EXJADE

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • EXJADE 250 MG 28 ADET SUDA COZUNUR TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • EXJADE 250 MG 28 ADET SUDA COZUNUR TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • deferasiroks

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699504070026
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EXJADE 250 mg Suda Dağılabilen Tablet

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin Madde

Deferasiroks 250 mg

Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat 271.8 mg

Yardımcı maddeler için, 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Suda dağılabilen tablet

Bir yüzünde “J 250” diğer yüzünde “NVR” baskısı olan kirli beyaz renkli, yuvarlak, düz,

kenarları eğimli suda dağılabilen tabletlerdir.

3.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EXJADE 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir

yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

EXJADE ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (α-talasemi intermedia, β-

talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve

üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun ≥ 5

mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 μg/l olması) tedavisinde endikedir.

Karaciğer

demir

konsantrasyonu

<3mg/g

kuru

ağırlık

veya

serum

ferritin

<300

µg/l

olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

EXJADE

tedavisine,

yaklaşık

ünite

(yaklaşık

mL/kg)

eritrosit

süspansiyonu

transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izleme

bulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanması

önerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet

dozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki

demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demir

yükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler

göz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin EXJADE ile tedavisinde önerilen başlangıç

dozu 20 mg/kg’dır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki

demir yükününün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kg

EXJADE kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki

demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak

günde 10 mg/kg EXJADE kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda EXJADE başlangıç dozu,

deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,

günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta EXJADE tedavisine, başlangıç

dozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir)

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre EXJADE dozunun

gerekirse her 3–6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5–10 miligram/kilogramlık

basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik

hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.

30 mg/kg’lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli

2500

mikrogram/l’nin

üzerinde

olan

zaman

içerisinde

düşme

eğilimi

göstermeyen)

hastalarda, 40 mg/kg’a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan

EXJADE ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından

sonra

ortalama

yıl

izlenen

hasta).

mg/kg’a

varan

dozlarda

sadece

çok

hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg’a) tatmin edici bir

kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindeki

dozlarda tatmin edici bir kontrol elde edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve

mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg’dan daha yüksek

dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

30 mg/kg’dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum

ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 µg/l’nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimi

gösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serum

ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/L arasında) olan

hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 5 ila 10 mg/kg

adımlarla

azaltılması

düşünülmelidir.

Serum

ferritin

düzeyleri

sürekli

olarak

mikrogram/L’nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca

demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir

konsantrasyonu (LIC) ≥5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/l olması)

başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayin

yönteminin

uygulanabildiği

yerlerde

kullanılmalıdır.

değerlendirmesi

yapılmayan

hastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli

olunmalıdır.

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı

olmayan talasemi

sendromlarının tedavisinde

EXJADE için önerilen

başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın LIC değeri ≥7 mg

Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/l ise ve azalma eğilimi

göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila 10

mg/kg’lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg’den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkü

transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindeki

dozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LIC’nin

değerlendirilmediği

serum

ferritin

düzeyinin

≤2,000

mikrogram/l

olduğu

hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg’yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg’ye arttırıldığı hastalarda LIC’nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin

düzeyinin

≤2,000

mikrogram/l

olması

durumunda

dozun

mg/kg

veya

daha

altına

azaltılması önerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin

<300 mikrogram/l) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

EXJADE, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı

saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 – 200 ml) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir

süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,

bardakta

kalabilecek

herhangi

artık,

miktarda

veya

meyve

suyuyla

yeniden

süspansiyon

haline

getirilerek

içilmelidir.

Tabletler

çiğnenmemeli

veya

tüm

olarak

yutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme ve

yavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

EXJADE böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/

dakika’nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği

EXJADE hepatik bozukluğu olan gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada araştırılmıştır.

Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar için başlangıç dozu yaklaşık %

oranında

azaltılmalıdır

ve EXJADE

hastalarda

dikkatle

kullanılmalıdır.

EXJADE

şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Karaciğer

fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve

bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda EXJADE’in etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut

veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda

pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücut

ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu

sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz

gerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması

yapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg’ı

aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonu

önlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin

≤800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı

hastalarda

herhangi

ayarlaması

gerekli

değildir.

