EPITOIN

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • EPITOIN 250 MG/5 ML ENJ. SOLUSYON ICEREN AMPUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • EPITOIN 250 MG/5 ML ENJ. SOLUSYON ICEREN AMPUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • fenitoin

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699844750084
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 28-05-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİTOİN 250 mg/5 ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her 5 ml’lik ampul,

Fenitoin sodyum………………..250 mg

Yardımcı madde(ler):

Propilen glikol…………………2073 mg

Sodyum hidroksit……………...2 mg

Etanol % 96……………………0.521ml

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Steril enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

Berrak, renksiz çözelti.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Fenitoin tonik-klonik (grand mal) tipinde status epileptikusun kontrol altına alınmasında ve

beyin

cerrahisi

ve/veya

ağır

kafa

travması

sırasında

sonrasında

konvülsiyonların

önlenmesi ve tedavisinde endikedir. Ayrıca kardiyak aritmilerde, dijital entoksikasyon ve

miyokard enfarktüsü sonrası olayların tedavisinde de kullanılmıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Solüsyon

ambalaj

izin

verdiği

ölçüde,

parenteral

ilaç

ürünleri

uygulanmadan

önce

partiküllü madde olup olmadığı ve renginin bozulup bozulmadığı gözle kontrol edilmelidir.

Hem seyreltilmemiş formu hem de infüzyon karışımı bulanık ve çökeltili olmadığı sürece

kullanılabilir. Seyreltilen infüzyon karışımı (fenitoin ile normal serum fizyolojik) buzdolabına

konmamalıdır. Seyreltilmemiş parenteral fenitoin buzdolabına konur ya da dondurulursa bir

çökelti meydana gelebilir; solüsyon oda sıcaklığında tutulduktan sonra bu çökelti dağılmalıdır

bu durumda ürün kullanıma hala uygundur. Sadece berrak çözelti kullanılmalıdır. Soluk sarı

bir renk meydana gelebilir; ancak bunun solüsyonun etki gücü üzerinde bir etkisi yoktur.

Bu ilacın tam terapötik etki ile minimal toksik dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık

vardır.

Optimal

ayarlaması

yapmak

için

fenitoin

serum

düzeyinin

belirlenmesi

gerekebilir. Toksisitenin klinik belirtileri olmadan optimum kontrol daha sıklıkla 10-20 mg/L

(40-80 mikromol/L) serum düzeylerinde oluşur.

Fenitoin enjeksiyonluk solüsyon, fenitoinin sodyum tuzu ile formüle edilmiştir. Serbest asit

formuyla ilaç içeriğinde sodyum tuzundakine göre yaklaşık % 8’lik bir artış olduğundan,

serbest asit ile formüle edilmiş bir üründen sodyum tuzuyla formüle edilmiş bir ürüne

geçilirken (ya da tam tersi) doz ayarlaması ve serum düzeyinin izlenmesi gerekebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Parenteral fenitoin yavaş intravenöz (IV) bolus olarak ya da IV infüzyon ile uygulanabilir.

Lokal toksisite riski nedeni ile intravenöz fenitoin direk olarak geniş periferal veya merkezi

bir damarın içine büyük ölçekli bir kateter ile uygulanmalıdır. Uygulamadan önce,

kateterin açıklığı steril serum fizyolojik çözeltisi ile test edilmelidir. Her parenteral fenitoin

enjeksiyonu öncesi, solüsyonun alkali olmasından dolayı lokal venöz irritasyonu riskini

önlemek amacı ile aynı iğne ya da kateter ile steril serum fizyolojik enjeksiyonu yapılmalıdır.

(bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, lokal toksisite (mor eldiven sendromu

de dahil)).

Parenteral uygulama:

Parenteral fenitoin bolus halinde, hızı erişkinlerde dakikada 50 mg’ı geçmeyecek şekilde

yavaş, geniş lumenli bir iğne ya da intravenöz kateter ile büyük bir vene enjekte edilmelidir.

İnfüzyon uygulama:

İnfüzyon uygulaması için parenteral fenitoin 50-100 mL normal serum fizyolojik içinde

seyreltilmeli, solüsyondaki nihai fenitoin konsantrasyonu 10 mg/mL’yi aşmamalıdır. Karışım

hazırlanır hazırlanmaz uygulamaya başlanmalı ve bir saat içinde tamamlanmalıdır (infüzyon

karışımı

buzdolabına

konmamalıdır).

İntravenöz

içi

filtre

(0-22-0.50

mikron)

kullanılmalıdır.

Doz yetişkinlerde intravenöz olarak dakikada 50 mg’ı ve yenidoğanlarda ve çocuklarda

dakikada 1-3 mg/kg’ı aşmamalıdır. Bu ilacın tam terapötik etkisi ile minimal toksik

dozları arasında göreceli olarak dar bir aralık bulunur (Bkz Bölüm 4.4).

Elektrokardiyogram ve kan basıncının sürekli izlenmesi şarttır. Kardiyak resüsitatif ekipman

mevcut olmalıdır. Hasta solunum depresyonu belirtileri açısından gözlem altında tutulmalıdır.

İntravenöz

EPİTOİN

uygulaması

nöbetleri

sonlandırmazsa,

genel

anestezi

dahil

diğer

önlemlerin kullanımı düşünülmelidir.

Status epileptikus:

Sürekli

nöbet

aktivitesi

olan

hastanın,

seri

epilepsi

gibi

daha

yaygın

olarak

hızla

tekrarlanan nöbetlere kıyasla EPİTOİN uygulamasından önce, etkinin hızlı başlangıcından

dolayı intravenöz diazepam veya kısa etkili bir barbiturat enjeksiyonu önerilmektedir.

Sürekli nöbet görülen hastalarda ve seri epilepsinin başlangıçtaki kontrolünde diazepam

kullanımından sonra yetişkinlerde hızı dakikada 50 mg’ı geçmemek üzere (bu 70 kg’lık bir

hastada yaklaşık 20 dakika sürecektir) 10-15 mg/kg’lık bir yükleme dozu intravenöz yolla

yavaş verilir. Yükleme dozunu her 6-8 saatte bir, oral ya da intravenöz yolla verilen 100

mg’lık idame dozu izlemelidir.

Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir.

İntravenöz uygulanan 15-20 mg/kg’lık yükleme dozu çoğu durumda, genellikle kabul edilen

terapötik aralıkta (10-20 mcg/mL) serum konsantrasyonları sağlar.

İlaç hızı dakikada 1-3 mg/kg’ı geçmemek üzere yavaşça intravenöz yolla enjekte edilmelidir.

Status epileptikus tedavisinde fenitoin kullanırken ve daha sonra idame dozunun ayarlanması

için serumda fenitoin düzeylerinin belirlenmesi önerilir. Genellikle klinik etkin düzey 10-20

mg/L olsa bile tonik-klonik nöbetlerin bazı halleri fenitoinin daha düşük dozları ile kontrol

edilebilir.

Serum

düzeylerinin

sağlanması

saati

bulabileceğinden,

status

epileptikus

tedavisinde

intramüsküler (IM) uygulama kullanılmamalıdır (Bkz Bölüm 4.4).

Kardiyak aritmi:

Vücut ağırlığına göre kg başına 3.5-5 mg, gerekirse bir kez tekrarlanır. Çözelti yavaşça,

intravenöz olarak ve dakikada 1 ml’i (50 mg) geçmemesi gereken düzenli bir hızda enjekte

edilmelidir.

Diğer klinik koşullar:

İntravenöz uygulama tercih edilmektedir. Dozaj ve doz aralığı, zaruri olarak, hastaların

bireysel ihtiyacına göre belirlenecektir. Önceki antiepileptik tedavi, nöbet kontrolü, yaş ve

genel

medikal

koşullar

gibi

faktörler

dikkate

alınmalıdır.

kadar

EPİTOİN

intramüsküler olarak verildiğinde absorpsiyonu yavaş olsa da, bazı durumlarda kullanımı

uygun olabilir.

