ERIVEDGE

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ERIVEDGE 150 MG SERT KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ERIVEDGE 150 MG SERT KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • vismodegib

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699505152066
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 08-09-2015
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

ilaç

izlemeye

tabidir.

üçgen

yeni

güvenlilik

bilgisinin

hızlı

olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları

TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl

raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERIVEDGE 150 mg sert kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir ERIVEDGE sert kapsül için;

Etkin madde:

Vismodegib

150 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat

71.5 mg

Sodyum lauril sülfat 7.0 mg

Sodyum nişasta glikolat (Tip A) 17.5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Siyah mürekkeple “150 mg” baskılı pembe renkli opak gövde ve siyah mürekkeple

“VISMO”

baskılı

renkli

opak

kapak.

Kapsül

boyu

no:1’dir

(19.0

boyutlarında).

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.

Terapötik endikasyonlar

ERIVEDGE’in,

cerrahi, radyoterapi ve diğer lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve tekrar

bu tedavilerin uygulanamadığı progresif, semptomatik lokal ileri cildin bazal

hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı,

veya başlangıçta bu tedavilerin uygun olmadığı progresif, semptomatik lokal ileri

cildin

bazal

hücreli

kanserlerinde

monoterapi

olarak

progresyona

kadar

kullanımı,

veya metastatik cildin bazal hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona

kadar kullanımı endikedir.

Progresyon

sonrası

monoterapi

veya

başka

tedavilerle

kombinasyon

şeklinde

kullanılamaz.

4.2.

Pozoloji ve uygulama şekli

ERIVEDGE,

Terapötik

Endikasyonlar

bölümünde

belirtilen

hastalık

alanında

uzmanlaşmış bir hekim tarafından reçete edilmeli ve bu hekimin gözetimi altında

kullanılmalıdır.

Pozoloji:

Önerilen doz günde bir kez alınan 150 mg kapsüldür.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik

çalışmalarda,

ERIVEDGE

tedavisine,

hastalık

progresyonuna

veya

kabul

edilemez toksisite görülene kadar devam edilmiştir. Hastanın toleransına göre 4 haftalık

tedavi kesintilerine izin verilmiştir.

Her hastaya göre optimum tedavi süresi değiştiğinden tedaviye devam etmenin faydaları

düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

ERIVEDGE oral kullanım içindir. Kapsüller günde bir kez, aç veya tok karnına suyla

bütün halde yutularak alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Hastalara veya Sağlık Mesleği

Mensuplarına

istenmeyen

maruziyeti

engellemek

için

hiçbir

durumda

kapsüller

açılmamalıdır.

ERIVEDGE dozunu almayı unutan veya atlayan hastalar, unutulan dozu dengelemek

için çift doz almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin vismodegibin eliminasyonunu etkilemesi

beklenmediğinden doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda

çok sınırlı veri bulunmaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, istenmeyen

etkiler açısından dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği için Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu

(NCI-ODWG)

kriterleri

temelinde

tanımlanan

hafif,

orta

veya

şiddetli

karaciğer

yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir:

Hafif: Total bilirubin (TB) ≤üst normal limit (ULN), aspartat aminotransferaz

(AST)>ULN veya ULN<TB≤1.5xULN, AST herhangi bir değer

Orta: 1.5 x ULN < TB < 3 x ULN, AST herhangi bir değer

Şiddetli: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, AST herhangi bir değer

(bkz. bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

ERIVEDGE’in

yaşından

küçük

çocuklarda

adolesanlardaki

güvenliliği

etkililiği üzerinde çalışılmamıştır.

ERIVEDGE, 18

yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenlilik sebebiyle

kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

İleri evre bazal hücreli karsinomu olan ve ERIVEDGE ile yapılan 4 klinik çalışmaya

katılan toplam 138 hastanın yaklaşık % 40’ı 65 yaş ve üzerindedir ve bu hastalarla daha

genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından genel bir fark görülmemiştir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi

birine aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Gebe ve emziren kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programına (bkz. bölüm 4.4. ve 4.6) uymayan

çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir.

Sarı kantaron (St. John’s wort veya

Hypericum perforatum

) isimli bitkisel ürünle

birlikte kullanılması kontrendikedir.

4.4.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları

ERIVEDGE

gebe

kadınlara

uygulandığında

embriyo-fetal

ölüme

veya

ciddi

doğum

kusurlarına

neden

olabilir

(bkz.

bölüm

4.6).

Vismodegib

gibi

Hedgehog

yolu

inhibitörlerinin

(bkz.

bölüm

5.1)

çeşitli

hayvan

türlerinde

embriyotoksik

ve/veya

teratojenik olduğu ve gelişmekte olan embriyoda veya fetüste kraniyofasyal anomaliler,

orta hat kusurları ve uzuv bozuklukları gibi ciddi şekil bozukluklarına neden olabileceği

kanıtlanmıştır (bkz. bölüm 5.3). ERIVEDGE gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için kriterler:

ERIVEDGE

Gebelik

Önleme

Programı’nda

çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar şöyle tanımlanmaktadır:

Cinsel olgunluğa sahip bir kadın

Geçmiş 12 ardışık ay içerisinde herhangi bir zamanda menstrüel periyot

yaşamıştır,

Histerektomi veya bilateral ooferektomi geçirmemiştir veya tıbbi olarak

doğrulanmış kalıcı prematüre over yetmezliği bulunmamaktadır,

XY genotipine sahip değildir, Turner sendromu veya uterin agenezisi yoktur.

ERIVEDGE ile tedavi de dahil, kanser tedavisi sonrasında amenoreiktir.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için

ERIVEDGE

Gebelik

Önleme

Programı’na

katılmayan

çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlarda

kontrendikedir.

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadın

aşağıdaki konularda uyarılmalıdır:

ERIVEDGE doğmamış bir çocuk için teratojenik risk taşımaktadır.

Eğer gebeyse veya gebe kalmayı planlıyorsa ERIVEDGE kullanmamalıdır.

ERIVEDGE tedavisi başlamadan önceki 7 gün içinde, bir Sağlık Mesleği Mensubu

tarafından yapılan gebelik testi sonucu negatif olmalıdır.