Klinik

çalışmalarda yaşlı

hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına

sahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar

açısından yakından izlenmelidir.

4.3

Kontrendikasyonlar

Kreatinin klerensi <60ml/dakika olan hastalarda,

Diğer

demir

şelatör

tedavileri

kombinasyonların

güvenliliği

saptanmamış

olduğundan, bu tip kombinasyonlarda,

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan

hastalarda, kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EXJADE renal yetmezlik dahil olmak üzere renal bozukluğa; hepatik yetmezlik

dahil olmak üzere hepatik bozukluğa ve gastrointestinal kanamaya neden olabilir.

Böbrek fonksiyonu:

EXJADE sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık

dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36’sında serum kreatinin düzeyinde

arka arkaya 2 ve daha fazla kez ≥ %33’ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın

üst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu

görülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz

ayarlaması ile birlikte <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum

kreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir.

EXJADE’in pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları

bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrası

olgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine

neden olmuştur.

Serum

kreatinin

düzeylerindeki

artışın

nedenleri

açıklığa

kavuşturulmamıştır.

nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan

ya da yüksek dozda EXJADE ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan

hastalar (erişkin bir hasta için <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu ya da <2 ünite/ay)

için özel dikkat gösterilmelidir. EXJADE suda dağılabilen tablet formülasyonu ile

yapılan klinik

çalışmalarda, 30 mg/kg’ın üzerine

doz yükseltme sonrasında renal

advers olaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg’ın üzerindeki EXJADE

dozları ile birlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması

önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veya

MDRD formülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazma

sistatin C düzeyleri, EXJADE ile tedaviye başlamadan önce, tedavi başlatıldıktan veya

modifiye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir.

Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunu baskılayan

tıbbi

ürünler

almakta olan

hastalar, komplikasyonlar açısından

daha

yüksek

risk

altında

olabilirler.

Diyare

kusma

gelişen

hastalarda

yeterli

hidrasyonun

sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

EXJADE ile tedavi sırasında meydana gelen

metabolik asidoza ilişkin pazarlama

sonrası raporlar alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal

tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun

bilinen

komplikasyon

olduğu

rahatsızlıklar

mevcuttur.

Asit-baz

dengesi

popülasyonlarda klinik açıdan endike olduğu şekilde izlenmelidir. Metabolik asidoz

gelişen hastalarda EXJADE tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Erişkin hastalarda, arka arkaya iki vizitte serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi

ölçümlerin

ortalamasından

>%33

oranında

artış

meydana

gelirse

tahmini

kreatinin klerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve bunlar

başka

nedenlere

bağlanamaz

ise,

kullandığı

günlük

mg/kg

düşürülebilir.

Pediyatrik hastalarda, arka arkaya iki vizitte tahmini kreatinin klerensi, normal aralığın

alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve/veya serum kreatinin düzeyleri, yaşa uygun

üst sınırının üzerine yükselirse, doz 10 mg/kg düşürülebilir.

Doz düşürüldükten sonra erişkin ve pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyinde,

tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış gözlenmeye devam

ediyorsa

ve/veya

hesaplanan

kreatinin

klerensi,

normal

aralığın

altına

düşerse,

tedaviye ara verilmelidir. Birey bazında klinik şartlara bağlı olarak tedaviye yeniden

başlanabilir.

Proteinüri testleri ayda bir yapılmalıdır. Gereklilik bazında renal tübüler fonksiyonun

ek göstergeleri (örn., diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum,

fosfat, magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri) de izlenebilir. Tübüler

göstergelerin

düzeylerinde anormallikler

olduğu takdirde

ve/veya klinik durumun

gerektirmesi halinde dozun azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülebilir.

Renal tubulopati temelde, EXJADE ile tedavi edilen beta-talasemili çocuklarda ve

ergenlerde görülmüştür.

Dozun

azaltılmasına

tedaviye

verilmesine

rağmen

serum

kreatinin

düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir

göstergesinde (örn., proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa hasta bir

böbrek hastalıkları uzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler

(böbrek biyopsisi) de düşünülebilir.

