ERAXIS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ERAXIS 100 MG INF. COZ. ICIN TOZ ICEREN 1 FLAKON VE COZUCU
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ERAXIS 100 MG INF. COZ. ICIN TOZ ICEREN 1 FLAKON VE COZUCU
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • anidulafungin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699532277978
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ERAXIS 100 mg infüzyonluk çözelti için toz içeren flakon

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Anidulafungin 100 mg

Çözündürülerek hazırlanan çözelti 3.33 mg/ml anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0.77

mg/ml anidulafungin içerir.

Yardımcı maddeler:

Fruktoz 102.5 mg

Sodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için, bkz. Bölüm 6.1.

3.

FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için toz

Toz: Beyaz ile kirli beyaz arası liyofilize katı.

Çözündürülen çözeltinin pH’sı 3.5 -5.5 arasındadır.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

Yetişkin hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ERAXIS tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir

hekim tarafından başlatılmalıdır.

Neden olan organizmaları izole etmek ve saptamak amacıyla tedavi öncesinde mantar kültürü

örnekleri ve diğer ilgili laboratuar çalışmalarının (histopatoloji dahil) yapılması gerekir.

Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden başlatılabilir.

Ancak, sonuçlar alındığında antifungal tedavinin sonuçlara göre düzenlenmesi gerekir.

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır.

Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifungal tedavi son pozitif

kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için

100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

Uygulama şekli:

ERAXIS enjeksiyonluk su ile ilk önce 3.33 mg/ml konsantrasyona sulandırılmalı ve ardından

kullanılmadan önce 0.77 mg/ml’ye seyreltilmelidir. ERAXIS sulandırılarak hazırlanmalı,

ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür ya da infüzyon amaçlı

50 mg/ml (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan anidulafunginin infüzyon

amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukozdan farklı

ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriyle geçimliliği saptanmamıştır.

ERAXIS kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3.33 mg/ml’lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 ml enjeksiyonluk su

aseptik

şekilde

sulandırınız.

Sulandırma

işlemi

fazla

dakika

sürmelidir.

Sulandırılan çözelti berrak olmalı ve gözle görülür partikül madde içermemelidir. Ardından

yapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması

gerekir.

Derhal

seyreltilerek

kullanılması

gerekmiyorsa,

sulandırılan

çözelti

2-25

arasında

saklanmalıdır. 1 saat içerisinde seyreltilmelidir.

Seyreltme

ve infüzyon

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür

veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptik

bir şekilde aktararak, 0.77 mg/ml’lik bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki

tablo her doz için gereken hacimleri göstermektedir.

ERAXİS kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz

flakon

Sayısı

Sulandırılarak

Oluşturulan

Hacim

İnfüzyon

Hacmi

A

Toplam

İnfüzyon

Hacmi

B

İnfüzyon

Hızı

Minimum

İnfüzyon

Süresi

30 ml

100 ml

130 ml

1.4 ml/dk

90 dk

60 ml

200 ml

260 ml

1.4 ml/dk

180 dk

İnfüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5)

glukoz.

İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0.77 mg/ml’dır.

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral ilaçlar kullanım öncesi görsel olarak partikül

madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa,

çözeltiyi atınız.

İnfüzyon hızı 1.1 mg/dakikayı (talimatlara göre çözündürüldüğünde ve seyreltiğinde 1.4

ml/dk’ya

eşdeğer)

geçmemelidir.

İnfüzyon

ilgili

reaksiyonlar

infüzyon

hızı

mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 2-8ºC’de saklanmalıdır. 24 saat

içerisinde kullanılmalıdır.

Sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz

ayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir

(Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Olası faydanın

riskinden daha fazla olduğu öngörülmediği sürece, daha ayrıntılı bilgi edilene kadar 18 yaşın

altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli

değildir.

4.3

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ERAXIS,

Candida

endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda çalışılmamıştır.

