EPIXX 250 MG 50 FILM TABLET

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • EPIXX 250 MG 50 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • EPIXX 250 MG 50 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • levetirasetam

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699514096528
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİXX XR 500 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Levetirasetam

500 mg.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet

Beyaz, oval, bikonveks, film tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı

nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

EPİXX XR 500 mg ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2

haftalık aralıklarla 1000 mg’lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar

ayarlanabilir.

EPİXX XR günde tek doz olarak uygulanır.

Uygulama şekli:

Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle

birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülâsyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması

yapılır.

tablosunu

kullanabilmek

için

hastanın

kreatinin

klerensi

(CLcr)

ml/dak

olarak

hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum

kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

CLcr (ml/dak) = [140 – yaş (yıl)] x ağırlık (kg) [x 0.85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73 m

) = x 1.73

VYA (m

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adolesan hastalarda doz

ayarlaması

Grup

Kreatinin Klerensi

(ml/dak/1.73 m

Doz ve Doz Sıklığı

Normal

> 80

1000-3000 mg/günde tek doz

Hafif

50 - 79

1000-2000 mg/günde tek doz

Orta

30 - 49

500-1500 mg/günde tek doz

Ağır

< 30

500-1000 mg/günde tek doz

Son dönem böbrek yetmezliği

ve diyalizdeki hastalarda

Günde bir kez

500 – 1000 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin İlk gününde 750 mg’lik yükleme dozu önerilir.

(2)Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi

böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek

yetmezliği olan

çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek

yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1.73m

olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül

(Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (ml/dak/1.73m

) = -------------------------------------

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması

önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3 Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı

aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİXX XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı

ile sonlandırılmasıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği

olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi,

intihar

düşüncesi

davranışı

bildirilmiştir.

Anti-epileptik

ilaçların

randomize

plasebo

kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde

küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle

hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve

uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya

çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Psikopatik semptomlar ( psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, öfke,

anksiyete,

kişilik

kaybı,

depresyon,

kişilik

bozuklukları)

meydana

gelebilir,

çocuklarda

insidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.

Pediyatrik popülasyon

EPİXX XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla

ilgili

mevcut

verilerde,

ergenlik

büyüme

üzerine

etki

görülmemektedir.

Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk

sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, EPİXX XR’ın

mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,

gabapentin

primidon)

serum

konsantrasyonlarını

ilaçların

EPİXX

XR’ın

farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg)

levetirasetam'ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.

Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan

diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetam'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'ın diğer aktif

olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve

metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontrseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetam'ın

günlük

1000

mg’lık

dozu,

oral

kontraseptiflerin

(etinil-östradiol,

levonorgestrel)

farmakokinetiğini

endokrin

parametreleri

(lüteinizan

hormon

progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam

2000

mg/gün,

digoksin

varfarinin

farmakokinetiğini

etkilememiştir;

protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte

kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Laksatifler

Oral

levetirasetam

eşzamanlı

ozmotik

laksatif

makrogol

kuIlanımında,

levetirasetam

etkililiğinin

azaldığını

gösteren

izole

raporlar

mevcuttur.

nedenle,

levetirasetam

kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır.

Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı

hastalarda

yaş

üzerindekilerde),

böbrek

fonksiyonu

azalmış

dozun

ayarlanması önerilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” ’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

EPİXX XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda

klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir

Gebelik dönemi

Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama Sonrası veriler,

gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış l000'in üzerindeki

kadındaki

sonuçları

ortaya

koymuştur.

Genel

olarak

veriler,

majör

konjenital

malformasyon

riskinde

önemli

derecede

artış

önermemesine

rağmen

teratöjenik

risk

tamamıyla dışlanmamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha

yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi

dikkate

alınmalıdır.

EPİXX

hamilelikte

klinik

olarak

gerekli

olmadıkça

kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu

göstermiştir (blu., Bölüm 5.3 " Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam

konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile

ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi

%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİXX XR ile tedavi edilen hamile kadınların

klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve

fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİXX XR ile tedavi sırasında anne

sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİXX XR tedavisinin durdurulup

durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin

çocuk açısından faydası ve EPİXX XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate

alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi

güvenlilik

verileri”).

Klinik

veri

mevcut

değildir,

insanlara

yönelik

potansiyel

risk

bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle,

olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz

artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir.

Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine

operatörlerinin

dikkatli

olması

önerilir.

tür

aktiviteleri

gerçekleştirecek

hastaların

becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi

edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların

analizine

dayanmaktadır.

veriler,

ilgili

açık

etiketli

uzatma

çalışmalarının

yanı

sıra

pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen

advers

reaksiyonlar,

nazofarenjit,

somnolans,

baş

ağrısı,

halsizlik

sersemlik

hissidir.

Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı

epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik

çalışmalarda

(erişkinler

ergenler)

veya

ilacın

pazarlama

sonrası

deneyiminde

bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın(≥

1/10 ); yaygın(≥ 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(≥ 1/1000, < 1/100 ); seyrek (≥1/10000, <

1/1000

çok

seyrek

(<

1/10000

bilinmiyor

(eldeki

verilerden

hareketle

tahmin

edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları :

Seyrek: Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Seyrek:Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite

Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış

bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum

dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi,

dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam

birlikte

topiramatın

uygulanması

halinde

anoreksi

riski

daha

yüksek

olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme

gözlenmiştir.

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağIar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam(@titck.gov.tr; tel:0 800 3l4 00 08; faks:0 312218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı,

solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut

aşımından

sonra,

gastrik

lavajla

veya

kusturularak

mide

boşaltılabilir.

