FLUKOPOL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • FLUKOPOL % 0,9 SODYUM KLORUR IV INFUZYON ICIN COZELTI 50 ML SETSIZ
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • FLUKOPOL % 0,9 SODYUM KLORUR IV INFUZYON ICIN COZELTI 50 ML SETSIZ
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • flukonazol

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699606694632
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 04-08-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUKOPOL 2 mg/ml I.V. infüzyon için çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

mg/ml

Flukonazol

2 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür (parenteral kalite) 9.000 mg

Enjeksiyonluk su 1.000 mL’ye tamamlanacak

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

FLUKOPOL intravenöz infüzyon için steril ve apirojen çözeltidir.

FLUKOPOL pH’sı 4,0-8,0 arasında olan berrak, renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir.

Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FLUKOPOL, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1.Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahil olmak

üzere kriptokokkoz. AİDS'li hastalar, organ nakli yapılmış veya immünosupresyonun diğer

sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedavi edilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda

kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir.

Kandidemi,

dissemine

kandidiyaz

yayılıcı

(invazif)

kandida

enfeksiyonlarının

diğer

formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard, göz, akciğer ve idrar

yolları enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan, sitotoksik

veya

immünosupresif

tedavi

gören

veya

kandida

enfeksiyonlarına

predispoze

edici

diğer

faktörlerin bulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.

3. Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (non-invazif)

bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria ve mukokütan kandidiyaz (proteze bağlı ağız yarası)

vardır.

Normal

veya

bağışıklık

fonksiyonları

bozulmuş

hastalar

tedavi

edilebilir.

AİDS’li

hastalardaki orofarenjeal kandidiyazın yinelenmesinin önlenmesinde kullanılabilir.

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucu fungal

enfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde.

5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz, sporotrikoz ve

histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

Flukonazolün günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan

dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler veya laboratuvar

testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir. Yetersiz bir tedavi

süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için; AİDS'li ve kriptokoksik

menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz, ilk

gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır. Kriptokok enfeksiyonlarında tedavi

süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit için genellikle en

az 6-8 haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi

kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz, ve diğer yayılıcı (invazif) kandidal enfeksiyonlarda mutad

ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg’dır. Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg'a

kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.

3. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 -100 mg’ dır.

Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi daha uzun süre devam

ettirilir. Protez kullanımına bağlı atrofik oral kandidiyaz için mutad flukonazol dozu, proteze

uygulanan lokal antiseptik önlemlerle birlikte 14 gün süreyle günde bir defa 50 mg'dır.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela

özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan

kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14 - 30 gün süreyle verilen günde 50-100 mg'dır.

AİDS’li

hastalarda

orofarenjeal

kandidiyazın

yinelenmesini

önlemek

için,

hastaya

primer

tedaviyi uyguladıktan sonra, flukonazol haftada tek doz 150 mg olarak verilebilir.

4. Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyon gelişmesi

riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır. Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin

derin veya

uzun süreli

nötropenisi olan

hastalarda

önerilen doz

günde

mg'dır.

Flukonazol uygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce

başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm

'ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.

5. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg’lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir. Tedavi

süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay, sporotrikozda 1-16 ay ve

histoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

FLUKOPOL infüzyon solüsyonu damar içine uygulanır.

Flukonazol hem oral hem de, dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde

verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yola geçerken

veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur. FLUKOPOL enjektabl

formu %0,9 sodyum klorür solüsyonu içinde formüle edilmiştir ve her 100 mg'ı (50 ml torba) 7.5

mmol Na+ ve aynı miktar Cl- ihtiva eder. FLUKOPOL dilüe bir tuz solüsyonu içerdiğinden,

sodyum veya su kısıtlaması gereken hastalarda, mayi uygulama hızına dikkat gösterilmelidir.

FLUKOPOL intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Fizyolojik tuzlu su

FLUKOPOL

mevcut

setinden

yukardaki

mayilerden

birisi

içinde

infüzyon

halinde

verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce herhangi

diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren

tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da

dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg’lık bir başlangıç

yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak)

aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin klerensi (ml/dak) Önerilen doz yüzdesi

> 50 % 100

≤50 (diyalize tabi değil) % 50

Muntazam diyalize tabi hastalar Her diyaliz seansından sonra % 100

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba

bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır. Flukonazol günde tek doz

olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady

state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik

kandidiyaz

kriptokoksik

enfeksiyonların

tedavisi

için

önerilen

hastalığın

ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür.