Nötropenik hastalarda ERAXIS’in etkililiği limitli sayıda hastada çalışılmıştır. (bkz. Bölüm

5.1)

Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı deneklerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda

görülmüştür. Anidulafungin ile eşzamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatan

ciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler

ortaya çıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği

gibi vakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasında

karaciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından

takip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzere

değerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin

kullanımı

anaflaktik

reaksiyonlar

(şok

dahil)

bildirilmiştir.

reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi

uygulanmalıdır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin

kullanımı

kaşıntı,

döküntü,

kızarma,

prurit,

dispne,

bronkospazm

hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungin

infüzyon hızının 1.1 mg/dak’yı geçmediği durumlarda seyrektir.

Anestezikler

birlikte

uygulandığında

klinik

dışı

çalışmalarda

infüzyon

ilişkili

reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür. Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Buna

rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Bu tıbbi ürün 102.5 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan

hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün her dozu 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum

içermediği kabul edilebilir.

4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan

in vitro

çalışmalar anidulafunginin insan sitokromu P450 tarafından ya da izole insan

hepatositleri tarafından metabolize edilmediğini ve insan CYP izoformlarının (1A2, 2B6,

2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) aktivitelerini ilgili klinik konsantrasyonlarda engellemediğini

göstermiştir. Anidulafungin, klinik açıdan sitokrom P450 izoenzimleriyle ilgili bir substrat,

indükleyici ya da intibitör değildir. Kayda değer bir nokta da bu

in vitro

çalışmaların olası

in

vivo

etkileşimleri tamamen gözardı etmediğidir.

Aşağıda belirtilen, anidulafungin ile birlikte kullanılma olasılığı olan ilaçlarla klinik açıdan

önemli herhangi bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Siklosporin

(CYP3A4 substratı): Tek başına ve günde iki kez 1.25 mg/kg oral siklosporin ile

birlikte 100 mg/gün anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunu takiben) alan 12 sağlıklı

yetişkin

yapılan

çalışmada,

anidulafunginin

kararlı

durum

plazma

doruk

konsantrasyonu (C

maks

siklosporin ile

anlamlı

oranda

değişmemiş,

ancak konsantrasyon

zaman eğrisi altında kalan kararlı durum alanı (EAA) %22 oranında artış göstermiştir.

Yapılan bir

in vitro

çalışmada anidulafunginin siklosporinin metabolizması üzerinde bir etkisi

olmadığı

gösterilmiştir.

çalışmada

gözlenen

advers

etkiler,

sadece

anidulafunginin

kullanıldığı

başka

çalışmalarda

gözlenenlerle

tutarlılık

göstermektedir.

Birlikte

kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Vorikonazol

(CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 inhibitör ve substratı): 200 mg’lık bir yükleme

dozunu takiben tek başına günde 100 mg anidulafungin, yükleme dozu olarak birinci gün iki

kez 400 mg’ın ardından günde iki kez tek başına 200 mg oral vorikonazol ve her ikisini

birlikte alan 17 sağlıklı denekle yapılan bir çalışmada, anidulafungin ve vorikonazolün kararlı

durum C

maks

ve EAA değerleri, birlikte alındıklarında anlamlı oranda değişmemiştir. Birlikte

kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Takrolimus

(CYP3A4 substratı): Tek başına 5 mg oral takrolimus dozu, 200 mg yükleme

dozunu takiben tek başına günde 100 mg anidulafungin ve her ikisini birlikte alan 35 sağlıklı

denekle yapılan bir çalışmada, anidulafungin ve takrolimusun kararlı durum C

maks

ve EAA

değerleri birlikte alındıklarında anlamlı oranda değişmemiştir. Birlikte kullanıldıklarında her

iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Amfoterisin B:

Anidulafunginin farmakokinetiği lipozomal amfoterisin B (günde 5 mg/kg’a

kadar) ile birlikte 100 mg/gün anidulafungin alan 27 hastada incelenmiştir. Popülasyon

farmakokinetik

analizi

amfoterisin

birlikte

kullanımın

anidulafunginin

farmakokinetiğini, amfoterisin B almayan hastalardan elde edilen verilerle karşılaştırıldığında

anlamlı

oranda

değiştirmediğini

göstermiştir.

Anidulafungin

için

ayarlaması

gerekmemektedir.

