ENFLUVIR

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ENFLUVIR 75 MG 10 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ENFLUVIR 75 MG 10 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • oseltamivir

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699717150027
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 25-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENFLUVİR

30 mg sert kapsül

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Oseltamivir fosfat

39.4 mg (30 mg oseltamivir’e eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Kroskarmelloz sodyum 1,48 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Sert jelatin kapsül

Jelatin kapsül içinde beyaz veya beyaza yakın renkte granül.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1

Terapötik endikasyonlar

ENFLUVİR, 1 (bir)

yaşından büyük çocuklarda ve

yetişkinlerde influenza ve avian influenza

profilaksisinde ve tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 5.3).

ENFLUVİR, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde

kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza profilaksisinde ve tedavisinde endikedir

(bkz. bölüm 5.2).

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İnfluenza tedavisi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

- Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Yetişkinler ve ≥13 yaşındaki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg

kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler. Kapsülleri yutamayan

yetişkinler

≥13

yaşındaki

adolesanlar,

gün

boyunca

günde

ENFLUVİR

süspansiyon alabilir.

- Çocuklar (1 yaş ve üstü bebekler ile 2-12 yaşındaki çocuklar)

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen

>40 kg ağırlığındaki çocuklar, günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet

30 mg ve 45 mg kapsül ile

tedavi edilebilirler.

≥1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENFLUVİR dozları:

Vücut ağırlığı

gün

boyunca

tavsiye

edilen

tedavi

dozu

≤15 kg

2 x 30 mg

>

15 - 23 kg

2 x 45 mg

>

23 - 40 kg

2 x 60 mg

>

40 kg

2 x 75 mg

12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral ENFLUVİR dozları:

İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez

2 mg/kg-3 mg/kg arasındadır. Bu doz tavsiyesi, sınırlı farmakokinetik veriye dayanmaktadır. Bu

verilere göre, tavsiye edilen dozda tedavi alan 12 aylıktan küçük bebek hastaların çoğunluğunda, daha

büyük çocuklarda ve yetişkinlerde etkinliği klinik olarak gösterilmiş olanlara benzer plazma ilaç

maruziyetleri sağlanmıştır (bkz. bölüm 5.2).

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin tedavisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri

verilmektedir.

Yaş

5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu

3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde

günde iki kez 3mg/kg

1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde

günde iki kez 2,5 mg/kg

*1 aylıktan küçük bebeklerde

günde iki kez 2 mg/kg

*1 aylıktan küçük bebeklerde ENFLUVİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

yaşından

küçük

bebeklere

ENFLUVİR

uygulaması,

bebekte

meydana

gelebilmesi

muhtemel

risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlice değerlendirildikten sonra

karar verilmelidir.

Yaşa bağlı doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler

için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı dozlara

ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

İnfluenza profilaksisi için standart doz

- Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral ENFLUVİR

dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg ve 45 mg kapsül ile tedavi

edilebilirler. Yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviye başlanmalıdır. Toplumda görülen influenza

salgını sırasında profilaksi için tavsiye edilen doz günlük 75 mg’dır. Altı haftalık süre içerisinde

ENFLUVİR’in güvenlilik ve etkinliği kanıtlanmıştır. İlaç kullanmaya devam edildiği sürece koruma

devam eder.

- Çocuklar (1 yaş ve üstü bebekler ile 2-12 yaşındaki çocuklar)

Tavsiye edilen ENFLUVİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen

>40 kg ağırlığındaki çocuklar, profilaktik olarak 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya

birer adet 30mg kapsül ve 45 mg kapsül alabilirler.

≥1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen profilaktik oral ENFLUVİR dozları:

Vücut ağırlığı

gün

boyunca

tavsiye

edilen

profilaksi

dozu

≤ 15 kg

günde bir kez 30 mg

>

15 - 23 kg

günde bir kez 45 mg

>

23 - 40 kg

günde bir kez 60 mg

>

40 kg

günde bir kez 75 mg

12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaksi amaçlı oral ENFLUVİR

dozları:

İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen (günlük) oral profilaksi

dozu günlük tedavi dozunun yarısı kadardır. Bu, influenzayı önlemek için tedavi dozunun yanı sıra

eşdeğer profilaksi dozunun klinik olarak etkinliğini gösteren 1

yaşından büyük çocuklarda ve

yetişkinlerdeki klinik verilere dayanmaktadır. Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin profilaksisi için

önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

Yaş

10 gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu

3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde

günde bir kez 3 mg/kg

1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde

günde bir kez 2,5 mg/kg

*1 aylıktan küçük bebeklerde

günde bir kez 2 mg/kg

*1 aylıktan küçük bebeklerde ENFLUVİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

yaşından

küçük

bebeklere

ENFLUVİR

uygulaması,

bebekte

meydana

gelebilmesi

muhtemel

risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlice değerlendirildikten sonra

karar verilmelidir.

Bu yaş baz alınarak verilen doz tavsiyeleri prematüre (postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar)

bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlı olarak farklı

dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

Uygulama şekli:

Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır.