Levetirasetamın

spesifik

antidotu

yoktur.

aşımı

tedavisi

semptomatik

olmalıdır

hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve

primer metaboliti için % 74’tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler,diğer antiepileptikler

ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (α-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-

enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik

ilaçların

etki

mekanizmasından

farklı

görülmektedir.

İn

vitro

in

vivo

deneyler,

levetirasetamın

temel

hücre

özelliklerini

normal

nörotransmisyonu

değiştirmediğini

göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca

düzeylerini, N tipi Ca

akımını kısmi

olarak

inhibe

ederek

intranöral

depolardan

salınımını

azaltarak

etkilediğini

göstermiştir. Ek olarak, çinko ve β-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen

akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın

kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma

bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan

sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili

analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı

koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül

proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda

bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve

primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer

metaboliti

aktif

değildir.

İnsanlarda,

parsiyel,

jeneralize

epilepsilerdeki

(epileptiform

boşalım

fotoparoksismal

yanıt)

etkinliği

levetirasetamın

farmakolojik

profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan

parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16

yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup

non-inferiority

(eşit-etkinlik)

çalışması

saptanmıştır.

Çalışmaya

sadece

uyarılmamış

parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.

Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama

randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen

hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak

fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır

(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı

sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili

doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada

klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik

kanıtı

yoktur.

Sağlıklı

gönüllüler

epilepsili

hastalar

arasında

farmakokinetik

profili

benzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile

ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek

yoktur.

Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki

görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma

konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak

biyoyararlanımı

%100’e

yakındır.

Doruk

plazma

konsantrasyonuna

(Cmax)

uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı

duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun

uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 μg/ml'dir.

Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin

plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5

– 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Major metabolik yolağı

(dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin

oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,

kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik

olarak aktif değildir.

Ayrıca

minör

metabolit

tanımlanmıştır.

Biri,

dozun

%1.6'sı

pirolidon

halkasının

hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.

Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.

İn

vivo

levetirasetam

veya

primer

metaboliti

arasında,

enantiyomerik

dönüşüm

saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının

(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6)

epoksid

hidroksilaz

aktivitelerini

inhibe

etmediği

in

vitro

gösterilmiştir.

Ayrıca

levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam,

insan

karaciğer

hücre

kültürlerinde

CYP1A2,

SULT1E1

veya

UGT1A1

aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif

indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle

ilgili

in

vivo

etkileşim

verileri,

anlamlı

ölçüde

enzim

indüksiyonun

in

vivo

olarak

beklenmediğini göstermektedir.Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların

levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan

uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 saat içinde

atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla,

dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Bu durum,

levetirasetamın

glomerüler

filtrasyon

sonrasında

tübüler

reabsorpsiyon

ile;

primer

metabolitinin

glomerüler

filtrasyona

olarak

aktif

tübüler

sekresyon

atıldığını

göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile

ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz

alınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve

Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma

ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat’dir.

Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir

değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine

bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkz., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda

yarılanma

ömrü,

popülasyonda

böbrek

fonksiyonlarının

azalmasına

bağlı

olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve Uygulama

Şekli)

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki

klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik

çalışmalarda

görülmeyen

ancak

sıçanlarda

daha

oranda

farelerde

görülen

istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz

bırakma

düzeylerinde

ortaya

çıkan

karaciğer

değişiklikleri,

ağırlık

artışı,

sentrilobuler

hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını

gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen

maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya

da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması

yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir

düşme

bununla

ilişkili

olarak

iskelet

yapı

değişkenlikleri/minör

anomalilerde

artış

meydana gelmiştir.

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış

olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için

3600 mg/kg/gün (mg/m

bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar

için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda,

200,600,800,1200

1800

mg/kg/gün’lük

dozları

kapsayan

embriyo-fötal

gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite

ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri

olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için < 200

mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/ m

bazında insanlarda önerilen maksimum

doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim

çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusunun

yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için ≥ 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m

bazında insanlarda

önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar

olan dozlarda (mg/m

bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)

hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers

etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz (Tip 101)

Hidroksipropil Metil Selüloz (K15M)

Hidroksipropil Metil Selüloz (4000 SR)

Makrogol (PEG 8000 Mikronize)

Kolloidal Silikondioksit (200)

Magnezyum Stearat

Opadry II 85F18422 White*

*Opadry

White

85F18422

boyar

maddesi

içeriği:

Polivinil

alkol,

titanyum

dioksit,

polietilen glikol, talk

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25˚C’nin altında oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30, 50 ve 100 tabletlik şeffaf PVC/PVDC aluminyum folyo ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467

Maslak/Sarıyer/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

234/54

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2011

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

7-9-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling one single lot of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, to the consumer level. This recall of one batch of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, lot# MON17384 Exp. 12/31/2019, was prompted because a complaint of a sealed bottle labeled as Montelukast 10mg 30 ct found to contain 90 tablets of Losartan Potassium Tablets, USP 50mg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

3-8-2018

Scientific guideline:  Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Ledipasvir/sofosbuvir film-coated tablet 90 mg/400 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

3-8-2018

Scientific guideline:  Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Cholic acid capsules 50 mg and 250 mg product-specific bioequivalence guidance

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

21-2-2017

Takeda Pharma A/S recalls batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets

Takeda Pharma A/S recalls batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets

Takeda Pharma A/S recalls a batch of Pamol® in packs of 300 film-coated tablets after the discovery of Ibumetin 600 mg containing ibuprofen in some packs. Both types of medicine are used for the treatment of mild pain, but they work in different ways and may cause different adverse reactions.

Danish Medicines Agency