Rifampisin

(güçlü CYP450 indükleyici): Anidulafunginin farmakokinetiği rifampisin (günde

600 mg’a kadar) ile birlikte 50 mg/gün veya 75 mg/gün anidulafungin alan 27 hastada

incelenmiştir. Popülasyon

farmakokinetik

analizi

rifampisin

birlikte

kullanımın

anidulafunginin

farmakokinetiğini,

rifampisin

almayan

hastalardan

elde

edilen

verilerle

karşılaştırıldığında

anlamlı

oranda

değiştirmediğini

göstermiştir.

Anidulafungin

için

ayarlaması gerekmemektedir.

Yiyecek ve içecek ile kullanılması

ERAXIS parenteral bir ilaç olduğundan yiyecek ve içecek ile etkileşimi yoktur.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hamileliği

sırasında anidulafungin uygulanan tavşanlarda maternal toksisite varlığında gelişim üzerine

hafif derecede bir etki gözlenmiştir. İnsanlar üzerinde potansiyel risk bilinmemektedir. Bu

nedenle, anidulafunginin gebelik döneminde kullanımı önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarla

yapılan

çalışmalar

anidulanfunginin

anne

sütüne

geçtiğini

göstermiştir.

Anidulanfunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği ise bilinmemektedir. Emzirmeye

devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin

bebeğe

sağladığı

fayda

anidulafunginin

anneye

sağladığı

fayda

göz

önüne

alınarak

verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi

gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç

makine

kullanma

yeteneği

üzerindeki

etkilere

ilişkin

herhangi

çalışma

yapılmamıştır.

4.8

İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda 1565 hasta tek ya da çoklu doz intravenöz anidulafungin kullanmıştır

(Faz

çalışmalarda

1308

(923

kandidemi

invazif

kandidiyazis

hastası,

oral/özofageal kandidiyazis hastası ve 30 invazif aspergiloz hastası) Faz 1 çalışmalarda 257).

Anidulafunginin

güvenlilik

profili

için,

önerilen

günlük

olan

verilen

çalışmadaki kandidemi / invazif kandidiyazis olan 840 hasta esas alınmıştır. Esasen, üç

çalışmada

(bir

tanesi

flukonazol

karşılaştırmalı,

ikisi

karşılaştırmasız)

hasta

incelenmiştir. Bu hastalardaki ortalama intravenöz tedavi süresi 13.5 gün (1 gün-38 gün

arasında değişmektedir) olup, 119 hasta en az 14 gün anidulafungin almışlardır. 53 nötropenik

hastanın ve 131 derin doku enfeksiyonu olan hastanın da dahil olduğu ve toplam 636 hastanın

katıldığı 6 ek çalışmada (iki tanesi kaspofungin ile karşılaştırmalı, dördü karşılaştırmasız)

nötropenik

hastalarda

derin

doku

enfeksiyonu

olan

hastalarda

görülen

intravenöz

tedavisine ait ortalama süre sırasıyla 10.0 (1 gün-42 gün arasında değişmektedir) ve 14.0 (1

gün-42 gün arasında değişmektedir) gündür. Yan etkiler beklenildiği gibi hafif veya orta

şiddette olup nadiren tedavinin bırakılmasını gerektirmiştir.

Yüzde kızarma, sıcak basması, prurit, döküntü ve ürtiker gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler

anidulafunginin kullanıldığı klinik çalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir.

Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar

(MedDRA

terimleri),

yaygın

(≥1/10);

yaygın

(≥1/100

<1/10);

yaygın

olmayan

(≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor

(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her

sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipokalemi

Yaygın :

Hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Konvülsiyon, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın olmayan:

Yüz kızarması, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın :

Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Yaygın :

Diyare,mide bulantısı

Kusma

Yaygın olmayan:

Üst karın bölgesinde ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:

Kandaki alkalin fosfotazda artış, aspartat aminotransferazda artış,

alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestaz

Yaygın olmayan:

Gama-glutamiltransferazda artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan:

Ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan:

İnfüzyon yerinde ağrı

*Bkz. Bölüm 4.4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi'

(TÜFAM)

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9

Doz aşımı ve tedavisi

Tüm

aşımlarında

olduğu

gibi,

gerektiğinde

genel

destekleyici

önlemlerden

faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilen

yan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin

dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg’lık bir yükleme dozunun

ardından günde 130 mg alan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin

doz-sınırlayıcı

toksisite

olmaksızın

tolere

edilmiş;

denekten

üçünde

geçici,

asemptomatik transaminaz yükselmeleri (

3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.