Önceden oral yoldan stabilize edilmiş bir hasta için kısa süreli intramüsküler uygulama

gerektiğinde,

terapötik

serum

seviyelerini

korumak

için

dengeleyici

ayarlamaları

önemlidir. Bu seviyeleri korumak için oral dozdan % 50 daha fazla bir intramüsküler doz

gerekmektedir. Oral uygulamaya dönüldüğünde, intramüsküler doku bölgelerinden sürekli

salımdan dolayı aşırı serum seviyelerini önlemek için intramüsküler olarak EPİTOİN alan

hastalardaki aynı zaman zarfında, doz orijinal oral dozun % 50’si kadar azaltılmalıdır.

Beyin cerrahisi:

Önceden

ilaç

kullanmamış

hastada,

profilaktik

olarak

ameliyat

sırasında

ameliyattan sonra devam etmek üzere yaklaşık 4 saatte bir intramüsküler 100-200 mg (2-4

ml) ve ameliyat sonrasında 48-72 saat devam ettirilmelidir. Doz daha sonra 300 mg’lık bir

idame dozuna azaltılmalı ve tahmini serum seviyelerine göre ayarlanmalıdır.

Hastanın bir haftadan daha uzun süre IM fenitoin kullanması gerekirse, gastrik entübasyonu

gibi

alternatif

yollar

aranmalıdır.

haftadan

kısa

süreler

için

uygulamadan

oral

uygulamaya geri dönen hastaya, IM fenitoin verilen süre kadar bir süre orijinal oral dozun

yarısı verilmelidir. Serum seviyeleri ölçümü, uygun doz ayarlamaları için önemlidir.

Uygulama şekli:

Parenteral fenitoin yavaş intravenöz (IV) bolus olarak ya da intravenöz (IV) infüzyon ile

uygulanabilir. Kas içine de (IM) uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Yeterli veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda birikim ve toksisiteyi önlemek için daha düşük idame

dozu gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğanlarda;

Yenidoğanlar ve çocuklarda fenitoinin emilimi oral uygulamadan sonra güvenilmez olabilir.

İntravenöz uygulanan 15-20 mg/kg’lık yükleme dozu çoğu durumda, genellikle kabul edilen

terapötik aralıkta (10-20 mcg/mL) serum konsantrasyonları sağlar. İlaç hızı dakikada 1-3

mg/kg’ı geçmemek üzere yavaşça intravenöz yolla enjekte edilmelidir.

Bebek ve çocuklarda;

Doz erişkinlerde olduğu gibidir, bununla birlikte çocukların fenitoini erişkinlerden daha hızlı

metabolize etme eğilimde olduğu gösterilmiştir. Dozaj rejimleri belirlenirken bazı durumlarda

kısmen fayda olduğundan serum seviyelerinin izlenmesi akılda tutulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz erişkinlerde olduğu gibidir. Bununla birlikte, yaşlı hastalarda komplikasyonlar daha

kolay oluşabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Fenitoin, EPİTOİN içindeki diğer bileşenlere ya da diğer hidantoinlere aşırı duyarlılığı olan

hastalarda kontrendikedir. Preparatın pH’sının yüksek oluşu sebebi ile arter içine kullanımdan

kaçınılmalıdır.

Ventriküler otomatisite üzerindeki etkisi nedeniyle fenitoin sinüs bradikardisi, sino-atriyal

blok,

ikinci

üçüncü

derece

blok

Adams-Stokes

sendromu

olan

hastalarda

kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Fenitoin absans (petit mal) konvülsiyonlarında etkili değildir. Tonik-klonik (grand mal) ve

absans (petit mal) konvülsiyonları varsa kombine ilaç tedavisi gerekir.

Bu ilacın intravenöz kullanımı ile en çok bilinen toksisite belirtileri kardiyovasküler kollaps

merkezi

sinir

sistemi

depresyonudur.

İlaç

hızlıca

intravenöz

yoldan

kullanıldığında

hipotansiyon oluşur. Kullanımın hızı çok önemlidir ve erişkinlerde dakikada 50 mg’ı ve

yenidoğan ile çocuklarda dakikada 1-3 mg/kg’ı aşmamalıdır. Bu oranlarda toksisite azaltılmış

olur.

Hipotansiyon genellikle ilaç intravenöz yolla uygulandığında ortaya çıkar.

Fenitoin hipotansiyonlu ve ağır miyokard yetersizliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Çoğunlukla kullanılan dozlar ve uygulama yöntemleriyle terapötik aralıkta serum fenitoin

düzeyleri kolayca sağlanamayacağından, intramüsküler yol status epileptikus tedavisinde

tavsiye edilmez. Status epileptikus tedavisi için, fenitoin intramüsküler olarak kullanıldığında

absorpsiyonunda gecikme olduğundan intravenöz yol tercih edilir.

Epilepsili hastalarda fenitoinin status epileptikus oluşumunu da içeren nöbet sıklıklarını

hızlandırabileceğinden aniden kesilmemelidir. Hekim dozun azaltılmasını, ilacın kesilmesini

ya da yerine alternatif antikonvülzan ilaç verilmesini uygun görüyorsa bunun aşamalı olarak

yapılması gerekir. Ancak, alerjik bir reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda

hızla alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekebilir. Bu durumda alternatif tedavi hidantoin

kimyasal sınıfında olmayan bir antikonvülzan ilaç olmalıdır.

Fenitoin

verilmiş

olan

bireylerin

küçük

bölümünün

ilacı

yavaş

metabolize

ettiği

gösterilmiştir. Yavaş metabolizma enzim etkinliğinin sınırlı oluşuna ve indüksiyon eksikliğine

bağlı olabilir ve genetik faktörlerle belirlendiği (polimorfizm) anlaşılmaktadır.

Kronik alkol kullanımı serum düzeylerini düşürebilirken, akut alkol kullanımı fenitoinin

serum düzeylerini yükseltebilir.

John’s

wort

(Hypericum

perforatum)

içeren

bitkisel

preparatlar,

plazma

konsantrasyonlarında azalma riskinden dolayı ve fenitoinin klinik etkisini azaltacağından

fenitoin alırken kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve

diğer etkileşim şekilleri).

İntihar:

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları

bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo kontrollü bir meta analiz

çalışmasında, intihar düşüncesi ve davranışlarında ufak bir artış görülmüştür. Fenitoin için

muhtemel risk bilinmemekte olup, intihar düşünce ve davranışlarında artış ile ilgili riski

arttırmadığı

dışlanamaz.

nedenle

hastalar

intihar

düşüncesi

davranışı

açısından

yakından

izlenmelidir.

İntihar

düşüncesi

davranışı

ortaya

çıktığında,

hasta

hasta

yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Antikonvülzan Hipersensitivite Sendrom (AHS)

Antikonvülzan hipersensitivite sendromu antikonvülzan ilaç alan bazı hastalarda oluşan, nadir

ilaca

bağlı,

potansiyel

olarak

fatal

multiorgan

sendromudur.

Ateş,

deride

kızarıklık,

lenfadenopati ve karaciğerin de dahil olduğu diğer multiorgan patolojileri ile karakterize

edilir. Mekanizması bilinmemektedir. İlk ilaca maruz kalma ve belirtiler arasındaki aralık

genellikle 2-4 haftadır fakat 3 ay veya daha uzun süre antikonvülzan alan bireyler de

bildirilmiştir. Deri döküntüsü, ateş, lenf bezi ve sistemik semptomlar (DRESS) ilaca bağlı

ciddi hipersensitivite reaksiyonunu yansıtır. Fenitoin kullanan hastalarda DRESS vakaları

bildirilmiştir.

AHS gelişimi için yüksek risk taşıyan hastalar, siyah ırktan olanlar, geçmişinde bu sendromu

geçirmiş olan veya aile hikayesinde bulunan ve bağışıklığı baskı altında tutulan hastalardır.

Bu sendrom önceden duyarlılığı olan bireylerde daha ağırdır. Hastaya AHS teşhisi konulmuş

ise, fenitoin kesilmeli ve uygun destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler etki

Atriyal ve ventriküler depresyon ve ventriküler fibrilasyonla birlikte şiddetli kardiyotoksik

reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sık yaşlılarda ya da ciddi

hastalık tablosundakilerde görülür.

