ERBITUX

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ERBITUX 100 MG/20 ML IV INFUZYON ICIN COZELTI ICEREN 1 FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ERBITUX 100 MG/20 ML IV INFUZYON ICIN COZELTI ICEREN 1 FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • sınırlı

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699808770110
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 05-08-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERBİTUX 500 mg/100 mL iv infüzyon için çözelti içeren flakon

Steril, apirojen

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

İnfüzyon çözeltisinin her mL’si 5 mg setuksimab içerir. Her flakonda 100 mL

çözelti içinde 500 mg setuksimab bulunur.

Setuksimab memeli hücre serisinde (Sp2/0) DNA rekombinant teknolojisiyle üretilen bir

kimerik monoklonal IgG

antikorudur.

Yardımcı maddeler

Her 100 ml’lik flakon 229.9 mg sodyum (ve 584.4 mg sodyum klorür) içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için, bakınız bölüm 6.1.

3.

FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Renksiz çözelti

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ERBİTUX’un, daha önce setuksimab veya diğer anti-EGFR tedavileri kullanmamış, ECOG

performans skoru 0-1 olan, RAS doğal (wild) tip metastatik kolorektal kanserde;

birinci

veya

ikinci

seri

tedavide

FOLFOX

veya

FOLFIRI

kombinasyon

kemoterapi

rejimlerinin

sadece

birisi

progresyona

kadar

kullanımı

endikedir.

Progresyon

durumunda veya beraberindeki kemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda ERBİTUX

veya başka bir anti-EGFR tedavisi kullanılamaz.

Detaylar için bakınız bölüm 5.1.

ERBİTUX skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli hastaların tedavisinde;

sisplatin ile tedavi edilemeyen, kreatinin klirensi 55 mL/dak’nın altında olan ve/veya orta-

ileri derece kalp yetmezliği olan hastalarda lokal-ileri evre hastalıkta radyasyon tedavisi

ile kombine olarak,

nüks yada metastatik nazofrenks dışı skuamöz hücreli baş-boyun kanseri olan, ECOG

performans statusu 0 yada 1 olan hastalarda, birinci basamakta platin ve 5-Fluorourasil

içeren kemoterapi rejimi ile kombine olarak birlikte kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ERBİTUX,

antineoplastik

ürünlerin

kullanımı

konusunda

uzmanlaşmış

doktorun

denetiminde uygulanmalıdır. İnfüzyon sırasında ve infüzyondan en az 1 saat sonrasına kadar

yakın takip gerekmektedir. Resüsitasyon cihazının mevcudiyeti sağlanmış olmalıdır.

Pozoloji

İlk infüzyondan önce, hastalara bir antihistaminik ilaç ve kortikosteroid ile, setuksimumab

uygulamasından en az 1 saat önce premedikasyon yapılmalıdır. Bu premedikasyonun birbirini

izleyen bütün infüzyonlardan önce yapılması önerilir.

Tüm endikasyonlarda, ERBİTUX haftada bir uygulanır. İlk doz vücut yüzey alanının her

’si için 400 mg setuksimab’dır (400 mg/m

). İzleyen haftalardaki her doz 250 mg/m

’dir.

Kolorektal Kanser:

Metastatik

kolorektal

kanser

hastalarında,

ERBİTUX

kemoterapi

birlikte

kullanılır

(bakınız bölüm 5.1). ERBİTUX ile tedaviye başlamadan önce mutasyona uğramamış (doğal-

tip) RAS (KRAS ve NRAS) ekspresyonu olduğu gösterilmelidir. Mutasyon durumu tayini,

KRAS ve NRAS (2, 3, ve 4 eksonlar) için valide test metodları kullanılarak uzman bir

laboratuvar tarafından yapılmalıdır. (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).

Birlikte kullanılan kemoterapötik ilaçların dozu veya önerilen doz değişiklikleri için ilgili

tıbbi ürünün, ürün bilgisi bölümüne bakınız. Birlikte kullanılan ilaç, setuksimab infüzyonunun

bitmesinden sonraki ilk 1 saat içerisinde uygulanmamalıdır.

Setuksimab tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Skuamoz hücreli baş-boyun kanserleri:

Lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri hastalarında, setuksimab radyasyon tedavisi ile

birlikte kullanılır. Setuksimab tedavisine radyasyon tedavisinden 1 hafta önce başlanması ve

radyasyon tedavisinin sonuna kadar setuksimab tedavisine devam edilmesi önerilir.

Nüks ve/veya metastatik skuamöz baş boyun kanseri hastalarında, setuksimab 1. basamak

tedavide platin ve 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimi ile birlikte kullanılır ve ardından

hastalık progresyonu görülene kadar setuksimab idame tedavisinde kullanılır (bakınız bölüm

5.1).

Birlikte

kullanılan

ilaç,

setuksimab

infüzyonunun

bitmesinden

sonraki

saat

içerisinde uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

ERBİTUX 5 mg/mL intravenöz olarak infüzyon pompasıyla, yerçekimi ile damlatma veya

enjektör pompası yardımıyla uygulanır (uygulama talimatı için, bakınız bölüm 6.6).

Başlangıç dozuyavaş yavaş verilmeli ve infüzyon hızı 5mg/dak’yı aşmamalıdır. Önerilen

infüzyon süresi 120 dakikadır. İzleyen haftalık dozlar için önerilen infüzyon süresi ise 60

dakikadır. İnfüzyon hızı 10 mg/dak’yı aşmamalıdır.

Özel popülasyonlar:

Daha önce hematolojik bozukluk geçirmiş hastalarda setuksimab’la yürütülmüş klinik çalışma

bulunmamaktadır. (bakınız bölüm 4.4).

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Sadece

uygun

böbrek

karaciğer

fonksiyonlarına

sahip

hastalar

üzerinde

inceleme

yapılmıştır (bakınız bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik

popülasyonda,

onaylanmış

endikasyonlar

için

setuksimab

kullanımı

bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir, fakat 75 yaş ve üzeri hastalara ait deneyimler

sınırlıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

ERBİTUX, setuksimab’a karşı bilinen şiddetli (3. veya 4. derece) aşırı duyarlılığı olan

hastalarda kontrendikedir.

RAS mutant olan metastatik kolorektal kanser (mKRK) hastalarında veya RAS durumu

bilinmeyen

mKRK

hastalarında

ERBİTUX’un

okzaliplatin

içeren

kemoterapi

kombinasyonu kontrendikedir (ayrıca bakınız bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisine başlamadan önce, birlikte kullanılacak kemoterapötik ilaçlar ve

radyasyon tedavilerine ait kontrendikasyonlara dikkat edilmelidir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Anafilaktik reaksiyonların da dahil olduğu şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar genel

olarak

meydana

gelebilir;

reaksiyonların

kısmı

ölümle

sonuçlanabilmektedir.

İnfüzyonla ilgili şiddetli bir reaksiyon meydana gelmesi setuksimab tedavisinin derhal ve

kalıcı

olarak

sonlandırılmasını

gerektirir

acil

tedavi

uygulanması

gerekebilir.

reaksiyonların

bazıları

anafilaktik

veya

anafilaktoid

yapıda

olabilir

sitokin

salıverilme sendromu (CRS) özelliği sergileyebilir. Semptomlar ilk infüzyon sırasında ve

infüzyondan birkaç saat sonra veya izleyen infüzyonlarda ortaya çıkabilir. Hastaların bu tip

bir geç başlangıç olasılığı konusunda uyarılmaları ve infüzyonla ilişkili bir reaksiyona dair

belirtiler

ortaya

çıktığı

takdirde

doktorlarıyla

iletişime

geçmeleri

hususunda

bilgilendirilmeleri önerilir. Belirtiler arasında bronkospazm, ürtiker, kan basıncında artış veya

azalma, bilinç kaybı veya şok bulunabilir. Nadir durumlarda anjina

pektoris, miyokard

enfarktüsü veya kardiyak arrest gözlenmiştir.