ERIVEDGE tedavisi boyunca, amenoreik olsa bile, ayda bir kez gebelik testi

yaptırmalı ve testin sonucu negatif olmalıdır.

ERIVEDGE kullanırken ve son dozun tamamlanmasını takiben 24 ay süreyle gebe

kalmamalıdır.

–Etkili kontrasepsiyon yöntemlerine uyabilmelidir.

ERIVEDGE

kullanırken,

cinsel

ilişkiye

girmeyeceğini

taahhüt

etmediği

sürece

(mutlak perhiz) iki farklı kabul edilebilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz.

aşağıdaki kontrasepsiyon bölümü ve bölüm 4.6).

ERIVEDGE

tedavisi

boyunca

veya

dozun

tamamlanmasını

takiben

süreyle aşağıdaki durumlardan biriyle karşılaştığı takdirde doktoruna başvurmalıdır:

Eğer gebe kalırsa veya herhangi bir nedenden dolayı gebe olabileceğini

düşünüyorsa

Beklenen menstrüel periyodunu atlarsa

Cinsel

ilişkiye

girmeyeceğini

taahhüt

etmediği

sürece

(mutlak

perhiz)

kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayı bırakırsa

Tedavi sırasında kontrasepsiyon yöntemini değiştirmek zorunda kalırsa

ERIVEDGE

tedavisi

boyunca

veya

dozun

tamamlanmasını

takiben

süreyle emzirmemelidir.

Erkekler için

Vismodegib

sperme

geçmektedir.

Gebelik

sırasında

muhtemel

fetüs

maruziyetini

önlemek için erkek hastalar aşağıdaki konularda uyarılmalıdır:

Gebe bir kadınla korunmasız cinsel ilişkiye girerse, doğmamış çocuk için teratojenik

risk yaratmaktadır.

Her zaman tavsiye edilen kontrasepsiyon yöntemini kullanmalıdır (bkz. aşağıdaki

kontrasepsiyon bölümü ve bölüm 4.6).

ERIVEDGE tedavisi süresince ve son dozu takip eden 2 ay içinde, kadın partneri

gebe kalırsa doktoruna bu konuyu bildirmelidir.

Sağlık Mesleği Mensupları için

Sağlık Mesleği Mensupları, hastalarının ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı’nın

tüm koşullarını anlamasını sağlayacak şekilde hastalarını eğitmelidirler.

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlar

tedavi

süresince

dozun

tamamlanmasını takip eden 24 ay süreyle, biri yüksek ölçüde etkili bir yöntem, ikincisi

bariyer

yöntemi

olmak

üzere

farklı

kabul

edilir

kontrasepsiyon

yöntemi

kullanmalıdır.

Erkekler

Erkek

hastalar

vazektomi

sonrasında

dahi,

tedavi

boyunca

dozun

tamamlanmasını

takiben

süreyle

kadınlarla

cinsel

ilişki

sırasında

zaman

(mümkünse spermisitli) prezervatif kullanmalıdır (bkz bölüm 4.6).

Gebelik Testi

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, tedavi başlamadan önceki 7 gün içinde ve

tedavi süresince ayda bir kez Sağlık Mesleği Mensubu tarafından medikal olarak

gözlemlenen gebelik testi yapılmalıdır. Gebelik testlerinin minimum hassaslık değeri 25

mIU/mL olmalıdır. ERIVEDGE tedavisi sırasında amenore yaşayan hastalar, tedavi

devam ettiği sürece ayda bir kez gebelik testi yaptırmaya devam etmelidir.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar için Reçeteleme ve İlaç Verme Kısıtlamaları

ERIVEDGE’in

başlangıç

reçetesi

uygulanması,

negatif

gebelik

sonucunun

alındığı testten sonra en fazla 7 gün içinde olmalıdır (gebelik testinin günü = gün 1).

ERIVEDGE

reçeteleri,

günle

sınırlı

olmalı

tedavinin

devamı

yeniden

reçetelemeyi gerektirmelidir.

Eğitim Materyali

Sağlık Mesleği Mensuplarına ve hastalara, embriyo ve fetüste ERIVEDGE maruziyetini

önlemek için yardımcı olmak amacıyla, ERIVEDGE kullanımı ile ilgili potansiyel

riskleri anlatan eğitim materyali (ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı) ruhsat sahibi

tarafından sağlanacaktır.

Postnatal Gelişim Üzerindeki Etkiler

ERIVEDGE’e maruz kalan hastalarda prematür epifiz kapanması rapor edilmiştir. Uzun

eliminasyon yarı ömrüne bağlı olarak, kapanma ilacın kesilmesinden sonra meydana

gelebilir

veya

gelişebilir.

Hayvanlarda,

vismodegibin

diş

gelişimi

üzerinde

geri

döndürülemez

ciddi

değişikliklere

(odontoblastların

dejenerasyonu/nekrozu,

diş

pulpasında sıvı dolu kist oluşumu, diş kanalında osifikasyon ve hemoraj) ve epifiz

büyüme plağının erken kapanmasına yol açtığı gözlenmiştir. Bu bulgular infantlar ve

çocuklar için boyun kısa kalması ve diş bozuklukları riski olduğunu göstermektedir (bkz.

bölüm 4.6 ve 5.3).

Kan Bağışı

Hastalar ERIVEDGE alırken ve ERIVEDGE’in son dozunu takip eden 24 ay süreyle

kan veya kan ürünleri bağışlamamalıdır.

Sperm Bağışı

Erkek hastalar ERIVEDGE alırken ve ERIVEDGE’in son dozunu takip eden 2 ay

süreyle sperm bağışlamamalıdır.

Etkileşimler

Vismodegib

için

plazma

konsantrasyonlarında

etkililikte

düşüş

riski

ortadan

kaldırılamadığı için güçlü CYP indükleyicileriyle (örn.; rifampisin, karbamazepin veya

fenitoin) eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (SHK)

İleri evre bazal hücreli karsinom (BHK) hastalarında kutanöz skuamöz hücreli karsinom

(SHK) gelişme riski artar. ERIVEDGE ile tedavi gören ileri evre BHK hastalarında

SHK vakaları raporlanmıştır. SHK’nin ERIVEDGE tedavisiyle ilişkili olup olmadığı

saptanmamıştır. Dolayısıyla, ERIVEDGE alan tüm hastalar rutin olarak izlenmeli ve

standart SHK tedavisi ile tedavi edilmelidir.

