai Natural Skin Care Cream,” also called ‘’Yikangshuang,” found that it contains two antifungal drugs (fluconazole and miconazole) that are not listed on the product label, and may pose serious health risks.

Health Canada

24-5-2018

Consultation:  miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

Consultation: miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

The TGA is seeking comments on the proposed RASML statements for OTC medicines containing miconazole or fluconazole. Closing date: 21 June 2018

Therapeutic Goods Administration - Australia