ENFLUVİR tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte

alınan ENFLUVİR bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Ekstamporane (kullanım anında hazırlanan) formülasyon

ENFLUVİR oral süspansiyonun bulunmadığı durumlarda

Kapsül

yutamayan

yetişkinler,

adolesanlar

veya

çocuklar,

ENFLUVİR

oral

süspansiyonun

bulunmadığı durumlarda, acı tadı maskelemek için uygun tatlandırılmış bir gıdanın az bir miktarı

içine kapsül içindeki tozu boşaltıp karıştırarak ENFLUVİR dozunu alabilirler (bkz. bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İnfluenza tedavisi için kullanılırken:

Kreatinin klerensi 30 mL/dak’nın üzerinde olan hastalar içn doz ayarlaması gerekli değildir; günde

iki kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Kreatinin klerensi 10-30 mL/dak olan hastalarda, dozun 5 gün süreyle, günde 1 kez 75 mg veya

günde iki kez 30 mg süspansiyon veya günde iki kez 30 mg kapsüle düşürülmesi önerilmektedir.

Rutin hemodiyaliz veya sürekli peritoneal diyalize giren son evre renal hastalığı olan kişilerde ve

kreatinin klerensi ≤10 mL/dak olan hastalarda, tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. bölüm

5.2 ve bölüm 4.4).

İnfluenza profilaksisi için kullanılırken:

Kreatinin klerensi 30 mL/dak’nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde

bir kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Kreatinin klerensi 10-30 mL/dak olan ENFLUVİR alan hastalarda, dozun iki günde bir 75 mg’a veya

alternatif olarak

günde bir kez, bir

30 mg kapsüle veya 30 mg süspansiyona azaltılması

önerilmektedir.

Rutin hemodiyaliz veya sürekli peritoneal diyalize giren son evre renal hastalığı olan kişilerde ve

kreatinin klerensi ≤10 mL/dak olan hastalarda, tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. bölüm

5.2 ve bölüm 4.4).

Böbrek

yetmezliği

olan

çocuklarda

herhangi

tavsiye

edilebilmesi

için

klinik

veriler

yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hafif ve orta şiddette hepatik disfonksiyonu olan hastalarda

doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bolüm 5.2). Şiddetli karaciğer

yetmezliği olan hastalarda

güvenlilik

farmakokinetik

özellikleri

çalışılmamıştır.

Karaciğer

yetmezliği

olan

pediyatrik

hastalarda çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

1 yaşın altındaki çocuklarda, ENFLUVİR’in güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

ENFLUVİR, sadece,

geçici süreyle, salgın

esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun

gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisinde kullamlabilir.

Bunun dışındaki durumlarda, ENFLUVİR 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz.

bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm

5.2).

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar:

12 haftaya kadar, daha uzun süreli mevsimsel profilaksi, bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda

değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3

Kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyalılığı olduğu bilinen

kişilerde kontrendikedir.

4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ENFLUVİR

influenza

tedavisi

gören

hastalarda,

özellikle

çocuklarda

adolesanlarda,

konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nadir vakalarda bu olaylar kaza ile

yaralanmalara yol açmıştır. ENFLUVİR’in bu olaylara katkısı bilinmemektedir. Nöropsikiyatrik

olaylar ENFLUVİR kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar,

özellikle

çocuklar

adolesanlar,

anormal

davranış

belirtileri

açısından

dikkatle

izlenmelidirler.

ENFLUVİR’in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili

olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profilaksisinin güvenliliği ve

etkinliği kesin olarak kanıtlanmamıştır (bkz. bölüm 5.1).

Kronik kalp yetmezligi ve/veya solunum yolu hastalığı olan olguların tedavisinde oseltamivirin

etkinligi kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo grupları arasında komplikasyon

insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş* <37 hafta) için bir doz tavsiyesi sağlayan veri halihazırda

mevcut değildir.

*Son normal menstruel siklusun ilk günü ile değerlendirme günü arasındaki zaman, gestasyonel yaş

artı postnatal yaş.

ENFLUVİR influenza aşısı yerine kullanılmaz. ENFLUVİR’in, bireylerin yıllık influenza aşılaması

için değerlendirilmesini etkilemesi beklenmez. İnfluenzaya karşı koruma ENFLUVİR verilinceye

kadar sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenza virüsünün dolaştığını gösterdiği

taktirde ENFLUVİR influenza tedavisinde ve önlenmesinde kullanılabilir.

İnfluenzanınn tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması, kreatinin klerensi 10-30 mL/dak olan

hastalar için önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre

renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi ≤10 mL/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz

bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği

olan çocuklarda herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik

veriler yetersizdir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kroskarmeloz sodyum: Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder.

Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmemektedir.

ENFLUVİR, sadece, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun

gözetiminde

kullanılması

şartıyla,

1

yaşından

küçük

çocukların

influenza

tedavisinde

kullanılabilir (bkz. bölüm 5.3).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik ve farmakokinetik çalışmalardan edinilen bilgilere göre, oseltamivir fosfatla klinik

olarak anlamlı ilaç etkileşimleri görülme olasılığı azdır.