Karaciğer fonksiyonu:

EXJADE

tedavi

edilen

hastalarda

karaciğer

fonksiyonu

testi

sonuçlarında

yükselmeler

gözlenmiştir.

EXJADE

tedavi

edilen

hastalarda,

bazıları

ölümle

sonuçlanan pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Karaciğer

yetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozu dahil önemli morbiditesi

olan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte, katkı faktörü ya da kötüleştirici faktör

olarak EXJADE’in rolü dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay

süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum

transaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresif

yükselme olduğu takdirde, EXJADE tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindeki

anormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeylere

döndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardından

dozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir.

EXJADE, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir

(Child-Pugh Sınıfı C) (bkz. bölüm 5.2)

Aşırı

demir

yükünü

uzaklaştırma

kararı

beklenen

klinik

fayda

şelasyon

tedavisinin

risklerine göre bireysel bazda alınmalıdır (bkz., bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yüksek

advers

reaksiyon

(özellikle

diyare)

sıklığı

nedeniyle

yaşlı

hastalarda

dikkatli

olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak, EXJADE

tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takip etmek üzere

yakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona bağımlı olmayan talasemili yoğun aşırı demir

yükü olan çocukları EXJADE ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalarda uzun vadeli

maruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Güvenlilik Takibi İçin Öneriler

Test

Takip Sıklığı

Serum kreatinin

Tedaviden önce iki kez.

Tedavinin ilk ayında,

Doz veya formulasyon değişikliği

yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her

hafta, sonrasında ayda bir.

Kreatinin klerensi, ve/veya plazma

sistatin C

Tedaviden önce,

Tedavinin ilk ayında,

Doz veya formulasyon değişikliği

yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her

hafta, sonrasında ayda bir.

Proteinüri

Tedaviden önce,

Aylık

Renal tubular fonksiyonu ile ilgili diğer

testler (diyabetik olmayanlarda

glikozüri, ve serum potasyum, fosfat,

magnezyum veya ürat seviyesinin

düşmesi, fosfatüri aminoasidüri

Gerekli olduğunda.

Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin

fosfataz.

Tedaviden önce,

Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir,

Sonrasında ayda bir defa.

İşitme ve görme ile ilgili testler.

Tedaviden önce,

Sonrasında yılda bir defa.

Kilo, boy ve cinsel gelişim.

Tedaviden önce,

Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Hepatik:

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örn., yüksek risk miyelodisplastik sendromlar),

özellikle

komorbiditelerin

advers

olaylar

riskini

artırabileceği

durumlarda,

EXJADE’in

faydaları sınırlı olabilir ve riskler daha ağır basabilir. Bu nedenle bu hastalarda EXJADE

önerilmemektedir. Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı

hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

EXJADE

tedavisi

sırasında

çocuklar

adolesanlar

dahil

olmak

üzere

hastalarda

gastrointestinal

(GI)

kanama

üst

sistem

ülserleri

bildirilmiştir.

Sindirim

sistemi

perforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkında raporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemiş

hematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmak

üzere, ölümcül GI hemorajileri de bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (Bkz.

4.8. İstenmeyen etkiler). Hekimler ve hastalar EXJADE tedavisi sırasında GI ülserasyon ve

hemoraji belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydan

şüphelenildiği takdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır.

NSAIİ’ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu

bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde EXJADE kullanan hastalarda ve

trombosit sayımı <50 x 10

/L olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Deri rahatsızlıkları :

EXJADE

tedavisi

sırasında

deri

döküntüleri

görülebilir.

Döküntüler

çoğu

durumda

kendiliğinden kaybolur. Tedavinin durdurulmasını gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri

gelişen hastalarda tedaviye deri döküntüleri kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak

üzere tekrar başlanabilir ve

doz daha sonra yavaş

yavaş artırılabilir.

Şiddetli

vakalarda

tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi de kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik

semptomlarla

seyreden

ilaç

reaksiyonu

(DRESS)

dahil,

hayati

risk

taşıyabilecek

ölümcül

olabilecek

şiddetli

kutanöz

advers

reaksiyonlar

(SCAR’lar)

bildirilmiştir.