Merkezi sinir sistemine etkisi

Serum

fenitoin

düzeyleri

optimal

aralığın

üstünde

kalırsa

“delirium”,

“psikoz”

“ensefalopati” olarak adlandırılan konfüzyon tabloları ya da ender olarak geri dönüşsüz

serebellum işlev bozukluğu meydana gelebilir. Bu nedenle, ilk akut toksisite belirtisinde

serumdaki ilaç düzeyinin belirlenmesi tavsiye edilir. Serum düzeyleri çok yüksekse fenitoin

tedavisinde

dozun

azaltılması

gerekir;

semptomlar

devam

ederse

fenitoin

tedavisinin

kesilmesi tavsiye edilir.

Hematopoetik etki

Fenitoin ile benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı

dahil lenfadenopati (lokal ya da yaygın) gelişmesi arasında bir ilişki olduğunu düşündüren

bazı vakalar bildirilmiştir. Bir neden ve sonuç ilişkisi saptanmış olmasa da, lenfadenopati

meydana

gelmesi

tablonun

başka

lenf

düğümü

patolojisi

tiplerinden

ayırt

edilmesi

gerektiğini

gösterir.

Lenf

düğümü

tutulumu,

serum

hastalığını

andıran

belirtiler

semptomlar

(örn;

ateş,

döküntü,

karaciğer

tutulumu)

birlikte

olmadan

ortaya

çıkabilir. Bütün lenfadenopati vakalarında uzun bir süre gözlem yaparak takip gerekir ve

konvülsiyonların alternatif antikonvülzan ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesi için gereken

her şey yapılmalıdır.

Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana gelmiş olsa da, bu durumlar genellikle folik asit

tedavisine yanıt verir. Fenitoin tedavisine folik asit eklenirse konvülsiyon kontrolü azalabilir.

Hepatik/İmmunolojik Etki

Fenitoinin biyotransformasyonu başlıca karaciğerde olur. Karaciğer işlevi bozulmuş hastalar,

yaşlı hastalar ya da ciddi hastalık tablosundakilerde erken toksisite belirtileri ortaya çıkabilir.

Toksik hepatit, karaciğer hasarı ve aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir ve ender olarak

ölüme neden olabilir. Fenitoin ile, seyrek de olsa akut karaciğer yetmezliği vakaları da dahil,

akut hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar ateş, deri döküntüsü ve lenfadenopati

ile karakterize aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş olup, genellikle tedavinin ilk 2

ayı

içinde

ortaya

çıkar.

Sık

görülen

diğer

belirtiler

artralji,

deride

kızarıklık,

sarılık,

hepatomegali, serum transaminaz düzeylerinde yükselme, lökositoz ve eozinofilidir. Akut

fenitoin

hepatotoksisitesinin

klinik

seyir

hızla

iyileşmeden

ölüme

kadar

uzanır.

Akut

hepatotoksisiteli bu hastalarda fenitoin derhal kesilmeli ve bir daha kullanılmamalıdır.

Birkaç bireysel vaka raporları siyah hastalarda ciltte kızarıklık ve hepatotoksisite dahil

hipersensitivite

reaksiyonların

insidansında

daha

seyrek

olsa

bile

artış

olabileceğini

göstermektedir.

Lokal toksisite (mor eldiven sendromu da dahil)

IV fenitoinin damar dışında çıkmasıyla ya da çıkış olmadan, enjeksiyon bölgesinde yumuşak

doku iritasyonu ve inflamasyonu meydana gelmiştir.

Periferal intravenöz fenitoin enjeksiyonunu takiben mor eldiven sendromu olarak tanımlanan

ödem, renk değişikliği ve enjeksiyon yerinin distalinde ağrı bildirilmiştir. Yumuşak doku

iritasyonu hafif duyarlılıktan yaygın nekroza, deride kangrene kadar uzanabilir, seyrek olarak

ampütasyona kadar gidebilir. Subkutan ya da perivasküler enjeksiyon gibi uygun olmayan

uygulamalardan kaçınılmalıdır.

Ciddi deri enfeksiyonları

Fenitoin ciltte eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendrom (SJS) ve toksik epidermal

nekroliz (TEN) gibi fatal olabilen seyrek önemli yan etkilere neden olabilir. Uyarı olmadığı

halde ciddi deri reaksiyonları oluşursa, hastalar ciltte kızarıklık ve kabartı işaret ve belirtileri,

ateş veya kaşıntı gibi diğer hipersensitivite belirtileri için uyarılmalıdır ve herhangi bir

gösterge işaret veya belirti gözlendiğinde hemen doktorundan tıbbi tavsiye almalıdır. Deride

döküntü meydana gelirse hekim tarafından fenitoin kesilmelidir. Döküntü daha hafif tipteyse

(kızamık ya da kızıl gibi) döküntü tümüyle kaybolduktan sonra tedaviye geri dönülebilir.

Tedaviye tekrar başladıktan sonra döküntü yeniden ortaya çıkarsa bir daha fenitoin tedavisi

uygulanması kontrendikedir. Yayınlanmış olan literatürler ciltte kızarıklık dahil hipersensivite

reaksiyonların

riskinde,

SJS,

TEN,

hepatotoksisite

siyah

insanlarda

antikonvülzan

hipersensitivite sendromunda seyrek olsa bile artış olabileceğini göstermektedir.

Çin

ırkından

olan

hastalarda

yapılmış

olan

çalışmalarda,

diğer

karbamazepin

kullanan

hastalarda kalıtım yolu ile alınan HLA B geninin allelik varyantı olan HLA-B* 1502’nin

varlığı ve SJS/TEN geliştirme riski arasında güçlü bir bağlantı olduğu bulunmuştur. Fenitoin

dahil SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanan Asya ırkından olan hastalarda HLA-B* 1502’nin

SJS/TEN’in gelişmesi için risk faktörü olduğuna dair sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır.

HLA-B* 1502 pozitif olan hastalarda alternatif tedaviler eşit olarak mevcut olmayacağından

fenitoin dahil, SJS/TEN ile ilgili ilaç kullanımından kaçınırken gerekli önem gösterilmelidir.

Literatür

raporları;

fenitoin,

kraniyal

radyasyon

kortikosteroidlerin

aşamalı

olarak

azaltılması şeklindeki bir kombine uygulamanın eritema mültiforme ve/veya Stevens-Johnson

sendromu

ve/veya

toksik

epidermal

nekroliz

gelişmesiyle

bağlantılı

olabileceğini

düşündürmektedir.

Metabolik etki

Fenitoin ile porfiride alevlenme arasında bir bağlantı kuran izole vaka raporları göz önünde

tutulursa, söz konusu hastalıktan şikayetçi hastalara fenitoin uygulanırken dikkat edilmelidir.

Porfiri ile fenitoin kullanımı ilişkilendirilmiş birkaç izole rapora göre, bu hastalığı olan

kişilerde bu ilacın kullanımında uyarı yapılmalıdır.

İlacın insülin salınması üzerindeki inhibitör etkisine bağlı hiperglisemi bildirilmiştir. Ayrıca

fenitoin diyabetli hastalarda serum glukoz düzeylerini de artırabilir.

Hasta bilgisi

Hastalar hekimlerine danışmadan önce başka ilaçlar ya da alkollü içecekler almamaları

konusunda uyarılmalıdır. Hastalara deride döküntü meydana gelirse hekimlerine danışmaları

söylenmelidir.

Laboratuvar testleri

Optimal

ayarlaması

yapabilmek

için

fenitoinin

serum

düzeylerinin

belirlenmesi

gerekebilir.

Bu tıbbi ürün, 5 ml’lik her ampulde, doz başına 8.8 ml biraya veya 3.7 ml şaraba eşdeğer olan

% 8.8, yani 440.4 mg düzeyine kadar etanol (alkol) içermektedir.