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla, büyük oranda aktif metabolitine

dönüştürülür. Esterazlar için

yarışmayı da kapsayan ilaç

etkileşmeleri, literatürde

geniş olarak

bildirilmemiştir. Oseltamivir ve aktif metabolitinin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması,

ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir.

In vitro çalışmalar, oseltamivir fosfat veya aktif metabolitinin, mikrozomal P450 sitokrom enzimleri

ve glukuronil transferazlar için iyi bir substrat olmadığını göstermiştir (bkz. bölüm 5.2). Oral

kontraseptiflerle etkileştiğine dair bulgu yoktur.

Sitokrom P450 izoformlarının non-spesifik inhibitörü olan ve bazik veya katyonik ilaçların renal

tübüler sekresyonu için yarışan simetidinin, oseltamivir veya aktif metabolitinin plazma seviyelerine

hiçbir etkisi yoktur.

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların

bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerüler filtrasyon ve

anyonik

tübüler

sekresyon)

yolakların

atılım

kapasitelerine

bağlı

olarak,

olası

değildir.

Böbrekte aktif tübüler sekresyonun azalmasından dolayı, probenesid ile birlikte kullanım sonucunda

aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar. Ancak, aktif metabolitin geniş güvenlilik sınırına

bağlı olarak, probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonları normal olanlarda doz

ayarlaması gerekli değildir.

Amoksisilin ile birlikte kullanım, anyonik sekresyon yolakları için yarışmanın zayıflığına bağlı

olarak, her iki bileşiğin plazma seviyelerini değiştirmez.

Parasetamol ile birlikte

kullanım, oseltamivirin,

aktif metabolitinin

veya

parasetamolun

plazma

seviyelerini etkilemez.

Parasetamol, asetil salisilik asit, simetidin veya antiasitler (Magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve

kalsiyum karbonatlar) ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veya majör metaboliti arasında hiçbir

farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

tedavi

profilaksi

klinik

çalışmalarında

ENFLUVİR,

ACE-inhibitörleri

(enalapril,

kaptopril),

tiazid

diüretikleri

(bendrofluazid),

antibiyotikler

(penisilin,

sefalosporin,

azitromisin,

eritromisin, doksisiklin), H

-reseptör blokörleri (ranitidin, simetidin), beta blokörler (propranolol),

ksantinler (teofilin), sempatomimetikler (psödoefedrin), opioidler (kodein), kortikosteroidler, inhale

bronkodilatörler ve analjezikler (aspirin, ibuprofen ve parasetamol) gibi sık kullanılan ilaçlarla

uygulanmıştır. ENFLUVİR’in bu bileşiklerle birlikte uygulanması sonucu advers olay profilinde

veya sıklığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

Aynı

yolla

atılan

terapötik

aralığı

olan

ilaçlar

(örneğin,

klorpropamid,

metotreksat,

fenilbutazon) kullanan olgulara oseltamivir reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda

ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Oseltamivir kullanan gebe kadınlarda kontrollü çalışma yürütülmemiş olmasına rağmen, pazarlama

sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme raporlarından elde edilen sınırlı veriler mevcuttur. Bu veriler

hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ile birlikte, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da

doğum

sonrası

gelişim

ilgili

olarak

doğrudan

veya

dolaylı

zararlı

etkiler

olduğunu

göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Mevcut güvenlilik verileri, sirkülasyondaki influenza virüs

suşunun patojenisitesi ve gebe kadının altta yatan durumu göz önünde tutularak, gebe kadınlarda

ENFLUVİR kullanılabilir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda

ENFLUVİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivir’in sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivir’in

insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı veri mevcuttur. Bu sınırlı veriler, oseltamivir ve aktif

metabolitinin

anne

sütünde

saptandığını

göstermektedir.

Ancak,

sütte

saptanan

seviyeler

çok

düşüktür ve bu sebeple bebeğe terapötik dozun altında bir miktarı geçecektir. Emzirmenin durdurulup

durdurulmayacağına ya da ENFLUVİR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar

verilirken,

sirkülasyondaki

influenza

virüs

suşunun

patojenisitesi,

emzirmenin

çocuk

açısından

faydası ve ENFLUVİR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yetenegi/Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, oseltamivir fosfat verildiğinde, üreme performansı, doğurganlık ve sperm

degerlendirme parametreleri etkilenmemiştir. Üreme toksisitesi calışmalarına dayalı klinik dışı veriler

insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır.

4.7

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENFLUVİR’in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

4.8

İstenmeyen etkiler

Oseltamivir fosfat’ın güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için oseltamivir

fosfat alan 2107 yetişkin ve 1032 pediyatrik hasta ile influenzanın profilaksisi için oseltamivir fosfat

veya plasebo alan 2914 yetişkin ve 148 pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır.

Yetişkinlerde, en sık raporlanan advers etkiler tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, önleme

çalışmalarında mide bulantısı ve baş ağrısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu ilk dozun kullanımı

üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontan olarak 1-2 gün içinde çözülmüştür.

Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır.