SCAR’dan

şüphe

edilmesi

durumunda

EXJADE

derhal

bırakılmalı

tekrar

başlatılmamalıdır.

Reçete

edilirken

hastalara

şiddetli

deri

reaksiyonlarının

belirtileri

semptomları hakkında bilgi verilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

EXJADE tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir.

EXJADE tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri

gelişen hastalarda EXJADE tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yok olması

nedeniyle,

ayarlaması

yapılmaksızın

devam

edilebilir.

Tedavinin

durdurulmasını

gerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntüleri

kaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonra

yavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral

steroid tedavisi de kullanılabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

EXJADE kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi

aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8

İstenmeyen etkiler). Eğer reaksiyonlar şiddetli ise EXJADE tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi

müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonu

yaşamış

olan

hastalarda

deferasiroksa

tekrar

başlanmamalıdır

(bkz.

bölüm

Kontrendikasyonlar).

Görme ve işitme:

EXJADE tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri)

bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EXJADE

tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin

yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu test

sonuçlarında

bozukluk

görülürse,

dozun

azaltılması

veya

tedavinin

durdurulması

düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

EXJADE

tedavi

edilen

hastalarda

pazarlama

sonrası

lökopeni,

trombositopeni

veya

pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Bu

hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik

iliği

yetmezliği ile ilişkili hematolojik

bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bununla birlikte,

katkıda bulunan ya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen

hastalarda EXJADE tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her

ay ölçülmesi önerilir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu düzeyler sürekli olarak

<500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300

mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara

verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin,

serum

ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test

sonuçları

kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Klinik çalışmalarda 5

yaşa

kadar takip

edilen

çocuklarda,

EXJADE

kullanımı

büyüme

gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücut ağırlığı, genel

bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyonu, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir

yüklenmesi olan hastaların EXJADE ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyon

izlenmelidir.

Laktoz içeriği:

Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 1.1 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz

intoleransı, Lapp laktaz

yetmezliği ya da

glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi

olan

hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

EXJADE’in diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır.

Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir.

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle

birlikte

alınması,

deferasiroks

biyoyararlanım

oranını

değişebilen

derecelerde

artırmıştır. Bu nedenle EXJADE, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen her

gün aynı saatte alınmalıdır (bkz bölüm 4.2, Pozoloji ve uygulama şekli).

EXJADE’in sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Enterohepatik

geri

döngünün

derecesini

saptama

amaçlı

mekanistik

çalışmada

kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır.

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan

bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlü

UDP-glukuronoziltransferaz

(UGT) indükleyicisi rifampisinin

(600

mg/gün

tekrarlı

doz)

eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44’lük bir azalmaya (%90 GA: %37 -

%51) yol açmıştır . Bu nedenle, EXJADE’in güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması

(örn., rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), EXJADE etkililiğinde bir azalmaya yol

açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir

ve gerektiği takdirde EXJADE dozunda ayarlama yapılmalıdır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu

ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17

(90% GA: 8%

- 26%) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir.

Bu nedenle,

etkililikteki

olası

düşüşe

neden

olabileceğinden,

deferasiroks

CYP3A4

aracılığıyla

metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol

hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun

(günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0.5

mg’lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve Cmax

değerlerini sırasıyla yaklaşık 2.3 kat (%90 GA [2.03 2.63]) ve 1.6 kat (%90 EAA 81.42 1.84])

artırmıştır. Repaglinid için 0.5 mg’dan yüksek dozajlar ile

etkileşim belirlenmediğinden

deferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekli

olursa,

dikkatli

klinik

takip

glukozu

takibi

yürütülmelidir

(bkz.,

bölüm

4.4).

Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardı

edilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı EXJADE (30 mg/kg/gün tekrarlı

doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAA değerinde

%84’lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz C

maks

değeri

etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin C

maks

değerinde bir artış

beklenmektedir. EXJADE ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu

takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. EXJADE ve diğer CYP1A2 substratları

arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize

olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı

öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

EXJADE

ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik

çalışma

yapılmamıştır.