İlave Tedbirler

Hastalar, bu ilacı hiçbir durumda başka bir kişiye vermemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Tedavi

sonunda

kullanılmayan

kapsüller

derhal

ulusal

yönergelere

uygun

şekilde

atılmalıdır

(örneğin

uygun

olan

durumlarda

kapsüller

hekime

veya

eczacıya

geri

götürülebilir).

Yardımcı Maddeler

ERIVEDGE laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz

yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı

kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani

esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir arada kullanılan diğer ilaçların vismodegib üzerindeki etkileri

Vismodegib

arttırıcı

ajanlar

arasında

klinik

anlamlı

farmakokinetik

(PK)

etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, her vismodegib

uygulamasından 2 saat önce verilen 20 mg rabeprazol (bir proton pompa inhibitörü) ile

günlük

eşzamanlı

tedaviden

sonra

vismodegib

bağlı

olmayan

ilaç

konsantrasyonlarında %33 azalma olduğunu göstermiştir. Bu etkileşimin klinik anlamlı

olması beklenmemektedir.

Vismodegib

CYP450

inhibitörleri

arasında

klinik

anlamlı

farmakokinetik

etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, günlük 400 mg

flukonazol (orta düzeyde CYP2C9 inhibitörü) ile eşzamanlı tedaviden sonra 7. günde

vismodegib bağlı olmayan ilaç konsantrasyonlarında %57 artış olduğunu göstermiştir

ancak

etkileşimin

klinik

anlamlı

olması

beklenmemektedir.

Günlük

itrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü), sağlıklı gönüllülerde 7 günlük eşzamanlı tedavi

ardından vismodegib EAA

0-24saat

değerini etkilememiştir.

Vismodegib ve P-gp inhibitörleri arasında klinik anlamlı farmakokinetik etkileşimler

olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulgularına göre, sağlıklı gönüllülerde

vismodegib ve itrakonazol (güçlü P-glikoprotein inhibitörü) arasında klinik anlamlı

farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Vismodegib, CYP indükleyicilerle (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron

olarak anılan St. John’s wort veya

Hypericum perforatum

isimli bitkisel ilaç) birlikte

kullanıldığında, vismodegib maruziyeti azalabilir. (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Vismodegibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Kontraseptif Steroidler

Kanser hastalarında yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasının sonuçları, etinil estradiol

noretindron

için

sistemik

maruziyetin

vismodegible

birlikte

kullanıldıklarında

değişmediğini göstermiştir. Ancak, etkileşim çalışması yalnızca 7 gün süreli olmuştur

ve daha uzun tedavide vismodegibin kontraseptif steroidleri metabolize eden bir enzim

indükleyicisi olduğu göz ardı edilemez. İndüksiyon kontraseptif steroidlerin sistemik

maruziyetinin düşmesine, dolayısıyla kontraseptif etkililiğinin düşmesine yol açabilir.

Spesifik Enzimler ve Taşıyıcılar Üzerine Etkiler

İn vitro

çalışmalar, vismodegibin meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörü

olarak rol alma potansiyeli olduğunu ortaya koymaktadır.

İn vivo

etkileşim verileri

mevcut değildir. Vismodegibin, rosuvastatin, topotekan ve sülfasalazin gibi bu proteinle

taşınan ilaçların maruziyetini arttırma olasılığı göz ardı edilemez. Eşlik eden kullanım

dikkatle uygulanmalıdır ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Vismodegib

CYP450

substratları

arasında

klinik

anlamlı

farmakokinetik

etkileşimleri olması beklenmemektedir.

İn vitro

, CYP2C8 vismodegib inhibisyonu için

en hassas CYP izoformudur. Ancak, kanser hastalarında yapılan ilaç-ilaç etkileşim

çalışması

sonuçları

rosiglitazonun

(bir

CYP2C8

substratı)

sistemik

maruziyetinin

vismodegible

birlikte

kullanıldığında

değişmediğini

göstermiştir.

Dolayısıyla,

vismodegib tarafından CYP enzimleri

in vivo

inhibisyonu göz ardı edilebilir.

İn vitro

, vismodegib OATP1B1’in bir inhibitörüdür. Vismodegibin, bosentan, ezetimib,

glibenklamid,

repaglinid,

valsartan

statinler

gibi

OATP1B1

substratlarının

maruziyetini arttırdığı göz ardı edilemez. Özellikle vismodegible statinlerin birlikte

kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri bulunmadığından kullanımı önerilmez.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar

Vismodegibin yol açabileceği embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları riski

nedeniyle, ERIVEDGE kullanan kadınlar gebe olmamalı veya tedavi boyunca ve tedavi

bitiminden 24 ay sonrasına kadar gebe kalmamalıdır (bkz bölüm 4.3 ve 4.4).

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı’na uymayan çocuk doğruma potansiyeli olan

kadınlarda ERIVEDGE kontrendikedir.

Gebelik veya menstrüel periyodun atlanması durumunda

Eğer hasta gebe kalırsa, menstrüel periyodu atlarsa veya herhangi bir sebepten dolayı

gebe olabileceğinden şüpheleniyorsa, derhal doktoruna haber vermelidir.

ERIVEDGE

tedavisi

sırasında

menstrüel

periyodun

atlanması

halinde

tıbbi

değerlendirme ve doğrulanma yapılana kadar hasta gebe olarak kabul edilmelidir.

Kadınlar ve Erkeklerde Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ERIVEDGE tedavisi süresince ve tedavi

bitiminden 24 ay sonrasına kadar, biri yüksek ölçüde etkili bir yöntem, ikincisi bariyer

yöntemi olmak üzere iki farklı kabul edilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Menstrüel periyotları düzensiz olan ya da durmuş olan çocuk doğruma potansiyeline

sahip kadınlar etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında verilen tavsiyelere uymalıdır.

Erkekler

Vismodegib

sperme

geçmektedir.