Advers ilaç reaksiyonlan aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın

(≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok

seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers etkiler klinik

çalışmalardan havuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Her bir sıklık

grubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda en sık görülen

(oseltamivir grubunda ≥%1) advers ilaç reaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden gelenler

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık kategorisi

Advers etki

Advers etki yaşayan hastaların yüzdesi

Tedavi Profilaksi

Oseltamivir

75 mg b.i.d.

n=1057

Plasebo

n=1050

Oseltamivir

75 mg o.d.

n=1480

Plasebo

n=1434

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Bronşit

Akut bronşit

Üst solunum yolu enfeksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

<%1

<%1

<%1

Çok yaygın:

Baş ağrısı

Yaygın:

Uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Konvülsiyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

<%1

Baş dönmesi

<%1

<%1

Solunum, göğüs bozuklukları ve

mediastinal hastalıkları

Çok yaygın:

Öksürük

Rinore

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

<%1

Bulantı

Yaygın:

Kusma

Karın ağrısı

Diyare

Dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Dermatit

<%1

<%1

Döküntü

<%1

<%1

<%1

<%1

Ürtiker

<%1

<%1

<%1

<%1

Egzema

<%1

<%1

<%1

Genel bozukluklar ve uygulama

bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Sersemlik

Yorgunluk

Ağrı

<%1

<%1

Bu olaylar pazarlama sonrası deneyim sırasında tanımlanmıştır. Aynı zamanda havuzlanmış

klinik çalışmalarda yukarıda belirtilen tablodaki sıklıkta raporlanmıştır.

Sadece mide bulantısı olan hastalar; mide bulantısı yanında kusma yaşayan hastalar dahil

edilmemiştir.

Plasebo ve oseltamivir grupları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

Çocuklarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Aşağıdaki tablo pediyatrik klinik çalışmalarda en sık raporlanan advers etkileri göstermektedir.

Çocuklarda en sık görülen (tedavi çalışmalarında oseltamivir grubunda ≥%1, önleme çalışmalarında

oseltamivir grubunda ≥%10) advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık kategorisi

Advers etki

Advers etki yaşayan hastaların yüzdesi

Tedavi

Tedavi

Profilaksi

Oseltamivir

2 mg/kg bid

n=515

Plasebo

n=517

Oseltamivir

30-75 mg

dozu

n=158

Oseltamivir

30-75 mg

dozu

n=99

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Pnömoni

Sinüzit

Bronşit

Otitis media

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Lenfadenopati

<%1

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjunktivit

<%1

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Kulak rahatsızlığı

<%1

Timpanik membran hastalığı

Solunum, göğüs bozuklukları ve

mediastinal hastalıkları

Yaygın:

Öksürük

Nazal konjesyon

<%1

<%1

Astım (ağır astım dahil)

Burun kanaması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Kusma

Diyare

<%1

Yaygın:

Bulantı

Karın ağrısı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Dermatit

%1.0

<%1

Önleme çalışması plasebo kolu içermemektedir; kontrolsüz bir çalışmadır.

Birim doz=ağırlığa dayalı dozlama (bkz. bölüm 4.2).

Hastalar kulakta ağrı veya acı yaşamışlardır.

Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı

çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıda seçilen ciddi advers etkiler üzerine ilave pazarlama sonrası deneyim verileri sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Grip, halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı

vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Bu

olaylar,

ensefalit

veya

ensefalopati

durumunda

meydana

gelebilir,

ancak

açıkça

ciddi

hastalık

görülmeksizin olabilir.

Oseltamivir fosfat tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanmaya veya ölümle sonuçlanan,

konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormal davranışlar, delüzyonlar,

halüsinasyonlar,

ajitasyon,

anksiyete,

kabuslar

gibi

belirtileri

içeren)

pazarlama

sonrası

raporlanmıştır. Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıkla birdenbire başlayıp

süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. Bu çeşit nöropsikiyatrik olaylar oseltamivir fosfat

kullanmayan grip hastalarında da raporlanmıştır.

Göz hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Göz bozuklukları.

Kardiyak hastalıklar

Sıklığı bilinmiyor: Kardiyak aritmi.

Gastrointestinal hastalıklar

Sıklığı bilinmiyor: Gastrointestinal kanamalar ve hemorajik kolit.

Hepato-bilier hastalıklar

Sıklığı bilinmiyor: Grip benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve

karaciğer enzimlerinde artışı

içeren hepato-bilier hastalıklar. Bu vakalar fatal fulminant hepatit/hepatik yetmezliği içerir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Sıklığı bilinmiyor: Stevens-Johnson-Sendromu ve toksik epidermal nekroliz, eritem multiforme,

anjiyonörotik ödem gibi ciddi deri reaksiyonları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon: Oseltamivir veya plasebo alan yaşlı hasta popülasyonunda güvenlilik, 65 yaş

altı hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak ilgili fark bulunmamıştır.

Kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalarda: Yetişkinlerde ve kardiyak ve/veya

solunum hastalıkları olan hastalardaki advers etki profili sağlıklı genç yetişkinlerdeki profil ile

kalitatif olarak benzerdir.