Deferasiroksun

alüminyum

affinitesi

demir

affinitesinden

daha

düşük

olmasına rağmen EXJADE alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NSAIİ’lar, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu

bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon

halinde EXJADE kullanan hastalarda

gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

ve diğer etkileşim şekilleri).

EXJADE’in antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini

yükseltebilir.

Deferasiroks,

maddeler

kombine

edildiğinde

yakın

klinik

izlem

gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

EXJADE, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile

etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Gebelik dönemi

Önlem olarak EXJADE gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır.

Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.

kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını

göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksun

insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

EXJADE kullanan annelerin, bebeklerini

emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri

mevcut değildir (Bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EXJADE’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki

etkileriyle ilgili

herhangi bir

çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalar araç

veya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

4.8

İstenmeyen etkiler

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda,

hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı şeklinde

olan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7’sinde görülen deri döküntüsü, uzun

süreli EXJADE tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen advers

reaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır.

Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunların

neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36’sında serum kreatininde doza bağımlı

değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte

değerlerin

çoğu normal aralıkta kalmıştır.

Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de

erişkin

hastalarda

ortalama

kreatinin

klirensinde

azalmalar

görülmüştür;

fakat

tedavinin

sonraki yıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğer

transaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilik

izlemi programları

önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve

görsel (lens opasiteleri)

bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

EXJADE kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve

eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanöz

advers reaksiyonlar (SCAR’lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Klinik çalışmalarda, EXJADE tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1’de listelenen advers ilaç

reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

≥.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni, trombositopeni, aneminin kötüleşmesi, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati

Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Laringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal

ülser, gastrit

Seyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon, akut pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazis

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu, hipersensitif vaskülit, ürtiker, alopesi, eritema

multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi

Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri

Bilinmiyor: Akut renal bozukluk, tübülointerstisyel nefrit, nefrolitiyazis, renal tübüler nekroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2’sinde rapor edilmiştir. Karaciğer

transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2’sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.

Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (%

0.3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozlu

hastalarda EXJADE ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer

yetmezliği bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda

renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi

bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili altta

yatan durumların dokümante edilmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer

demir

şelasyon

tedavilerinde

olduğu gibi, EXJADE

ile tedavi

edilen

hastalarda

yüksek

frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile

tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik beta

talasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda

%13.2 (%95 GA: %14.4 ila %12.1; n=935) ve pediatrik hastalarda %9.9’luk (%95 GA:

%11.1 ila %8.6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar

takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde başka azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalarda 1

yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%9.1), döküntü

(%9.1) ve bulantı (%7.3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur. Anormal

serum

kreatinin

kreatinin

klirens

değerleri

hastaların

sırasıyla

%5.5

%1.8’sinde

bildirilmiştir. Karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katından ve normalin üst sınırının 5

katından daha fazla yükselmeler hastaların %1.8’sinde bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi

ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz., bölüm 4.4).

yaş

arasındaki

pediyatrik

hastalarda

yetişkinlerden

daha

fazla

diyare

bildirilmiştir.

EXJADE

tedavi

edilen

beta

talasemili

çocuklarda

ve adolesanlarda renal tübülopati

bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromu

kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz (birkaç hafta süresince reçete edilen dozun 2-3 misli) vakaları bildirilmiştir. Bir

vakada,

aşımı

dozun

kesilmesini

takiben

uzun

vadeli

sonuçlar

olmaksızın

iyileşen

subklinik hepatite yol açmıştır. Aşırı demir yüklü talasemi hastalarında 80 mg/kg’lık tek

dozlar iyi tolere edilmiş ve yalnızca hafif bulantıya ve ishale neden olmuştur.

Bulantı, kusma, baş ağrısı ve ishal, doz aşımının akut belirtileri olabilir. Doz aşımında tedavi

olarak hasta kusturulabilir veya hastanın midesi yıkanabilir ve semptomatik tedavi uygulanır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü,

ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1

oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan

deferasiroks,

vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır

affinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabit

kalmasına neden olmaz

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma

çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg EXJADE; kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0.119,

0.329 ve 0.445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş≥16)

ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52’si 2

ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da

edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi

ve ender görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda

günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;

vücuttaki

total

demiri

işaret

eden

göstergelerde

azalma

sağlamış;

karaciğerdeki

demir

konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0.4 ve -8.9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuru

ağırlığı)

azaltmış

serum

ferritin

düzeylerinin

ortalama

olarak

sırasıyla

-926

mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda

giren demir oranlarının sırasıyla 1.02 ve 1.67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve

vücuttan

demir

uzaklaştırılmasının

sağlandığını

göstermiştir.

Deferasiroks

daha

başka

anemileri olan, demir yükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar sağlamıştır. Günde

10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak

transfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir

dengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki

demir konsantrasyonu

değişikliklerini

yansıtmış

serum

ferritin

düzeylerinin,

tedaviye

alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. Kalbinde demir birikimi (MRI

<20

olan

hastalarda

EXJADE

tedavisinin,

yıllık

gözlem

döneminde

değerlerindeki

progresif

iyileşmelerle

kanıtlandığı

gibi

kalpteki

demiri

uzaklaştırdığı

gösterilmiştir. Kalbinde demir birikimi olmayan hastalarda EXJADE’in, devam eden anlamlı

transfüzyon maruziyetine rağmen 1 yıllık gözlem döneminde kalpte klinik açıdan anlamlı

demir birikimini önlediği (T2*’nin >20 ms’de tutulması) gösterilmiştir.

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada

yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde

deferasiroks

suda

dağılabilen

tabletlerin

deferoksamin

eşit

etkinliğe

sahip

olduğunu

göstermemiştir. Bu çalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu

≥7

Fe/g

olan ve

deferasiroks

suda

dağılabilen tablet

mg/kg)

deferoksamin (35 ila ≥50 mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkinlik kriterleri

elde edilmiştir. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda

dağılabilen tabletin (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen

hastalarda,

şelatöre

ilişkin

uygulamasındaki

dengesizlikten

dolayı

eşit

etkinlik

gösterilmemiştir.

dengesizlik

deferoksamin

kullanan

hastaların,

protokolde

belirtilen

dozdan

daha

yüksek

olması

koşuluyla

çalışma

öncesi

dozlarına

devam

etmelerine

izin

verilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve

bunlardan 28’i deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında

kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar EXJADE dozu) deferoksamin kadar

etkin olabilmektedir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu ≥7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak

hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg’a kadar deferasiroks suda dağılabilen

tablet

ile karaciğer

demir konsantrasyonu

ve serum ferritinde,

beta-talasemili hastalarda

gözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda

deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü

çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlük

başlangıç

dozu,

kolda

hasta)

denk

plasebonun

hasta)

etkililiği

karşılaştırılmıştır.

Çalışmaya

yetişkin

21 pediatrik

hasta

kaydedilmiştir. Birincil

etkililik

parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra

başlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç

ve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç

dozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara

yol açmıştır. Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet

ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3.80 mg Fe/g ka azalmış ve

plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0.38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0.001). Ortalamada, serum

ferritini deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10

mg/kg/gün) 222.0 µg/l azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 µg/l artırmıştır

(p<0.001).

Deferasiroks suda dağılabilen tablet ile plaseboyu karşılaştırmak üzere, transfüzyona bağlı

olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda randomize, çift kör,

plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaya ≥10 yaşındaki hastalar alınmış ve 5

mg/kg/gün deferasiroks EXJADE veya 10 mg/kg/gün deferasiroks EXJADE veya eşdeğer

plasebo almak üzere 2:1:2:1 oranında randomizasyon yapılmıştır.

Hastaların transfüzyondan bağımsız oldukları, çalışma başlangıcından önceki 6 ay boyunca

transfüzyonlarına

izin

verilmemesiyle

çalışma

sırasında

düzenli

transfüzyon

programına

katılımın

planlanması

durumunda

hastaların

çalışmadan

çıkarılmalarıyla

doğrulanmıştır. Taramada serum ferritinin >300 mikrogram/L (birbirinden en az 14 gün

arayla iki ardışık değer) olmasıyla ve taramada R2 MRI ile ölçülen LIC’nin ≥5 mg Fe/g ka

olmasıyla

demir

aşırı

yüklenmesi

tanısı

konulmuştur.

HbS-varyantları

olan

veya

klinik

durumu flebotomiye olanak veren hastalar dışında, transfüzyona bağımlı olmayan talasemi

sendromları bulunan tüm hastalara çalışmaya katılım izni verilmiştir.

Toplam 166 hasta randomize edilmiştir. Demografik özellikler iyi dengelenmiştir. Esas altta

yatan hastalık; 95 hastada (%57.2) beta-talasemi intermedia ve 49 hastada (%29.5) HbE beta-

talasemi

olmuştur.

Başlangıçtan

52. haftaya

kadar

karaciğer

demir

konsantrasyonundaki

değişim şeklindeki birincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı şekilde

her iki deferasiroks suda dağılabilen tablet tedavi grubu yararına olmuştur (Tablo 5). Ayrıca,

10 mg/kg/gün dozu yararına deferasiroks suda dağılabilen tablet için istatistiksel anlamlı bir

doz etkisi gözlenmiştir.

Tablo 5

Birincil etkinlik analizi – Başlangıç ile 52. Hafta arasında karaciğer demir

konsantrasyonundaki (mg Fe/g ka) mutlak değişimin eş değişken analizi (Tam

Analiz Grubu)

Deferasiroks

5 mg/kg/gün

(N=55)

Deferasiroks

10 mg/kg/gün

(N=55)

Plasebo

(N=56)

Başlangıca göre değişim

Değerlendirmeye uygun hastaların sayısı

En düşük kareler ortalaması

-1.95

-3.80

0.38

Standart hata

0.500

0.484

0.486

%95 güven aralığı

-2.94, -0.96

-4.76, -2.85

-0.59, 1.34

Deferasiroks-Plasebo farkı

En düşük kareler ortalaması

-2.33

-4.18

Standart hata

0.700

0.687

%95 güven aralığı (1)

-3.89, -0.76

-5.71, -2.64

p-değeri (2)

0.001

<0.001

10 mg/kg Deferasiroks- 5 mg/kg

Deferasiroksfarkı

En düşük kareler ortalaması

-1.85

Standart hata

0.695

%95 güven aralığı

-3.22, -0.48

p-değeri (3)

0.009

Değerler, tedavinin faktör olarak ve başlangıçtaki LIC’nin eş değişken olarak kullanıldığı, başlangıç ile 52.

Hafta arasında LIC’deki değişime ilişkin bir ANCOVA modelinden hesaplanmıştır.

(1) Dunnett ayarlaması kullanılarak iki yönlü simültane güven aralıkları

(2) LIC’deki ortalama azalmanın, plaseboya göre deferasiroks uygulanırken daha fazla olmadığı hipotezini

test eden Dunnett ayarlaması olan tek yönlü p-değeri. Kritik alfa düzeyi: 0.025

(3) LIC’deki değişimin, iki deferasiroks grubunda aynı olduğu hipotezini test eden iki yönlü p-değeri. Kritik

alfa düzeyi: 0.05

52. Haftada LIC değeri mevcut değilse, başlangıç sonrası elde edilen son LIC ileri taşınmıştır.

Bu analize yalnızca hem başlangıç LIC değeri, hem de başlangıç sonrasında en az bir LIC değeri olan

hastalar dahil edilmiştir.

Birincil

etkinlik

sonucu,

doz-yanıt

etkisi

olduğunu

gösteren

analizlerle

desteklenmiştir; bu etki, 5 mg/kg/gün deferasiroks grubuna kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroks

grubunda

≥3

Fe/g

LIC azalması

olan

hastaların

daha yüksek

oranda

olmasıyla

gösterilmiştir (sırasıyla %32.7’ye karşı %56.4). Buna ek olarak, 5 mg/kg/gün deferasiroks

grubuna (%25.5) kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroks grubunda (%49.15) yaklaşık iki kat daha

fazla hastada başlangıç ile 52. hafta arasında LIC’nin ≥%30 azaldığı bildirilmiştir.