Gebelik

sırasında

muhtemel

fetüs

maruziyetini

önlemek

için,

erkek

hastalar

vazektomi

sonrasında

dahi,

tedavi

süresince

ERIVEDGE

dozunu

takip

eden

süresince

kadınlarla

cinsel

ilişki

sırasında

prezervatif (mümkünse spermisitli) kullanmalıdır (bölüm 4.3 ve 4.6).

Aşağıda, yüksek ölçüde efektif doğum kontrol yöntemleri sıralanmıştır:

Hormonal depo enjeksiyonu

Tubal sterilizasyon

Vazektomi

Rahim içi araç (RİA).

Aşağıda kabul edilebilir bariyer yöntemli doğum kontrol yöntemleri sıralanmıştır:

Tüm erkek prezervatifleri (mümkünse spermisitli)

Diyafram (mümkünse spermisitli).

Gebelik dönemi

Gebelik

döneminde

kontrendikedir.

Gebelik

sırasında

kullanıldığında,

ERIVEDGE

embriyo-fetal ölüme veya ciddi doğum kusurlarına sebep olabilir (bkz bölüm 4.4).

Çeşitli hayvanlarda, vismodegib gibi Hedgehog yolağı inhibitörlerinin (bkz bölüm 5.1)

embriyotoksik ve/veya teratojenik olduğu ve kraniyofasiyal anormallikler, orta hat

kusurları,

uzuv

bozuklukları

gibi

ciddi

şekil

bozukluklarına

açabileceği

gösterilmiştir. ERIVEDGE ile tedavi gören bir kadının gebeliği durumunda tedavi

derhal sonlandırılmalıdır.

Laktasyon dönemi

ERIVEDGE’in

insan

sütüne

oranda

geçtiği

bilinmemektedir.

Ciddi

gelişim

bozukluklarına yol açma potansiyeli sebebiyle ERIVEDGE tedavisi süresince ve son

doz alındıktan 24 ay sonrasına kadar geçen süreçte kadınlar emzirmemelidir (bkz.

bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

ERIVEDGE

tedavisi

ile,

kadınlarda

üreme

yeteneği

olumsuz

olarak

etkilenebilir.

Kadınlarda üreme yeteneğinin geri döndürülebilme potansiyeli bilinmemektedir.

Ayrıca,

klinik

çalışmalarda

çocuk

doğurma

potansiyeli

olan

kadınlarda

amenore

gözlenmiştir (bkz bölüm 4.8). ERIVEDGE tedavisine başlamadan önce, çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlarla üreme yeteneğinin korunması yöntemleri tartışılmalıdır.

Erkeklerde üreme yeteneğinin etkilenmesi beklenmemektedir. (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ERIVEDGE’in araç sürme ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur ya da bu

etki ihmal edilebilir seviyededir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Hastaların

%30’undan

fazlasında

meydana

gelen

advers

ilaç

reaksiyonları

(ADR,

MedDRA tercihli terimler), kas spazmları (% 74.6), alopesi (% 65.9), disguzi (% 58.7),

kilo kaybı (% 50.0), yorgunluk (% 47.1), mide bulantısı (%34.8) ve diyare (% 33.3) idi.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Advers reaksiyonlar aşağıdaki Tablo 1’de sistem organ sınıfına (SOS) ve mutlak sıklık

değerine göre gösterilmiştir.

Sıklık değerleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila <

1/100), seyrek ( ≥1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ERIVEDGE’in güvenliliği, metastatik (mBHK) ve lokal ileri bazal hücreli karsinomu

(liBHK) içeren ileri evre bazal hücreli karsinom (ieBHK) için tedavi gören 138 hastayı

kapsayan klinik çalışmalardan alınan sonuçlara göre derlenmiştir. Bu dört adet açık

etiketli faz 1 ve 2 klinik çalışmada, hastalar ≥150 mg dozajlarda en az bir doz

ERIVEDGE monoterapisi ile tedavi edilmiştir. >150 mg dozlar klinik çalışmalarda

yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olmamıştır ve >150 mg dozlar uygulanan

hastalar analize dahil edilmiştir. Ek olarak, 150 mg vismodegible tedavi edilen 1215

ieBHK

hastasının

dahil

edildiği

onay

sonrası

dönem

çalışmasında

güvenlilik

değerlendirilmiştir. Genel olarak güvenlilik profili, metastatik bazal hücreli karsinomu

(mBHK)

olan

hastalar

lokal

ileri

evre

bazal

hücreli

karsinomu

(liBHK)

olan

hastalarda ve çapraz çalışmalarda aşağıda anlatıldığı gibi tutarlı olmuştur.

Tablo 1

Klinik

çalışmalarda

ERIVEDGE

tedavisi

uygulanan

hastalarda

görülen istenmeyen etkiler

MedDRA Sistem Organ

Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Bilinmiyor

Metabolizma

beslenme hastalıkları

İştahta azalma

Dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Disguzi

Aguzi

Hipoguzi

Gastrointestinal

hastalıklar

Bulantı

Diyare

Konstipasyon

Kusma

Dispepsi

Üst abdominal ağrı

Abdominal ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Hepatik enzimlerde

yükselme**

Deri

derialtı

doku

hastalıkları

Alopesi

Pruritus

Döküntü

Madarosis

Anormal tüylenme

Kas-iskelet

bozukluklar,

bağ

doku

kemik

hastalıkları

Kas spazmları

Artralji

Uzuvlarda ağrı

Sırt ağrısı

Kas iskelet

sistemine bağlı

göğüs ağrısı

Miyalji

Yan ağrısı

Kas iskelet sistemi

ağrısı

Kan kreatinin

fosfokinaz

yükselmesi***

Prematür epifiz

kapanması ****

Üreme sistemi ve meme

hastalıkları

Amenore*

Genel bozukluklar ve

uygulama bölgesine

ilişkin hastalıklar

Kilo kaybı

Halsizlik

Ağrı

Asteni

Advers olayların derecelerine dair tüm raporlamalar, özellikle belirtilmediği sürece, Ulusal

Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute) – Advers Olaylar için Yaygın Terminoloji v 3.0

kullanılarak yapılmıştır.