ERAXIS diyaliz edilemez.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler, diğer antimikotikler

ATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin

yarı

sentetik

ekinokandin,

Aspergillus

nidulans

‘ın

fermantasyon

ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim

olan 1,3-β-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temel

bileşeni

olan

1,3-

-D-glukanın

oluşumunun

inhibisyonu

sonuçlanır.

Anidulafungin

Candida

türlerine karşı fungisidal etkililik ve

Aspergillus fumigatus

hiflerinin aktif hücre

üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

İn vitro

etkililik

Anidulafungin

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei

C. tropicalis

’a karşı

in

vitro

aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik ve

güvenlilik”.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş

enfeksiyonlar

ilişkili

bulunmuştur.

çok

klinik

olgu,

kaspofungin

tedavisini

kapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlere

çapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinik

deneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin,

Kandida

türlerine karşı olan

in vitro

aktivitesi hepsinde aynı değildir.

Özellikle

C. parapsilosis

için anidulafunginin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK)

değeri diğer

Kandida

türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını

test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından

standardize bir teknik belirlenmiştir.

Tablo 2. EUCAST Kırılma Noktaları

Kandida türleri

MİK kırılma noktası (mg/L)

≤S (Duyarlı)

>R (Dirençli)

Candida albicans

0.03

0.03

Candida glabrata

0.06

0.06

Candida tropicalis

0.06

0.06

Candida krusei

0.06

0.06

Candida parapsilosis

1

0.002

Diğer Kandida türleri

2

Kanıtlar yetersiz

1

C. parapsilosis,

hedef gende intrinsik olarak değişikliğe sahiptir ve bu muhtemelen yüksek MİK’lere sebep olan

mekanizmadır. Klinik çalışmalarda anidulafunginin

C. parapsilosis

üzerindeki etkililiği diğer suşlardan istatistiksel

olarak farklı olmamıştır, ancak

C. parapsilosis

türlerine bağlı kandidemilerde ekinokandinler ilk tercih olarak kabul

edilmeyebilir.

2

EUCAST, anidulafungin için türle ilgili olmayan kırılma noktaları tespit etmemiştir.

İn vivo

etkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare

ve tavşan modellerinde

Candida

türlerine karşı etkin olmuştur. Anidulafungin son tedavi

alındıktan 24-96 saat aralığında belirlenen bir zamanda hayatta kalmayı arttırmanın yanısıra

Candida

türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın

C. albicans

enfeksiyonu,

flukonazole dirençli

C. albicans

‘lı nötropenik tavşanların özofageal/orofaringeal enfeksiyonu

ile flukonazole dirençli

C. glabrata

’lı nötropenik farelerde yaygın enfeksiyon bulunmaktadır

.

Anidulafungin ayrıca fare ve tavşan enfeksiyon modellerinde

Aspergillus fumigatus

‘a karşı

da etkililik göstermiştir.

Diğer antifungal ajanlarla birlikte kullanımı

Anidulafunginin flukonazol, itrakonazol ve amfoterisin B ile birlikte yapılan

in vitro

çalışmaları

Candida

türlerine karşı herhangi bir antifungal etkililikantagonizmi ortaya

koymamıştır. Bu sonuçların klinik açıdan anlamı bilinmemektedir. Yapılan

in vitro

çalışmalarda

anidulafunginin

itrakonazol,

vorikonazol

amfoterisin

birlikte

Aspergillus türlerine karşı etkinliği değerlendirilmiştir. Anidulafungin ile amfoterisin B

kombinasyonu 26 izolatın 16’sında fark göstermezken, anidulafunginin itrakonazol ya da

vorikonazol ile kombinasyonu 26 izolatın 18’sine karşı sinerji göstermiştir. Bu sonuçların

klinik anlamı bilinmemektedir.