Bir yaşından küçük çoçuklar: Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından

2400’den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası

raporlardan elde edilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulaması

hakkında mevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin bir yaşında

ve bir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzer olduğu fikrini

vermektedir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar: Mevsimsel influenzanın profilaksisi için 12 hafta boyunca

oseltamivir kullanan, 13 yaşında ve 13 yaşından büyük ve bağışıklık sistemi baskılanmış olan

hastalarda görülen advers etkiler, daha önce oseltamivir fosfat klinik çalışmalarında gözlenenler ile

tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır

Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık

mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi

(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800

314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Ancak, akut doz aşımından beklenen belirtiler; kusma

olmadan veya kusmanın eşlik ettiği bulantı ve sersemliktir. Hastalar doz aşımı durumunda tedaviye

devam etmemelidir. Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiviral

ATC kodu: J05AH02

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit,

viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerinin selektif bir

inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelere viral giriş için, hem

de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salınımı ve bulaşıcı virüsün vücutta

daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini in vitro olarak bloke

eder. Oseltamivir fosfat, influenza virüsü enfeksiyonunu ve replikasyonunu in vitro olarak inhibe eder.

Oral olarak verilen oseltamivir, antiviral etkisindeki influenza enfeksiyonu hayvan modellerinde,

influenza A ve B virüs replikasyonunu ve patojenliğini in vivo olarak inhibe etmektedir ve bu etki

günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.

Oseltamivirin antiviral etkinliği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel çalışmalarla influenza A ve B için

desteklenmiştir.

Oseltamivirin nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0.1 nM

ila 1.3 nM arasındadır, influenza B için 2.6 nM’dir. İnfluenza B için yüksek IC50 değerleri (ortalama

8.5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Viral nöraminidazın azalan duyarlılığı

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel

olarak (42 gün) influenza koruması açısından bağışıklık sistemi baskılanmamış olan

hastalarda bugüne dek

yapılan klinik çalışmalarda

Oseltamivir fosfat kullanımı ile ilişkili ilaç

direncine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda

12 haftalık profilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

Oseltamivire azalan duyarlılık veya artan direnç kazanan influenza virüslerinin ortaya çıkma riski

klinik çalışmalarda araştınlmıştır. Oseltamivire dirençli virüs taşıyan tüm hastalar virüsü normal olarak

temizlemiş ve herhangi bir klinik kötüleşme yaşamamıştır.

Hasta popülasyonu

Dirençli mutasyonlan olan hastalar (%)

Fenotipleme*

Geno-

Fenotipleme

Yetişkin

adolesanlar

4/1245 (%0.32)

5/1245 (%0.4)

Çocuklar (1-12 yaş)

19/464 (%4.1)

25/464 (%5.4)

* Tam genotipleme tüm çalışmalarda gerçekleştirilmemiştir.

Direnç oranı genç hasta gruplarında ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde daha yüksek olabilir.

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza

virüsünün

oseltamivire

dirençli

laboratuar

suşları,

noraminidazlarda

mutasyonlar

içermektedir.

Direnç

mutasyonları

viral

tipine

özgü

olmaya

eğilimindedir

(H5N1

varyantlarındakiler dahil).

Doğal olarak ortaya çıkan influenza A/H1N1 virüs mutasyonları, in vitro olarak oseltamivire azalan

duyarlılık

ilişkilidir

bildirilen

verilere

dayanılarak,

oseltamivir

kullanmamış

hastalarda

saptanmıştır.

Oseltamivire

duyarlılığın

azalma

oranı

virüslerin

prevalansı

mevsimsel

coğrafik olarak değişmektedir.

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel

analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Hem influenza-pozitif, hem de

influenza-negatif denekleri içeren havuzlanmış tedavi çalışma popülasyonunda (ITT), primer etkinlik

influenza

negatif

kişilerin

sayısı

orantılı

olarak

düşmüştür.

Toplam

tedavi

popülasyonunda

influenza enfeksiyonu çalışmaya alınan hastaların %67’sinde (aralık %46 ila %74) doğrulanmıştır.

Yaşlı hastaların %64'u influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olanların

%62’si influenza pozitiftir. Tüm faz III tedavi çalışmalarında, hastalar sadece influenzanın yerel

toplulukta yayıldığı dönemde çalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ve 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar:

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37.8 °C olan ve en az

bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az bir sistemik

semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlik edenlerden seçilmiştir.

Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin ve adolesanların (N = 2413) toplu

analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mg oseltamivir, influenza hastalığının

ortalama süresini 1 gün azaltarak 4.2 güne (%95 GA (güven aralığı) 4.0 - 4.4 gün; p< 0.0001)

düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5.2 gündür (%95 GA 4.9 - 5.5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin

oranı, plasebo grubunda %12.7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %8.6’ya

(116/1350) düşmüştür (p = 0.0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi:

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak

ve/veya solunum hastalığı olan olgularda influenza hastalığının ortalama süresi anlamlı ölçüde

düşmemiştir.

Ateşin

toplam

süresi

oseltamivir

grubunda

gün

azalmıştır.

İnfluenza-pozitif

yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansı antibiyotiklerle tedavi

edilen plasebo grubunda %19 (52/268) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %12’ye

(29/250) düşmüştür (p = 0.0156).

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi

edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı, plasebo grubunda

%17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %14 (16/118) olmuştur (p = 0.5976).

Çocuklarda influenzanın tedavisi:

Ateşi (> 37.8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5.3) sağlıklı

çocuklarda

(%65

influenza-pozitif)

yapılan

çalışmada

influenza-pozitif

hastaların

%67’si

influenza

%33'u

influenza

enfekte

olmuştur.

Oseltamivir

tedavisi

belirtilerin

başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamıştır ve hastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığa ve

aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi) anlamlı ölçüde, plaseboya nazaran

yaklaşık 1.5 gün düşmüştür (%95 GA 0.6 - 2.2 gün; p < 0.0001). Oseltamivir, akut otitis media

insidansını, plasebo grubunda görülen %26.5’tan (53/200), oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda

%16’ya (29/183) düşürmüştür (p = 0.013).

İkinci

çalışma,

%53.6’sı

influenza-pozitif

olan,

yaşlarındaki

astımlı

çocukta

tamamlanmıştır.

Oseltamivir

tedavi

edilen

grupta

ortalama

hastalık

süresi

anlamlı

ölçüde

düşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEVi (zorlu ekspiratuvar volüm), plasebo

kolunda %4.7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10.8’e yükselmiştir (p = 0.0148).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:

Toplam olarak, influenza-pozitif popülasyonun %15’i influenza B ile enfekte olmuştur; çalışmalardaki

oranlar %1 ila 33 arasındadır. İnfluenza B ile enfekte olan olgularda ortalama hastalık süresi tedavi

grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir. Analiz için tüm çalışmalardan alınan

influenza B ile enfekte olmuş 504 olgunun verileri toplanmıştır. Oseltamivir tüm semptomların

hafifleme süresini 0.7 gün (%95 GA 0.1 - 1.6 gün; p = 0.022), öksürük, ateş (> 37.8 °C) ve nezlenin

süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0.4 - 1.7 gün; p < 0.001).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal

olarak

ortaya

çıkan

influenza

hastalığının

önlenmesinde

oseltamivirin

etkinliği

evlerdeki

maruziyet sonrası önleme çalışmasında ve iki mevsimsel önleme çalışmasında gösterilmiştir. Tüm bu

çalışmalar

için

primer

etkinlik

parametresi

laboratuvar

tarafından

doğrulanmış

influenzanın

insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez ve bölgeye ve mevsime göre değişir. Bu

sebeple, bir influenza hastalığı vakasını önlemek için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası önleme:

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan kişilerde (%12.6 influenzaya karşı aşılanmış) yapılan bir

çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 gün içinde, günde bir

kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devam edilmiştir. 377 indeks vakanın

163'unde influenza dogrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenza vakaları ile temasta olan

kişilerde gorülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür; plasebo grubunda 24/200

(%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 6 -16; p≤ 0.0001]).

Gerçek influenza vakaları ile temasta olan kişilerde tedavi edilmesi gereken kişi sayısı 10 (%95 GA 9

- 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyon durumundan bağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16

(%95 GA 15 - 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığını önlemede oseltamivirin etkinliği, yetişkin, adolesan

ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası önleme çalışmasında hem indeks

vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Bu çalışmada primer etkinlik parametresi,

evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansıdır. Oseltamivir profilaksisi 10

gün sürmüştür. Toplam popülasyonda, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza

insidansı

düşmüştür;

önleme

almayanlarda

(27/136)

iken

önleme

alanlarda

(10/135)

olmuştur (%62.7 düşüş [%95 GA 26.0 - 81.2; p = 0.0042]). Evlerdeki influenza ile enfekte indeks

vakalarda, influenza insidansı önleme almayanlarda %26 (23/89) iken önleme alanlarda %11’e (9/84)

düşmüştür (% 58.5 düşüş [ %95 GA 15.6 - 79.6; p = 0.0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt

grup analizine göre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı anlamlı

ölçüde düşmüştür; önleme almayanlarda %19 (21/111) iken önleme alanlarda %7 (7/104) olmuştur

(%64.4

düşüş

[%95

15.8

85.0;

0.0188]).

Başlangıçta

virüs

yaymayan

çocuklarda

laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür; önleme almayanlarda %21 (15/70)

iken önleme alanlarda %4 (2/47) olmuştur (%80.1 düşüş [%95 GA 22.0 - 94.9; p = 0.0206]). Total

pediatrik popülasyon için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte

indeks vakaların temas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8’dir (%95

GA 6, üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında önleme:

İnfluenza

salgını

esnasında,

aşı

olmamış

sağlıklı

yetişkinlerde

yapılan

çalışmanın

toplu

analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir klinik influenza hastalığı

insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4.8) iken oseltamivir grubunda 6/520

(%1.2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA 1.6 - 5.7; p = 0.0006]). Bu çalışmadaki tedavi gereken kişi

sayısı

(%95

olmuştur.

Huzurevinde

bakılan

yaşlılarla

yapılan

çalışmada

katılımcıların %80’i çalışma döneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde bir kere oseltamivir 75

mg verilmiştir; klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır. Plasebo grubunda

12/272

(%4.4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (%0.4) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 1.5 – 6.6; p =

0.0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25’tir (%95 GA 23 – 62).

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda influenzanın profilaksisi: 1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil

olmak üzere, 475 bağışıklık sistemi baskılanmış olguda (388 solid organ transplantasyonlu olgu [195

plasebo;

oseltamivir],

hemapoietik

kök

hücre

transplantasyonlu

olgu

plasebo;

oseltamivir],

bağışıklık

sistemi

baskılayıcı

diğer

durumları

olan

hiçbir

olgu

bulunmamaktadır)

influenzanın

mevsimsel

profilaksisi

için

çift-kör,

plasebo

kontrollü

randomize

çalışma

yürütülmüştür. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası, viral kültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon

inhibisyon) antikorlarında dört kat yükselme ile laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza

vaka insidansıdır. Laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda %2.9

(7/238) ve oseltamivir grubunda %2.1 (5/237)’dir (%95 GA -%2.3 – %4.1; p = 0.772).

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden

hızla

emilmekte

esasen

hepatik

esterazlarla

büyük

oranda

aktif

metabolitine

(oseltamivir

karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75’i aktif metabolit olarak sistemik dolaşıma ulaşır.

ilaca

maruziyet

aktif

metabolitin

%5’inden

azıdır.

ilaç

aktif

metabolitin

plazma

konsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikte verilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu

hacim

hücre

dışı

vücut

sıvısına

eşdeğerdir.

Nöraminidaz

aktivitesi

hücre

dışında

olduğundan,

oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgelere dağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir,

çoğunlukla

karaciğerde

yerleşmiş

olan

esterazlarla,

büyük

ölçüde

oseltamivir

karboksilata dönüşmektedir. İn vitro çalışmalar oseltamivirin ve aktif metabolitinin, ana sitokrom

P450 izoformlarının substratı veya inhibitörü olmadığını göstermiştir. İn vivo olarak her iki bileşiğin

faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (> %90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit

daha

ileri

metabolizmaya

uğramadan

idrarla

atılır.

Oseltamivir

karboksilatın

plazma

konsantrasyonları pek çok olguda 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrü ile azalmaktadır. Aktif metabolit

renal yolla tamamen atılır. Renal klerens (18.8 L/saat), glomerüler filtrasyon hızını (7.5 L/saat)

aşmaktadır

glomerüler

filtrasyonunun

yanı

sıra

tübüler

sekresyonun

olduğunu

göstermektedir. Radyasyonla işaretlenmiş oral dozun %20’den azı feçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonlan dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle

birlikte alındığında değişmez. (bkz. bölüm 4.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg Oseltamivir

fosfat uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun ters orantılı

olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

In vitro çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış

veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediği sonucuna varmıştır (bkz.

bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir fosfat verilen gene yetişkinler

karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolit konsantrasyonunun % 25-35

daha fazla oldugu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanma süreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık

aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda, ciddi renal

yetmezlik kanıtı bulunmadıkça (kreatinin klerensi 30 mL/dak’ın altında değilse), doz ayarlamasına

gerek yoktur (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar:

1 yaşındaki ve 1 yaşından büyük çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarda

değerlendirilmiştir.

(Çoklu

farmakokinetiği

sayıda

çocuğun

katıldığı

klinik

etkinlik

çalışmasında çalışılmıştır. Verilen mg/kg doz için küçük çocukların, daha düşük maruziyete neden

olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göre daha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2

mg/kg’lık

verilen

çocuklar

mg’lık

(yaklaşık

mg/kg)

kapsül

alan

yetişkinler

karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaşın

üstündeki çocuklarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

6 ila 12 aylık çocuklar

İnfluenza ile enfekte olan 2 yaşın altındaki çocuklarda yapılan farmakodinamik, farmakokinetik ve

güvenlilik çalışmalardan elde edilen 6 ila 12 aylık çocuklarla ilgili kısıtlı maruziyet verilerine göre, 6

ila 12 aylık çocukların çoğunda 3 mg/kg doz sonrası maruziyet, onaylı dozu kullanan daha büyük

çocuklar ve yetişkinlerde görülen maruziyete benzerdir.

12 aylıktan küçük bebekler

İnfluenza ile enfekte olan 2 yaşın altındaki çocuklarda sınırlı farmakokinetik ve güvenlilik verileri

mevcuttur. 1 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere

ilaveten, bu veriler kullanılarak farmakokinetik modelleme yapılmıştır. Bu sonuçlar, 3 ila 12 aylık

bebeklerde günde iki kez 3 mg/kg ve 1 ila 3 aylık bebeklerde günde iki kez 2,5 mg/kg dozun

sağladığı maruziyetin, 1 yaşından büyük çocuklar ve yetişkinlerde görülen klinik olarak etkili

maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 4.1 ve 4.2). 1 aylıktan küçük bebeklerde

ENFLUVİR kullanımına ilişkin halihazırda mevcut veri bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik

veriler,

gerçekleştirilen

klasik

güvenlik

farmakolojisi,

tekrarlı

toksisitesi

genotoksisite çalışmaları baz alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Konvansiyonel rodent (kemirgen) karsinojenisite çalışmalarının bulgularına göre, kullanılan rodent

türleri için tipik olan bazı tümörlerin insidansında doza bağlı bir artış eğilimi vardır. Bu bulgular,

maruziyet sınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetle bağlantılı olarak dikkate alındığında,

benimsenen terapötik endikasyonlarda ENFLUVİR’in fayda-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda

tavşanlarda

sırasıyla

maksimum

1500

mg/kg/gün

mg/kg/gün

dozlarında

teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında her

cinsiyet

için

herhangi

advers

etki

ortaya

konmamıştır.

Prenatal

postnatal

sıçan

çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikme kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve

sıçanlardaki maksimum etki görülmeyen doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla

oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal

maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ila 20'sini teşkil etmiştir.

Emziren

sıçanlarda

oseltamivir

aktif

metabolit

süte

geçmiştir.

Oseltamivirin

veya

aktif

metabolitinin

insan

sütüne

geçip

geçmedigi

bilinmemektedir.

Hayvanlara

verilerin

ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0.01 mg/gün ve 0.3 mg/gün’lük tahminler ortaya

koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti

potansiyeli tespit edilmiştir. Formule edilmemiş etkin madde ile tedavi edilen hayvanların yaklaşık

%50’sinde maruz bırakılan hayvanların tespitini takiben eritema görülmüştür. Tavşanların gözlerinde

geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310

mg/kg),

yetişkin

sıçanlarda

hiçbir

etkiye

sahip

değişken,

dozlar

günlük

jüvenil

sıçan

yavrularında, ölüm dahil, toksisiteler ile sonuçlanmıştır. Bu etkiler 657 mg/kg ve daha yüksek

dozlarda görülmüştür. Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler

arasında post partum uygulanan 500 mg/kg/gün), hiçbir advers etki görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Povidon K30

Kroskarmeloz sodyum

Talk

Kolloidal silikon dioksit

6.2

Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3

Raf ömrü

24 ay.

6.4

Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5

Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, blisterde (Alu/PVC)

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ENFLUVİR kapsüller ve ENFLUVİR süspansiyon biyoeşdeğer formüllerdir. 75 mg’lık doz

Kapsül

yutamayan

yetişkinler,

adolesanlar

veya

çocuklar

(>40

uygun

dozda

ENFLUVİR

süspansiyon kullanabilirler.

Kapsül

yutamayan

yetişkinler,

adolesanlar

veya

çocuklar,

ENFLUVİR

oral

süspansiyonun

bulunmadığı durumlarda, kapsülleri açıp, acı tadı maskelemek için uygun bir tatlandırıcı gıdanın az

bir miktarı (en fazla bir çay kaşığı) içine kapsül içindeki tozu boşaltarak uygun ENFLUVİR dozunu

alabilirler (bkz. Kullanma Talimatı). Tatlandırıcıgıda olarak şekerli su, çikolata şurubu, kiraz şurubu ve

tatlı

gıdalar

(karamel

veya

yumuşak

şekerleme

sosu

gibi)

kullanılabilir.

Kapsül

içindeki

tatlandırılmış

ürün

içinde

karıştırılmalı

karışımın

tamamı

hastaya

verilmelidir.

Karışım

hazırlandıktan

hemen

sonra

yutulmalıdır.

Dağılmayan

beyaz

etkisiz

(inert)

olduğundan

kullanılması zorunlu değildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj

ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. VE TİC. A.Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1 Kadıköy/İstanbul

Tel: (0 216) 326 69 65

Faks: (0 216) 340 13 77

8.

RUHSAT NUMARASI

2017/188

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017

Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

--

14-9-2018

Development of an automated multienzymatic biosensor for risk assessment of pesticide contamination in water and food

Development of an automated multienzymatic biosensor for risk assessment of pesticide contamination in water and food

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 The goal of this research is to better address the problems related to the widespread presence of pesticides in the environment. Despite the unquestionable utility of the pesticides against various pests in the agricultural field, most pesticides and the corresponding pesticide residues are toxic to the environment and hazardous to human health. The recent literature on organophosphate compounds emphasises a clear correlation between their use and the occurr...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

10-8-2018

Sivextro (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Sivextro (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Sivextro (Active substance: tedizolid phosphate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5522 of Fri, 10 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2846/T/28

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2047 (Glycomine SARL)

EU/3/18/2047 (Glycomine SARL)

EU/3/18/2047 (Active substance: Liposomal mannose-1-phosphate) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5279 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/055/18

Europe -DG Health and Food Safety

27-6-2018

EU/3/02/124 (BioMarin International Limited)

EU/3/02/124 (BioMarin International Limited)

EU/3/02/124 (Active substance: 3,4-diaminopyridine phosphate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)4095 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/050/02/T/03

Europe -DG Health and Food Safety