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk

grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün propilen glikol içerir, bu da alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml’lik ampul başına 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum (22.15 mg)

ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç Etkileşimleri

Serum fenitoin düzeylerini artıran ya da azaltan ya da fenitoinin etkileyebileceği pek çok ilaç

vardır. Serum fenitoin konsantrasyonlarının belirlenmesi özellikle olası ilaç etkileşimlerinden

şüphelenildiğinde

önem

taşır.

Çok

yaygın

meydana

gelen

ilaç

etkileşimleri

aşağıda

belirtilmiştir.

Birçok ilaç, hepatik CYP450 ve 2C19 enzim sistemleri yoluyla ilacın metabolizma hızını

azaltarak (örn. dikumarol, disülfiram, omeprazol, tiklopidin) ya da protein

bağlayıcı

bölgeler için yarışarak (örn. salisilatlar, sülfisoksazol, tolbutamid) ya da her iki işlemin

birleşmesiyle (örn. fenilbutazon, sodyum valproat) fenitoin serum düzeylerini artırabilirler

(Bkz tablo 1).

Tablo

Fenitoin

serum

düzeylerini

potansiyel

olarak

artırabilecek

ilaç

sınıflarını

özetlemektedir.

TABLO 1

İlaç sınıfları

Her sınıftaki ilaçlar (örnek)

Alkol (akut kullanım)

Analjezik / antienflamatuar ajanlar

azapropazon

fenilbutazon

salisilatlar

Anestezikler

halotan

Antibakteriyel ajanlar

kloramfenikol

eritromisin

izoniazid

sulfonamidler

Antikonvülzanlar

felbamat

süksinimidler

Antifungal ajanlar

amfoterisin B

flukonazol

ketokonazol

mikonazol

itrakonazol

Antineoplastik ajanlar

florourasil

Benzodiazepinler / psikotrop ajanlar

klordiazepoksit

diazepam

disulfiram

metilfenidat

trazodon

viloksazin

Kalsiyum kanal blokerleri /

kardiyovasküler ajanlar

amiodaron

dikumarol

diltiazem

nifedipin

tiklopidin

H2-antagonistleri

simetidin

Hormonlar

östrojenler

Oral hipoglisemik ajanlar

tolbutamid

Proton pompa inhibitörleri

omeprazol

Serotonin geri alım inhibitörleri

fluoksetin

fluvoksamin

sertralin

Fenitoinin serum düzeylerini azaltabilecek ilaçlar

Fenitoinin

serum

düzeyleri

John’s

wort

(Hypericum

perforatum)

içeren

bitkisel

preparatlar ile birlikte kullanıldığında azalabilir. Bu, ilaç metabolize edici enzimlerin St.

John’s wort ile harekete geçmesinden (indüklenmesinden) dolayıdır. Bu nedenle, St.

John’s wort içeren bitkisel preparatlar fenitoin ile birlikte kullanılmamalıdır. St. John’s

wort ile tedavi sona erdirildikten sonra indükleme etkisi en az 2 hafta devam ettirilebilinir.

Eğer hastalar son zamanlarda St. John’s wort aldıysa,

antikonvülzan düzey

kontrol

edilmeli

John’s

wort

kesilmelidir.

Antikonvülzan

düzeyler

John’s

wort

kesildikten sonra artabilir. Antikonvülzan dozunun ayarlanması gerekebilir.

Tablo

Fenitoin

plazma

düzeylerini

potansiyel

olarak

azaltabilecek

ilaç

sınıflarını

özetlemektedir.

TABLO 2

İlaç sınıfları

Her sınıftaki ilaçlar (örnek)

Alkol (kronik kullanım)

Antibakteriyel ajanlar

rifampin

siprofloksazin

Antikonvülzanlar

vigabatrin

Antiülser ajanlar

sukralfat

Bronkodilatörler

teofilin

Kardiovasküler ajanlar

rezerpin

Hiperglisemik ajanlar

diazoksit

Molindon

hidroklorür,

fenitoinin

emilimini

bozan

kalsiyum

iyonları

içerir.

Emilim

sorunlarının

önüne

geçmek

için,

kalsiyum

içeren

antasit

preparatları

dahil

kalsiyum

preparatları ile fenitoinin alım zamanları ve kalsiyum preparatlarının alım zamanları buna

göre ayarlanmalıdır.

Nelfinavir

fenitoinin

ikisi

arada

oral

kullanıldığında

aralarındaki

etkileşim

farmakokinetik çalışması, nelfinavirin fenitonin (total) ve serbest fenitoin EAA değerini

sırasıyla % 29 ve % 28 azalttığını göstermektedir. Bu nedenle, fenitoin konsantrasyonu

nelfinavir

birlikte

kullanım

esnasında,

nelfinavir

fenitoin

plazma

konsantrasyonunu

azalttığından izlenmelidir ( Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlardan bazıları şunlardır.

Tablo 3. Fenitoinin serum düzeylerini artırabilen ya da azaltabilen ilaçlar

TABLO 3

İlaç sınıfları

Her sınıftaki ilaç (örnek)

Antibakteriyel ajanlar

siprofloksasin

Antikonvülzanlar

karbamazepin

fenobarbital

sodyum valproat

valproik asit

Antineoplastik ajanlar

Psikotropik ajanlar

klordiazepoksit

diazepam

Bunun gibi, fenitoinin karbamazepin, fenobarbital, valproik asit ve sodyum valproatın serum

düzeyleri üzerindeki etkileri önceden tahmin edilememektedir.

Kronik

alkol

kullanımı

fenitoinin

serum

düzeylerini

düşürürken

akut

alkol

alımı

artırabilmektedir.

Gerçek

ilaç

etkileşimi

olmasa

trisiklik

antidepresanlar

duyarlı

hastalarda

konvülsiyonları başlatabilir ve fenitoin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlardan bazıları

şunlardır:

Tablo 4. Kandaki düzeyleri ve/veya etkileri fenitoin tarafından değiştirilebilecek ilaçlar

TABLO 4

İlaç sınıfları

Her sınıftaki ilaçlar (örnek)

Antibakteriyel ajanlar

doksisiklin

prazikuantel

rifampin

tetrasiklin

Antikonvülzanlar

lamotrijin

Antifungal ajanlar

azoller

Antineoplastik ajanlar

teniposid

Bronkodilatörler

teofilin

Kalsiyum kanal blokerleri /

kardiyovasküler ajanlar

dijitoksin

nikardipin

nimodipin

kinidin

verapamil

Kortikosteroidler

Kumarin antikoagülanlar

varfarin

Siklosporin

Diüretikler

furosemid

Hormonlar

östrojenler

oral kontraseptifler

Hiperglisemik ajanlar

diazoksit

Nöromüsküler blok yapan ajanlar

alkuronyum

pankuronyum

vekuronyum

Opioid analjezikler

metadon

Oral hipoglisemik ajanlar

klorpropamid

glibürid

tolbutamid

Psikotropik ajanlar/Antidepresanlar

klozapin

paroksetin

sertralin

Vitamin D

Varfarin de etkisi fenitoin tarafından artırılan ilaçlardandır.

Fenitoinin varfarin üzerindeki etkisi değişkendir ve bu iki ilaç aynı anda uygulanacağı zaman

protrombin süreleri belirlenmelidir.

Serum

düzeylerinin

belirlenmesinin

özellikle

olası

ilaç

etkileşimlerinden

şüphelenilmesi

durumlarında yardımı olur.

İlaç-enteral beslenme/beslenme preparatları etkileşimi

Literatürde

bildirilen

vakalar

enteral

beslenme

preparatları

ve/veya

benzeri

beslenme

takviyeleri

verilen

hastalarda

fenitoinin

plazma

düzeylerinin

beklenenden

daha

düşük

olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle fenitoinin enteral beslenme preparatlarıyla birlikte

uygulanmaması önerilir.

Bu hastalarda serumdaki fenitoin düzeyinin daha sık izlenmesi gerekebilir.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Fenitoin, muhtemelen periferal metabolizma artmasının sonucunda total ve serbest tiroksinin

serum

düzeylerinde

kısmen

azalmaya

neden

olabilir.

değişiklikler

klinik

olarak

hipotirodizme neden olmaz ve sirküle olan TSH düzeylerini etkilemez. İkincisi, fenitoin

üzerine

hipotriodizm

tanısı

koyulan

hastalarda

nedenle

kullanılabilinir.