Direnç mekanizması

Hiçbir ekinokandin için sınır noktası tanımlanmadığından, bir izolatta MİK’lerde anlamlı bir

artış varsa potansiyel bir dirençten sözedilebilir. Klinik çalışmalarda elde edilen izolatlarda

anidulafungin MİK’lerinde artış görülmemiştir. Bunun yanısıra,

in vitro

veya hayvanlarla

yapılan çalışmalarda direnç görülmemiştir. Ekinokandin MİK’leri yükselmiş pek çok izolat

arasında sadece hedef enzim 1,3-beta-D glukan sentazının gen kodlamasında mutasyon olan

tek bir izolatın anidulafungin MİK’lerinde artışı olduğu bildirilmiştir, bu da ekinokandinler

arasında tam bir çapraz direnç olmadığını ortaya koymaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve

derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı (

Candida

endokardit,

osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalar veya

C. krusei

nedeniyle enfeksiyonu olanlar

çalışmaya

dahil

edilmemiştir.)

olan

sınırlı

sayıdaki

hastalarda

yapılan

pivotal

randomize,

çift-kör,

çok-merkezli,

çok-uluslu

çalışmada

değerlendirilmiştir.

Hastalar

günde bir kez IV anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunun ardından 100 mg idame dozu)

veya IV flukonazol (800 mg’lık yükleme dozunun ardından 400 mg idame dozu) alacak

şekilde randomize edilmiştir. Hastalar APACHE II puanı (≤20 ve >20) ve nötropeninin varlığı

yokluğuna

göre

sınıflandırılmıştır.

Tedavi

fazla

gün

süreyle

uygulanmıştır. Her iki çalışma grubunda yer alan hastaların oral ilacı tolere edebilmeleri, en

az 24 saat süreyle ateşlerinin olmaması ve en son kan kültürlerinin

Candida

türleri için negatif

olması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine

izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya girmeden önce normalde steril bir yerden

Candida

türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı

[MITT] popülasyon) IV tedavisinin sonunda primer genel yanıt analizine dahil edilmiştir.

Genel

yanıtın

başarılı

olması

için

klinik

iyileşme

mikrobiyolojik

eradikasyon

gerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra da altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve

en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Başlangıçta en çok izole edilen tür

C. albicans

(%63.8

anidulafungin, %59.3 flukonazol), onu takiben

C. glabrata

(%15.7, %25.4),

C. parapsilosis

(%10.2, %13.6) ve

C. tropicalis

(%11.8, %9.3) olmuştur. Hastaların büyük bir çoğunluğu

(%97) nötropenik değildir (Mutlak Nötrofil Sayısı > 500) ve %81’inin APACHE II puanları

20’ye eşit ya da 20’den azdır.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1.

MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve sekonder sonlanım noktaları

Anidulafungin

Flukonazol

Grup farkı a

( 95% CI)

IV Tedavi sonu (1° sonlanım noktası)

96/127 (%75.6)

71/118 (%60.2)

15.42 (3.9, 27.0)

Sadece Kandidemi

88/116 (%75.9)

63/103 (% 61.2)

14.7 (2.5, 26.9)

Diğer steril alanlar

8/11 (% 72.7)

8/15 (% 53.3)

Peritonal sıvı /IA

apseler

Diğer

C. albicans

60/74 (% 81.1)

38/61 (% 62.3)

Albicans olmayan türler

32/45 (% 71.1)

27/45 (% 60.0)

Apache II skoru ≤ 20

82/101 (%81.2)

60/98 (% 61.2)

Apache II skoru > 20

14/26 (% 53.8)

11/20 (% 55.0)

Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm

> 500)

94/124 (%75.8)

69/114 (%60.5)

Nötropenik (ANC, hücre/mm

≤ 500)

Diğer sonlanım noktalarında

Tüm tedavilerin sonunda

94/127 (%74.0)

67/118 (%56.8)

17.24 (2.9, 31.6)

2 haftalık takip

82/127 (%64.6)

58/118 (%49.2)

15.41 (0.4, 30.4)

6 haftalık takip

71/127 (%55.9)

52/118 (%44.1)

11.84 (-3.4,27.0)

Anidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır.

Eşzamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı

Intra-abdominal

Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

%98.3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tabloda

verilmiştir.

Tablo 2. Mortalite

Anidulafungin

Flukonazol

Tüm çalışma mortalitesi

29/127 (% 22.8)

37/118 (% 31.4)

Çalışma tedavisi sırasında mortalite

10/127 (% 7.9)

17/118 (%14.4)

Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite

2/127 (% 1.6)

5/118 (% 4.2)

Nötropenik Hastalarda Ek Veriler

Mikrobiyolojik

olarak

doğrulanmış

invazif

kandidiyazisi

bulunan

yetişkin

nötropenik

hastalarda (mutlak nötrofil sayısı ≤ 500 hücre/mm

ve beyaz kan hücresi (BKH) ≤ 500

hücre/mm

olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak

sınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenöz

yoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı bir

çalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin bir

analizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda,

anidulafungin

gün

tedaviden

sonra

oral

azol

tedavisine

geçişe

izin

verilmiştir. Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi

görülmüştür

(%84.8;

39/46).

Başlangıçta

izole

edilen

yaygın

patojenler

C.

tropicalis

(%34.8;

16/46),

C.

krusei

(%19.6;

9/46),

C.

parapsilosis

(%17.4;

8/46),

C.

albicans

(%15.2; 7/46) ve

C. glabrata

(%15.2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı

intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 26/46 olurken (%56.5) tüm tedavilerin

sonunda 24/46 olmuştur (%52.2). Çalışma sonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere

bağlı mortalite 21/46 (%45.7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı

hücre/mm

olarak

tanımlanmıştır)

anidulafunginin

etkililiği

prospektif,

çift

kör,

randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalara anidulafungin (200

intravenöz

yükleme

dozu

ardından

gün

intravenöz

yoldan

veya

kaspofungin (70 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg)

verilmiştir (2:1 randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine

geçişe

izin

verilmiştir.

Çalışmaya,

mikrobiyolojik

olarak

invazif

kandidiyazisi

(MITT

popülasyonu)

doğrulanmış

toplam

nötropenik

hasta

kaydedilmiştir

hasta

anidulafungin;

hasta

kaspofungin).

Hastaların

çoğunda

sadece

kandidemi

mevcuttur.

Başlangıçta

izole

edilen

yaygın

patojenler

C.

tropicalis

anidulafungin,

kaspofungin),

C. parapsilosis

(2 anidulafungin, 1 kaspofungin),

C. krusei

(2 anidulafungin, 1

kaspofungin) ve

C. ciferrii

(2 anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi

sonunda

başarılı

global

yanıt

oranı

(primer

sonlanım

noktası),

anidulafungin

için

8/11

(%72.7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olarak saptanmıştır (fark -27.3, %95 GA -80.9, 40.3).

Tüm tedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72.7) ve

kaspofungin için 3/3 (%100) olmuştur (fark -27.3, %95 GA -80.9, 40.3). Altı haftalık takip

vizitine kadar tüm nedenlere bağlı mortalite anidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11

(%36.4) ve kaspofungin için 2/3 (%66.7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış

hastalar

prospektif,

açık

etiketli,

karşılaştırmalı

olmayan

çalışmadan

elde

edilen

birleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin (200 mg intravenöz

yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlak nötrofil sayısı

≤ 500 hücre/mm

veya BKH ≤ 500 hücre/mm

olarak tanımlanmış 22 hasta veya araştırmacı

tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35 yetişkin

nötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinik

açıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol

tedavisine

geçişe

izin

verilmiştir.

Hastaların

birçoğunda

sadece

kandidemi

görülmüştür

(%85.7). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalis

(12 hasta),

C. albicans

hasta),

C. glabrata

(7 hasta),

C. krusei

(7 hasta) ve

C. parapsilosis

(6 hasta) olmuştur. Başarılı

global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 18/35 (%51.4) olurken

tüm tedavilerin sonunda 16/35 (%45.7) olmuştur. 28. gün itibariyle tüm nedenlere bağlı

mortalite 10/35 (%28.6) olarak saptanmıştır. Hem intravenöz tedavi sonunda hem de tüm

tedavilerin

sonunda

başarılı

global

yanıt

oranı,

başlangıçta

araştırmacılar

tarafından

nötropenili olduğu değerlendirilmiş 13 hastada 7/13 (%53.8) olmuştur.

Derin Doku Enfeksiyonu Olan Hastalarda Ek Veriler

Anidulafungin’in

(200

yükleme

dozunu

takip

eden

günlük

dozu)

mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardaki

etkililiği, (1’i karşılaştırmalı, 4’ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan elde

edilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedavi

edilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün süreli

anidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir.

Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II

skoru 14,9’dur (aralık: 2 – 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite

(%54,3; 129’da 70), hepatobiliyer kanal (%7,0; 129’da 9), plevral kavite (%5,4; 129’da 7) ve

böbrek (%3,1; 129’da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygın

patojenler temelde,

C. albicans

(%64,3; 129’da 83),

C. glabrata

(%31,0; 129’da 40),

C.

tropicalis

(%11,6;

129’da

C.

krusei

(%5,4;

129’da

7)’dir.

İntravenöz

tedavinin

bitimindeki başarılı global yanıt (birincil sonlanım noktası); 6 haftalık takip vizitine kadarki

tüm tedavilerin sonu ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları Tablo 5’te sunulmuştur.

Tablo 5. Derin Doku Kandidiyazis Hastalarında Başarılı Global Yanıt

ve Tüm Nedenlere

Bağlı Mortalite Oranı – Toplu Analiz

EOIVT

’de Global Başarı Yanıtı

MITT Popülasyonu

Genel

102/129 (%79,1)

Peritoneal kavite

51/70 (%72,9)

Hepatobiliyer kanal

7/9 (%77,8)

Plevral kavite

6/7 (%85,7)

Böbrek

3/4 (%75,0)

’de Global Başarı Yanıtı

94/129 (%72,9)

Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite

40/129 (%31,0)

Başarılı global yanıt, hem klinik, hem de mikrobiyolojik yanıt olarak tanımlanmıştır.

EOIVT, İntravenöz Tedavi Sonu; EOT, Tüm Tedavilerin Sonu

5.2

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Anidulafunginin

farmakokinetiği

sağlıklı

denekler,

özel

popülasyonlar

hastalarda

tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyon

katsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki

katı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

Emilim:

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir

inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0.5-1 saat) ve total vücut sıvısı

volümüne benzer bir şekilde 30-50 l’lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insan

plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin bir

dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinal

sıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin

hepatik

metabolizması

gözlenmemiştir.

Anidulafungin

sitokrom

P450

izoenzimleri

klinik

açıdan

önemli

substrat,

indükleyici

inhibitör

değildir.

Anidulafunginin

sitokrom

P450

izoenzimleri

tarafından

metabolize

edilen

ilaçların

metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH’da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal

etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin’in fizyolojik koşullar

altında

in vitro

bozunma yarı-ömrü yaklaşık 24 saattir.

In vivo

ortamda açık-halkalı ürün daha

sonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan

dışarı atılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 l/s’tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman

profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyon

yarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-

ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (

anidulafungin (~88 mg)

uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30’u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun

%10’dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1’den azı vücuttan idrarla

atılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonları

doz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve

dışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin

geniş

günlük

aralığında

(15-130

doğrusal

farmakokinetik

göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar

enfeksiyonu

olan

hastalarda

anidulafunginin

farmakokinetiği,

popülasyon

farmakokinetik

analizlerine

dayanarak

sağlıklı

deneklerde

gözlenene

benzerdir.

mg/dk’lık bir infüzyon hızında günlük 200/100 mg’lık bir dozla, kararlı durum tepe

maks)

ve çukur konsantrasyonları (C

) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/l’ye ulaşabilir ve

ortalama kararlı durum EAA değeri yaklaşık 110 mg

saat/l’dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik

kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük

oranda klinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir.. Çoklu doz

hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar ≥ 65 yaş,

medyan CL = 1.07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar < 65 yaş, medyan CL = 1.22 l/s)

arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eşzamanlı

anti-retroviral

tedaviye

bakılmaksızın

pozitifliğe

bağlı

ayarlaması

gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh

sınıfı

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

incelenmiştir.

Anidulafungin

konsantrasyonları

herhangi

şiddette

karaciğer

yetmezliği

olan

deneklerde

artış

göstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA

değerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenen

popülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir..

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli

derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan

klinik bir çalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan

deneklerde

gözlenene

benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve

hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik:

Günlük

dozlar

sonrasında

anidulafunginin

farmakokinetiği

nötropenisi

olan

immünkompromize pediyatrik hastada (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası)

hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki

birinci günde ulaşılmış ve kararlı durum C

maks

ve EAA

dozla orantılı bir şekilde artış

göstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0.75 ve 1.5 mg/kg/gün’lük günlük idame dozlarının

ardından

sistemik

maruz

kalma,

sırasıyla

mg/gün

sonrasında

yetişkinlerde

gözlenene benzer olmuştur.

5.3

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, akut toksisite, tekrarlanan doz toksisitesi ve üreme

toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlar açısından özel bir tehlike olmadığını ortaya

koymuştur. Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz

kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren

karaciğer toksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan

in vitro

in vivo

genotoksisite

çalışmalarında

genotoksik

potansiyel

bulgusu

görülmemiştir.

Hayvanlarda

yapılan uzun dönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek

amacıyla yapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir

etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. İnsan

fetusu açısından potansiyel risk bilinmemektedir.

Embryo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0.2-2

katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen en

yüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır.

Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubunda

oluşmuştur, Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin

beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0.2).Bunun yanında enfekte

olmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır

(beyin

plazma

oranı

yaklaşık

0.7).

Yaygın

kandidiyazisli

tavşanlarda

kandida

enfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungal

yükü azalttığını göstermiştir.

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin

kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ile

şiddetlenmiş

infüzyon

ilişkili

reaksiyonlar

deneyimlemişlerdir.

Orta

alan

sıçan

grubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu

reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta

herhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda

infüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Anidulafungin emziren sıçanların sütünde bulunmuştur. Anidulafunginin insanda anne sütüne

geçip geçmediği bilinmemektedir.

Anidulafungin, bağıl vücut yüzey alanı bazında 100 mg’lık önerilen terapötik idame dozunun

iki katına eşdeğer bir doz olan, en yüksek 20 mg/kg/gün dozunda ilaçla bağlantılı gelişimsel

toksisite göstermemiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1

Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz

Manitol (E421)

Polisorbat 80 (E433)

Tartarik asit (E334)

Sodyum hidroksit (pH-ayarı için)

Hidroklorik asit (pH- ayarı için)

6.2

Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile

karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3

Raf ömrü

36 aydır.

Sulandırılmış çözelti 1 saate kadar 2-25 ºC’de saklanabilir.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi 2-8ºC’de buzdolabında saklanmalıdır ve 24 saat içinde

kullanılmalıdır.

Dondurmayınız.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

2ºC- 8ºC’de buzdolabında saklayınız. 25ºC’ye kadar sıcaklıklara 48 saat maruz kalabilir.

Sıcaklık

maruziyetinden

sonra,

hemen

sulandırılmalı

Bölüm

4.2.’de

belirtilen

açıklamalar

doğrultusunda

seyreltilmelidir.

Eğer

hemen

sulandırılmayacaksa,

sıcaklık

maruziyetinden sonra toz atılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen

kullanılmayacaksa, önerilen saklama koşulu 2-8ºC’de en fazla 24 saattir.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir ticari kap kapak sistemi aşağıdaki bileşenlerden oluşur:100 mg infüzyonluk

çözelti için toz içeren, elastromerik tapa ve flip-off kapaklı 30 mlhacminde Tip I cam

şişe

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.

Muallim Naci Cad. No:55

34347 Ortaköy/İSTANBUL

Tel.: 0 212 310 70 00

Fax.: 0 212 310 70 58

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

126 / 73

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.02.2009

Ruhsat yenileme tarihi: 06.11.2014

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu ürünle ilgili haber bulunmamaktadır.