Yapılan klinik çalışmalarda, ileri evre bazal hücreli karsinomu olan 138 hastadan 10’u

çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadındır. Bu kadınlardan 3’ünde (%30) amenore

görülmüştür.

terimleri

içerir;

anormal

karaciğer

fonksiyon

testleri,

yükselmiş

bilirubini,

yükselmiş gama-glutamil transferaz, yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alkalin

fosfataz, yükselmiş karaciğer enzimleri.

*** Onay sonrası çalışmada güvenliliğin değerlendirildiği 1215 hastada gözlenmiştir.

**** Pazarlama sonrası dönemde medulablastomalı hastalarda ayrı vakalar görülmüştür.

(bkz. bölüm 4.4)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

ERIVEDGE,

önerilen

günlük

dozdan

daha

yüksek

dozlarda

uygulanmıştır. Bu klinik çalışmalar sırasında plazma ilaç düzeyleri veya toksisitede

artış görülmemiştir.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar; Diğer antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01XX43

Etki mekanizması

Vismodegib, Hedgehog yolunun oral olarak uygulanan küçük moleküllü inhibitörüdür.

Smoothened transmembran protein (SMO) üzerinden Hedgehog yolu sinyal iletimi, GLI

(Glioma-associated

onkogene,

gliomla

ilişkilendirilmiş

onkojen)

transkripsiyon

faktörlerinin aktivasyonuna ve nükleer lokalizasyonuna ve Hedgehog hedef genlerinin

indüklenmesine neden olur. Bu genlerin birçoğu çoğalma, sağkalım ve farklılaşmada rol

oynar.

Vismodegib,

proteinine

bağlanıp

inhibe

ederek

Hedgehog

sinyal

transdüksiyonunu bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pivotal ERIVANCE (SHH4476g) çalışması, uluslararası, tek kollu, çok merkezli, açık

etiketli, 2 kohortlu bir çalışmadır. Metastatik Bazak Hücreli Karsinom (mBHK),

deriden

lenf

nodları,

akciğer,

kemikler

ve/veya

organlar

gibi

vücudun

diğer

kısımlarına

yayılmış

olarak

tanımlanır.

Lokal

İleri

Bazal

Hücreli

Karsinom

(liBHK), kutanöz lezyonları cerrahi için uygun olmayan (ameliyat edilemeyen, küratif

rezeksiyonun muhtemel gözükmediği birden çok kez rekürans görülen veya cerrahi

işlemin önemli deformiteye veya morbiditeye neden olacağı) ve radyoterapinin başarısız

veya kontrendike olduğu veya uygun olmadığı hastalardaki BHK için tanımlanmıştır.

Çalışmaya kaydedilmeden önce BHK tanısı histoloji yoluyla doğrulanmıştır. En az bir

İleri Evre Bazal Hücreli Karsinom (ieBHK) lezyonu olan ve çalışmaya dahil etme

kriterlerini karşılayan Gorlin sendromu hastaları da çalışmaya alınmıştır. Hastalara

günlük 150 mg oral ERIVEDGE dozuyla tedavi uygulanmıştır.

Etkililiğin değerlendirilebileceği popülasyonda medyan yaş 62’dir (hastaların %46’sı en

az 65 yaşındadır), %61’i erkektir ve %100’ü beyazdır. mBHK kohortu için , cerrahi

(%97),

radyoterapi

(%58)

sistemik

tedaviler

(%30)

dahil

olmak

üzere

hastaların %97’sine daha önce tedavi uygulanmıştır. liBHK kohortu için (n=63), cerrahi

(%89),

radyoterapi

(%27)

sistemik/topikal

tedaviler

(%11)

dahil

olmak

üzere

hastaların %94’üne daha önce tedavi uygulanmıştır. Tüm hastalar için medyan tedavi

süresi 12.9 aydır (aralık, 0.7 ila 47.8 aydır).

Birincil sonlanım noktası, bağımsız inceleme merkezi (IRF) tarafından Tablo 2’de

açıklanan şekilde değerlendirilen objektif yanıt oranıdır. Objektif yanıt, en az 4 hafta

arayla

ardışık

değerlendirmeyle

belirlenen

veya

kısmi

yanıt

olarak

tanımlanmıştır.

mBHK

kohortunda,

tümör

yanıtı

Solid

Tümörlerde

Yanıt

Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon 1.0 uyarınca değerlendirilmiştir. liBHK

kohortunda tümör yanıtı, harici tümörün ve ülserasyonun görsel değerlendirmesi, tümör

görüntüleme (uygun ise) ve tümör biyopsisi temel alınarak değerlendirilmiştir. liBHK

kohortundaki

hasta

kriterlerin

birini

karşılıyorsa

hastada

progresyon

görülmediyse yanıt veren olarak kabul edilir: (1) hedef lezyonlarda başlangıca göre

radyolojik olarak ölçülen lezyon boyutunda ≥ %30 azalma [en uzun çap toplamı]; (2)

gözle görülebilen hedef lezyonların boyutunda başlangıca göre en uzun çap toplamında

≥ %30 azalma; (3) tüm hedef lezyonlarda tam ülserasyon kaybı. Ana veriler Tablo 2’de

özetlenmiştir.

Tablo 2

SHH4476g Objektif Yanıt Oranı (çalışmaya son hasta alımından sonra

IRF

tarafından

21

aylık

ve

Araştırıcı

tarafından

39

aylık

takip):

Etkililik-Değerlendirilebilir Hastalar*

,†

Değerlendirmesi

ile mBHK

(n = 33)

Değerlendirmesi

ile liBHK

(n =63)

Araştırmacı

Değerlendirmesi

ile mBHK

(n = 33)

Araştırmacı

Değerlendirmesi

ile liBHK

(n =63)

Yanıt Verenler

11 (% 33.3 )

30 (% 47.6)

16 (% 48.5)

38 (% 60.3)

Genel Yanıt için %95 GA

(%19.2, % 51.8)

(% 35.5, % 60.6)

(% 30.8, % 66.2)

(% 47.2, % 71.7)

Tam Yanıt

14 (% 22.2)

20 (% 31.7)

Kısmi Yanıt

11 (% 33.3)

16 (% 25.4)

16 (% 48.5)

18 (% 28.6)

Stabil Hastalık

Progresif Hastalık

Medyan Yanıt Süresi (ay)

14.8

26.2

(%95 GA)

(5.5, 9.4)

(7.4, 21.4)

(5.6, 17.0)

(9.0, 37.6)

Medyan Progresyonsuz

Sağkalım (ay)

12.9

(95 % GA)

(7.4, 11.1)

(7.4, 14.8)

(7.4, 16.6)

(10.2, 28.0)

Medyan Genel Sağkalım

(ay)

(%95 GA)

33.4

(18.1, DS)

(DS, DS)

1-yıl sağkalım oranı

(%95 GA)

% 78.7

(64.7, 92.7)

% 93.2

(86.8, 99.6)

DS: Değeri saptanamamaktadır.

*

Etkililiğin

değerlendirilebileceği

hasta

popülasyonu,

arşiv

doku

veya

temel

biyopsisi

bağımsız bir patolog tarafından BHK ile tutarlı olarak yorumlanan, araştırılmakta olan

ilaçtan herhangi bir miktarda alan, çalışmaya katılmış tüm hastalar olarak tanımlanmıştır.

Değerlendirilemez/kayıp veriler,

1 mBHK hastası ve 4 liBHK hastasını içermektedir.

liBHK kohortu, aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin karşılanması olarak tanımlanmıştır:

Hedef lezyonların ucundaki en uzun boyutların toplamındaki (SLD) artışın ≥ %20

olması (radyolojik veya harici olarak görsel değerlendirme ile)

Hedef lezyonlarda en az iki hafta boyunca iyileşme görülmeksizin yeni ülserasyon

oluşumu

Radyolojik veya fiziksel muayene ile yeni lezyon saptanması

RECIST’e göre hedef olmayan lezyonların progresyonu

#** liBHK hastalarının %54’ünde, 24. haftada histopatolojik değelendirmede BHK’ye

rastlanmamıştır.

Şekil 1 ve 2’deki her hasta için hedef lezyon boyutundaki maksimum azalmayı ifade

eden grafiklerde (waterfall plot analizi) görüldüğü gibi, her iki kohorttaki hastaların

çoğunluğunda IRF ile değerlendirildiği üzere tümör küçülmesi görülmüştür.

Şekil 1

SHH4476g Metastatik Bazal Hücreli Karsinom Kohortu

Not: Tümör büyüklüğü hedef lezyonların en uzun boyutlarının toplamına bağlıdır.

PD: progresif hastalık, SD: stabil hastalık, PR: kısmi yanıt. Tümör büyüklüğü 0

olan üç hasta, en iyi değişim yüzdesine sahiptir; bu hastalar şekilde minimal pozitif

barlarla gösterilmiştir. Dört hasta şekilden çıkarılmıştır: stabil hastalığı olan 3 hasta

yalnızca hedef olmayan lezyonlarla değerlendirilmiştir ve 1 hasta değerlendirilemez

durumdadır.

Şekil 2

SHH4476g Lokal İleri Bazal Hücreli Karsinom Kohortu

Not: Tümör büyüklüğü hedef lezyonların en uzun boyutlarının toplamına bağlıdır.

PD: progresif hastalık, SD: stabil hastalık, R: yanıt, *: ülserasyon(lar)ın tamamının

kaybolması.

Yanıt

değerlendirmesi

yukarıda

anlatıldığı

gibi

bileşik

sonlanım

noktasına dayanmaktadır.

Dört

hastanın

lezyon

ölçümü

yoktur

şekle

dahil

edilmemiştir.

Maksimum tümör azalması için süre

IRF değerlendirmesine göre, tümör küçülmesi yaşayan hastalarda, maksimum tümör

küçülmesine

kadar

geçen

medyan

süre

liBHK

hastalarında

mBHK

hastalarında 5.5 aydır. Araştırıcı değerlendirmesine göre maksimum tümör küçülmesine

kadar geçen medyan süre liBHK hastalarında 6.7 ay ve mBHK hastalarında 5.5 aydır.

Kardiyak Elektrofizyoloji

60 sağlıklı gönüllüde yapılan kapsamlı bir QTc çalışmasında, ERIVEDGE terapötik

dozlarının QTc aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Onay sonrası çalışma sonuçları

Onay sonrası yapılan, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli, faz II klinik

çalışmaya (MO25616), 1215’i etkililik ve güvenlik ölçümü için değerlendirilebilir olan,

ieBHK (n=1119) veya mBHK (n=96), 1232 ileri seviye BHK hastası dahil edilmiştir.

LiBHK, ameliyata uygun olmayan (ameliyat edilemeyen veya ameliyat halinde ciddi

deformasyona

sebep

olabilecek)

veya

radyoterapinin

başarısız

olduğu

veya

kontraendike

olduğu

kütanöz

lezyonlar

olarak

tanımlanmıştır.

Metastatik

histolojik

olarak

doğrulanmış

uzak

metastaz

olarak

tanımlanmıştır.

Çalışma

başlangıcından önce, BHK tanısı histolojik olarak doğrulanmıştır. Hastalar günde oral

yoldan alınan 150 mg ERIVEDGE ile tedavi edilmiştir. Tüm hastaların medyan yaşı

72’dir. Hastaların büyük çoğunluğu kadındır (%57); kadınların %8’i mBHK hastası

iken

%92’si

liBHK

hastasıdır.

Kohort

metastatik

çalışmada,

hastaların

büyük

çoğunluğu %85’i ameliyat, %28’i radyoterapi ve %7’si sistemik tedavi olmak üzere

önceden tedavi almıştır. Tüm hastalar için medyan tedavi süresi 8.6 aydır (0-44.1 ay

aralığı).

RECIST v1.1’e göre, etkililik ölçümünde, hastalığı histolojik ve ölçüme dayalı olarak

doğrulanmış hastaların sırasıyla %68.5’i ve %36.9’u liBHK ve mBHK kohortlarında

tedaviye yanıt vermiştir. Doğrulanmış yanıtı olan hastalarda (kısmi veya tam), meydan

yanıt süresi liBHK kohortunda 23.0 ay (%95 GA: 20.4, 26.7) ve mBHK kohortunda

13.9 aydır (%95 GA: 9.2, NE). Tam cevap mBHK kohort hastalarının %4.8’inde ve

liBHK

hastalarının

%33.4’ünde

gözlenmiştir.

Kısmi

cevap

mBHK

kohort

hastalarının %32.1’inde ve liBHK kohort hastalarının %35.1’inde gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

ERIVEDGE suda çözünürlüğü düşük, oldukça geçirgen bir bileşiktir (BCS Sınıfı 2).

ERIVEDGE’in tek doz mutlak biyoyararlanımı %31.8 (14.5)’dir. Tek doz 270 mg ve

ERIVEDGE

sonrasında

maruziyette

dozla

orantılı

artış

görülmemesinden

anlaşıldığı üzere, absorpsiyon doyurulabilirdir. Klinik olarak ilgili koşullarda (kararlı

durum), vismodegibin farmakokinetiği gıdalardan etkilenmez. Bu nedenle, ERIVEDGE

yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Vismodegib

için

dağılım

hacmi

düşüktür,

16.4

26.6

aralığında

değişir.

Vismodegibin

insan

plazma

proteinlerine

in

vitro

bağlanması

klinik

olarak

ilgili

konsantrasyonlarda yüksektir (%97). Vismodegib insan serum albüminine ve alfa-1-asit

glikoproteine

(AAG)

bağlanır.

AAG’ye

in

vitro

bağlanma,

klinik

olarak

ilgili

konsantrasyonlarda

doyurulabilirdir.

İnsan

hastalarda

eks

vivo

plazma

proteinine

bağlanma > %99’dur. Vismodegib konsantrasyonları AAG düzeyleriyle büyük oranda

korelasyon gösterir, AAG ve toplam ilaç tüketim süresi paralel dalgalanma gösterir ve

bağlanmamış ilaç düzeyleri sürekli olarak düşüktür.

Biyotransformasyon:

Vismodegib, metabolizma ve ana ilacın atılımının birleşimiyle yavaşça elimine edilir.

Vismodegib

plazmada

baskındır,

toplam

dolaşımdaki

ilaçla

ilgili

bileşenlerin %98’inden fazlasını temsil eden konsantrasyona sahiptir. Vismodegibin

insanlardaki metabolik yolları oksidasyon, glukuronidasyon ve yaygın olmayan bir

piridin

halkası

bölünmesini

içerir.

CYP2C9’un

vismodegibin

in

vivo

metabolizasyonuna kısmen katkıda bulunduğu görülmüştür.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretli ilacın oral uygulanmasını takiben vismodegib absorbe edilir

ve metabolizma ile ana ilacın atılmasının birleşimiyle yavaşça elimine edilir; bunun

çoğunluğu dışkıda geri kazanılır (uygulanan dozun %82’si) uygulanan dozun %4.4’ü

idrarda

geri

kazanılır.

Vismodegib

ilişkili

metabolik

ürünleri

esasen

karaciğer

yoluyla elimine edilir. Tek oral dozu takiben vismodegib, 12 günlük terminal yarı ömre

sahiptir.

Vismodegibin kararlı halde gözle görülür yarılanma ömrünün, devamlı günlük dozlama

ile 4 gün olduğu belirlenmiştir. Devamlı günlük dozlama ile, vismodegib toplam plazma

konsantrasyonlarında 3 kat akümülasyon olmaktadır.

Vismodegib

in vitro

koşullarda UGT2B7’yi inhibe eder ve inhibisyonun bağırsakta

in

vivo

olarak gerçekleşebileceği ihmal edilemez.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sürekli günde bir kez dozlama sonrasında, vismodegib farmakokinetiğinin doğrusal

olmadığı görülür. Tek doz yarı ömrü dikkate alındığında, hastalardaki kararlı durum

plazma

konsantrasyonları

beklenenden

hızlı

elde

edilir

(genellikle

sürekli

günlük

dozlamanın yaklaşık 7. gününe kadar) ve beklenenden düşük birikim görülür. Kararlı

durumda vismodegibin görünen yarı ömrünün sürekli günlük dozlama durumunda 4 gün

olduğu tahmin edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatri

Geriyatrik hastalara ilişkin sınırlı veri mevcuttur. iBHK’lı hastalarda yapılan klinik

çalışmalarda

hastaların

yaklaşık

%40’ı

geriyatrik

yaştadır

yaşından

büyük).

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın vismodegibin kararlı durum konsantrasyonu

üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet

121 erkek ve 104 kadından alınan verilerin toplandığı popülasyon farmakokinetik

analizine göre, cinsiyet vismodegib farmakokinetiğini etkilememektedir.

Irk

Beyaz ırk dışındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Beyaz ırktan olmayan hastaların

sayısı toplam popülasyonun (6 Siyahi, 219 Beyaz) %3’ünden azını kapsadığı için,

popülasyon farmakokinetiğinde ırk bir alt kol olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Oral uygulanan vismodegib böbreklerden düşük düzeyde atılır. Bu nedenle hafif ve orta

düzeyde böbrek yetmezliğinin, vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik

olarak anlamlı etki göstermesi beklenmez. Hafif (BYA –Beden Yüzey Alanı- indeksine

göre KrKl 50 ila 80 mL/dak, n=58) ve orta (BYA indeksine göre KrKl 30 ila 50 mL/dak,

n=16) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analiz

temelinde,

böbrek

fonksiyonunda

hafif

orta

düzeyde

bozukluk

vismodegibin

farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir (bkz.

bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çok kısıtlı veri bulunmaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Vismodegibin

majör

eliminasyon

yolakları

karaciğer

metabolizmasını

biliyer/intestinal sekresyonu kapsar. Birden fazla vismodegib dozu ardından, karaciğer

yetmezliği (yetmezliğin derecesi hastanın AST ve total bilirubin düzeylerine göre

belirlenmiştir) olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; hafif (NCI-ODWG kriterleri,

n=8),

orta

(NCI-ODWG

kriterleri,

n=6)

şiddetli

(NCI-ODWG

kriterleri,

n=3)

karaciğer yetmezliği olan hastalarda vismodegibin farmakokinetik profilinin karaciğer

fonksiyonu normal olgulara (n=9) benzer olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik hastalara ilişkin farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

ERIVEDGE’in klinik öncesi

güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde

değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi

Genel olarak, ERIVEDGE’in sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisitesi

çalışmalarındaki tolerabilitesi, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma

dahil

spesifik

olmayan

toksisite

belirtileriyle

kısıtlanmıştır.

Klinik

açıdan

önemli

maruziyetlerdeki ilave bulgular: Dışkı değişimleri, iskelet kasının seğirmesi veya tremor,

alopesi,

patilerde

şişme,

foliküler

hiperkeratoz

enflamasyon

kolesterol

artışı

olmuştur.

Klinik

açıdan

önemli

maruziyetlerde

bazı

köpeklerde

hematokrit veya trombosit sayısında azalma gözlenmiştir; bununla birlikte, etkilenen

hayvanların kemik iliğinde primer etkiye ilişkin bir kanıt saptanmamıştır.

Karsinojenite

Vismodegibin

karsinojenitesini

değerlendirmeye

yönelik

özel

nonklinik

çalışmalar

gerçekleştirilmemiştir. Ancak, 26 haftalık sıçan toksisite çalışmasında pilomatriksoma

(benign

kutanöz

neoplazma)

gözlenmiştir.

Pilomatriksoma

ERIVEDGE

klinik

çalışmalarında bildirilmemiştir ve dolayısıyla bu bulgunun insanlar için önemi açık

değildir.

Mutajenite

İn

vitro

testlerde

(ters

bakteriyel

mutagenez

[Ames]

insan

lenfosit

kromozom

aberasyon testleri) veya

in vitro

sıçan kemik iliği mikronükleus testinde genotoksisiteye

dair bir kanıt yoktur.

Fertilite

26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, sperm keselerinin net ağırlıklarında

belirgin artış ve prostat net ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, organ

ağırlığının genel vücut ağırlığına oranı; epididimis, epidim kuyruğu, testis ve sperm

keseleri için belirgin artış göstermiştir. Aynı çalışmada, erkek üreme organlarında

histopatolojik sonuçlara rastlanmamış ve hareketli sperm yüzdesi de dahil olmak üzere

fertilite sonlanım noktalarında tedavi süresince (100 mg/kg/gün) ve iyileşme evresinde

(kararlı durumda önerilen insan dozunun EAA

0-24sa

(eğri altında kalan alan) 1.3 katına

tekabül eden) etki görülmemiştir. Ek olarak, 26 haftaya ulaşan ve cinsel açıdan olgun

sıçan ve köpeklerle yapılan vismodegib genel toksiside çalışmasında, erkek üreme

organları üzerinde etki gözlenmemiştir. Cinsel açıdan olgun olmayan ve günde 50

mg/kg ve fazlası vismodegib uygulanan köpeklerle yapılan 4 haftalık vismodegib genel

toksisite çalışması sonucunda, dejenere germ hücre sayısında artış ve hipospermi

gözlenmiştir.

26 haftalık Vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, günde 100 mg/kg vismodegible

olan

tedavinin

kesilmesinin

hemen

ardından

azalmış

implantasyon,

artmış

preimplantasyon kayıp yüzdesi ve azalmış canlı embriyolu anne hayvan sayısı da dahil

olmak üzere dişi üreme organları üzerinde vismodegib ile ilişkili etkiler gözlenmiştir. 16

haftalık iyileşme sürecinin ardından benzer sonuçlar gözlenmemiştir. Bağlantılı hiçbir

histopatolojik değişiklik görülmemiştir. Dişi sıçanlarda günde 100 mg/kg, önerilen

insan dozunun EAA

0-24sa

denge durumunun 1.2 katına tekabül eder. Buna ilaveten, 26

haftalık genel toksisite araştırmasında günde 100 mg/kg vismodegib tedavisi süresince

korpus luteum miktarında azalma gözlemlenmiş ve bu etki 8 haftalık iyileşme süresi

sonrasında tersine dönmemiştir.

Teratojenite

Gebe sıçanlara organogenez sırasında vismodegib uygulanan bir embriyofetal gelişim

çalışmasında, vismodegib plasentayı geçmiştir ve konseptüs için ciddi düzeyde toksiktir.

Hastalarda

tipik

kararlı

maruziyetinin

%20’sine

denk

gelen

dozda

anne

hayvanların fetüslerinde kraniyofasiyal anormallikler, açık perine ve eksik ve/veya

birleşik parmak gibi şekil bozuklukları gözlenmiştir ve daha yüksek dozlarda %100

embriyoletalite vakası görülmüştür.

Postnatal gelişim

Vismodegibin postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için özel

çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, sıçan toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetlerde

postnatal

gelişim

risk

ilişkili

diş

gelişimi

üzerinde

geri

döndürülemez

ciddi

değişiklikler ve femoral epifiz plağının erken kapandığı gözlenmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.

Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Mikrokristalin selüloz PH101

Laktoz monohidrat

Sodyum lauril sülfat

Povidon K29/32

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Talk

Magnezyum stearat

Kapsül kılıfı

Demir oksit kırmızısı (E172)

Siyah demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin

Baskı mürekkebi

Şellak cila

Siyah demir oksit (E172)

6.2.

Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3.

Raf ömrü

48 ay

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C’nin altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

Nemden korumak için şişeyi ağzı sıkıca kapalı halde saklayınız.

6.5.

Ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül içeren, çocuk korumalı kapağı olan HDPE şişe. Her kutu bir adet şişe

içermektedir. Şişe kapağının malzemesi polipropilendir. Kapağın iç kısmı, alüminyum

folyo kaplı cilalı köpük plakadan oluşur.

6.6.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan

ürünler

atık

materyaller

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha

edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101

Maslak 34396, Sarıyer – İstanbul

8.

RUHSAT NUMARASI

2014/335

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22 Nisan 2014

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

3-8-2018

Scientific guideline:  Vismodegib hard capsule 150 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Vismodegib hard capsule 150 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Vismodegib hard capsule 150 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

26-11-2018

Erivedge (Roche Registration GmbH)

Erivedge (Roche Registration GmbH)

Erivedge (Active substance: vismodegib) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)7973 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10140/201801

Europe -DG Health and Food Safety