AİDS'li

çocuk

hastalarda,

kriptokoksik

menenjitin

nüksünü

önlemek

için,

tavsiye

edilen

flukonazol dozu günde 6 mg/kg’dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen

immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz, nötropeninin

süresine

derecesine

göre

3-12

mg/kg/gün

olmalıdır

(yetişkin

dozuna

bakınız).

(Renal

fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolün itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki

mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklarda ise aynı doz 48

saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık

çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal

bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde

tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

FLUKOPOL,

ilaca,

ilacın

inert

bileşenlerinden

herhangi

birine

veya

buna

benzer

azol

bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda

multipl

flukonazol

alan

hastalarda

flukonazol

beraber

kullanılan

terfenadin

kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3 A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen

sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alan

hastalarda kontrendikedir. (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer

tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, FLUKOPOL ile

tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarında

anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve FLUKOPOL’ün çoklu dozlarını alan

hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının

potansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatik

nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbi

sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumları gözlenmiştir.

Flukonazole

bağlı

hepatotoksisite durumlarında;

hastanın

yaşı

ya da

cinsiyetiyle,

tedavinin

süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi,

genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormal

karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın

takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da

semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens- Johnson

sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS’li hastalarda pek çok ilaca karşı

şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için

tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu

ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü

oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek

olursa flukonazol kesilmelidir.

Günde 400 mg’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice

izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve

diğer etkileşim şekilleri ).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının

uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit

bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi

hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol

uzaması

arasındaki

ilişki

olarak

belirlenmediği

halde,

flukonazol,

aşağıdaki

gibi

potansiyel

olarak

proaritmik

durumları

olan

hastalarda

dikkatli

biçimde

kullanılmalıdır:

Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması

Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda

Sinüs bradikardi

Mevcut semptomatik aritmiler

CY34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlı ilaç

Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz.

bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9

ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak

tedavi edilen hastalar izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4. 5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri)

Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz

önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes

de dahil olmak üzere bazı

kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve

günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve

QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilere

yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen

olaylar

olası

flukonazol-sisaprid

ilaç

etkileşimi

arasındaki

ilişki

belirsizdir.

etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte

tedavi kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına

sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmaları

yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg’lık flukonazol dozuyla

yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka

çalışmada,

günlük

veya

daha

fazla

dozlarda

flukonazol

alımı

beraber

uygulanan

terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya

daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Günde 400 mg’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice

izlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor

edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalarda

rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki

belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile

kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir. (Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün

plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes

oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz.

bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması,

pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazma konsantrasyonlarındaki

artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazolün

pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de

pointes)

sonuç

olarak

kalp

ölümü

riskini

artırma

potansiyeline

sahiptir.

kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi

Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda

hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir

etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise

de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-

ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun

artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol,

sitokrom

P450

(CYP)

izoenziminin

potent

inhibitörü

orta

CYP3A4

inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazolle

birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerin

plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken

dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi,

flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle, flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün

devam eder (Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T½ uzamasının yanı sıra

klerens

dağılım

hacminde

düşüş

gözlenmiştir.

Olası

etki

mekanizması,

flukonazolün

CYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya

S-amitriptilin,

kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin

dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı

uygulaması, şu sonuçları göstermiştir: C. albicans ile sistemik enfeksiyonda küçük, ek antifungal

etki,

Cryptococcus

neoformans

intrakraniyal

enfeksiyonda

etkileşim

olmaması

A.

fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu klinik çalışmalarda elde edilen

sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin

zamanını artırdı(% 12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi,

flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak

kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.

Kumarin

tipi

antikoagulan

alan

hastalarda

protrombin

zamanı

dikkatlice

takip

edilmelidir.

Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral

tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerinin

farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasında

anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın

oral

uygulamasını

takiben,

flukonazol,

midazolamın

konsantrasyonunda

psikomotor

etkilerinde

belirgin

artışa

açmıştır.

Midazolam

üzerine

olan

etki,

flukonazolün oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin

olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi

gerekliyse,

benzodiazepin

dozunun

azaltılması

düşünülmeli

hastalar

uygun

şekilde

izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, C

maks

düzeyini %20-

32, t

düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25- 50 oranında artırır.

Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30’luk bir

artış

gözlenmiştir.

Karbamazepin

toksisitesi

oluşma

riski

vardır.

Konsantrasyon

ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin)

CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemik

maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin

Cmaks

düzeyleri

sırasıyla

%134

oranında

artmıştır.

Flukonazol

birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek

nakli

geçirmiş

hastalar

yapılan

kinetik

çalışmada,

mg/gün

flukonazolün

siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer tekrarlayan

çalışmasında

kemik

iliği

nakledilmiş

hastalarda

mg/gün

flukonazol

siklosporin

seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma seviyelerinin

izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA düzeyini

anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin

dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa

neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkat

ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı,

hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı

gönüllüden

oluşan

randomize,

çapraz

çalışmada,

flukonazolün,

fentanil

eliminasyonunu

anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum

depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu

artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile

metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati ve

rabdomiyoliz

riski

artar.

Eşzamanlı

tedavi

gerekmesi

durumunda,

hasta,

miyopati

rabdomiyoliz

semptomları

açısından

gözlenmeli

kreatinin

kinaz

izlenmelidir.

Kreatinin

kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan

şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan

sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kan

basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol,

metadonun

serum

konsantrasyonunu

artırabilir.

Metadonun

dozaj

ayarlaması

gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol

ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başına

rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte

uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)- ibuprofen] Cmax ve EAA düzeyi

sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diger NSAİD’lerin

(örn.

naproksen,

lornoksikam,

meloksikam,

diklofenak)

sistemik

maruziyetini

artırma

potansiyeline

sahiptir.

NSAİD’lerin

advers

olaylar

toksisite

açısından

sık

izlenmesi

önerilmektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine

oral

kontraseptiflerle

birlikte,

çoklu

dozlarda

flukonazol

kullanılarak,

kinetik

çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri

altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her iki

hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir

çalışmada, etinil östradiol ve noretindron eğri altı alanı (EAA) sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarında

artmıştır.

nedenle,

dozlarda,

çoklu

flukonazol

kullanımının,

kombine

oral

kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50

mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek

gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafından

stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte

kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın

birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip

edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi

kesildiğinde

akut

adrenal korteks

yetmezliği

geliştirdiğine dair

bir vaka

raporu

mevcuttur.

Flukonazolün

kesilmesi,

muhtemelen

CYP3A4

aktivitesinde

artışa

neden

olmuş

prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi

alan

hastalar,

flukonazol

kesildiğinde

adrenal

korteks

yetmezliği

açısından

dikkatlice

izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80’e

kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve rifabutinin beraber

uygulandığı hastalarda üveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutini beraber kullanan hastalar

dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve

sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein

inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması

gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol,

muhtemelen

sirolimus

metabolizmasını

CYP3A4

P-glikoprotein

aracılığıyla

inhibe

ederek

sirolimusun

plazma

konsantrasyonlarını

artırır.

kombinasyon,

etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sülfonilüreler: 2006 ve 17 Temmuz 2006 tarihli Bakanlık talepleri/ Haziran 2005 tarihli PDR /

Flukonazolün

sağlıklı

gönüllülerde,

sülfonilüreler

(klorpropamid,

glibenklamid,

glipizid,

tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazol

diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglisemik epizod

ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık

izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol,

takrolimus

metabolizmasının

barsaklarda

CYP3A4

aracılığıyla

inhibe

edilmesi

nedeniyle,

oral

olarak

uygulanan

takrolimusun

serum

konsantrasyonlarını

katına

kadar

artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik

gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarak

uygulanan

takrolimus

dozajı,

takrolimus

konsantrasyonuna

bağlı

olarak

azaltılmalıdır.

Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusun serum düzeylerinde artışa

sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı

hastalarda

nefrotoksisite

bildirilmiştir.

Flukonazol

takrolimusu

beraber

kullanan

hastalar

dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama

plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veya

artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisitesi

belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma

düzeylerini

artırabilir

muhtemelen

CYP3A4

üzerindeki

inhibe

edici

etki

nedeniyle

nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir

hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyen etkiler,

psödotümör

serebri

biçiminde

gelişmiştir;

etkiler,

flukonazol

tedavisi

kesildikten

sonra

kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı

dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün

azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmayla; AİDS’li ya da

ARC’li

(AİDS

öncesi

dönemdeki)

hastalarda,

gün

boyunca

günde

flukonazol

alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı

(EAA) değerlerinde % 20’lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz

ikinci

çalışmada

enfekte

olmuş

hastalardaki

zidovudin

seviyesine

bakılmıştır.

İki

durumda 21 gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da

flukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte

kullanımda zidovudinin C maks ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve %74

artmıştır.

Oral

zidovudin

klerensindeki

yaklaşık

%45’lik

azalma

nedeniyle,

benzer

şekilde

zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında

uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine

karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik

iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolün emiliminde klinik olarak

anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Diğer

ilaçlarla

ilaç

etkileşim

çalışmalarının

yapılmadığından,

hekimler

olası

etkileşimler

konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Mevcut değil.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan

kadınlarda FLUKOPOL kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla

tedavi

edilen

yüzlerce

gebe

kadından

elde

edilen

veriler,

fetüste

istenmeyen

hiçbir

etki

göstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz

tedavisi

sebebiyle

süresince

veya

daha

uzun

süre

yüksek

dozda

(400-800

mg/gün)

flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Bu

etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca

maternal toksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg’de hiçbir

fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal

pelviste

dilasyon)

artışlar

kemikleşmede

gecikmeler,

mg/kg

üzeri

dozlarda

gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı)

ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar,

yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen

sentezinin

inhibisyonuyla

tutarlıdır

gebelik,

organogenez

doğum

sırasında

östrojen

azalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici

ve beklenen faydanın fetüse muhtemel riskten daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında

hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren

annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal

anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması, renal pelvis dilatasyonu)

ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık

20-60

katı)

aralığında,

sıçanlarda

embriyoletalite

artmış

girintili

çıkıntılı

kaburga

kemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi fötal anomalilerde artış

gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış

östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de,

oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün dozlar uygulanan

dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan

intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40

mg/kg dozlarda birkaç vakada distozi ve doğum süresinde uzama görülmüştür. Bu etkiler 5

mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların

sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağ kalımdaki azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki

bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile

uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir

(Bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate

alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol

gerekse

mukayese

ilaçları

tedavi

sırasında

renal

hematolojik

fonksiyon

testlerinde

değişmeler ve hepatik anormallikler (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(≥ 1/10), yaygın ((≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan ((≥1/1000 ve <1/100), seyrek

((≥1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göre sıklık

tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Seyrek: Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu

Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak bozuklukları

Seyrek: QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma

Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier bozukluklar

Yaygın:

Yüksek

alkalen

fosfataz

düzeyleri,

aspartat

aminotransferazda

artış,

alkalin

fosfatazda artış

Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek:

Nadiren

ölümle

sonuçlanan

hepatik

toksisite,

hepatik

yetmezlik,

hepatit,

hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek:

Toksik

epidermal

nekroliz,

Stevens-Johnson

sendromu,

akut

yaygın

ekzantematöz

püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar

anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir

hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar

gelişmiş ve

paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski haline

dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile

birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını

artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri

ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve

spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol,

çok

çeşitli

hayvan

çalışmalarında

çok az farmakolojik

aktivite

göstermektedir.

Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV)

kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış meydana

gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Oral

veya

intravenöz

yolla

uygulanan

flukonazol,

hayvanlardaki

çeşitli

fungal

enfeksiyon

modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasında immün

sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Cryptococcus

neoformans' a bağlı enfeksiyonlar; Microsporum ve Trichophyton türlerine bağlı enfeksiyonlar

bulunmaktadır. Flukonazolün bunlardan başka endemik mikoz hayvan modellerinde de aktivitesi

gösterilmiştir,

bunlar

arasında

Blastomyces

dermatitides;

intrakraniyal

enfeksiyonlar

dahil

Coccidioides

immitis;

normal

immünosupresif

hayvanlarda

Histoplasma

capsulatum enfeksiyonları vardır.

Candida albicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida

türleri (örneğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu

vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak

28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya

çocuk doğurma

yaşındaki

kadınlarda

steroid

konsantrasyonlarını

etkilemediği

gösterilmiştir.

Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya

ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları

flukonazolün

mg’lık

veya

tekrarlayan

dozlarının

maddenin

metabolizmasını

etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878

hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6 mg/kg/gün

dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanan griseofulvine üstün

değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6 haftada flukonazol:

%18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: %17.7). Bu bulgular, tedavi olmadan baş

tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Flukonazolün

oral

veya

intravenöz

uygulamalarının

farmakokinetik

özellikleri

birbirine

benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (ve

sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir.

Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri,

dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir.

Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla

% 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük

dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90

istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma

düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki

flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS

(beyin

omurilik

sıvısı)'daki

flukonazol

seviyeleri,

buna

tekabül

eden

plazma

düzeylerinin

takriben %80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının

üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum’da birikir. Günde

bir kez 50 mg’ lık dozla,12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g olmuştur ve

tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez

mg’

lık

dozla,

flukonazolün

stratum

corneum’daki

konsantrasyonu

günde

23.4

mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol

konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra

tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş ilaç

halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike

olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin

esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve

çalkalanarak

uygulanan

oral

süspansiyonun,

tükürük

plazma

konsantrasyonları

karşılaştırılmıştır.

Dozun

yutulmasından

dakika

sonra

süspansiyon

için

flukonazolun

maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum

tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürük

konsantrasyonları

benzerdir.

Tükürükteki

ortalama

süspansiyon

için,

kapsüle

kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktür. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazma

farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalışılan Yaş Grubu

Doz (mg/kg)

Yarı Ömür (saat)

EAA (mcg.saat /ml)

11 gün -11 ay

Tek doz-IV 3 mg/kg

110.1

9 ay- 13 yaş

Tek doz-Oral 2mg/kg

25.0

94.7

9 ay- 13 yaş

Tek doz-Oral 8mg/kg

19.5

362.5

5 yaş – 15 yaş

Çok doz- IV 2 mg/kg

17.4*

67.4*

5 yaş – 15 yaş

Çok doz- IV 4 mg/kg

15.2*

139.1*

5 yaş – 15 yaş

Çok doz- IV 8 mg/kg

17.6*

196.7*

Ortalama 7 yaş

Çok doz-Oral 3 mg/kg

15.5

41.6

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg

dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beş

gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür 1.gün 74 saat (44-185 aralığında) olup, zamanla

azalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve 13.günde 47 saate ( 27-68 aralığında)

düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1.gün 271 mcg.saat/ml olup (173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama

490 mcg.saat/ml olmuştur (292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360 mcg.saat/ml

(167 – 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1.gün 1183 ml/kg ( 1070 – 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama

1184 ml/kg (510 – 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg (1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir

oral

flukonazol

uygulanmıştır.

hastalardan

10’

aynı

zamanda

diüretik

kullanmaktaydı. C

maks

değeri 1.54 mikrogram/ml olup, C

maks

’a uygulamadan 1.3 saat sonra

erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46.2

saattir.

farmakokinetik

parametre

değerleri,

sağlıklı

genç

erkek

gönüllülerde

bildirilen

karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve C

maks

değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 ml/dak),

idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renal

klerensi

değerleri

(0.124

ml/dak/kg)

genel

olarak

genç

gönüllülere

oranla

daha

düşük

bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal

fonksiyon

özellikleri

ilişkilidir.

denekteki

terminal

eliminasyon

yarı

ömrüne

karşı,

kreatinin

klerensini

gösteren

grafikle,

sağlıklı

denekler

değişik

seviyelerde

böbrek

yetmezliği

olan

hastalardan

elde

edilen

tahmini

yarı

ömür-kreatinin

klerensi

eğrisi

karşılaştırıldığında, 22 denekten 21’ inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven

sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetik parametre değerlerinin

sağlıklı

genç

erkek

gönüllülere

göre

yüksek

olmasının,

yaşlılarda

beklenen,

böbrek

fonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı)

dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10

mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare

lenfoma L5178Y sisteminde

yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İn vivo

(flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (1000

mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomal

mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür (parenteral kalite)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

FLUKOPOL intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Fizyolojik tuzlu su

FLUKOPOL

mevcut

setinden

yukardaki

mayilerden

birisi

içinde

infüzyon

halinde

verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangi

diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

FLUKOPOL 2 mg/ml I.V. İnfüzyon İçin Çözelti; 50 ml, 100 ml ve 200 ml PP torbalarda satışa

sunulmaktadır. Setli ve setsiz olmak üzere 2 formu bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

Kullanım öncesi çözelti kontrol edilmelidir.

Uygulama steril apirojen setlerle intravenöz yoldan yapılır.

Yalnızca berrak, partikülsüz ve ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır.

Uygulama seti ürüne iliştirildikten sonra uygulamaya en kısa sürede başlanmalıdır.

Torbadaki artık havaya bağlı olarak meydana gelebilecek bir hava embolisini önlemek için, başka

infüzyon sıvılarıyla seri bağlantı yapılmamalıdır.

Çözelti steril uygulama seti aracılığıyla aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır. Sisteme hava

girmemesi için uygulama setinden, kullanım öncesi sıvı geçirilmelidir.

Ek ilaçlar, aseptik koşullarda enjeksiyon ucundan bir iğne yardımı ile infüzyon öncesi ve

sırasında katılabilir.

Oluşan

son ürünün izotonisitesi

parenteral

uygulama

yapılmadan

önce

belirlenmiş olmalıdır.

Hastaya uygulamadan önce eklenmiş ilacın çözeltiyle tümüyle karışmış olması gereklidir. Ek ilaç

içeren çözeltiler, ilaç eklenmesinden hemen sonra kullanılmalıdır; daha sonra kullanılmak üzere

saklanmamalıdır.

Çözeltiye ek ilaç katılması ya da yanlış uygulama tekniği, ürüne pirojen kontaminasyonuna bağlı

ateş reaksiyonuna neden olabilir. Advers reaksiyon görülmesi durumunda infüzyona hemen son

verilmelidir.

Tek kullanımlıktır.

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

Kısmen kullanılmış torbalar yeniden hastaya uygulanan sistemlere bağlanmamalıdır.

Açmak için:

1. Dış ambalajın sağlamlığını ve sızıntı olup olmadığını kontrol ediniz; ambalaj hasar gördüyse

kullanmayınız.

2. Koruyucu dış ambalajı yırtarak açınız.

3. Koruyucu ambalaj içindeki torbanın sağlam olup olmadığını sıkarak kontrol ediniz. Torba

içindeki çözeltinin berraklığını ve içinde yabancı madde içermediğini kontrol ediniz.

Uygulama hazırlıkları:

1. Torbayı asınız.

2. Uygulama ucundaki koruyucu kapağı çıkarınız.

3. Uygulama setinin spaykını, uygulama ucuna sıkıca batırınız.

4. Çözeltinin hastaya uygulanması için setin kullanım talimatına uyulmalıdır.

Ek ilaç ekleme:

Dikkat: Tüm parenteral çözeltilerde olduğu gibi, ürüne eklenecek tüm maddeler ürünle geçimli

olmalıdır. Ürüne ekleme yapılacaksa, hastaya uygulamadan önce son karışımında geçimlilik

kontrol edilmelidir.

Uygulama öncesi ilaç ekleme

1. İlaç uygulama ucu dezenfekte edilir.

2. Eklenecek ilaç 19-22 gauge kalınlığındaki bir iğnesi olan enjektörle torba içine eklenir.

3. Çözelti ve içine eklenen ilaç iyice karıştırılır. Potasyum klorür gibi yoğun ilaçlarda torbanın

uygulama çıkışına, yukarı pozisyondayken hafifçe vurularak karışması sağlanır.

Dikkat: İçine ek ilaç uygulanmış torbalar saklanmamalıdır.

Uygulama sırasında ilaç ekleme

1. Setin klempi kapatılır.

2. İlaç uygulama ucu dezenfekte edilir.

3. Eklenecek ilaç 19-22 gauge kalınlığındaki bir iğnesi olan enjektörle ilaç uygulama ucundan

uygulanır.

4. Çözelti askısından çıkarılır ve ters çevrilir.

5. Bu pozisyondayken torbanın uygulama çıkışı ve enjeksiyon girişine hafifçe vurularak çözelti

ve ek ilacın karışması sağlanır.

6. Torbayı eski konumuna getirerek klemp açılır ve uygulamaya devam edilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: Polifarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adresi

: Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1

Ergene/TEKİRDAĞ

Tel

: 0 282 675 14 04

Faks

: 0 282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI:

2015/464

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 26.05.2015

Ruhsat Yenileme Tarihi:--

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

2-8-2018

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

Health Canada testing of “Jian Pai Natural Skin Care Cream,” also called ‘’Yikangshuang,” found that it contains two antifungal drugs (fluconazole and miconazole) that are not listed on the product label, and may pose serious health risks.

Health Canada

24-5-2018

Consultation:  miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

Consultation: miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

The TGA is seeking comments on the proposed RASML statements for OTC medicines containing miconazole or fluconazole. Closing date: 21 June 2018

Therapeutic Goods Administration - Australia