Anafilaktik reaksiyonlar, ilk infüzyondan sonra birkaç dakika gibi kısa bir süre içerisinde

meydana gelebilir; örneğin setuksimab ile çapraz reaksiyona giren önceden oluşmuş IgE

antikorları nedeniyle. Bu reaksiyonlar

genelde bronkospazm ve ürtiker ile ilişkilidir ve

premedikasyon uygulansa bile meydana gelebilir.

Anafilaktik reaksiyon riski, kırmızı et alerjisi veya kene ısırığı öyküsü ya da setuksimaba

karşı IgE antikorları testlerinde pozitif bulgular (α-1-3-galaktoz) gösteren hastalarda çok daha

fazladır. Bu hastalarda setuksimab sadece alternatif tedavileri de göz önünde bulundurarak

yapılmış dikkatli bir yarar/risk değerlendirmesinden sonra ve yalnızca resüsitasyon ekipmanın

hazır

bulunduğu

eğitim

almış

personelin

yakın

gözetimi

altındaki

koşullarda

uygulanmalıdır.

Tüm yaşamsal bulgular en az iki saat süreyle yakından izlenirken ilk doz yavaş uygulanmalı

ve doz uygulama hızı dakikada 5 mg’ı geçmemelidir. İlk infüzyon sırasında, ilk 15 dakika

içerisinde infüzyonla ilişkili bir reaksiyon meydana gelirse infüzyon durdurulmalıdır. İzleyen

infüzyon

verilmeden

önce,

hastada

oluşmuş

antikorları

olup

olmadığının

değerlendirmesi de dahil olmak üzere dikkatli bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, infüzyon sırasında sonradan gelişirse veya izleyen infüzyon

esnasında meydana gelirse ileri tedavi, bu reaksiyonun şiddetine bağlı olacaktır:

a) Derece 1:

yakın gözetim altında yavaş infüzyona devam edilir.

b) Derece 2:

yavaş infüzyona devam edilir ve semptomlar için vakit kaybetmeden

tedavi uygulanır.

c) Derece 3 ve 4:

infüzyon derhal durdurulur, semptomlar etkin şekilde tedavi edilir; bu

durumda setuksimabın daha fazla kullanımı kontrendikedir.

Sitokin salıverilme sendromu (CRS), genelde infüzyondan sonra bir saat içinde meydana gelir

ve daha az sıklıkla bronkospazm ve ürtiker ile ilişkilidir. CRS, normalde en şiddetli şekilde ilk

infüzyonda görülür.

İnfüzyonla

ilişkili

hafif

veya

orta

dereceli

reaksiyonlar

çok

yaygındır;

reaksiyonlar

arasında ateş, üşüme, baş dönmesi veya dispne gibi genelde ilk setuksimab infüzyonu ile

yakın zamansal ilişkisi olan semptomlar yer almaktadır. Hafif veya orta düzeyde infüzyonla

ilişkili

reaksiyon

meydana

gelen

hastada

infüzyon

hızı

azaltılmalıdır.

İzleyen

tüm

infüzyonlarda da bu daha düşük infüzyon hızının korunması tavsiye edilir.

Özellikle ilk infüzyon sırasında hastaların yakından izlenmesi gerekmektedir. Performans

durumu azalmış ve önceden kardiyopulmoner hastalığı olan kişilerde özellikle dikkat edilmesi

önerilir.

Solunumla ilgili bozukluklar

Hastaların çoğu Japon popülasyonundan olmak üzere, interstisiyel akciğer hastalığı vakaları

bildirilmiştir.

İnterstisiyel

akciğer

hastalığı

teşhis

edildiği

takdirde,

setuksimab

tedavisi

kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Cilt reaksiyonları

Setuksimabın temel advers etkisi özellikle kemoterapi ile kombinasyonda şiddetli olabilen cilt

reaksiyonlarıdır. İkincil enfeksiyonlar için risk (ekseriyetle bakteriyel) artar ve stafilokokal

soyulmuş deri sendromu, nekrotizan fasiit vakaları ve bazı durumlarda ölümcül sonuçlanan

sepsis rapor edilmiştir (bakınız bölüm 4.8).

Cilt

reaksiyonları

çok

yaygındır

tedaviye

verilmesini

veya

sonlandırılmasını

gerektirebilir. Klinik uygulama kılavuzlarına göre, profilaktik olarak oral tetrasiklinlerin (6 - 8

hafta) ve nemlendiricili %1 hidrokortizon kremin topikal kullanılması düşünülmelidir. Cilt

reaksiyonlarının tedavisi için orta ila yüksek potanse sahip topikal kortikosteroidler veya oral

tetrasiklinler kullanılmaktadır.

Hastada dayanılmaz ya da şiddetli cilt reaksiyonları gözlenirse (≥ derece 3; Advers Olaylar

İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE)), setuksimab tedavisi durdurulmalıdır. Tedaviye

sadece reaksiyonların 2. dereceye gerilemesi halinde devam edilebilir (bakınız bölüm 4.8).

Şayet şiddetli cilt reaksiyonları ilk kez meydana gelmişse, takip eden tedavi dozunda herhangi

bir değişikliğe gerek yoktur.

Şiddetli cilt reaksiyonlarının ikinci ve üçüncü kez görülmesi halinde, setuksimab tedavisi

tekrar durdurulmalıdır. Cilt reaksiyonlarının 2. dereceye gerilemesi halinde, tedaviye sadece

azaltılmış doz (ikinci tekrardan sonra 200 mg/m

vücut yüzey alanı ve üçüncü tekrardan sonra

150 mg/m

vücut yüzey alanı) ile devam edilebilir.

Şiddetli cilt reaksiyonlarının dördüncü kez tekrar etmesi veya tedavinin kesilmesine rağmen

reaksiyonlar

ikinci

dereceye

gerilememesi

durumunda,

setuksimab

tedavisinin

tamamen

kesilmesi gerekmektedir.

Elektrolit bozukluklar

Serum

magnezyum

seviyesinin

ilerleyen

şekilde

azalması

sıklıkla

gözlenir

şiddetli

hipomagnezemiye sebep olabilir. Hipomagnezemi, setuksimab tedavisinin kesilmesini takiben

geri dönüşümlüdür. Ayrıca diyarenin bir sonucu olarak hipokalsemi de gelişebilir. Özellikle

platin bazlı kemoterapi ile kombinasyonda, şiddetli hipokalseminin görülme sıklığı artabilir.

Serumdaki elektrolit seviyelerinin tespitinin setuksimab tedavisinden önce ve setuksimab

tedavisi

boyunca

periyodik

olarak

yapılması

önerilmektedir.

Uygun

şekilde

elektrolit

takviyesi önerilmektedir.

Nötropeni ve ilgili enfeksiyon komplikasyonları (Enfeksiyöz komplikasyonlar)

Platin bazlı kemoterapi ile birlikte setuksimab tedavisi alan hastalarda febril nötropeni,

pnömoni veya sepsis gibi sonradan enfeksiyöz komplikasyonlara neden olabilecek şiddetli

nötropeni

oluşumunda

risk

artışı

söz

konusudur.

Özellikle

enfeksiyon

oluşumunu

kolaylaştırabilecek

cilt

yaraları,

mukoziti

veya

diyaresi

olan

tür

hastaların

dikkatle

izlenmesi önerilir. (bakınız bölüm 4.8)

Kardiyovasküler bozukluklar

Küçük

hücreli

olmayan

akciğer

kanseri,

baş

boyun

skuamöz

hücreli

karsinomu

kolorektal karsinomanın tedavisinde, şiddetli ve bazen ölümcül olabilen kardiyovasküler

olaylar ve kardiovasküler olayların tedavisine bağlı olarak ortaya çıkan ölümlerin sıklığında

artış

gözlemlenmiştir.

Küçük

hücreli

olmayan

akciğer

kanserine

yönelik

yapılan

bazı

çalışmalarda

olaylar

yaş

üstünde

veya

performans

durumuyla

ilişkili

olarak

görülmüştür. Setuksimab reçetelenirken, hastanın kardiyovasküler ve performans durumu ile

floropirimidin gibi kardiyotoksik bileşiklerin birlikte kullanılması gibi durumlar göz önünde

bulundurulmalıdır.

Göz bozuklukları

Göz

enflamasyonu,

lakrimasyon,

ışığa

hassasiyet,

bulanık

görme,

gözde

ağrı

ve/veya

kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi

halinde derhal bir göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer, ülseratif keratit teşhis edilmişse, setuksimab tedavisi kesilmelidir. Eğer keratit teşhis

edilmişse, tedaviye devam edilmesinin yarar- risk değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.

Setuksimab, keratit, ülseratif keratit veya şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle

kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

RAS mutasyonu saptanan kolorektal kanser hastaları

RAS mutasyonlu tümörü bulunan veya RAS mutasyon durumu bilinmeyen kolorektal kanser

hastalarının

tedavisinde

Setuksimab

kullanılmamalıdır.

Klinik

çalışmalardan

elde

edilen

sonuçlar,

mutasyonu

bulunan

tümörlerde

negatif

yarar-risk

dengesi

göstermiştir.

Özellikle, bu hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) üzerindeki

negatif

etkiler,

okzaliplatin’e

sürekli

infüzyon

5-FU/FA

(FOLFOX)

eklenmesi

görülmüştür (bakınız bölüm 5.1).

Setuksimab’ın, bevasizumab (CAIRO2) ile kombinasyon halinde kapesitabin + okzaliplatin’e

(XELOX) ilave tedavi olarak verilmesiyle de benzer bulgular bildirilmiştir. Bununla birlikte,

bu çalışmada KRAS doğal-tip tümörleri olan hastalarda PFS veya OS üzerinde pozitif etkiler

gösterilmemiştir.

Özel popülasyonlar

Bugüne kadar sadece uygun renal ve hepatik fonksiyonu olan hastalar üzerinde araştırma

yapılmıştır (serum kreatinin ≤ 1.5 kat, transaminazlar ≤ 5 kat ve bilirübin ≤ 1.5 kat normalin

en üst sınırı).

Aşağıdaki laboratuvar parametrelerinden bir veya birkaçına sahip olan hastalar setuksimab ile

yapılan çalışmalara dahil edilmemiştir.

hemoglobin < 9 g/dl

lökosit sayısı < 3000/mm

mutlak nötrofil sayısı < 1500/mm

trombosit sayısı < 100000/mm

Kolorektal kanserde radyasyon tedavisi ile birlikte setuksimab kullanımıyla ilgili sınırlı

deneyim bulunmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

18 yaşının altındaki pediyatrik hastalarda setuksimab’ın etkinliği henüz gösterilmemiştir.

pediyatrik hastalarda faz 1 çalışmada bildirilenden farklı olarak herhangi bir yeni güvenlilik

sinyali tespit edilmemiştir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 100 ml’lik flakonda 229.9 mg sodyum (ve 584.4 mg sodyum klorür) içerir.

Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Platin bazlı kemoterapi ile birlikte tedavide; şiddetli lökopeni veya şiddetli nötropeni sıklığı

artabilir,

sadece

platin

bazlı

kemoterapi

tedavisiyle

karşılaştırıldığında

febril

nötropeni, pnömoni ve sepsis gibi enfeksiyon komplikasyonları oranında artışa neden olabilir.

(bakınız bölüm 4.4

)

Floropirimidin infüzyonu ile birlikte kullanıldığında, tek başına kullanılan floropirimidin

infüzyonuna göre, konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyak iskemik

olaylar ile el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi) sıklığı artmıştır.

Kapesitabin

okzaliplatin

(XELOX)

kombinasyon

halinde

kullanıldığında,

şiddetli

diyare sıklığı artabilir.

Standart ilaç etkileşim çalışmasında gösterildiği üzere, setuksimab ile tek doz irinotekanın

(350 mg/m

vücut yüzey alanı) birlikte uygulanması sonrasında Setuksimab’ın farmakokinetik

parametrelerinde

değişiklik

görülmemiştir.

Benzer

şekilde,

irinotekanın

farmakokinetik

özelliklerinin de setuksimab ile birlikte uygulanmasıyla değişmeden kaldığı gösterilmiştir.

Setuksimab ile insanlarda başka formal etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Setuksimab’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Yeterli doğum kontrol yöntemlerini kullanmayan kadınlarda Setuksimab’ın yalnızca, anne

için potansiyel yararlarının fötüs üzerindeki potansiyel zararlardan daha üstün olduğu kabul

edildiği zaman kullanılabileceği belirtilmektedir.

Gebelik dönemi

Epidermal

büyüme

faktör

reseptörü

(EGFR)

fötal

gelişimde

almaktadır.

Hayvanlar

üzerinde

yapılan

sınırlı

sayıdaki

gözlemlerde

setuksimab

diğer

antikorlarının

plasental bariyerlerden geçtiği tespit edilmiştir. Hayvanlara ait veriler teratojenik etkiye ait bir

kanıt

göstermemiştir.

Bununla

birlikte,

doza

bağımlı

olarak,

düşük

insidansında

artış

gözlenmiştir (bakınız bölüm 5.3). Hamilelik veya emzirme dönemindeki kadınlardan elde

edilmiş yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik sırasında Setuksimab’ın yalnızca, anne için potansiyel yararlarının fötüs üzerindeki

potansiyel

zararlardan

daha

üstün

olduğu

gerekçelendirildiğinde

kullanılabileceği

belirtilmektedir.

Laktasyon dönemi

Setuksimab’ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, Setuksimab kullanıldığı dönem

içerisinde ve son dozu aldıktan sonraki iki ay içerisinde annelerin bebeklerini emzirmemeleri

önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Setuksimab’ın insanlarda fertilite üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Erkek ve

kadın fertilitesi üzerindeki etkiler, hiçbir resmi hayvan çalışmasında değerlendirilmemiştir

(bakınız bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Tedaviye bağlı semptomların hastaların konsantrasyon ve tepki yetilerini etkilediği tespit

edildiği takdirde, hastaların bu semptomlar geçene kadar araç ve makine kullanmamaları

önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Setuksimaba bağlı başlıca istenmeyen etkiler cilt reaksiyonlarıdır ve hastaların %80’inden

fazlasında görülür, hipomagnezemi hastaların %10’undan fazlasında görülür, infüzyona bağlı

reaksiyonlar hastaların %10’undan fazlasında hafif ve orta şiddette semptomlar halinde ve

hastaların %1’inden fazlasında şiddetli semptomlar halinde görülür.

Aşağıdaki tanımlar bundan sonra kullanılacak sıklık terminolojisini açıklamaktadır:

Çok yaygın (≥ 1/10)

Yaygın (≥ 1/100, < 1/10)

Yaygın olmayan (≥ 1/1,000, < 1/100)

Seyrek (≥ 1/10,000, < 1/1,000)

Çok seyrek (< 1/10,000)

Sıklığı bilinmeyen (eldeki sonuçlardan tahmin edilemeyen)

(*) işareti gözlenen istenmeyen etkiye ait tablonun altında daha ayrıntılı bilgi yer aldığını

göstermektedir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipomagnezemi (bakınız bölüm 4.4)

Yaygın:

İshale veya mukozite bağlı dehidrasyon, hipokalsemi (bakınız bölüm

4.4), kilo kaybına sebep olabilen anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Başağrısı

Sıklığı bilinmeyen:

Aseptik menenjit

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjunktivit

Yaygın olmayan:

Blefarit, keratit

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan:

Derin ven trombozu

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Pulmoner emboli, interstisiyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Diyare, bulantı, kusma

Hepatobiliyer hastalıkları

Çok yaygın:

Karaciğer enzim düzeylerinde artış (AST, ALT, AP)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Cilt reaksiyonları*

Çok seyrek:

Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz

Sıklığı bilinmeyen:

Cilt lezyonlarında süperenfeksiyon*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Hafif-orta şiddette infüzyona bağlı reaksiyonlar (bakınız bölüm 4.4);

burun kanamasına sebep olabilen ve bazı vakalarda şiddetli mukozit

Yaygın:

İnfüzyona bağlı şiddetli reaksiyonlar, bazı durumlarda ölümcül olabilen

(bakınız bölüm 4.4); yorgunluk

Ek Bilgi

Genel olarak, cinsiyetler arasında klinik olarak önemli bir fark gözlenmemiştir.

Cilt reaksiyonları

Cilt reaksiyonları hastaların % 80’inden fazlasında görülebilir ve temel olarak akne benzeri

döküntü ve/veya daha seyrek olarak kaşıntı, cilt kuruması, deskuamasyon, hipertrikoz veya

tırnak bozuklukları (paronişi gibi) olarak görülürler. Tek başına oluşan cilt nekrozu vakaları

gibi, cilt reaksiyonlarının % 15’i şiddetli olabilir. Cilt reaksiyonlarının büyük bir kısmı

tedavinin ilk üç haftası içerisinde gelişir. Bu reaksiyonlar genellikle, tavsiye edilen doz

ayarlaması yapılırsa (bakınız bölüm 4.4), tedavinin kesilmesinin ardından sekel kalmadan

ortadan kalkar.

Setuksimab’ın sebep olduğu

cilt lezyonları, süperenfeksiyonlara

(örneğin S.

aureus

ile)

yatkınlığa

neden

olabilir.

Bunlarda

selülit,

erizipel

veya

ölümcül

sonuçlar

doğurabilen

stafilokokal soyulmuş deri sendromu, nekrotizan fasiit veya sepsis gibi komplikasyonlara

sebep olabilirler.

Kombinasyon Tedavisi

Setuksimab kemoterapötik ilaçlarla birlikte kullanıldığında, diğer ürüne ait ürün bilgilerine de

bakılmalıdır.

Platin bazlı kemoterapi ile birlikte tedavide; şiddetli lökopeni veya şiddetli nötropeni sıklığı

artabilir,

sadece

platin

bazlı

kemoterapi

tedavisiyle

karşılaştırıldığında

febril

nötropeni, pnömoni ve sepsis gibi enfeksiyon komplikasyonları oranında artışa neden olabilir.

(bakınız bölüm 4.4)

Floropirimidin infüzyonu ile birlikte kullanıldığında, tek başına floropirimidin infüzyonuna

göre, konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyak iskemi sıklığı ve el-ayak

sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi) sıklığı artmıştır.

Baş-boyun

bölgesinde

lokal

radyasyon

tedavisi

birlikte

kullanıldığında,

olarak

radyasyon tedavisinin tipik istenmeyen etkileri (mukozit, radyasyon dermatiti, disfaji veya

genellikle lenfositopeni şeklinde görülen lökopeni) görülebilir. 424 hastanın dahil edildiği,

randomize, kontrollü bir klinik çalışmada, tek başına radyasyon tedavisi alan gruba göre,

radyasyon tedavisi ile beraber setuksimab alan grupta, şiddetli akut radyasyon dermatiti ve

mukoziti ile birlikte radyasyon tedavisine bağlı geç dönem advers olayların rapor edilme

oranlarında az da olsa artış görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı

Bugüne kadar, tek doz 400 mg/m

vücut yüzey alanı üzerinde veya haftalık 250 mg/m

vücut

yüzey alanı üzerinde doz uygulamalarına ait deneyimler sınırlıdır. 2 haftada bir 700 mg/m

’ye

kadar

olan

dozlarla

yapılan

klinik

çalışmalardaki

güvenlilik

profili,

bölüm

4.8’de

tanımlananlar ile uyumludur.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01XC06

Etki mekanizması

Setuksimab özellikle epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen bir kimerik

monoklonal IgG

antikorudur.

EGFR sinyal

yolları, hücrenin canlı kalmasının kontrol edilmesinde, hücre döngüsünün

devamlılığı,

anjiyogenez,

hücre

göçü

hücresel

invazyon/metastazın

kontrolünde

almaktadır.

Setuksimab,

EGFR’ye

endojen

ligandlarına

göre

daha

yüksek

affinite

bağlanma eğilimi gösterir. Setuksimab endojen EGFR ligandlarının bağlanmasını engeller ve

reseptörün

fonksiyon

göstermesini

önler.

Setuksimab

ayrıca

EGFR’nin

internalizasyonunu indükleyerek EGFR’de down regülasyon sağlayabilir. Setuksimab aynı

zamanda sitotoksik immün efektör hücrelerini, EGFR (eksprese eden) bulunduran tümör

hücrelerine (antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) yönlendirir.

Setuksimab HER ailesinden olan diğer reseptörlere bağlanmaz.

Proto-onkojen RAS’ın (rat sarkoma) protein ürünü, EGFR’nin sinyal iletim yolunda (down-

stream) üstlendiği dönüştürücü etki ile kilit rol oynar. Tümörlerde, RAS’ın EGFR tarafından

aktive edilmesi, EGFR aracılığıyla kontrol edilen proliferasyon, sağkalım ve pro-anjiyojenik

faktörlerin üretiminde artışa neden olur.

RAS,

insanlardaki

kanserlerde

sık

aktive

edilen

onkogen

ailesinden

birisidir.

genlerinin belirli bölgelerinde (2, 3 ve 4 eksonlar) gelişen mutasyonlar, EGFR sinyallerinden

bağımsız olarak RAS proteininin aktive olmasıyla sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

in

vitro

in

vivo

testlerde,

setuksimab

proliferasyonu

engeller

EGFR

bulunduran

insan

tümör

hücrelerinin

apopitozunu

başlatır.

İn

vitro

setuksimab,

tümör

hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin üretimini engeller ve endotelyal hücre göçünü

bloke

eder.

İn

vivo

setuksimab,

tümör

hücreleri

tarafından

anjiyojenik

faktörlerin

ekspresyonunu

engeller

tümör

hücrelerindeki

neo-vaskülarizasyonun

metastazın

azalmasına sebep olur.

İmmünojenisite

İnsan antikimerik antikorlarının (HACA) gelişimi, monoklonal kimerik antikorların sınıf

etkisidir. HACA’nın gelişimi üzerine bugünkü veriler sınırlıdır. Genel olarak, endikasyon

çalışmalarında yer alan hastaların %3,4’ünde, %0-%9,6 arasında değişen insidansla ölçülebilir

düzeylerde HACA varlığı tespit edilmiştir. Bugüne kadar HACA’nın setuksimabın etkisini

nötralize

ettiğini

kanıtlayan

veri

bulunmamaktadır.

HACA’nın

tespit

edilmesinin

hipersensitivite

reaksiyonlarının

oluşması

veya

setuksimaba

bağlı

başka

istenmeyen

etkisiyle ilişkisi kurulmamıştır.

Kolorektal Kanser

Tümör materyali içerisinde EGFR’nin immünhistokimyasal tespiti için bir tanı testi (EGFR

pharmDx) kullanılmıştır. Tek bir hücresi bile boyanmış olarak tespit edilen tümör, EGFR

eksprese eden tümör olarak kabul edilir. Klinik çalışmalar için değerlendirilen metastatik

kolorektal

kanserli

hastaların

yaklaşık

%75’inde

EGFR

eksprese

eden

tümör

bulunmaktadır

nedenle

hastalar

setuksimab

tedavisi

için

uygun

olarak

değerlendirilir.

Setuksimab’ın

etkinlik

güvenirliği

EGFR

saptanmamış

hastalar

için

belgelenmemiştir.

Çalışma

verileri,

metastatik

kolorektal

kanserli

aktive

edici

mutasyonları

olan

hastaların setuksimab veya kemoterapi ile birlikte setuksimab tedavisinden yarar görme

olasılığının

daha

düşük

olduğunu

göstermektedir

okzaliplatin

sürekli

5-FU/FA

infüzyonuna ek tedavi olarak, progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi üzerinde belirgin bir

negatif etki gösterilmiştir.

Setuksimab’ın tek başına veya kemoterapi ile birlikte kullanımı, 5 randomize kontrollü klinik

çalışmada

çok

sayıda

destekleyici

çalışma

araştırılmıştır.

randomize

kontrollü

çalışmada, EGFR ekspresyonu tespit edilebilen ve ECOG performans düzeyi ≤2 olan toplam

3734 metastatik kolorektal kanserli hasta incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların

çoğunda ECOG performans düzeyi ≤1 idi. Tüm çalışmalarda, setuksimab bölüm 4.2’de

tanımlandığı şekilde kullanılmıştır.

Randomize çalışmaların 4’ünde KRAS ekson 2 mutasyon varlığının setuksimab ile tedavi

yanıtı

için

prediktif

faktör

olduğu

gösterilmiştir.

Hastaların

2072’sinde

KRAS

mutasyonuna ait bilgi mevcuttur. EMR 62 202-013, EMR 62 202-047 çalışmaları için yapılan

sonraki post-hoc analizlerde, KRAS ekson 2’den başka RAS genleri (NRAS ve KRAS)

üzerinde başka mutasyonlar da saptanmıştır. Sadece çalışma EMR 62 202-007’de post-hoc

analiz mümkün olmamıştır.

Bu çalışmaların yanısıra, bir araştırmacı tarafından başlatılan randomize kontrollu faz III

çalışmada setuksimab kemoterapi ile kombinasyonda incelenmiştir (COIN, sürekli kemoterapi

+ setuksimab ya da aralıklı kemoterapi). Bu çalışmada EGFR varlığının bir dahil etme kriteri

olmadığı bu çalışmada yaklaşık % 81 hastadan tümör numunesi KRAS tanımlanması için

retrospektif olarak analiz edilmişti.

Araştırıcı sponsorlu bir klinik faz III çalışma olan FIRE-3 çalışmasında, KRAS ekson 2 doğal

tip

mKRK’li

hastaların

birinci

basamak

tedavisinde

setuksimab

veya

bevasizumab

ile

kombinasyon halinde FOLFIRI tedavisi karşılaştırılmıştır. KRAS ekson 2 dışındaki RAS

genlerinde

görülen

mutasyonlarla

ilgili

olarak

daha

ileri

post-hoc

analizler

değerlendirilmiştir.

Kemoterapi ile birlikte setuksimab

EMR 62 202–013: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi

görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda, setuksimab ile birlikte irinotekan ve

5-florourasil/folinik asit (FOLFIRI) infüzyonu (599 hasta) ile aynı kemoterapinin tek

başına kullanımı (599 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği

hasta

grubunun,

%63’ünde

mutasyona

uğramamış

KRAS

(doğal-tip)

tümör

tespit

edilmiştir.

RAS

durumunun

değerlendirilmesi

için,

KRAS

doğal

tip

popülasyonu

içerisindeki tüm değerlendirilebilir tümör numuneleri üzerinde KRAS geninin ekson 2

bölgesinde

görülenler

dışındaki

mutasyonlar

incelenmiştir.

RAS

mutasyonu

görülen

popülasyon,

KRAS

ekson

2

mutasyonu

olduğu

bilinen

ve

ayrıca

RAS

mutasyonları

tanımlanmış hastalardan oluşmaktadır.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

RAS doğal tip popülasyon

RAS mutant popülasyon

Değişken/istatistik

Setuksimab

+ FOLFIRI

FOLFIRI

Setuksimab

+ FOLFIRI

FOLFIRI

(N=178)

(N=189)

(N=246)

(N=214)

OS

Aylar, ortalama

28,4

20,2

16,4

17,7

(%95 GA)

(24,7; 31,6)

(17,0; 24,5)

(14,9; 18,4)

(15,4; 19,6)

Risk oranı (%95GA)

0,691 (0,543; 0,879)

1,049 (0,860; 1,281)

p-değeri

0,0024

0,6355

PFS

Aylar, ortalama

11,4

(%95 GA)

(10,0; 14,6)

(7,4; 9,4)

(6,4; 8,0)

(7,2; 8,5)

Risk oranı (%95GA)

0, 556 (0,406; 0,761)

1,098 (0,852; 1,415)

p-değeri

0,0002

0,4696

ORR

66,3

38,6

31,7

36,0

(%95 GA)

(58,8; 73,2)

(31,7; 46,0)

(25,9; 37,9)

(29,6; 42,8)

Odds oranı (%95 GA)

3, 1145 (2,0279; 4,7835)

0, 8478 (0,5767; 1,2462)

p-değeri

<0,0001

0,3970

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFIRI= irinotekan + 5-FU/FA infüzyonu; ORR= objektif yanıt oranı (tam veya

kısmi yanıt veren hastalar); PFS= progresyonsuz sağkalım süresi, OS =genel sağkalım süresi

EMR 62 202–047: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi

görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda setuksimab ile birlikte okzaliplatin ve

5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) infüzyonu (169 hasta) ile aynı kemoterapinin tek

başına kullanımı (168 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği

hasta grubunun, %57’sinde KRAS doğal-tip tümörü olan hasta tespit edilmiştir. RAS

durumunun değerlendirilmesi için, KRAS geninin ekson 2’den başka diğer mutasyonları,

KRAS

doğal

popülasyon

içinde

tüm

değerlendirilebilir

tümor

numunelerinden

saptanmıştır. RAS mutant popülasyon bilinen KRAS mutasyonlu hastalar ile ilaveten

tanımlı RAS mutasyonlu hastaları içerir.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

RAS doğal tip popülasyon

RAS mutant popülasyon

Değişken/istatistik

Setuksimab

+ FOLFOX4

FOLFOX4

Setuksimab

+ FOLFOX4

FOLFOX4

(N=38)

(N=49)

(N=92)

(N=75)

OS

Aylar, ortalama

19,8

17,8

13;5

17;8

(%95 GA)

(16,6; 25,4)

(13,8; 23,9)

(12;1, 17;7)

(15;9, 23;6)

Risk oranı (%95GA)

0,937 (0,563; 1,558)

1,291 (0,905; 1,842)

p-değeri

0,8002

0,1573

PFS

Aylar, ortalama

12,0

(%95 GA)

(5,8; NE)

(4,7; 7,9)

(4.4; 7.5)

(6.7; 9.3)

Risk oranı (%95GA)

0,533 (0,272; 1,042)

1,541 (1,037; 2,289)

p-değeri

0,0615

0,0309

ORR

57,9

28,6

37;0

50;7

(%95 GA)

(40,8; 73,7)

(16,6; 43,3)

(27;1; 47;7)

(38;9; 62;4)

Odds oranı (%95 GA)

3,3302 (1,375; 8,172)

0,580 (0,311; 1,080)

p-değeri

0,0084

0,0865

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFOX4 = okzaplatin + 5-FU/FA infüzyonu; ORR= objektif yanıt oranı (tam veya

kısmi yanıt veren hastalar); OS =genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Özellikle setuksimabın negatif etkisi RAS mutant popülasyonda gözlenmiştir.

COIN: Bu

çalışma

, metastatik hastalık için daha önceden tedavi edilmemiş lokorejyonel

kolorektal

kanserli

yada

opere

edilmemiş

metastatik

2445

hastada,

aynı

kemoterapi

rejiminde

yalnızca

setuksimab

birlikte

okzaliplatine

fluoropyrimidin

kullanan

[OxMdG] yada kapesitabin [XELOX] kombinasyonunu karşılaştıran açık etiketli, 3 kollu,

randomize çalışmadır. Üçüncü deney kolu aralıklı olarak OxMdg yada XELOX tedavisini

setuksimab olmadan kullanmıştır. XELOX tedavisi ve üçüncü deney kolu için datalar

sunulmamıştır.

Hastaların

yaklaşık

%81’inden

alınmış

tümör

numuneleri

KRAS

expresyonu

için

retrospektif

olarak

bunlardan

%55’i

KRAS

doğal

için

analiz

edilmiştir.

hastalardan 362 tanesi setuksimabı, okzaliplatin ve fluoropyrimidin kombinasyonu ile

birlikte kullanmış (117 hasta OxMdG ve 245 hasta XELOX), 367 hastada yalnızca

okzaliplatin ve fluoropyrimidin kullanılmıştır (127 hasta OxMdG ve 240 hasta XELOX).

KRAS mutant popülasyonda, 297 hasta setuksimabı, okzaliplatin ve fluoropyrimidin

kombinasyonu ile birlikte kullanmış (101 hasta OxMdG ve 196 hasta XELOX) ve 268

hastada yalnızca okzaliplatin ve fluoropyrimidin (78 hasta OxMdG ve 190 hasta XELOX)

kullanılmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

KRAS doğal tip popülasyon

KRAS mutant popülasyon

Değişken/istatistik

Setuksimab

+ OxMdG

OxMdG

Setuksimab

+ OxMdG

OxMdG

(N=117)

(N=127)

(N=101)

(N=78)

OS

Aylar, ortalama

16,3

18,2

13,1

14,6

(%95 GA)

(10,3; 32,2)

(9,8; 27,5)

(8,0; 23,9)

(9,5; 22,0)

Risk oranı (%95GA)

0,93 (0,72; 1,19)

0,99 (0,75; 1,30)

p-değeri

0,617

0,931

PFS

Aylar, ortalama

(%95 GA)

(5,8; 15,5)

(5,8; 12,7)

(5,0; 10,7)

(3,4; 10,8)

Risk oranı (%95GA)

0,77 (0,59; 1,01)

1,05 (0,77; 1,41)

p-değeri

0,056

0,78

ORR

(%95 GA)

(58; 76)

(50; 68)

(37; 57)

(40; 63)

Odds oranı (%95 GA)

1,44 (0,85; 2,43)

0,83 (0,46; 1,49)

p-değeri

0,171

0,529

GA= Güvenlik Aralığı; OxMdG = okzaplatin + 5-FU/FA infüzyonu; OS =genel sağkalım süresi, PFS=

progresyonsuz sağkalım süresi

Setuksimabı

XELOX

rejimi

kombinasyonda

alan

hastalarda,

zamana

bağımlı

sonlanım

noktalarında klinik faydaya işaret eden eğilim gösterilmemiştir.

Setuksimab tedavi kolunda genelde daha yüksek sıklıkta diyare görülmesinden dolayı

önemli oranda doz azaltılması ve kapesitabin veya okzaliplatin uygulamasında gecikme

görülmüştür. Ek olarak, setuksimabla tedavi edilen önemli sayıda daha az hastaya ikinci

basamak tedavi uygulanmıştır.

FIRE 3 (FOLFIRI ile setuksimabın birinci basamak kombinasyonu): FIRE-3 araştırması,

KRAS ekson 2 doğal tip metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda setuksimab

veya bevasizumab ile kombine edilmiş 5-FU, folinik asit ve irinotekanı (FOLFIRI) birebir

karşılaştırmalı olarak araştıran çok merkezli randomize bir faz III araştırmadır. KRAS

ekson 2 doğal tip özellik gösteren 407 hastanın tümör numunelerinde RAS durumu

değerlendirilebilir bulunmuş olup bu genel KRAS ekson 2 doğal tip popülasyonunun (592

hasta)

%69’unu

yansıtmaktadır.

hastaların

342’si

doğal

tümör

özelliği

sergilerken

hastada

mutasyonu

saptanmıştır.

mutasyonu

görülen

popülasyon, bu 65 hasta ile beraber KRAS ekson 2 doğal tip mKRK’li hastalar ile

kısıtlanmış çalışmaya kaydedilmeden önce tedavi edilmiş KRAS ekson 2 mutant tümör

görülen 113 hastayı içermektedir.

Bu çalışmada elde edilen etkinlik verileri, aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

RAS doğal tip popülasyon

RAS mutant popülasyon

Değişken/istatistik

Setuksimab

+ FOLFIRI

Bevacizumab

+ FOLFIRI

Setuksimab

+ FOLFIRI

Bevacizumab +

FOLFIRI

(N=171)

(N=171)

(N=92)

(N=86)

OS

Aylar, ortalama

33,1

25,6

20.3

20.6

(%95 GA)

(24,5; 39,4)

(22,7; 28,6)

(16.4; 23.4)

(17.0; 26.7)

Risk oranı (%95GA)

0,70 (0,53; 0,92)

1,09 (0,78; 1,52)

PFS

Aylar, ortalama

10,4

10,2

10.1

(%95 GA)

(9,5; 12,2)

(9,3; 11,5)

(6.1; 9.0)

(8.9; 12.2)

Risk oranı (%95GA)

0,93 (0,74; 1,17)

1,31 (0,98; 1,78)

ORR

65,5

59,6

38.0

51.2

(%95 GA)

(57,9; 72,6)

(51,9; 67,1)

(28.1; 48.8)

(40.1; 62.1)

Odds oranı (%95 GA)

1,28 (0,83; 1,99)

0,59 (0,32; 1,06)

GA= Güvenlik Aralığı; FOLFIRI=irinotekan+ 5-FU/FA infüzyonu; ORR=objektif yanıt oranı (tam ya da

kısmi yanıtlı hastalar) OS=genel sağkalım süresi, PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

CALGB/SWOG

80405

çalışmasının

(n=1137)

KRAS

doğal

popülasyonunda

setuksimumab

kemoterapinin,

bevasizumab

kemoterapiye

üstünlüğü

interim

analizde gösterilmemiştir. RAS doğal tip popülasyondaki analizlerin bu veriyi uygun

şekilde değerlendirmesi gerekmektedir.

CA 225006: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için okzaliplatin ve

floropirimidin

kombine

tedavisi

almış

metastatik

kolorektal

kanserli

hastalarda,

setuksimab

birlikte

irinotekan

(648

hasta)

başına

irinotekan

(650

hasta)

karşılaştırılmıştır.

Hastalığın

ilerlemesini

takiben

EGFR-hedefli

ajanlarla

tedavi,

başına irinotekan içeren koldaki hastaların %50’sinde başlatılmıştır.

KRAS durumundan bağımsız olarak genel popülasyonda setuksimab ile birlikte irinotekan

(648 hasta) ve tek başına irinotekan (650 hasta) için bildirilen bulgular şöyle olmuştur:

medyan genel sağkalım süresi (OS) 10,71 ve 9,99 ay (HR 0,98), medyan progresyonsuz

sağkalım süresi (PFS) 4,0 ve 2,6 ay (HR 0,69) ve objektif yanıt oranı (ORR) %16,4 ve

%4,2.

KRAS

durumu

ilgili

olarak,

tümör

numuneleri

hastaların

yalnızca

%23’ünden

(300/1298)

elde

edilmiştir.

KRAS

değerlendirmesi

yapılan

popülasyonda,

hastaların

%64’ü (192) KRAS doğal-tip tümörlere ve 108’i KRAS mutasyonlarına sahiptir. Bu

veriler

temelinde

bağımsız

komite

tarafından

görüntüleme

bilgileri

değerlendirilmediğinden, mutasyon durumu ile ilgili sonuçlar yorumlanmaya uygun kabul

edilmemektedir.

EMR 62 202–007: Bu randomize çalışmada, çalışma öncesinde metastatik hastalık için en

tedavi

olarak

aldıkları

irinotekan

içeren

tedaviden

sonuç

alamamış

metastatik

kolorektal kanserli hastalarda, irinotekan ile birlikte setuksimab (218 hasta) ile tek-başına

setuksimab (111 hasta) karşılaştırılmıştır.

Setuksimab

birlikte

irinotekan

alanlar

başına

setuksimab

alanlar

karşılaştırıldığında, hastalık progresyonunun genel riski %46 azalmış ve objektif yanıt

oranı anlamlı ölçüde artmıştır. Randomize çalışmada, genel sağkalım süresinde düzelme

istatistiksel

anlamlılığa

ulaşmamıştır;

bununla

birlikte,

takip

tedavisinde

tek-başına

setuksimab alan hastaların yaklaşık %50’sinin hastalık progresyonu görülmesini takiben

setuksimab ile birlikte irinotekan almaya başlamış olmaları, genel sağkalım süresini

etkilemiş olabilir.

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan hastaların %90’ından fazlasında EGFR(+) tümör

olduğundan, immünohistokimyasal olarak EGFR tespiti yapılmamıştır.

Lokal ileri hastalıkta radyasyon tedavisi ile kombinasyon halinde Setuksimab

EMR 62 202-006: Bu randomize çalışma, lokal olarak ileri evre skuamöz hücreli baş

ve boyun kanserli hastalarda tek başına radyasyon tedavisi (213 hasta) ile setuksimab

radyasyon

tedavisi

kombinasyonunu

(211

hasta)

karşılaştırmıştır.

Setuksimab,

radyasyon tedavisinden bir hafta önce başlatılmıştır ve radyasyon tedavisi döneminin

sonuna kadar Bölüm 4.2’de tanımlanan dozlarda uygulanmıştır.

Bu çalışmada üretilen etkililik verileri, aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Değişken/istatistik

Radyasyon tedavisi + setuksimab

Tek başına radyasyon tedavisi

(N=211)

(N=213)

Lokorejyonel kontrol

ay, medyan (%95 GA)

24,4

(15,7; 45,1)

14,9

(11,8; 19,9)

Tehlike Oranı (%95 GA)

0,68 (0,52; 0,89)

p-değeri

0,005

OS

,

medyan (%95 GA)

49,0

(32,8; 69,5+)

29,3

(20,6; 41,4)

Tehlike Oranı (%95 GA)

0,73 (0,56; 0,95)

p-değeri

0,018

medyan takip, ay

60,0

60,1

1-yıllık OS oranı, % (%95 GA)

77,6 (71,4, 82,7)

73,8 (67,3, 79,2)

2-yıllık OS oranı, % (%95 GA)

62,2 (55,2, 68,4)

55,2 (48,2, 61,7)

3-yıllık OS oranı, % (%95 GA)

54,7 (47,7, 61,2)

45,2 (38,3, 51,9)

5-yıllık OS oranı, % (%95 GA)

45,6 (38,5, 52,4)

36,4 (29,7, 43,1)

GA = güven aralığı, OS = genel sağ kalım süresi, '+' veri kesim tarihinde üst sınıra ulaşılmamış olduğunu ifade

eder.

Setuksimab radyasyon tedavisine eklendiğinde, tümör evresi, Karnofsky performans

durumu (KPS) ve yaş ile belirtildiği üzere iyi prognozlu hastaların elde ettiği fayda

daha belirgin olmuştur. KPS değerleri 80 veya altında olan ve yaşları 65 yıl ve üzeri

hastalarda hiçbir klinik fayda görülmemiştir.

Setuksimabın kemo-radyoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı, bugüne kadar yeterli

bir şekilde araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu kombinasyonun fayda-risk oranı, henüz

belirlenmemiştir.

Nüks ve/veya metastatik hastalıkta platin-içeren kemoterapiler ile birlikte setuksimab

EMR 62 202-002: Bu randomize çalışmada, daha önce bu hastalık için kemoterapi

almamış, nüks ve/veya metastatik skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan hastalarda

sisplatin veya karboplatin ve 5-florourasil infüzyonu ile birlikte setuksimab (222 hasta) ve

tek başına bu kemoterapiyi alanlar (220 hasta) karşılaştırılmıştır. Setuksimab kolundaki

tedavide 6 küre kadar platin içeren kemoterapi ile birlikte setuksimabı takiben, idame

tedavisi olarak setuksimab hastalık progresyonuna kadar kullanılmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Değişken/istatistik

Setuksimab + CTX

(N=222)

CTX

(N=220)

OS

Aylar; medyan (%95 GA)

10,1 (8,6; 11,2)

7,4 (6,4; 8,3)

Risk

oranı (%95 GA)

0,797 (0,644; 0,986)

p-değeri

0,0362

PFS

Aylar; medyan (%95 GA)

5,6 (5,0; 6,0)

3,3 (2,9; 4,3)

Risk

oranı (%95 GA)

0,538 (0,431; 0,672)

p-değeri

<0,0001

ORR

% (%95 GA)

35,6 (29,3; 42,3)

19,5 (14,5; 25,4)

p-değeri

0,0001

GA= Güvenlik Aralığı; CTX= platin içeren kemoterapi; ORR= objektif yanıt oranı; OS= Genel sağkalım

süresi; PFS= progresyonsuz sağkalım süresi

Tümör evresi açısından iyi prognoza sahip hastalar platin içeren kemoterapi tedavisine

setuksimab eklendiği zaman Karnofsky performans durumları (KPS) ve yaşlarına göre

daha iyi bir yarar sağlamaktadır. Progresyonsuz sağkalım sürelerine karşın, KPS değeri

80 olan 65 yaş ve üzeri hastalarda klinik yarar gösterilememiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomu ve orofarengeal, larengeal veya nazal

epitelyal karsinom (nazofarengeal karsinom veya lenfoepitelyoma dışında) endikasyonları

için tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında setuksimab ile yapılan çalışmaların bulgularını

gönderme zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için bakınız bölüm

4.2).

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Genel Özellikler:

Klinik çalışmalarda setuksimab farmakokinetiği, setuksimabın tek başına veya kemoterapi

veya radyasyon tedavisi ile birlikte kombine olarak uygulanması sırasında incelenmiştir.

Haftalık

5-500

mg/m

aralığında

setuksimab

infüzyon

solüsyonu

doza

bağlı

farmakokinetik özellik sergilemektedir.

Emilim:

Geçerli değil.

Dağılım:

Setuksimabın ilk doz olarak 400 mg/m

olarak uygulanmasında, ortalama dağılım hacmi

yaklaşık olarak vasküler alana eşittir (1,5 ila 6,2 L/m

aralığı ile 2,9 L/m

). Ortalama C

standart sapma) değeri 185 ± 55 mikrogram/mL’dir. Üç haftalık setuksimab monoterapisinin

ardından, setuksimab serum konsantrasyonu kararlı seviyeye ulaşır. Setuksimab ortalama pik

konsantrasyonları

3’üncü

haftada

155,8

mikrogram/mL

8’inci

haftada

151,6

mikrogram/mL’dir, bu değerlere karşılık gelen ortalama en düşük konsantrasyonlar, sırasıyla

41,3 ve 55,4 mikrogram/mL’dir. Setuksimab’ın irinotekan ile kombine edilerek uygulandığı

çalışmada,

ortalama

düşük

setuksimab

konsantrasyonları

haftada

50,0

mikrogram/mL ve 36. haftada 49,4 mikrogram/mL’dir.

Biyotransformasyon:

Antikorların metabolizmasına katkıda bulunan birçok yol tanımlanmıştır. Tanımlanan yolların

hepsi,

antikorların

küçük

peptidler

veya

amino

asitler

gibi

daha

küçük

moleküllere

biyodegredasyonunu gerçekleştirmektedir.

Eliminasyon:

Ortalama klirens vücut yüzey alanının her metrekaresi için 0,022 L/ saat’dir. Setuksimabın

hedef dozda 70 ila 100 saat arasında değişen değerlerde uzun bir eliminasyon yarı ömrü

vardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Geçerli değil.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler

Tüm klinik çalışmaları içeren analiz, setuksimab’ın farmakokinetik karakteristiklerinin ırk,

yaş, cinsiyet, renal ve hepatik durumdan etkilenmediğini göstermiştir.

Bugüne kadar sadece uygun renal ve hepatik fonksiyonu olan hastalar üzerinde araştırma

yapılmıştır (serum kreatinin ≤ 1,5 kat, transaminaz ≤ 5 kat ve bilirübin ≤ 1,5 kat normalin en

üst sınırı).

Pediyatrik popülasyon

Refrakter solid tümörlü pediyatrik hastalarda (1-18 yaş) yapılan faz I çalışmada, setuksimab

irinotekan

birlikte

uygulanmıştır.

Farmakokinetik

bulgular,

yetişkinlerde

elde

edilen

bulgulara benzer olmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda

kullanılan

eşdeğer

seviyelerinde,

doza

bağlı

cilt

değişikliklerinin

temel

bulguları, Sinomolgus maymunlarla yapılan toksisite çalışmalarında gözlemlenmiştir (kronik

tekrarlayan doz toksisite çalışması ve embriyo-fötal gelişim çalışması).

Sinomolgus

maymunlarında

yapılan

embriyo-fötal

toksisite

çalışmasında

herhangi

teratojenisite artışına rastlanmamıştır. Buna rağmen, doza bağlı olarak, düşük insidansında

artış gözlemlenmiştir.

İnfüzyondan başka bir yolla kazara yapılan bir uygulamanın sonrasındaki verileri de içeren,

genotoksisite ve lokal tolerans üzerindeki klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlikenin

olmadığını göstermiştir.

Setuksimab’ın karsinojenik potansiyelini saptamak veya dişi ve erkek fertilitesi üzerindeki

etkilerini belirlemek için hiçbir resmi hayvan çalışması yapılmamıştır.

Setuksimab ve kemoterapi ajanlarının birlikte uygulanmasıyla ilgili klinik öncesi toksisite

çalışmaları yapılmamıştır.

Bugüne kadar setuksimab’ın yara iyileştirme üzerindeki etkilerini inceleyen hiçbir klinik

öncesi bilgi bulunmamaktadır. Fakat klinik öncesi yara iyileştirme modelinde, EGFR seçici

tirozin kinaz inhibitörlerinin yara iyileşmesini geciktirdiği gösterilmiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Glisin

Polisorbat 80

Sitrik asit monohidrat

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu ilaç bölüm 6.6’da bahsedilenden başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Ayrı bir infüzyon hattı kullanılmalıdır.

6.3 Raf ömrü

48 ay

Çözelti, bölüm 6.6’da açıklandığı şekilde hazırlandığı takdirde, ERBİTUX 5 mg/mL’nin

kimyasal ve fiziksel geçerli stabilitesinin 25°C’de 48 saat olduğu gösterilmiştir.

ERBİTUX

antimikrobiyal

koruyucu

veya

bakteriyostatik

ajan

içermemektedir.

Mikrobiyolojik açıdan

baktığımızda, ürün açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Şayet

hemen kullanılmazsa, kullanım öncesi geçerli

saklama zamanı ve koşulları kullanıcının

sorumluluğundadır. Şayet açılma kontrollü ve asepsi şartları gözönüne alınarak yapılmış olsa

dahi saklama zamanı normal olarak 2-8°C’de 24 saatten fazla olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

Buzdolabında saklanır (2-8°C).

Açıldıktan sonraki saklama koşulları için, bakınız bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

setuksimab

içeren

solüsyon,

halobütil

kauçuk

tıpalı

(alüminyum/polipropilen) kapaklı 20 mL’lik Tip I cam flakonlarda satılmaktadır.

Her bir kutuda 20 mL solüsyon içeren 1 flakon bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ERBİTUX, yerçekimi etkisiyle damlayarak, infüzyon pompasıyla ya da enjektör pompasıyla

uygulanır. ERBİTUX infüzyonu için ayrı bir infüzyon yolu kullanılmalıdır ve infüzyon

sonrasında infüzyon yolu enjeksiyonluk steril 9 mg/mL’lik (%0,9) sodyum klorür çözeltisiyle

temizlenmelidir.

ERBİTUX 5 mg/mL aşağıdakilerle uyumludur;

PE (polietilen), EVA (etil vinil asetat) veya PVC (polivinil klorür) torbalar

PE, EVA, PVC, TP (polyolefin termoplastik) veya PUR (poliuretan) infüzyon setleri

İnfüzyon pompası için kullanılan PP (polipropilen) şırınga

Çözelti hazırlanırken gerekli aseptik koşullar sağlanmalıdır.

ERBİTUX 5 mg/mL aşağıdaki gibi hazırlanmalıdır:

İnfüzyon pompası veya yerçekimi ile damlatma ile uygulama (steril sodyum klorür 9

mg/mL (% 0,9) ile seyreltilmiş): Uygun boyutta bir steril sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9)

IV mayi torbası alın. Gerekli ERBİTUX miktarını hesaplayın. Uygun iğne ile birlikte

steril bir enjektör (min 50 mL) kullanarak, infüzyon torbasından uygun miktarda sodyum

klorür çözeltisi alın. Uygun steril bir enjektör alın ve enjektöre uygun bir iğne takın.

Flakondan gerekli hacimde ERBİTUX çekin. Bu alınan ERBİTUX’u hazırlanan infüzyon

torbasına aktarın. Hesaplanan hacime ulaşılana kadar bu işleme devam edin. İnfüzyon

yolunu bağlayın ve infüzyona başlamadan önce infüzyon yolunu seyreltilmiş ERBİTUX

ile doldurun. Uygulama için yerçekimi ile damlatma veya infüzyon pompası kullanın. Hızı

bölüm 4.2’de açıklandığı şekilde ayarlayın ve kontrol edin.

İnfüzyon pompası veya yerçekimi ile damlatma ile uygulama (seyreltilmemiş): Gerekli

ERBİTUX miktarını hesaplayın. Uygun steril bir enjektör (min 50 mL) alın ve enjektöre

uygun bir iğne takın. Flakondan gerekli hacimde ERBİTUX çekin. Bu alınan ERBİTUX’u

boşaltılmış ve sterilize edilmiş bir şişe veya torbaya aktarın. Hesaplanan hacime ulaşılana

kadar bu işleme devam edin. İnfüzyon yolu bağlayın ve infüzyona başlamadan önce

ERBİTUX ile infüzyon yolunu doldurun. Hızı bölüm 4.2’de açıklandığı şekilde ayarlayın

ve kontrol edin.

Enjektör pompası ile uygulama: Gerekli ERBİTUX miktarını hesaplayın. Uygun steril bir

enjektör alın ve enjektöre uygun bir iğne takın. Flakondan gerekli hacimde ERBİTUX

çekin. İğneyi çıkarın ve enjektörü enjektör pompası içine yerleştirin. İnfüzyon yolunu

enjektöre bağlayın, bölüm 4.2’de açıklandığı şekilde hızı ayarlayın ve kontrol edin ve

infüzyon yolunu ERBİTUX ya da steril sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9) çözeltisi ile

doldurduktan sonra infüzyona başlayın. Gerekirse, bu işlemi hesaplanan hacim infüze

edilene kadar tekrarlayın.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic.A.Ş.

Rüzgarlıbahçe Mah. Kavak Sok. No: 16/18

Kavacık Ticaret Merkezi Kat: 4-5-6

PK.34810 Kavacık-Beykoz / İstanbul

Tel: 0 216 578 66 00

Fax: 0 216 469 09 22

8.

RUHSAT NUMARASI

136/52

9.

İLK RUHSAT TARİHİ

29/08/2013

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