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Deferasiroks,

demir

şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila

hafif sarımsı

renkte tozdur.

Molekül ağırlığı 373.4’tür.

Emilim:

Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için

geçen

süre

ortanca

değeri

maks

1.5-4

saat

arasındadır.

EXJADE

tabletlerindeki

deferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozdakinin %70’i kadardır.

Total maruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin %50’sinden fazlası

yağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standart bir

kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık %50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olan

yemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının (EAA) orta derecede

(yaklaşık %13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek

oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14

litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı

glukuronidasyondur.

metabolizma

sonucu

meydana

gelen

glukuronidatların

barsakta

dekonjugasyonu

tekrar

emilimi

(enterohepatik

dolaşım)

olasıdır.

Deferasiroksun

metabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından

gerçekleştirilir.

Deferasiroksun

insanlarda

CYP450

aracılığıyla

gerçekleşen

(oksidatif)

metabolizması,

minör

düzeyde

(dozun

yaklaşık

%8’i)

gözükmektedir.

Hidroksiüre,

deferasiroks

metabolizmasını

in

vitro

inhibe

etmez.

Deferasiroks

enterohepatik

döngüye

uğrar.

Sağlıklı

gönüllülerle

yapılan

çalışmada,

deferasiroks

dozundan

sonra,

kolestiramin uygulanması deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84’ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır.

Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü, azdır (dozun

%8’i) . Eliminasyon yarılanma-ömrü (t

) ortalama 8–16 saat arasında değişmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun C

maks

and EAA

0-24saat

değerleri dozla yaklaşık olarak

lineer bağlantılı şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1.3-2.3’tür .

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - ≤ 17 yaş)

ve çocukların

(2 - <12 yaş) tek ve

çoklu dozlardan sonra

deferasiroksa

maruziyetinin

erişkinlerdekinden

düşük

olduğu

bulunmuştur.

Altı

yaşından

küçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu

her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir

sonuca yol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla %17.5 oranında daha azdır.

Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun,

klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan 6 gönüllüde deferasiroksun ortalama AUC

değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değere kıyasla % 16 oranında

artmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan 6 gönüllüde deferasiroksun

AUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değer kıyasla % 76

oranında

artmıştır.

Hafif

veya

orta

şiddette

hepatik

bozukluğu

olan

gönüllülerde

deferasiroksun ortalama C

maks

değeri normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerde bulunan

değere kıyasla % 22 oranında artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan

hastalarda maruziyet 2.8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks

farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki

veya karsinojenik

potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel

çalışmaların sonuçları temel

alındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir. Başlıca

toksik

bulgular;

böbrek

toksisitesi

lens

opasitesidir

(katarakt).

Yenidoğan

genç

hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Demir toksisitesinin öncelikle; daha önce

demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya

pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş

sıçanlarda

karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip

etkiler

daha önce

demir yüklenmiş

sıçanlarda

gözlenmemiştir. Deferasiroks

2 yıllık

çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında

karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli

sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks

teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda

şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların

sıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya

üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır)

Krospovidon

Mikrokristal sellüloz

Povidon (K30)

Sodyum lauril sülfat

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

6.2

Geçimsizlikler

Ürünün karbonatlı içeceklerde ve sütte eritilmesi, sırasıyla köpüklenmeye neden olacağından

veya yavaş eriyeceğinden, önerilmemektedir.

6.3

Raf ömrü

Raf ömrü 36 aydır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC, alüminyum blisterler

28 suda dağılabilen tablet .

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7

RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8

RUHSAT NUMARASI

122-08

9

İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 05.03.2007

Ruhsat yenileme tarihi : 01.12.2015

10

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

25-7-2018

Exjade (Novartis Europharm Limited)

Exjade (Novartis Europharm Limited)

Exjade (Active substance: deferasirox) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)4986 of Wed, 25 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/939/201710

Europe -DG Health and Food Safety