Fenitoin,

hipotriodizmin tanısında kullanılan süpresyon testleri ve alımını engellemez.

Fenitoin serumdaki proteine bağlı iyot (PBİ) düzeylerinin azalmasına neden olabilir. Ayrıca

deksametazon ya da metirapon testlerinde değerlerin normalden düşük çıkmasına da yol

açabilir.

Fenitoin

serum

glukoz,

alkali

fosfataz

gama

glutamil

transpeptidaz

(GGT)

düzeylerinin yükselmesine, kalsiyum ve folik asit serum düzeylerinin azalmasına neden

olabilir. Serum folat konsantrasyonlarının 6 ayda bir ölçülmesi ve gerekli ise folik asit

suplemanlarının verilmesi tavsiye edilir. Fenitoin kan kalsiyumu ve kan şekeri metabolizma

testlerini etkileyebilir.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınların,

uygun

doğum

kontrol

yöntemi

(kontrasepsiyon) uygulama konusunda doktora danışmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Fenitoin’in

gebelik

ve/veya

fetus/yeni

doğan

üzerinde

zararlı

farmakolojik

etkileri

bulunmaktadır.

EPİTOİN

gerekli

olmadıkça

(bunun

koşulları

belirtilmelidir)

gebelik

döneminde

kullanılmamalıdır.

Epilepsili kadınlarda antikonvülzan ilaç kullanımı ile bu kadınların çocuklarında doğum

defekti insidansının daha yüksek oluşu arasında bir bağlantı olduğunu düşündüren birkaç vaka

bildirilmiştir. Fenitoin ve fenobarbital ile ilişkili veriler daha kapsamlıdır, ancak bunlar aynı

zamanda

sık

reçetelenen

antikonvülzan

ilaçlardır.

Daha

sayıda

sistematik

anekdotal

bildirim,

bilinen

bütün

antikonvülzan

ilaçların

kullanımıyla

bağlantı

olabileceğini düşündürmektedir.

İlaç tedavisi uygulanan epilepsili kadınların çocuklarında doğum defekti insidansının daha

yüksek olduğunu düşündüren bildirimlerin kesin bir neden sonuç ilişkisini kanıtlayacağı

üşünülemez

. İnsanda ilaçların teratojenitesine ilişkin yeterli veri elde etmenin entrensek

metodolojik sorunları vardır. Genetik faktörler ya da epileptik durumun kendisi doğum

defektlerine yol açmada ilaç tedavisinden daha önemli olabilir. Antikonvülzan ilaç kullanan

annelerin

büyük

çoğunluğunun

doğurduğu

bebekler

normaldir.

Status

epileptikusa

bağlı

hipoksiye neden olma ve yaşamı tehdit etme ihtimalinin yüksek olması sebebiyle ilacın majör

konvülsiyonları önlemek için uygulandığı hastalarda antikonvülzan ilaçların kesilmemesi

önem taşır. Konvülsiyon şiddeti ve sıklığının ilacın kesilmesinde hasta açısından ciddi bir

tehdit yaratmayacağı bireysel vakalarda gebelikten önce ve gebelik sırasında ilacın kesilmesi

düşünülebilir;

ancak

minör

konvülsiyonların

bile

gelişmekte

olan

embriyo

fötus

açısından tehlike yaratmayacağı güvenle söylenemez. İlacı yazan hekimin, çocuk sahibi olma

potansiyeli olan epilepsili kadınların tedavisinde ya da onlara tavsiyelerde bulunurken bu

noktaları değerlendirmesi gerekir.

Fenitoin ve başka antikonvülzan ilaçlar kullanan kadınların çocuklarında yarık dudak/damak

ve kalp malformasyonları gibi konjenital malformasyonların insidansında artış bildirilmesine

ek olarak, fetal hidantoin sendromu da bildirilmiştir. Bu sendromda fenitoin, barbitürat, alkol

ya da trimetadion kullanan annelerin çocuklarında prenatal büyüme geriliği, mikrosefali ve

mental gerilik görülür. Ancak, bu özelliklerin tümü birbiriyle ilişkilidir ve sıklıkla başka

nedenlere bağlı intrauterin büyüme geriliğiyle bağlantılıdır.

Anneleri

gebelik

boyunca

fenitoin

kullanmış

olan

çocuklarda

nöroblastom

dahil

izole

malignite vakaları bildirilmiştir.

Fenitoinin

emilimi

metabolizmasının

değişmesi

nedeniyle

hastaların

büyük

bölümünde gebelik sırasında konvülsiyon sıklığında artış görülür. Epilepsili gebe bir hastanın

tedavisinde gereken doz ayarlamasına yol gösterebilmesi için serum fenitoin düzeylerinin

periyodik olarak ölçülmesi özellikle önem taşır. Ancak, muhtemelen doğumdan sonra orijinal

doza yeniden dönülmesi gerekecektir.

Fenobarbital ve/veya fenitoin verilen epilepsili annelerin doğurduğu bebeklerde ilk 24 saat

içinde yenidoğan pıhtılaşma bozuklukları bildirilmiştir. Vitamin K’nın bu bozukluğu önlediği

ya da düzelttiği gösterilmiştir ve doğumdan önce anneye ve doğumdan sonra yenidoğana

verilmesi tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi

Fenitoinin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiği anlaşıldığından bu ilacı kullanan

kadınların bebeklerini emzirmesi tavsiye edilmez. Anne sütündeki fenitoin konsantrasyonu,

yaklaşık olarak annenin plazma konsantrasyonunun üçte biri kadardır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve sersemlik gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerine neden olabileceği için,

fenitoin alan hastaların araç ve makine kullanımı gibi yetenek gerektiren işleri yaparken

dikkatli olması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Bu ilacın intravenöz kullanımıyla bağlantılı en önemli toksisite belirtileri kardiyovasküler

kollaps

ve/veya

merkez

sinir

sistemi

depresyonudur.

İlaç

intravenöz

yolla

hızla

uygulandığında

hipotansiyon

meydana

gelir.

Uygulama

hızı

çok

önemlidir,

erişkinlerde

dakikada 50 mg’yi ve yenidoğanlarda dakikada 1-3 mg/kg’ı geçmemelidir. Bu hızla toksisite

minimum düzeyde olacaktır.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki

kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve

sıklık (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila < 1/100);

seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilmiyor) açısından listelenmiştir.

Aşağıda sıralanan tüm yan etkiler için sıklık bilinmemektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Fenitoin

uygulanmasıyla

zaman

zaman

bazıları

ölümcül

olabilen

hemopoetik

komplikasyonlar bildirilmiştir. Bunlardan bazıları trombositopeni, lökopeni, granülositopeni,

agranülositoz, kemik iliği baskılanması ile beraber ya da tek başına seyreden pansitopenidir.

Makrositoz ve megaloblastik anemi meydana geldiğinde, bu durumlar genellikle folik asit

tedavisine yanıt verir.

Benign lenf düğümü hiperplazisi, psödolenfoma, lenfoma ve Hodgkin hastalığı lenfadenopati

bildirilmiştir

(Bkz.

Bölüm

4.4).

Sebep

etki

ilişkisi

belirlenmemesine

rağmen,

lenfadenopatinin oluşumu böyle bir durumun lenf bezi patolojisinin diğer tiplerinden ayırt

edilmesine gerek olduğunu gösterir. Lenf bezi tutulumu, serum hastalıkları örneğin ateş,

kızarıklık

karaciğer

tutulumu

gibi

belirti

işaretleri

olduğunda

veya

olmadığında

oluşabilir. Lenfadenopatinin bütün durumları, uzun süre için gözlem takibi ile belirlenir ve

bütün denemeler alternatif antiepileptik ilaçların kullanımı ile nöbetlerin kontrolünü sağlamak

için yapılmalıdır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaksi

benzeri

reaksiyon

anafilaksi,

aşırı

duyarlılık

sendromu,

sistemik

lupus

eritematosus, periarteritis nodosa ve immün globülin anormallikleri, eozinofili ile birlikte ilaç

döküntüsü

sistemik

semptomlar

(DRESS)

meydana

gelebilir.

kaç

bireysel

vaka

bildirimi

siyah

hastalarda

deride

döküntü

hepatotoksisite

dahil

aşırı

duyarlılık

reaksiyonlarının insidansının, halen seyrek olsa da, artmış olabileceğini düşündürmektedir

(Bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi hastalıkları

Fenitoin tedavisinde en sık karşılaşılan belirtiler merkezi sinir sistemi ile ilgilidir ve genellikle

dozla

ilişkilidir.

Bunlardan

bazıları

nistagmus,

ataksi,

konuşmada

güçlük,

koordinasyon

azalması ve mental konfüzyon, uyuşukluk ve vertigodur (Bkz. Bölüm 4.4).

Tat duyusu bozulması, baş dönmesi, uykusuzluk, geçici sinirlilik, motor seğirmeler, baş

ağrısı, paraestezi ve somnolans da gözlemlenmiştir. Ayrıca seyrek de olsa, fenotiazin ve diğer

nöroleptik ilaçların neden oldukları kore, distoni, tremor ve asteriksise benzer fenitoine bağlı

diskinezi bildirilmiştir. Ciddi fenitoin doz aşımı ile ilişkili nadir geri dönüşümsüz serebral

disfonksiyon raporlar mevcuttur. Uzun süreli fenitoin tedavisi uygulanan hastalarda baskın

duyusal periferik polinöropati gözlemlenmiştir. Tonik nöbetler de bildirilmiştir.

Kardiyovasküler hastalıklar

Atriyal ve ventriküler ileti depresyonu ve ventriküler fibrilasyon ile ciddi kardiyotoksik

reaksiyonlar ve ölümler bildirilmiştir. Ağır komplikasyonlar en sık yaşlı ya da ciddi hastalık

tablosunda olanlarda görülür. Hipotansiyon görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Zatürre ve solunum durması da dahil olmak üzere solunum fonksiyonlarında değişiklikler

olabilir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı, kusma, kabızlık, toksik hepatit ve karaciğer hasarı (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Skarlitiniform

veya

morbiliform

döküntüleri

içeren

bazen

ateşin

eşlik

ettiği

dermatolojik belirtiler. En sık morbiliform döküntü (kızamık benzeri) görülür, diğer tip

dermatitler daha seyrek görülür. Ölüme yol açabilecek daha ciddi diğer formlardan bazıları

büllü, eksfolyatif ya da purpuralı dermatit, lupus eritematosus, Stevens-Johnson sendromu ve

toksik epidermal nekrolizdir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Poliartropati, yüz hatlarında kabalaşma, dudaklarda büyüme, gingiva hiperplazis, hipertrikoz

ve Peyronie hastalığı ve nadiren Dupuytren kontraktürü görülebilir.

Uzun

dönem

fenitoin

tedavisi

gören

hastalarda,

kemik

mineral

yoğunluğunda

azalma,

osteopeni, osteoporoz ve kemikte kırılma bildirilmiştir. Fenitoinin, kemik metabolizması

üzerindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ve Vitamin D

metabolitlerinin

seviyesinde

azalma

gibi

diğer

kemik

metabolizma

bozuklukları

bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

İnterstisyel nefrit

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

İntravenöz

fenitoinin

damar

dışına

çıkmasıyla

çıkış

olmadan

lokal

iritasyon,

inflamasyon, duyarlılık, nekroz ve deride dökülme bildirilmiştir. Mor eldiven sendromu

olarak

tanımlanan,

enjeksiyon

bölgesinin

distalinde

ağrı,

ödem

renk

bozukluğu

bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri – Lokal toksisite (mor

eldiven sendromu da dahil)).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pediyatrik hastalarda letal doz bilinmemektedir. Yetişkinlerde letal dozun 2-5 gram olduğu

hesaplanmıştır.

İlk

semptomlar

nistagmus,

ataksi

dizartridir.

Diğer

belirtiler

tremor,

hiperrefleksi, uyuklama, sersemlik, letarji, konuşmada güçlük, bulanık görme, kusma ve

bulantıdır.

Hasta

komaya

girebilir,

basıncı

düşebilir.

Ölüm,

solunum

dolaşımın

baskılanmasına bağlıdır.

Toksisite meydana getirebilecek, fenitoin serum düzeyleri açısından bireyler arasında belirgin

farklılıklar vardır. Lateral bakışta oluşan nistagmus genellikle 20 mcg/mL’de ve ataksi 30

mcg/mL’de, dizartri ve letarji serum konsantrasyonu 40 mcg/mL’nin üstüne çıkınca ortaya

çıkar, ancak toksisite bulgusu olmadan 50 mcg/mL’lik bir konsantrasyona kadar çıkıldığı

bildirilmiştir. Serum konsantrasyonu 100 mcg/mL’nin üstüne çıkacak şekilde terapötik dozun

25 katına çıkılarak tam iyileşme sağlandığı bildirilmiştir.

Tedavi

Bilinen bir antidot olmadığı için tedavi nonspesifiktir. Solunum ve dolaşım sistemlerinin

yeterliliği dikkatle gözlemlenmeli ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır. Fenitoin

tümüyle

plazma

proteinlerine

bağlanmadığı

için

hemodiyaliz

düşünülebilir.

Pediyatrik

hastalarda ağır entoksikasyon tedavisinde tam kan değişimi uygulanmıştır. Akut doz aşımında

alkol gibi başka MSS baskılayıcılarının varlığı olasılığı akılda tutulmalıdır.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hidantoin türevi antiepileptik (Antikonvülzan)

ATC kodu: N03AB02

Fenitoin jeneralize konvulsif bozukluklarda değişik hayvan modellerinde etkindir, parsiyal

nöbetlerde oldukça etkindir fakat miyoklonik nöbetlerde kısmen etkisizdir.

Fenitoin epilepsi tedavisinde yararlı olabilen antikonvülzan bir ilaçtır. Primer etki bölgesinin

konvülsiyon aktivitesinin yayılmasının inhibe edildiği motor korteks olduğu anlaşılmaktadır.

Fenitoin, olasılıkla nöronlardan sodyum çıkısını artırarak, aşırı uyarılma ya da membran

sodyum gradyanını azaltabilecek çevresel değişikliklerin neden olduğu hipereksitabiliteye

karşı

eşiği

stabilize

etme

eğilimindedir.

Buna

sinapslarda

post-tetanik

potansiyasyonun

azalması da dahildir. Post-tetanik potansiyasyon kaybı korteksteki konvülsiyon odaklarının

komşu

korteks

alanlarını

etkilemesini

engeller.

Fenitoin

tonik-klonik

(grand

mal)

konvülsiyonların tonik safhasından sorumlu beyin sapı merkezlerinin maksimal aktivitesini

azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Fenitoin,

bağırsakta

dahi

suda

çözünebilirliği

sınırlı

olan zayıf

asittir.

Bileşik;

oral

kullanımın

ardından

yavaş

kısmen

değişen

absorbsiyona

uğrar.

Oral

absorbsiyon

tamamlandıktan

sonra,

bütün

dokulara

hızla

dağılır.

Hastalarda

oral

uygulamadan

intramüsküler

(İM)

uygulamaya

geçerken

serum

düzeylerinde

düşüş

meydana

gelebilir.

Bunun

nedeni

fenitoinin

suda

çözünmemesi

sonucunda,

oral

uygulamayla

karşılaştırıldığında emilimin daha yavaş olmasıdır. Hızlı terapötik serum düzeyleri sağlamak

için intravenöz uygulama tercih edilir. İntramüsküler uygulamanın gerekebileceği durumlarda

(ameliyat sonrasında, komadaki hastalarda) serum düzeyini terapötik aralık içinde tutabilmek

için yeterli doz intramüsküler olarak uygulanmalıdır. İM kullanımın ardından oral kullanıma

geçildiğinde,

sürmekte

olan

yavaş

emilimi

kompanse

ederek

toksik

semptomlardan

kaçınmak için oral doz ayarlanmalıdır. Kaslardaki depolardan emilime bağlı ilaç birikimini

önlemek için oral fenitoine geçildiği ilk haftada oral dozun orijinal dozun yarısına (İM dozun

üçte biri) düşürülmesi tavsiye edilir.

Dağılım:

Karaciğer mikrozomal enzim sistemi tarafından inaktive edilmesi başka ilaçlarla değişime

duyarlıdır. Fenitoin emildikten sonra vücutta serbestçe dağılır ve hızla maksimum dağılım

hacmine erişir.

Protein

bağlama

özellikleri

normalden

farklı

olan

hastalarda

serbest

fenitoin

düzeyleri

değişmiş olabilir.

Serumda fenitoin proteinlere hızla ve geri dönüşlü olarak bağlanır. Fenitoinin dağılım hacmi

L/kg’dır

plazmadaki

fenitoinin

yaklaşık

90’ı

albümine

bağlanır;

oran

yenidoğanlarda, hipoalbüminemili hastalarda ve üremili hastalarda daha düşüktür. İntravenöz

uygulamadan sonra fenitoin hızla dokulara yayılır. Serbest fenitoin bütün trans-selüler sıvılara

dağılır.

BOS,

safra,

tükürük,

meni,

gastrointestinal

sıvı

anne

sütündeki

fenitoin

konsantrasyonu kandaki serbest fenitoin düzeyiyle aynıdır.

Biyotransformasyon:

Fenitoin; karaciğerde oksidatif metabolizma ile biyotransformasyona uğrar. Majör yol, bütün

metabolitlerin

80’ini

karşılayan

4-hidroksilasyonu

içerir.

CYP2C19

fenitoinin

metabolizmasında küçük bir etkiye sahipken (net intrinsik klerensin % 10’u), CYP2C9 bu

süreçte

majör

oynar

(net

intrinsik

klerensin

90’ı).

CYP2C19’un

fenitoin

metabolizmasına nispi yardımı fenitoinin daha yüksek konsantrasyonlarında artabilir.

Eliminasyon:

Karaciğerde

fenitoin

hidroksilasyonunda

alan

sitokrom

sistem

yüksek

serum

konsantrasyonlarında doyurulduğundan, fenitoinin küçük doz artışları terapötik aralığın içinde

ya da üst sınırının üzerindeyse, yarılanma süresini arttırabilir ve serum düzeylerinde belirgin

artışlara neden olabilir. Dozun % 10 ya da daha fazla artması sonucunda ortaya çıkan

entoksikasyon

kararlı

durum

düzeyi

orantısız

olarak

artabilir.

Fenitoin

klerensinin

fenilbutazon ve sülfafenazol gibi CYP2C9 inhibitörleri tarafından etkilendiği gösterilmiştir.

Fenitoin

klerensindeki

değişiklik,

tiklopidin

gibi

CYP2C19

inhibitörleri

uygulanmış

hastalarda da tespit edilmiştir.

İnsanda fenitoinin plazma yarılanma süresi 7 ile 42 saat arasında olup, ortalama 22 saattir.

Yarılanma süresi fenitoin dozunun artmasıyla artar, bu durum fenitoin metabolizmasının

doyurulabilir

olması

sonucunda

oluşan

fenomendir.

Fenitoinin

yarılanma

süresini

etkileyen başka bir faktör de birlikte kullanılan ilaçlardır. İlaçların çoğu safra ile inaktif

metabolitleri halinde atılır ve daha sonra bağırsak kanalından geri reabsorbe edilerek kısmen

glomerüler filtrasyon ama daha önemli olarak tübüler sekresyon vasıtasıyla idrarla elimine

edilir. Fenitoinin % 5’inden daha az miktar ana bileşik olarak atılır.

Fenitoinin % 5’inden azı değişmeden idrarla atılır, sadece çok az bir miktarı değişmeden

dışkıyla atılır. Geri kalanı primer olarak karaciğerde hidroksilasyon ile metabolize edilir.

Metabolizma nispeten yavaştır ve karaciğer kan akımındaki değişikliklerden önemli ölçüde

etkilenmez. Başlıca metaboliti olan parahidroksifenil türevi aktif

değildir. Tek doz ilaç

uygulanmasıyla

ilacın

60-70’i

parahidroksifenile

dönüşürken;

kronik

uygulamada

miktar azalır. Diğer metabolitleri dihidroksi katekol ve 3-metoksi türevi ve dihidrodioldür. Bu

metabolitler safrayla atılır, bağırsakta geri emilir ve idrarla atılır. Fenitoini metabolize eden

enzim sistemi ilacın terapötik aralıktaki konsantrasyonlarıyla doygunluğa ulaşır; bu nedenle

eliminasyon yarılanma süresi doza bağımlıdır ve beklenmeyen toksisite meydana gelebilir.

Serum

düzeyleri

mcg/ml

arasındayken

toksisitenin

klinik

belirtileri

olmadan

optimum kontrol sağlanabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Farmakokinetik ilişkiler

Nelfinavir tabletler (günde iki kez 1250 mg) ile fenitoin kapsülün (günde 300 mg) birlikte

kullanımı nelfinavirin plazma konsantrasyonunu değiştirmedi. Bununla birlikte, nelfinavirin

birlikte kullanımı fenitoin (total) ve serbest fenitoin EAA değerini sırasıyla % 29 ve % 28

azalttı.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Uygulanmamaktadır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Propilen glikol

Etanol % 96

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2.Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış ambalajlarda 36 ay

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalı ve kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25˚C altındaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Renksiz Tip I cam 5 adet ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. A.Ş

Söğütözü Mahallesi 2177. Cadde

No:10B/49 Çankaya/ANKARA

8.

RUHSAT NUMARASI

212/83

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2007

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

4-12-2018

FDA Approves Pexion for Treating Noise Aversion in Dogs

FDA Approves Pexion for Treating Noise Aversion in Dogs

The U.S. Food and Drug Administration announced today that its Center for Veterinary Medicine has approved Pexion (imepitoin tablets) to treat noise aversion in dogs. Dogs with noise aversion are sensitive to loud noises such as fireworks, street/traffic noises, and gun shots.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-11-2018

Fresenius Kabi Issues Voluntary Nationwide Recall of Sodium Chloride Injection, USP, 0.9% Due to Product Labeling Incorrectly Stating Stoppers Do Not Contain Latex

Fresenius Kabi Issues Voluntary Nationwide Recall of Sodium Chloride Injection, USP, 0.9% Due to Product Labeling Incorrectly Stating Stoppers Do Not Contain Latex

Fresenius Kabi USA is voluntarily recalling 163 lots of Sodium Chloride Injection, USP, 0.9%, 10 mL fill in a 10 mL vial and Sodium Chloride Injection, USP, 0.9%, 20 mL fill in a 20 mL vial to the user level. The product insert states that stoppers for both the 10mL and the 20mL vials do not contain natural rubber latex; the tray label for the two vial sizes and the vial label for the 20mL vial also state that the stoppers do not contain latex. The product is being recalled because the stoppers contain n...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

15-11-2018

Safety and efficacy of Monimax® (monensin sodium and nicarbazin) for chickens for fattening and chickens reared for laying

Safety and efficacy of Monimax® (monensin sodium and nicarbazin) for chickens for fattening and chickens reared for laying

Published on: Wed, 14 Nov 2018 The coccidiostat Monimax® (monensin sodium and nicarbazin) is considered safe for chickens for fattening and chickens reared for laying at the highest use level of 50 mg monensin and 50 mg nicarbazin/kg complete feed. This conclusion is extended to chickens reared for laying. For both active substances, the metabolic pathways in the chicken are similar to those in the turkey and rat. Nicarbazin, when ingested, is rapidly split in its two components dinitrocarbanilide (DNC)...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

9-11-2018

Safety assessment of the active substance polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, for use in active food contact materials

Safety assessment of the active substance polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, for use in active food contact materials

Published on: Thu, 08 Nov 2018 00:00:00 +0100 The EFSA Panel on Food Contact Materials, Enzymes and Processing Aids (CEP) assessed the safety of polyacrylic acid, sodium salt, cross‐linked, FCM substance No 1015, which is intended to be used as a liquid absorber in the packaging of fresh or frozen foods such as meat, poultry and seafood as well as fresh fruits and vegetables. Specific migration tests were not performed due to the high absorption of liquids by the substance. The Panel noted that if polya...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

5-11-2018

Products containing metam-sodium: ANSES announces the withdrawal of marketing authorisations

Products containing metam-sodium: ANSES announces the withdrawal of marketing authorisations

Plant protection products containing metam-sodium are used in market gardening and horticulture to disinfect the soil. Following the substance's approval at European level, ANSES reassessed the dossiers and notified the industrial companies concerned of its intention to withdraw all marketing authorisations for metam-sodium products. ANSES is also taking this opportunity to reiterate the importance of phytopharmacovigilance and the requirement for professionals to report any adverse effects on humans or ...

France - Agence Nationale du Médicament Vétérinaire

18-9-2018

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance sodium hydrogen carbonate

Published on: Fri, 14 Sep 2018 00:00:00 +0200 The conclusions of EFSA following the peer review of the initial risk assessments carried out by the competent authority of the rapporteur Member State Austria for the pesticide active substance sodium hydrogen carbonate are reported. The context of the peer review was that required by Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council. The conclusions were reached on the basis of the evaluation of the representative use of sodium hyd...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

7-9-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling one single lot of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, to the consumer level. This recall of one batch of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, lot# MON17384 Exp. 12/31/2019, was prompted because a complaint of a sealed bottle labeled as Montelukast 10mg 30 ct found to contain 90 tablets of Losartan Potassium Tablets, USP 50mg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

7-9-2018

SCA Pharmaceuticals LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride due to Presence of Precipitate

SCA Pharmaceuticals LLC. Issues Voluntary Nationwide Recall of Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride due to Presence of Precipitate

, SCA Pharmaceuticals LLC (“SCA Pharma”) is voluntarily recalling 7 lots of the injectable product Furosemide 100 mg in 0.9% Sodium Chloride 100 mg bag to the consumer level. This product is being recalled for visible particulate matter believed to be furosemide precipitate.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-8-2018

FDA announces voluntary recall of Montelukast tablets by Camber Pharmaceuticals due to incorrect drug in bottles

FDA announces voluntary recall of Montelukast tablets by Camber Pharmaceuticals due to incorrect drug in bottles

FDA is warning the public about a voluntary recall of one lot of montelukast sodium tablets made by Camber Pharmaceuticals due to incorrect drug in bottles

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-8-2018

SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2) Inhibitors for Diabetes: Drug Safety Communication - Regarding Rare Occurrences of a Serious Infection of the Genital Area

SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2) Inhibitors for Diabetes: Drug Safety Communication - Regarding Rare Occurrences of a Serious Infection of the Genital Area

Requiring a new warning about this risk to be added to the prescribing information of all SGLT2 inhibitors and to the patient Medication Guide.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

31-7-2018

AuroMedics Pharma LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Piperacillin and Tazobactam for Injection 3.375 grams per vial, Due to Presence of Particulates Identified as Glass and Silicone Material

AuroMedics Pharma LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Piperacillin and Tazobactam for Injection 3.375 grams per vial, Due to Presence of Particulates Identified as Glass and Silicone Material

East Windsor, New Jersey, AuroMedics Pharma LLC is voluntarily recalling two lots of Piperacillin and Tazobactam for injection, USP 3.375 g (Piperacillin Sodium equivalent to 3 g of Piperacillin USP and Tazobactam Sodium equivalent to 0.375 g of Tazobactam USP. Each vial contains 7.05 mEq (162 mg) of Sodium) in a Single-Dose vial, to the hospital level. One vial from lot# PP0317012-A was found to contain particulate matter, identified as glass within the vial and another vial from lot# PP0317059-A was fo...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-7-2018

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors

Safety advisory - diabetic ketoacidosis and surgical procedures

Therapeutic Goods Administration - Australia

28-5-2018

Pending EC decision:  Pexion, imepitoin, Opinion date: 25-May-2018

Pending EC decision: Pexion, imepitoin, Opinion date: 25-May-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

25-5-2018

Orphan designation:  Treprostinil sodium,  for the: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Orphan designation: Treprostinil sodium, for the: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension

On 8 February 2013, orphan designation (EU/3/13/1103) was granted by the European Commission to SciPharm S.a.r.L, Luxembourg, for treprostinil sodium for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-11-2018

PHEBURANE (Eurocept International BV)

PHEBURANE (Eurocept International BV)

PHEBURANE (Active substance: Sodium Phenylbutyrate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)8043 of Wed, 28 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2500/T/20

Europe -DG Health and Food Safety

26-9-2018

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Elanco GmbH)

Kexxtone (Active substance: Monensin sodium) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6324 of Wed, 26 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2235/T/10

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Inhixa (Techdow Europe AB)

Inhixa (Techdow Europe AB)

Inhixa (Active substance: enoxaparin sodium) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)6101 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4264/X/18, 26

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Arixtra (Aspen Pharma Trading Limited)

Arixtra (Aspen Pharma Trading Limited)

Arixtra (Active substance: Fondaparinux sodium) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)5708 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/403/PSUSA/1467-201712

Europe -DG Health and Food Safety

3-8-2018

Sodium oxybate

Sodium oxybate

Sodium oxybate (Active substance: Sodium oxybate) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2018)5381 of Fri, 03 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10612/201710

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Dr Ulrich Granzer)

EU/3/18/2043 (Active substance: Combination of carboplatin and sodium valproate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5275 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/036/18

Europe -DG Health and Food Safety

11-7-2018

Fosavance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Fosavance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Fosavance (Active substance: Alendronate Sodium / Colecalciferol) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4518 of Wed, 11 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/619/T/42

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Adrovance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Adrovance (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Adrovance (Active substance: Alendronate sodium / Colecalciferol) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4477 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/759/T/39

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Ammonaps (Swedish Orphan Biovitrum International AB)

Ammonaps (Swedish Orphan Biovitrum International AB)

Ammonaps (Active substance: Sodium phenylbutyrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4483 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

9-7-2018

Pexion (Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH)

Pexion (Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH)

Pexion (Active substance: Imepitoin) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4433 of Mon, 09 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2543/II/11/G

Europe -DG Health and Food Safety

5-7-2018

Withdrawn application:  Prohippur, sodium benzoate, Initial authorisation

Withdrawn application: Prohippur, sodium benzoate, Initial authorisation

Europe - EMA - European Medicines Agency

19-6-2018

Xyrem (UCB Pharma S.A.)

Xyrem (UCB Pharma S.A.)

Xyrem (Active substance: Sodium oxybate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3912 of Tue, 19 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/593/T/74

Europe -DG Health and Food Safety

1-6-2018

Valproate

Valproate

Valproate (Active substance: medicinal products containing substances related to valproate (sodium valproate, valproic acid, valproate semisodium, valpromide, valproate magnesium)) - Community Referrals - Art 31 - Commission Decision (2018)3623 of Fri, 01 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/A-31/1454

Europe -DG Health and Food Safety

28-3-2018

EU/3/17/1876 (FGK Representative Service GmbH)

EU/3/17/1876 (FGK Representative Service GmbH)

EU/3/17/1876 (Active substance: Sodium (1R,3R,4R,5S)-3-({2-N-acetylamino-2-deoxy-3-O-[(1S)-1-carboxylato-2-cyclohexylethyl]-beta-D-galactopyranosyl}oxy)-4-({6-deoxy-alpha-L-galactopyranosyl}oxy)-5-ethyl-cyclohexan-1-yl-(38-oxo-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-dodecaoxa-39-azahentetracontan-41-yl)carboxamide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)2011 of Wed, 28 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

21-3-2018

EU/3/16/1711 (Akcea Therapeutics UK Ltd)

EU/3/16/1711 (Akcea Therapeutics UK Ltd)

EU/3/16/1711 (Active substance: Volanesorsen sodium) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)1822 of Wed, 21 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/082/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety