FINGYA

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • FINGYA 0,5 MG 28 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • FINGYA 0,5 MG 28 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • fingolimod

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699074150111
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 03-05-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/27

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri

beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FINGYA 0.5 mg kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Fingolimod hidroklorür 0.56 mg (0.5 mg fingolimoda eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Mannitol……………………….46.48 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz opak gövde parlak sarı opak başlıklı, başlığı üzerinde siyah mürekkeple radyal “FTY 0.5

mg” yazısı basılı ve gövde üzerinde sarı mürekkeple iki radyal bant baskısı bulunan kapsül.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

FINGYA, çok aktif durumlarda RR tipindeki erişkin MS hastalarının tedavisinde şu durumlarda:

1) Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG’sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyum tutan

lezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG’ye kıyasla T

lezyonda anlamlı bir artış ile

tanımlanan şekilde ilerleyen relapsing remitting multipl skleroz hastaları,

2) En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmen hastalığı

yüksek düzeyde aktif olan relapsing remitting multipl skleroz hastaları (istisnalar ve arınma

periyotlarına ilişkin bilgiler için bkz., bölüm 4.4 ve 5.1),

3) Parenteral ilaç kullanımı veya kullanılan maddeye karşı oluşan yan etkileri nedeniyle ilk

basamak tedavilerini tolere edemeyen, uzun yıllar boyunca enjeksiyon tedavisi nedeniyle vücutta

enjeksiyona uygun yer kalmayan RR tipte erişkin MS hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji

2/27

FINGYA’nın önerilen dozu aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0.5

mg kapsüldür.

Bradiaritmi ve atrioventriküler (AV) blok riski nedeniyle, FINGYA tedavisi başlatılırken hastalar

gözlem altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tedavinin bırakılmasının ardından tekrar başlatılması:

FINGYA’nın tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler

yeniden görülebilir ve bu nedenle ilk doz uygulamasındaki önlemler (Bkz. Bölüm 4.4 Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri)

aynen

geçerlidir.

İlk

gözlemi

aşağıdaki

durumlarda

tekrarlanmalıdır:

Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 14 günden uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesininin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir

sonraki doz alınarak devam edilebilir.

Hastalar nötropeni gibi ilgili tedaviyle ilişkili anomali görülmediği sürece beta-interferon veya

glatiramer asetattan FINGYA tedavisine doğrudan geçebilir, bir arınma dönemi gerekli değildir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0.5 mg kapsüldür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

araştırılmamıştır.

Klinik

farmakoloji

araştırmalarına

göre

FINGYA dozuna ilişkin herhangi bir ayarlama gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik

özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda FINGYA’ya ilişkin herhangi bir doz

ayarlaması gerekli değildir. FINGYA şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan

hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik

özellikler).

Pediatrik popülasyon:

FINGYA

yaş

altındaki

hastalarda

kullanım

için

endike

değildir

(Bkz.

Bölüm

Farmakokinetik özellikler).

Geriatrik popülasyon:

3/27

FINGYA

yaş

üzerindeki

hastalarda

etkililiği

güvenliliği

için

yeterli

veri

bulunmadığından dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Irk:

Etnik orijine göre FINGYA dozu ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik

özellikler).

Cinsiyet:

Cinsiyete göre FINGYA dozu ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik

özellikler).

Diyabetik hastalar:

FINGYA

diabetes

mellituslu

hastalarında

çalışılmamıştır.

FINGYA

diabetes

mellituslu

hastalarda artmış maküler ödem riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarları ve önlemleri, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu hastalarda maküler ödemin

tespit edilebilmesi için düzenli oftalmolojik kontroller yapılmalıdır.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Bilinen immün yetmezlik sendromu

İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısından

artmış risk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya önceki

tedaviden dolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil)

Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz)

Bilinen aktif maligniteler

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C)

Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz.

Bölüm 6.1 Yardımcı maddelerin listesi) karşı aşırı duyarlılık

Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü, unstabil anjina, inme, geçici iskemik atak,

hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliği ve sınıf III/IV kalp yetmezliği

Mobitz Tip II ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüs

sendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı

Başlangıçtaki QTc aralığının ≥500 milisaniye olması

Sınıf Ia veya III anti-aritmik ilaçlarla tedavi.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bradiaritmi:

FINGYA tedavisine başlanması kalp atım hızında düşüşe neden olabilir. İlk FINGYA dozundan

sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve birinci gündeki en düşük değer

yaklaşık 6 saat içerisinde görülür ancak bazı hastalarda en düşük değer ilk dozdan sonra 24 saat

4/27

içinde de görülebilir. Bu yüzden, FINGYA’nın ilk doz uygulaması, semptomatik bradikardinin

tedavi edilebilmesi için gerekli kaynakların hazır bulunduğu bir ortamda yapılmalıdır.

Gerektiğinde,

kalp

atım

hızındaki

fingolimod

kaynaklı

düşüş,

atropin

veya

izoprenalinin

parenteral dozları ile tersine çevrilebilir.

Tüm hastalarda, FINGYA’nın ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı

ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümünü de

içerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyle izlenmelidir. Bu 6

saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemi önerilmektedir. Gözlem süresinin

sonunda tüm hastaların elektrokardiyogramı çekilmelidir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi ve sürekli

EKG izlemi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir.

Hasta ilk doz gözlemi sırasında farmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece

boyunca gözlenmeli, sürekli EKG izlemi başlatılmalıdır ve ilk doz gözlemi ikinci FINGYA

dozunu aldıktan sonra da tekrar edilmelidir.

Eğer ilk dozdan 6 saat sonra kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp

üzerinde ilacın farmakodinamik etkisinin devam ediyor olabileceği anlamına gelebilir), kalp atım

hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresi uzatılmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda, söz konusu bulgu düzelene kadar ek gözlem (en az gece boyunca izlem)

yapılmalı ve bulgular kaybolana kadar sürdürülmelidir:

İlk dozdan 6 saat sonra kalp atım hızı <45 bpm ise

İlk

dozdan

saat

sonra

EKG’de,

yeni

başlayan

ikinci

derece

veya

daha

yüksek

(atriyoventriküler) blok tespit edilmişse

İlk dozdan 6 saat sonra QTc aralığı ≥500 milisaniye ise

Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV blok gelişirse de gözlem süresi uzatılmalıdır.

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası

inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokart iskemisi işaret ve

belirtileri

olmadığından

emin

olmalıdır.

Miyokart

iskemisi

şüphesi

varsa

kardiyologun

tavsiyesi istenmelidir.

Önceden mevcut bazı hastalıkları (örn. iskemik kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü, konjestif kalp

yetmezliği, kardiyak arrest öyküsü, serebrovasküler hastalık, kontrol edilemeyen hipertansiyon,

semptomatik bradikardi öyküsü, nükseden senkop öyküsü, tedavi edilmemiş şiddetli uyku apnesi,

AV bloğu, sino-atriyal kalp bloğu) olan hastalarda FINGYA’nın sebep olduğu bradikardiye

tolerans zayıf olabilir ya da FINGYA’nın ilk dozundan sonra bu hastalar ciddi ritim bozuklukları

yaşayabilirler.

hastalarda

FINGYA

kullanılmamalıdır.

tür

hastalarda

ancak

beklenen

faydalar,

potansiyel

risklere

ağır

bastığında

FINGYA

tedavisi

düşünülmelidir.

Eğer

tedavi

düşünülüyorsa,

tedavi

öncesinde

hastalar,

kardiyoloji

konsültasyonundan

geçmelidir

FINGYA ile tedavi edildikleri takdirde, ilk dozdan sonra gece boyunca bir tedavi merkezinde

sürekli EKG ile gözlenmelidir.

5/27

FINGYA; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü, unstabil anjina, inme, geçici iskemik atak (GIA),

hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliği ya da Sınıf III/IV kalp yetmezliği geçiren

hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

FINGYA tedavisine başlanması kalp atım hızında azalmaya neden olabileceğinden ve QT aralığını

uzatabileceğinden, ilk doz uygulamasından önce veya 6 saatlik gözlem süresince uzamış QTc

aralığı (erkekler için >450 milisaniye, kadınlar için >470 milisaniye) olan ya da QT uzaması

açısından ek risk (örn. hipokalemi, hipomagnezemi, konjenital uzun QT sendromu) altında olan ya

da bilinen torsades de pointes riskinin söz konusu olduğu, QT aralığını uzatıcı ilaçlar (örn.,

sitalopram, klorpromazin, haloperidol, metadon, eritromisin) ile eşzamanlı tedavi almakta olan

hastalarda FINGYA kullanılmamalıdır. Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel

risklere ağır bastığında FINGYA tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedavi

öncesinde bu hastaların, bir kardiyoloji uzmanından tavsiye alması önerilmektedir. Bu hastalar ilk

dozdan sonra gece boyunca bir tedavi merkezinde sürekli EKG ile gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil, diltiazem veya

ivabradin)

kalp

atım

hızını

düşürme

olasılığı

olan

diğer

ilaçlar

(örn.,

digoksin,

antikolinesteratik ilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalarda FINGYA

ile deneyim sınırlıdır. FINGYA tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızının yavaşlamasına da

neden olduğundan FINGYA ile bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetli bradikardiye veya kalp

bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etki nedeniyle, bu ilaçları

kullanmakta olan hastalarda FINGYA tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu tür hastalarda ancak beklenen faydalar,

potansiyel risklere ağır bastığında FINGYA tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa,

tedaviye başlamadan önce kalp atım hızını düşürme özelliği olmayan ilaçlara

geçerken bir

kardiyoloğun

görüşü

alınmalıdır.

Eğer

kalp

atım

hızını

düşürücü

ilaçlar

kesilemiyorsa,

kardiyoloğa

danışılması,

tedavi

başlangıcı

için

gece

boyu

süren

uzatılmış

gözlem

önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik veriler,

FINGYA’nın kalp

atım hızı üzerindeki en

yüksek etkinin ilk dozdan sonra

olduğunu, bununla birlikte tedavinin başlatılmasından sonra ortalama 2-4 hafta süreyle kalp atım

hızı üzerindeki etkilerin daha hafif olduğunu, bu süre sonrasında ise kalp atım hızının genellikle

başlangıçtaki

değerlere

döndüğünü

göstermektedir.

Hekimler,

hastaların

bildirdiği

kardiyak

semptomlara karşı dikkatli olmalıdır.

FINGYA, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik

ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf

sınıf

antiaritmik ilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

FINGYA tedavisine başlanması, kalp atım hızında düşüşe neden olduğundan, FINGYA’nın bu

ilaçlar ile eşzamanlı kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Tedavinin Bırakılmasının Ardından Tekrar Başlatılması

FINGYA’nın tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler

yeniden görülebilir ve bu nedenle ilk doz uygulamasındaki önlemler (Bkz. Bölüm 4.4 Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri)

aynen

geçerlidir.

İlk

gözlemi

aşağıdaki

durumlarda

tekrarlanmalıdır:

Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

6/27

Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 14 günden uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesinin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir

sonraki doz alınarak devam edilebilir.

Enfeksiyonlar:

FINGYA’nın temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak

başlangıç değerlerinin % 20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlü

olarak lenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik

özellikleri).

FINGYA ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) ( son 6 ay içinde

yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak ve enfeksiyon belirtilerinin

görülmesi durumunda da TKS değerlendirmelerinin yapılması önerilmektedir. Mutlak lenfosit

sayımı <0.2x10

/l değerinde doğrulanırsa, iyileşme görülene kadar tedavi kesilmelidir, çünkü

klinik

çalışmalarda

mutlak

lenfosit

sayımı

<0.2x10

olan

hastalarda

fingolimod

tedavisi

kesilmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden FINGYA tedavisine başlangıç

ertelenmelidir.

FINGYA tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veya varisella zoster virüsüne (VZV)

karşı

aşılanmamış

hastalar

antikorları

açısından

test

edilmelidir.

FINGYA

tedavi

başlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZV aşısı yapılmalı ve ardından FINGYA

ile tedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesini sağlamak için 1 ay ertelenmelidir.

FINGYA’nın

immün

sistem

etkileri

(Bkz.

Bölüm

Farmakodinamik

özellikleri)

fırsatçı

enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Bu nedenle tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanısal ve terapötik

stratejiler uygulanmalıdır. Tedavinin bırakılmasını takiben fingolimodun eliminasyonu iki aya

kadar sürebilir ve bu nedenle enfeksiyon açısından takip bu periyotta da devam etmelidir.

Hastalara

fingolimodu

bıraktıktan

sonra

kadar

enfeksiyon

semptomlarını

bildirmeleri

söylenmelidir.

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi

süresi

sonrasında,

kriptokok

menenjiti

(bir

mantar

enfeksiyonu)

vakaları

bildirilmiştir

(bkz.

bölüm 4.8).

Kriptokok

menenjiti

uyumlu

belirti

semptomları

(örn.

konfüzyon,

halüsinasyonlar ve/veya kişilik değişiklikleri gibi mental değişikliklerinin eşlik ettiği baş ağrısı)

olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjiti tanısı konulduğu

takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Eğer fingolimod

tedavisine

yeniden

başlanması

gerekiyorsa

multidisipliner

konsültasyon

yapılmalıdır

(örn.enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) pazarlama ruhsatından beri fingolimod tedavisi ile

bildirilmektedir

(bkz.,

bölüm

4.8).

ölümcül

olabilecek

şiddetli

maluliyet

sonuçlanabilecek, John Cunnigham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur.

Geçmiş

dönemde

natalizumaba

maruziyet

olmaksızın,

tedavi

süresiyle

ilişkisi

bilinmemekle

7/27

birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık monoterapi sonrasında PML vakaları ortaya çıkmıştır. PML ile ilişkisi

bilinen natalizumab ile daha önce tedavi görmüş hastalarda ilave PML vakaları ortaya çıkmıştır.

sadece

enfeksiyonunun

varlığında

meydana

gelebilir.

testi

yapılırsa,

lenfopeninin anti-JCV antikoru testinin doğruluğu üzerindeki etkisinin fingolimod ile tedavi edilen

hastalarda araştırılmadığı akılda bulundurulmalıdır. Ayrıca, negatif anti-JCV antikoru testinin

daha

sonra

olabilecek

enfeksiyonu

olasılığını

ekarte

etmediğine

dikkat

edilmelidir.

Fingolimod ile tedavi başlatılmadan önce referans olarak bir başlangıç MRG’si çekilmelidir

(genellikle 3 ay içinde). Rutin MRG sırasında (ulusal ve yerel önerilerle uyumlu olarak), hekimler

PML’yi

düşündüren

lezyonlara

dikkat

etmelidir.

MRG,

açısından

artmış

risk

taşıdığı

düşünülen hastalarda artırılmış takip kapsamında dikkate alınabilir. PML’den şüphe edilirse,

derhal tanı amaçlı MRG çekilmeli ve fingolimod ile tedavi PML ekarte edilene kadar askıya

alınmalıdır.

İlave immün sistem etkilerine ilişkin risk nedeniyle anti-neoplastik, immünosupresif veya immün

düzenleyici tedaviler ile eşzamanlı uygulamada dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

FINGYA kullanan hastalara enfeksiyon belirtilerini doktorlarına bildirmeleri talimatı verilmelidir.

Hastada ciddi bir enfeksiyon gelişirse FINGYA tedavisinin durdurulması düşünülmeli ve tedaviye

tekrar başlamadan önce fayda-risk profili dikkate alınmalıdır.

Aşılama:

Aşılama FINGYA ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar daha az etkili olabilir (Bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; Tedavisinin durdurulması). Canlı attenüe aşıların

kullanımından kaçınılmalıdır.

Maküler ödem:

FINGYA 0.5 mg ile tedavi edilen hastaların % 0.4’ünde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme

kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem geliştiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8

İstenmeyen

etkiler).

nedenle

tedavi

başlatıldıktan

sonraki

3-4.

ayda

oftalmolojik

değerlendirme önerilmektedir. Hastalar FINGYA ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme

bozukluğu bildirirse, makülayı da içeren fundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk

taşımaktadır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). FINGYA eşlik eden diabetes mellitusu olan

multipl

skleroz

hastalarında

araştırılmamıştır.

Diabetes

mellituslu

veya

üveit

öyküsü

olan

hastaların FINGYA tedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve

FINGYA tedavisi sırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler

ödemi

olan

hastalarda

FINGYA

tedavisine

devam

edilmesi

araştırılmamıştır.

Eğer

hastada

maküler

ödem

gelişirse

FINGYA

tedavisine

devam

edilmemesi

önerilir.

FINGYA

tedavisinin bırakılıp bırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastaya potansiyel faydaları

ve riskleri dikkate alınarak verilmelidir.

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1.25 veya 2.5 mg’lık çalışma

dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ile

sonuçlanmış olup, % 90 GA(güven aralığı)’nın üst sınırı ≤13.0 ms’dir. Fingolimod ve QTcI

8/27

uzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimod tedavisi ile

ilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışa

ilişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam

taşıyan

aralığı

uzaması

gözlenmemiş

olmakla

birlikte

klinik

çalışmalara

uzaması

açısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir. QTc aralığını uzatabilecek ilaçlardan veya

hipokalemi, konjenital QT uzaması, konjestif kalp hastalığı, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid)

veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçların eşzamanlı olarak uygulanması gibi

ilgili risk faktörlerini taşıyan hastalarda kullanımdan kaçınılmalıdır.

Gebelik:

FINGYA tedavisinin başlatılmasından önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara fetüse

gelebilecek potansiyel riskler ve FINGYA ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi

ihtiyacına ilişkin danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin bırakılması durumunda bileşiğin vücuttan

elimine edilmesi yaklaşık 2 ay alacağından fetüse risk potansiyeli devam edebilir ve bu periyotta

doğum kontrolü için uygun yöntemler kullanılmalıdır.

Karaciğer fonksiyonu:

FINGYA ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT)

artışı olmak üzere hepatik enzimlerde artış bildirilmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında, plasebo alan hastaların % 2’sinde, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen

hastaların % 8’inde ALT normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya daha fazla artış meydana geldiği

saptanmıştır. Fingolimod kullanan hastaların % 2’si ve plasebo kullanan hastaların % 1’inde

NÜS’ün 5 katı artış meydana geldiği gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, artış NÜS’ün 5 katını

geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet durumunda ALT’de

artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyi desteklemektedir. Artışların çoğu ilk 12 ay

içinde meydana gelmiştir. Serum transaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2

ay içinde normale dönmüştür.

FINGYA daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış

olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin

başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

FINGYA tedavisi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin

düzeyleri

mevcut

olmalıdır.

Herhangi

klinik

semptom

yoksa,

karaciğer

transaminazları

tedavinin

ayında

sonrasında

periyodik

olarak

takip

edilmelidir.

Karaciğer

transaminazları NÜS’ün 5 katından fazla artarsa, serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP)

ölçümü dahil daha sık takip gerçekleştirilmelidir. Karaciğer transaminazlarının NÜS’ün 5 katının

üzerinde olduğu tekrar tekrar doğrulanırsa, FINGYA ile tedavi bırakılmalı ve sadece karaciğer

transaminaz değerleri normale döndüğünde tekrar başlatılmalıdır.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk

idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğer

enzimleri kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarının doğrulanması durumunda

FINGYA

bırakılmalıdır

(örneğin

NÜS’ün

katından

fazla

karaciğer

transaminaz

düzeyleri

9/27

ve/veya serum bilirubin artışları). Tedavinin tekrar başlatılması karaciğer hasarına ilişkin başka bir

nedenin belirlenip belirlenmemesine ve karaciğer fonksiyon bozukluğu nüksü açısından risklere

karşı tedaviyi tekrar başlatmanın hastaya sunacağı faydalara bağlı olacaktır.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların FINGYA kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde

artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcut olmasa da,

FINGYA önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkat gösterilmelidir.

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0.5 mg dozda seyrek geri dönüşümlü posterior

ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bildirilen

semptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, değişken mental durum, görme

bozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu semptomları

genellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebral hemorajiye dönüşebilir.

Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Bu sendromdan şüphe edilirse,

FINGYA bırakılmalıdır.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından,

FINGYA ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunu değerlendirmek için periferik

kan lenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuar testleri dolaşımdaki

lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimleri gerektirmektedir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç

tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların FINGYA ile tedavi edilmesi

durumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 2

mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavi

başlatıldıktan yaklaşık 1 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllık

plasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0.5 mg kullanan hastaların % 6.1’inde,

plasebo kullanan hastaların ise % 3.8’inde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kan basıncı

FINGYA ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

FINGYA tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuvar

hacim (FEV

) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, doza bağımlı

azalmalar

görülmüştür.

FINGYA

şiddetli

solunum

hastalığı,

pulmoner

fibrozisi

kronik

obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen

etkiler).

İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden FINGYA tedavisine

geçirildiğinde

FINGYA’nın

etkililiği

güvenliliğinin

değerlendirildiği

çalışmalar

mevcut

10/27

değildir. Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden FINGYA’ya geçirildiğinde, hastalık

reaktivasyonu

riskini en aza indirirken ilave

immün etkiden kaçınmak için diğer tedavinin

yarılanma ömrü ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immün etkilerinin

(örn. sitopeni) düzeldiğinden emin olmak için FINGYA başlatılmadan önce bir tam kan sayımı

önerilmektedir.

Hastalar nötropeni gibi ilgili tedaviyle ilişkili anomali görülmediği sürece beta-interferon veya

glatiramer asetattan FINGYA tedavisine doğrudan geçebilir, bir arınma dönemi gerekli değildir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, FINGYA tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının

düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın

uzun

yarılanma

ömrü

nedeniyle,

FINGYA

tedavisinin

hemen

başlatılması

durumunda, natalizumabın bırakılmasını takiben 2-3 aya kadar eşzamanlı maruziyet ve böylece

eşzamanlı

immün

etkiler

meydana

gelebilir.

nedenle

hastalar

natalizumabdan

FINGYA

kullanımına geçtiğinde dikkat gösterilmelidir.

Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü yokluğunda

teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yıl alabilir. Teriflunomid kısa ürün bilgisinde

tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü önerilmektedir ya da alternatif

olarak

arınma

periyodu

aydan

daha

kısa

olmamalıdır.

Hastalar

natalizumab

veya

teriflunomidden

FINGYA’ya

geçirildiğinde,

potansiyel

eşzamanlı

immün

etkilere

dikkat

edilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi

bilinmediğinden,

alemtuzumab

sonrasında

FINGYA

tedavisinin

başlatılması,

tedavinin

faydaları net bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra

alınmalıdır.

Potent CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama:

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı

kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Bazal hücreli karsinom:

FINGYA ile tedavi edilen hastalarda bazal hücreli karsinom (BCC) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Deri lezyonlarına karşı tetikte olmak gerekir ve tedaviye başlandığında, en az bir yıl sonrasında ve

ardından

klinik

muhakeme

dikkate

alınarak

yılda

derinin

tıbbi

değerlendirilesi

yapılmalıdır.

Tedavinin durdurulması:

FINGYA ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak

fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (Bkz. Bölüm

5.2 Farmakokinetik özellikler). Lenfosit sayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı

içinde normal aralığına dönmektedir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikleri). Bu süre

içersinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı bir maruziyetle sonuçlanacaktır.

FINGYA’nın

bırakılmasından

hemen

sonra

immünosupresanların

kullanımı

immün

sistem

üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

11/27

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her kapsülde düşük miktarda mannitol içerir. Bu miktarın istenmeyen bir etkiye yol

açması beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürün sadece kapsül baskı mürekkebinin içerisinde düşük miktarda alkol ve propilen glikol

içermektedir. Bu miktarın istenmeyen bir etkiye yol açması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Diyabetik hastalar

FINGYA diabetes mellituslu hastalarda artmış maküler ödem riski potansiyeli nedeniyle dikkatle

kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri, Bölüm 4.8 İstenmeyen

etkiler).

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

QT aralığını uzatan ilaçlar:

FINGYA,

aralığını

uzatan

ilaçlarla

tedavi

gören hastalarda araştırılmamıştır. Bradikardi

görülen

hastalarda

aralığını

uzatan

ilaçların

kullanımı,

torsades

pointes

ilişkilendirilmiştir. FINGYA tedavisine başlanması kalp atım hızında azalmaya neden olduğundan

ve QT aralığını uzatabileceğinden, torsades de pointes riski söz konusu olduğu için, QT uzatıcı

ilaçlar (örn., sitalopram, klorpromazin, haloperidol, metadon, eritromisin, sınıf Ia ve sınıf III

antiaritmikler) ile eşzamanlı tedavi almakta olan hastalar, bir tedavi merkezinde gece boyunca

sürekli EKG ile izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tür

hastalarda

ancak

beklenen

faydalar,

potansiyel

risklere

ağır

bastığında

FINGYA

tedavisi

düşünülmelidir.

Eğer

tedavi

düşünülüyorsa,

tedavi

öncesinde

hastalar,

kardiyoloji

konsültasyonundan geçmelidir ve FINGYA ile tedavi edildikleri takdirde, ilk dozdan sonra gece

boyunca bir tedavi merkezinde sürekli EKG ile gözlenmelidir.

Kalp atım hızını azaltan ya da AV ileti hızını yavaşlatan ilaçlar (örn., beta blokörler veya

diltiazem):

Kalp atım hızını ya da AV iletimini yavaşlatan ilaçlar (örn., beta blokörler, digoksin ya da

diltiazem veya verapamil gibi kalp atım hızını yavaşlatan kalsiyum kanal blokörleri) ile

eşzamanlı tedavi gören hastalarda FINGYA deneyimi sınırlıdır. FINGYA tedavisinin başlatılması

kalp

atım

hızında

ilave

yavaşlamaya

sebep

olabileceğinden,

FINGYA’nın

başlatılması

sırasında bu maddelerin eşzamanlı kullanımı şiddetli bradikardi ve kalp bloku ile ilişkili olabilir.

FINGYA başlatılmasından önce, kalp hızını ya da AV iletimini yavaşlatmayan ilaçlara geçiş

olasılığı

hakkında

ilaçları

reçete

eden

hekimin

önerisi

alınmalıdır.

Tedavi

değişikliği

yapamayan

hastalar,

dozdan

sonra

gece

boyunca

sürekli

monitorizasyonu

gözlenmelidir.

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave

immün sistem etkilerini artırma riski nedeniyle eşzamanlı olarak dikkatli kullanılmalıdır. (Bkz.

Bölüm

Kontrendikasyonlar

Bölüm

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri).

Kortikosteroidler

dozaj

tedavi

süresine

ilişkin

spesifik

kararlar,

klinik

muhakeme

kullanılarak verilmelidir. Kısa bir kortikosteroid kürünün (çalışma protokolüne göre 5 güne kadar)

12/27

eşzamanlı olarak uygulanması, Faz III klinik çalışmalarda plaseboya kıyasla fingolimod ile tedavi

edilen hastalarda genel enfeksiyon oranını artırmamıştır. (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu

bilgiye dayalı olarak, kısa kortikosteroid kürleri (5 güne kadar) FINGYA tedavisi ile birlikte

kullanılabilir.

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili

tedavilerden

geçirilirken

dikkatli

olunmalıdır

(Bkz.

Bölüm

Özel

kullanım

uyarları

önlemleri, İmmünosupresanlarla önceki tedavi).

Aşı:

FINGYA ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı

attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır.

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de, özellikle güçlü

CYP3A4

indüksiyonu

durumunda

metabolizmasına

katkıda

bulunabilir.

Taşıyıcı

proteinlerin

güçlü inhibitörlerinin fingolimoda dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir. Fingolimodun

ketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ile fingolimod ve fingolimod

fosfat

maruziyetinde

(EAA)

katlık

artışla

sonuçlanmıştır.

CYP3A4’ü

inhibe

eden

maddelerle (proteaz inhibitörleri, azol anti-fungalleri, klaritsomisin veya telitromisin gibi bazı

makrolidler) dikkat gösterilmelidir.

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg’ın eşzamanlı

olarak

uygulanması

fingolimodun

metabolitinin

değerini

yaklaşık

azaltmıştır.

Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve

St. John’s wort

(sarı kantaron) gibi diğer güçlü

CYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini en azından bu boyutta

azaltabilir. Bu potansiyel olarak etkililiği bozabileceğinden, eşzamanlı olarak uygulanmasında

dikkat gösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile

metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun

siklosporin

eşzamanlı

olarak

uygulanması

siklosporin

veya

fingolimod

maruziyetinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun CYP3A4 substratları olan

tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.

Fingolimodun

oral

kontraseptifler

(etinilöstradiol

levonorgestrel)

eşzamanlı

olarak

uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişiklik görülmemektedir. Diğer

progestajenleri

içeren

oral

kontraseptifler

etkileşim

çalışması

yapılmamıştır,

ancak

fingolimodun maruziyeti üzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı

gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında, fingolimod

tedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu, diltiazem ile

görülmeyen bir etkidir. Kalp hızı üzerindeki potansiyel ilave etkilerden dolayı beta blokörleri veya

13/27

kalp hızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri (ivabradin,

verapamil veya diltiazem gibi), digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpin gibi diğer

maddeleri kullanan hastalarda FINGYA ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Bu

tip hastalarda FINGYA ile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyen tıbbi ürünlere geçiş

konusunda bir kardiyologla konuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaç durdurulamazsa tedavinin

başlangıcında uygun takip, en azından bir gecelik takip önerilmektedir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FINGYA tedavisinin başlatılmasından önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara fetüse

gelebilecek potansiyel riskler ve FINGYA ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi

ihtiyacına ilişkin danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin bırakılması durumunda bileşiğin vücuttan

elimine edilmesi yaklaşık 2 ay alacağından fetüse risk potansiyeli devam edebilir ve bu periyotta

doğum kontrolü için etkin yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve

önlemleri).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlanmadan önce gebelik testi sonuçlarının

negatif olduğu kontrol edilmelidir. Tedavi esnasında hasta hamile kalmamalı ve aktif korunma

yöntemleri önerilmelidir. FINGYA kullanımı esnasında hamile kalınırsa, FINGYA tedavisinin

kesilmesi önerilir.

Gebelik dönemi

Fingolimod

hidroklorür’ün

gebe

kadınlarda

kullanımına

ilişkin

yeterli

veri

mevcut

değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bkz.

Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

Gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvan

çalışmaları

fetal

kayıp

organ

kusurları,

dikkate

değer

şekilde

persistan

trunkus

arteriosus ve ventriküler septal kusur dahil olmak üzere üreme toksisitesini göstermiştir (Bkz.

Bölüm

Klinik

öncesi

güvenlilik

verileri).

Ayrıca

fingolimoddan

etkilenen

reseptörün

(sfingozin-1-fosfat

reseptörü)

embriyogenez

sırasında

vasküler

oluşuma

dahil

olduğu

bilinmektedir. Şu anda insanlarda kardiyovasküler malformasyonların bulunup, bulunamayacağı

bilinmemektedir. Gebe kadınlarda fingolimod kullanımıyla ilgili veriler çok kısıtlıdır. Klinik

çalışmalarda

gebelik

tanısı

zamanında

fingolimoda

maruz

kalan

hastalarda

gebe

rapor

edilmekle birlikte, FINGYA’nın gebelikteki güvenliliği ile ilgili sonuçları çıkarmak için veriler

çok kısıtlıdır.

Doğum sancısı ve doğum:

Fingolimodun doğum sancısı ve doğum üzerindeki etkileri ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Laktasyon dönemi

Fingolimod hidroklorür FINGYA’nın terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde

memedeki

çocuk

üzerinde

etkiye

neden

olabilecek

düzeyde

anne

sütüne

geçmektedir.

14/27

Fingolimodun, tedavi edilmekte olan laktasyon dönemindeki hayvanların sütlerine, maternal

plazmada bulunandan 2-3 kat daha yüksek konsantrasyonlarda geçtiği saptanmıştır (Bkz. Bölüm

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi

advers

ilaç

reaksiyonlarına

ilişkin

potansiyel

risk

nedeniyle,

FINGYA

kullanan

kadınlar

emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir

risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

Mevcut veriler FINGYA’nın erkek aracılı fetal toksisiteye ilişkin bir artışa sebep olabileceğini

düşündürmemektedir.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FINGYA’nın araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur.

Ancak FINGYA ile tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. FINGYA

tedavisi başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleri önerilmektedir (Bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri - Bradiaritmi).

4.8.

İstenmeyen etkiler

FINGYA güvenlilik popülasyonu, tekrarlayan–düzelen tip (relapsing–remitting) multipl sklerozu

olan hastalarla yürütülen iki Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmadan ve bir Faz III aktif

kontrollü klinik çalışmadan elde edilmiştir. FINGYA kullanan (0.5 veya 1.25 mg doz) toplam

2431 hastayı içerir. Çalışma D2301 (FREEDOMS) fingolimod ile tedavi edilen 854 multipl

sklerozlu hastada (plasebo: 418) yapılan 2 yıllık plasebo kontrollü klinik bir çalışmadır. Çalışma

D2309 (FREEDOMS II) fingolimod ile tedavi edilen 728 multipl sklerozlu hastada (plasebo: 355)

yürütülen 2 yıllık plasebo kontrollü bir klinik çalışmadır. Bu çalışmada önerilen terapötik doz 0.5

mg için en ciddi istenmeyen etkiler tedavinin başlatılması ile enfeksiyonlar, maküler ödem ve

geçici atriyo-ventriküler bloklar olmuştur. 0.5

mg dozda

en sık

görülen istenmeyen etkiler

(insidans ≥% 10) baş ağrısı, grip, sinüzit, diyare, sırt ağrısı, karaciğer enzimi artışları ve öksürük

olmuştur. FINGYA 0.5 mg için tedaviye ara verilmesine yol açan % 1’den yüksek bir insidansta

en sık rapor edilen advers olay ALT artışı olmuştur. (% 2.2).

D2302

Transforms

çalışmasında

(fingolimod

tedavi

olan

multipl

sklerozlu

hastada

karşılaştırma ajanı olarak interferon beta-1a kullanan 1 yıllık kontrollü bir çalışma) istenmeyen

etkiler, çalışma süresindeki farklılıklar dikkate alınarak genellikle placebo kontrollü çalışmalara

benzer olmuştur.

İstenmeyen

etkiler

MedDRA

sistem

organ

sınıfına

göre

listelidir.

Sıklıklar

şekilde

tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila

<1/100); seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmeyen (eldeki veriler ile

bilinemeyen). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine göre

derecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Yaygın: Bronşit, Herpes zoster, Tinea versicolor

15/27

Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML), Kriptokok enfeksiyonları

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Seyrek***: Lenfoma

Bilinmiyor***: Kaposi sarkomu

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Periferik ödem

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık

reaksiyonları

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, migren

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Göz bozuklukları

Yaygın: Bulanık görüş

Yaygın olmayan: Maküler ödem

Kardiyak bozukluklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok

Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın: Dispne

16/27

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan***: Bulantı

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Sırt ağrısı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Asteni

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (ALT, GGT ve AST’de artış)

Yaygın: Kan trigliseritleri artışı

Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

FREEDOMS,

FREEDOMS

TRANSFORMS

çalışmalarında

bildirilmemiştir.

Sıklık

kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti

temel almıştır.

** Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML

bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

*** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers ilaç reaksiyonları.

Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0.5 mg dozdaki genel enfeksiyon (% 65.1) oranı plaseboya

benzer

bulunmuştur.

Ancak

bronşit,

herpes

zoster

pnömoni

FINGYA

tedavi

edilen

hastalarda

daha

yaygın

bulunmuştur.

Ciddi

enfeksiyonlar

plasebo

grubunda

%1.4’e

karşı

fingolimod 0.5 mg grubunda %1.6’lık bir oranda meydana gelmiştir.

Multipl skleroz relapslarının tedavisi için uzun süreli eşzamanlı kortikosteroid kullanımı (5

günden fazla) kapsamında çok nadir ölümcül VZV enfeksiyonu vakaları görülmekle birlikte,

eşzamanlı tedavi ve ölümcül sonuç arasında nedensel bir ilişki belirlenememiştir. Eşzamanlı kısa

kortikosteroid

kürü

uygulaması

(çalışma

protokolü

başına

güne

kadar)

klinik

çalışmalarda plaseboya kıyasla fingolimod ile tedavi edilen hastalarda genel enfeksiyon oranını

artırmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çok nadir olarak ölümcül sonuca sahip diğer herpes viral enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

Bununla birlikte, FINGYA ile nedensel ilişki belirlenmemiştir.

Pazarlama

sonrası

ortamda,

viral

(örn.,

varisella

zoster

virüsü

[VZV],

Progresif

Multifokal

Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü [JCV], herpes simpleks virüsü [HSV]),

17/27

fungal

(örn.,

kriptokok

menenjitine

neden

olan

kriptokoklar)

veya

bakteriyel

(örn.,

atipik

mikobakteri) dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.

bölüm 4.4).

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0.5 mg’lık önerilen FINGYA dozu ile tedavi edilen hastaların

% 0.4’ünde ve 1.25 mg’lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların % 1.1’inde meydana

gelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana

gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birlikte

diğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Maküler

ödem genellikle ilacın bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir. Tekrar

uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü

yokluğunda yaklaşık % 0.6’ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17).

FINGYA diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu

hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında FINGYA 2.5 mg ve 5 mg ile tedavi

maküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslu

multipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir (Bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri).

Bradiaritmi:

FINGYA tedavisinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup,

ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarları ve önlemleri).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma,

FINGYA 0.5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 8 atışlık azalmalarla doz ertesi 4-5 saatte

görülmüştür. FINGYA 0.5 mg kullanan hastalarda dakikada 40 atış altındaki kalp hızları nadiren

gözlenmiştir. Kalp atım hızı kronik doz uygulamasının 1 ayı içinde

başlangıca dönmüştür.

Bradikardi genellikle asemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk

ve/veya çarpıntıyı içeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta

şiddette semptomlar yaşamıştır.

Multipl

skleroz

klinik

programında

ilacın

başlanmasını

takiben

FINGYA

kullanan

hastaların % 4.7’sinde, intramüsküler interferon beta-1a kullanan hastaların % 2.8’inde ve plasebo

kullanan

hastaların

1.6’inde

birinci

derece

atriyo-ventriküler

blok

(elektrokardiyogramda

uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. FINGYA 0.5 mg kullanan hastaların % 0.2’inden azında

ikinci derece atriyo-ventriküler blok tespit edilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde gözlenen ileti anomalileri tipik olarak geçici,

asemptomatik

olup,

tedavinin

saati

içinde

düzelmiştir.

Çoğu

hastada

tıbbi

girişim

gerekmemişse de, yapılan klinik çalışmalarda 0.5 mg doz kullanan bir hasta asemptomatik ikinci

derece Mobitz I atriyo-ventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, FINGYA ile altı saatlik gözlem dönemi sırasında izole, geçici,

kendiliğinden ortadan kalkan tam AV bloku gözlenmiştir. Hastalar kendiliğinden düzelmiştir.

18/27

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole

gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,

eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tip

olayların FINGYA ile olan ilişkisi kesin değildir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında FINGYA 0.5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay

sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik ortalama

artışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. FINGYA 0.5 mg

kullanan hastaların % 6.5’inde ve plasebo kullanan hastaların % 3.3’inde hipertansiyon rapor

edilmiştir.

Karaciğer fonksiyon testleri:

FINGYA ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT)

artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, FINGYA 0.5 mg

ile tedavi edilmiş hastaların %8.0 ve %1.8’i, ALT’nin serumdaki düzeylerinde sırasıyla ≥3x ULN

ve ≥5x ULN olmak üzere asemptomatik yükselme yaşamıştır; aynı yükselme değerleri plasebo

grubundaki hastaların sırasıyla %1.9 ve %0.9’unda gözlenmiştir. Olayların büyük kısmı 6-9 ay

içinde meydana gelmiştir. ALT düzeyleri, FINGYA’nın bırakılmasından sonra yaklaşık 2 ay

içinde normale dönmüştür. ≥5x ULN ALT yükselmeleri yaşamış ve FINGYA tedavisine devam

etmiş hastalardaki ALT seviyeleri ise yaklaşık 5 ay içinde normale dönmüştür (Bkz. Bölüm 4.4

Özel kullanım uyarları ve önlemleri).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1.25 veya 5.0 mg) fingolimod ile tedavi edilen

hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler,

posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu, ve akut yaygın ensefalomiyelit benzeri olaylar

gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde 0.5

mg dozunda nadir olarak posterior reversibl ensefalopati sendromu bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1.25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel

oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Respiratuvar sistem:

FINGYA tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1)

değerlerinde

Ayda

başlayan

sonrasında

stabil

olan

minör

doza

bağımlı

azalmalar

görülmüştür. 24. Ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelen

azalma fingolimod için % 2.7 ve plasebo için % 1.2 olup, bu farklılık tedavi bırakıldıktan sonra

düzelmiştir. 24. Ayda DLCO azalmaları fingolimod 0.5 mg için % 3.3 ve plasebo için % 2.7’dir.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası

ortamda lenfoma vakaları

bildirilmiştir. Bildirilen

vakalar B-hücreli ve T-hücreli lenfomaları da içerecek şekilde heterojen yapıdadır. FINGYA ile

olan ilişki halen belirsizdir.

Hemofagositik sendrom

19/27

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül

sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar, immünosupresyon

ve çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı gönüllülerde önerilen dozun (0.5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6

gönüllüden 5’i 40 mg’da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olan bronşioller) reaktivitesi ile

klinik olarak tutarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

FINGYA, bradikardiye ve AV ileti bloklarına (tam AV bloğu dahil) neden olabilmektedir. Kalp

atım hızındaki düşüş genellikle ilk dozdan sonraki bir saat içerisinde başlar ve çoğu hastada ilk 6

saatte en üst düzeydedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

FINGYA tedavisinde doz aşımı durumunda, hastalar bir tıp merkezinde sürekli EKG ile gece

boyunca gözlenmeli ve düzenli olarak kan basıncı ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve

uygulama şekli).

Fingolimodun

vücuttan

anlamlı

ölçüde

uzaklaştırılması

için

diyaliz

veya

plazma

değişimi

yöntemleri etkili değildir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresanlar

ATC kodu: L04AA27

Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif

metaboliti

fingolimod-fosfata

metabolize

edilir.

Fingolimod-fosfat

düşük

nanomolar

konsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1’e bağlanır ve

merkezi sinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1’e bağlanmak üzere kolaylıkla

beyin

bariyerini

geçer.

Lenfositlerdeki

S1PR’nin

fonksiyonel

antagonisti

olarak

fingolimod-fosfat

lenfositlerin

lenf

nodlarından

çıkış

kapasitesini

engelleyip,

lenfositlerin

sayısının

azalmasından

ziyade

redistribüsyonuna

neden

olur.

redistribüsyonun

sinir

enflamasyonu

sinir

dokusu

hasarı

ilişkili

olan

patolojik

lenfosit

hücrelerinin

(pro-

enflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinir sistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığı hayvan

deneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve

in vitro

deneyler fingolimodun multipl skleroz

üzerinde ayrıca nöral hücrelerdeki S1P reseptörleri ile etkileşim aracılığıyla da faydalı etkiler

sergileyebildiğini göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

20/27

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler:

İlk 0.5 mg’lık fingolimod dozu uygulamasından

sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık % 75’ine kadar azalır. Devam eden

günlük doz uygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip, yaklaşık

500 hücre/µL’lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık % 30’una ulaşır. Hastaların

yüzde on sekizi en az bir durumda 200 hücre/µL altındaki en düşük değere ulaşmıştır. Kronik

günlük doz uygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve B lenfositlerinin çoğunluğu

lenfoid

organlardan

düzenli

olarak

geçmekte

olup,

bunlar

fingolimoddan

etkilenen

başlıca

hücrelerdir. T lenfositlerinin yaklaşık % 15-20’si periferik immün sistem hakkında bilgi veren

önemli hücreler olan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir. Bu lenfosit alt kümesi tipik olarak

lenfoid organlara geçmediğinden fingolimoddan etkilenmez. Periferik lenfosit sayısı artışları

fingolimod tedavisinin durdurulduğu günler içinde belirgin olup, tipik olarak normal sayısına bir

ila iki ay içinde ulaşılır. Kronik fingolimod doz uygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık

% 80’ine kadar hafif bir azalmaya yol açar. Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya

neden olur (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kalp atım hızı birinci günden sonra kademeli

olarak artar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner. Kalp hızına ilişkin

diürnal varyasyon ve egzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtları fingolimod

tedavisinden etkilenmez. Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erken kasılmalarda bir

artış görülmekle birlikte atriyal fibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmi veya ektopi oranında

bir artış görülmez. Fingolimod tedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ile ilişkili değildir. Kalp

hızında fingolimod tarafından indüklenen bir azalma atropin, izoprenalin veya salmeterol ile geri

döndürülebilir.

İki hafta boyunca 0.5 ve 1.25 mg’lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava

yolu direncinde zorlu vital kapasite(FEV

ve zorlu ekspiratuar hacim (FEF) 25-75 ile ölçülen

tespit edilebilir bir artışla ilişkilendirilmemektedir. Ancak, ≥5 mg’lık tekli fingolimod dozları

(önerilen dozun 10 katı), hava yolu direncinde doza bağımlı bir artışla ilişkilendirilmektedir. 0.5

mg, 1.25 mg veya 5

mg’lık çoklu dozlarla

uygulanan fingolimod tedavisi, oksijenlenmede

bozulma

veya

egzersiz

esnasında

oksijen

desatürasyonu

veya

metakoline

karşı

hava

yolu

duyarlılığında artışla ilişkilendirilmemektedir. Fingolimod tedavisi gören gönüllüler, inhale beta-

agonistlere normal bir bronkodilatör yanıt vermektedir.

Kararlı

durumda

1.25

veya

fingolimod

dozlarına

ilişkin

kapsamlı

aralığı

çalışmasında,

fingolimoda

ilişkin

negatif

kronotropik

etki

halen

mevcutken,

fingolimod

tedavisi ≤13.0 ms % 90 GA üst sınırına sahip bir QTcI uzaması ile sonuçlanmıştır. Fingolimod ve

QTcI uzamasına ilişkin doz maruziyeti-yanıt ilişkisi söz konusu değildir. Fingolimod tedavisi ile

ilişkili,

QTcI’ya

ilişkin

mutlak

veya

başlangıçtan

itibaren

olan

insidans

artışı

olarak

belirtilebilecek bir değişiklik görülmemiştir. Multipl skleroz çalışmalarında klinik olarak QT

aralığına ilişkin bir uzama görülmemiştir. FINGYA’nın etkililiği tekrarlayan-düzelen tip multipl

sklerozlu

hastalarda

FINGYA

1.25

mg’ın

günde

uygulanan

dozlarını

değerlendirilen iki çalışmada gösterilmiştir. Her iki çalışmada da randomizasyondan önceki 2

yılda en az 2 klinik atak veya randomizasyondan önceki 1 yılda en az 1 klinik atak geçirmiş ve 0

ila 5.5 arasında bir Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS) değerine sahip hastaları dahil

etmiştir. Aynı hasta grubunu hedefleyen üçüncü bir çalışma FINGYA için yapılmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

21/27

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya

glatiramer

asetat

kullanmamış

azından

önceki

ayda

herhangi

natalizumab

kullanmamış tekrarlayan-düzelen tip multipl sklerozlu hastalarda 2 yıllık, randomize, çift kör,

plasebo kontrollü bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 1’de gösterilmektedir.

Tablo 1:Çalışma D2301(FREEDOMS):Ana sonuçlar

FINGYA 0.5 mg

Plasebo

Klinik Sonlanım Noktaları

Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası)

0.18**

0.40

24. ayda atak yaşamadan kalan hasta yüzdesi

% 70

% 46

3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme riski

yüzdesi

Tehlike oranı (% 95GA)

% 17

0.70 (0.52, 0.96)*

% 24

MRG Sonlanım Noktaları

Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının

24 aydaki medyanı (ortalama)

0.0 (2.5)**

5.0 (9.8)

24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı

(ortalama)

0.0 (0.2)

0.0 (1.1)

24 aydaki beyin hacmindeki yüzde

değişikliğin medyanı (ortalama)

-0.7 (-0.8)

-1.0 (-1.3)

Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası

(EDSS)’da 1 puanlık artış olarak tanımlanır.

** p<0.001, *p<0.05 plaseboya kıyasla

Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG

analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301’inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma

sahiptir: önceki en az 3 ayda inteferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış ve önceki en az 6

ayda

natalizumab

kullanmamış

relapsta

remisyonda

seyreden

multipl

sklerozlu

hastalarda

yürütülen 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz III çalışmadır. Bu çalışmanın

bulguları Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2:FREEDOMS II Çalışmasının Klinik ve MRG Bulguları

FINGYA 0.5 mg

Plasebo

Klinik sonlanım noktaları

Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım

noktası)

0.21**

0.40

24. ayda relapssız kalan hasta yüzdesi

% 71.5**

% 52.7

3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme

riski yüzdesi

Tehlike oranı (% 95GA)

% 25

0.83 (0.61, 1.12)

% 29

MRG sonlanım noktaları

Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu

0.0 (2.3)**

4.0 (8.9)

22/27

FINGYA 0.5 mg

Plasebo

sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama)

24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı

(ortalama)

0.0 (0.4)**

0.0 (1.2)

24 aydaki beyin hacmindeki yüzde

değişikliğin medyanı (ortalama)

-0.71 (-0.86)**

-1.02 (-1.28)

Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası

(EDSS)’da 1 puanlık artış olarak tanımlanır.

** p<0.001, *p<0.05 plaseboya kıyasla

Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG

analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS’li hastalarda 1

yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü bir Faz III çalışma

olarak tasarlanmıştır. Bu çalışmanın bulguları Tablo 3’de gösterilmektedir.

Tablo 3:Çalışma 2’ye İlişkin Klinik Bulgular ve MRG Bulguları

FINGYA 0.5 mg

İnterferon beta-

1a, 30 µg

Klinik Sonlanım Noktaları

Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası)

0.16**

0.33

12. ayda relapssız kalan hasta yüzdesi

% 83**

% 71

3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme riski

yüzdesi

Tehlike oranı (% 95GA)

0.71 (0.42, 1.21)

MRG Sonlanım Noktaları

Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının

24 aydaki medyanı (ortalama)

0.0 (1.7)**

1.0 (2.6)

12. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı

(ortalama)

0.0 (0.2)**

0.0 (0.5)

12 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin

medyanı (ortalama)

-0.2 (-0.3)**

-0.4 (-0.5)

Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası

(EDSS)’da 1 puanlık artış olarak tanımlanır.

** p<0.001, *p<0.05 İnterferon beta-1a kıyasla

Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG

analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma

D2301

(FREEDOMS)

D2302’ye

(TRANSFORMS)

ilişkin

toplanmış

bulgular

cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinliği veya özürlülük

düzeyleri ile tanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atakoranına ilişkin tutarlı

bir azalmayı göstermiştir.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

23/27

Fingolimod emilimi yavaş (t

maks

12-16 saat) ve fazladır (≥% 85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı

ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanım yüksektir (%

93).

Besin

alımı

fingolimod

veya

fingolimod-fosfatın

maks

veya

maruziyetini

(EAA)

değiştirmemektedir. Bu nedenle FINGYA öğünlerden bağımsız olarak alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2

Pozoloji ve uygulama şekli).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir

ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin % 86’lık fraksiyonu ile yüksek derecede

dağılır.

Fingolimod-fosfat

hücrelerinde

<%

17’lik

daha

küçük

dağılıma

sahiptir.

Fingolimod ve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>% 99.7). Fingolimod ve

fingolimod-fosfatın proteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla değişmemektedir.

Fingolimod yaklaşık 1200±260 L’lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde dağılır.

Radyoiyodo-işaretli fingolimod ile tekli intravenöz doz alan dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir

çalışma,

fingolimodun

beyne

girdiğini

göstermiştir.

Kararlı

durumda

mg/gün

FINGYA

kullanan

multipl

sklerozlu

erkek

hastada

yürütülen

çalışmada,

seminal

ejakülattaki

fingolimod (ve fingolimod-fosfat) miktarı uygulanan dozdan (0.5 mg) >10,000 kat daha düşüktür.

Metabolizma:

Fingolimod insanlarda geri dönüşümlü stereo-seçici fosforilasyon ile farmakolojik olarak aktif

(S)-enantiomeri fingolimod fosfata dönüştürülür. Fingolimod başlıca CYP4F2 ve muhtemelen

diğer

izoenzimlerle

katalizlenen

oksidatif

biyotransformasyon

ardışık

olarak

inaktif

metabolitlere yağ asidi benzeri parçalanma ile elimine edilir. Fingolimodun farmakolojik olarak

inaktif non-polar seramid analogları da gözlenmiştir. Fingolimod metabolizmasına dahil olan

başlıca enzim kısmen tanımlanmış olup, CYP4F2 ya da CYP3A4’tür.

Tekli oral [

C] fingolimod uygulamasını takiben, doz sonrası 34. güne kadar toplam radyo-işaretli

bileşenlerin EAA’sına sağladıkları katkıya göre belirlenmiş kandaki majör fingolimod ile ilişkili

bileşenler fingolimodun kendisi (%23), fingolimod fosfat (%10) ve inaktif metabolitlerdir (M3

karboksilik asit metaboliti %8, M29 seramid metaboliti %9 ve M30 seramid metaboliti %7).

Eliminasyon:

Fingolimod kan klerensi 6.3±2.3 l/saattir ve ortalama belirgin terminal yarılanma ömrü (t

) 6-9

gündür. Fingolimod ve fingolimod fosfatın kan düzeyleri terminal fazda paralel olarak azalır, bu

da, her ikisi için de benzer yarılanma ömrüne yol açar.

Oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık %81’si inaktif metabolitler olarak yavaş olarak idrarla

atılır. Fingolimod ve fingolimod fosfat idrarla atılmaz ancak bunlar, her biri dozun %2.5’inden

azını temsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir. 34 gün sonra uygulanan dozun geri

kazanımı %89’dur.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

24/27

Fingolimod ve fingolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0.5 mg veya 1.25 mg’ın günde bir

kez uygulanan çoklu dozlarından sonra dozla orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği fingolimod C

maks

’ı ve EAA’sını sırasıyla % 32 ve % 43 ve fingolimod-

fosfat C

maks

’ı ve EAA’sını sırasıyla % 25 ve % 14 artırır. Sanal eliminasyon yarılanma ömrü ikisi

için

değişmez.

Böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

FINGYA’ya

ilişkin

herhangi

ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B, C) olan gönüllülerde

değerlendirildiğinde tekli doz fingolimodun farmakokinetiği (1 veya 5 mg) fingolimod C

maks

’ı

üzerinde herhangi bir değişiklik göstermezken EAA’da sırasıyla % 12, % 44 ve % 103’lük bir

artış göstermiştir. Sanal eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğer yetmezliğinde değişmezken,

orta şiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde % 49-50 uzamaktadır. Şiddetli hepatik bozukluğu

(Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda, fingolimod fosfat C

maks

değerini %22 azaltmış ve EAA

değerini %38 artırmıştır. Fingolimod-fosfatın farmakokinetiği hafif veya orta şiddette hepatik

bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Karaciğer yetmezliği fingolimod ve fingolimod-

fosfatın parçalanmasında değişikliklere yol açmış olsa da, bu değişikliklerin boyutu fingolimod

dozunun hafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B) olan hastalarda

ayarlanmasına

gerek

olmadığını

düşündürmektedir.

Ancak

dikkatli

olunmalıdır.

Fingolimod

şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda FINGYA’nın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. FINGYA 18 yaş

altındaki hastalarda kullanım için önerilmemektedir.

Geriatrik popülasyon:

Popülasyon

farmakokinetiğinden

elde

edilen

bulgular

eliminasyon

mekanizması

yaşlı

hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmayacağını düşündürmektedir. Ancak 65 yaş üzerindeki

hastalarda klinik deneyimler kısıtlıdır. Dikkatli kullanılmalıdır.

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokinetiği üzerindeki etkileri klinik olarak

anlamlı değildir.

Cinsiyet:

Cinsiyet fingolimod ve fingolimod-fosfat farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkiye sahip

değildir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda

değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoid atrofi),

akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp (negatif

25/27

kronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler değişiklikler ve miyokard dejenerasyonu);

sadece sıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksek dozlarda hipofiz

bezi, midenin ön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi

(sıklıkla genel toksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0.5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50

katını

temsil

eden,

mg/kg’lık

maksimum

tolere

edilebilir

doza

kadar

oral

fingolimod

dozlarında

yapılan

yıllık

biyoanalizde

karsinojenisiteye

ilişkin

herhangi

kanıt

gözlenmemiştir. Ancak 2 yıllık bir fare çalışmasında 0.5 mg günlük dozdaki insan sistemik

maruziyetine dayalı olarak (EAA) sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0.25 mg/kg ve daha yüksek

dozlarda artmış bir malign lenfoma insidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında

in vitro

mutajenik

olmadığı görülmüştür. V79 Çin hamster akciğer hücrelerinde

in vitro

herhangi bir klastojenik etki

görülmemiştir. V79 hücrelerinde 3.7 µg/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda fingolimod sayısal

(poliploidi) kromozomal anomalileri indüklemiştir. Fingolimod farelerde ve sıçanlarda

in vivo

mikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0.5 mg’lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine

(EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar (10

mg/kg) sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Fingolimod 0.1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildiğinde teratojenik bulunmamıştır. En

yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septum

kusurunu içermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrası kayıpta bir

artış ve 3 mg/kg’da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1.5 mg/kg ve daha

yüksek dozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg’da canlı fetüsün yanı sıra fetal

büyümede bir azalmanın meydana geldiği tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden

olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesi fingolimod

ile tedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında yetişkin sıçanlara

kıyasla ilave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) ile

tekrar eden uyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış bir yanıtı ancak 8 haftalık

düzelme periyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immün reaksiyonları göstermiştir.

Fingolimod

emzirme

sırasında

tedavi

edilen

hayvanların

sütüne

geçmiştir.

Fingolimod

metabolitleri gebe tavşanlarda plasental bariyerden geçmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül çekirdeği:

Mannitol

Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu:

Sarı demir oksit (E172)

26/27

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin

Baskı mürekkebi:

Şellak (E904)

Susuz alkol

İzopropil alkol

Bütil alkol

Propilen glikol

Saf su

Güçlü amonyak çözeltisi

Potasyum hidroksit

Siyah demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Dimetikon

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3.

Raf ömrü

24 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC-Alu blister.

7 ve 28 kapsül içeren blister ambalaj.

6.6.

Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah.

Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805

27/27

Kavacık – Beykoz / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/862

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.11.2015

Ruhsat yenileme tarihi: 30.05.2016

10.

KÜB’ün YENİLENME TARİHİ

20-11-2018

FDA warns about severe worsening of multiple sclerosis after stopping the medicine Gilenya (fingolimod)

FDA warns about severe worsening of multiple sclerosis after stopping the medicine Gilenya (fingolimod)

FDA warns about severe worsening of multiple sclerosis after stopping the medicine Gilenya (fingolimod)

FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-11-2018

Gilenya (fingolimod): Drug Safety Communication - Severe Worsening of Multiple Sclerosis After Stopping the Medicine

Gilenya (fingolimod): Drug Safety Communication - Severe Worsening of Multiple Sclerosis After Stopping the Medicine

FDA is warning that when the multiple sclerosis (MS) medicine Gilenya (fingolimod) is stopped, the disease can become much worse than before the medicine was started or while it was being taken. This MS worsening is rare but can result in permanent disability.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-9-2018

Pending EC decision:  Gilenya, fingolimod, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Gilenya, fingolimod, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

4-6-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Two Lots of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, in the Carpuject™ Syringe System due to the Potential Presence of Particulate Matter

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling lots 72680LL and 76510LL of Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL, Carpuject Single-use cartridge syringe system (NDC 0409-1782-69), to the hospital/institution level due to the potential presence of embedded and loose particulate matter on the syringe plunger.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-6-2018

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System   by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

Naloxone Hydrochloride Injection, USP, 0.4 mg/mL, 1 mL in 2.5 mL in the Carpuject™ Single-use Cartridge Syringe System by Hospira: Recall - Due to the Potential Presence of Particulate Matter

The patient has a low likelihood of experiencing adverse events ranging from local irritation, allergic reactions, phlebitis, end-organ granuloma, tissue ischemia, pulmonary emboli, pulmonary dysfunction, pulmonary infarction, and toxicity.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-11-2018

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Elanco GmbH)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)8038 of Wed, 28 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/42/T/54

Europe -DG Health and Food Safety

28-11-2018

GILENYA (Novartis Europharm Limited)

GILENYA (Novartis Europharm Limited)

GILENYA (Active substance: Fingolimod) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)7969 of Wed, 28 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2202/X/44

Europe -DG Health and Food Safety

26-11-2018

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Bioprojet Pharma)

Wakix (Active substance: Pitolisant hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7974 of Mon, 26 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-11-2018

EU/3/18/2082 (Takeda Pharma A/S)

EU/3/18/2082 (Takeda Pharma A/S)

EU/3/18/2082 (Active substance: 5-{(1R,2R)-2-[(cyclopropylmethyl)amino]cyclopropyl}-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide monohydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7791 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/040/18

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Zogenix GmbH)

EU/3/17/1836 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7576 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/233/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

13-11-2018

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Zogenix GmbH)

EU/3/13/1219 (Active substance: Fenfluramine hydrochloride) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7575 of Tue, 13 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/140/13/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

1-11-2018

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Active substance: dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7380 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

31-10-2018

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Daiichi Sankyo Europe GmbH)

Evista (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7342 of Wed, 31 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

26-9-2018

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Active substance: Dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6325 of Wed, 26 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-8-2018

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Correvio)

Brinavess (Active substance: vernakalant hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5523 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1215/T/31

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Segluromet (Active substance: ertugliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5103 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4314/T/2

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Ceplene (Noventia Pharma Srl)

Ceplene (Noventia Pharma Srl)

Ceplene (Active substance: Histamine dihydrochloride) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5116 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/796/R/36

Europe -DG Health and Food Safety

23-7-2018

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Eli Lilly Nederland B.V.)

Optruma (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4893 of Mon, 23 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-7-2018

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Elanco Europe Ltd)

Econor (Active substance: Valnemulin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4580 of Thu, 12 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Eli Lilly Nederland B.V.)

Ariclaim (Active substance: duloxetine hydrochloride) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)4515 of Wed, 11 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

5-7-2018

Scientific guideline:  Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

Scientific guideline: Draft pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml product-specific bioequivalence guidance, draft: consultation open

This document provides product-specific guidance on the demonstration of the bioequivalence of pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride concentrate for solution 2 mg/ml.

Europe - EMA - European Medicines Agency

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

29-6-2018

EU/3/18/2028 (BioCryst UK Ltd)

EU/3/18/2028 (BioCryst UK Ltd)

EU/3/18/2028 (Active substance: (R)-1-(3-(aminomethyl) phenyl)-N-(5-((3-cyanophenyl)(cyclopropylmethylamino)methyl)-2-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide dihydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)4173 of Fri, 29 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/003/18

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Kuvan (BioMarin International Limited)

Kuvan (BioMarin International Limited)

Kuvan (Active substance: sapropterin dihydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3859 of Thu, 14 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/888 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/888 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/888 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3802 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/152/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/887 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/887 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/887 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3801 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/020/11/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/11/886 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/886 (Gilead Sciences Ireland UC)

EU/3/11/886 (Active substance: N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide, dihydrochloride salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3799 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/019/11/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Spedding Research Solutions SAS)

EU/3/18/2017 (Active substance: Ambroxol hydrochloride) - Orphan designation - Commission Decision (2018)3384 of Tue, 29 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/236/17

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety