ENBREL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • ENBREL 25 MG SC ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN KULLANIMA HAZIR 4 ENJEKTOR
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • ENBREL 25 MG SC ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN KULLANIMA HAZIR 4 ENJEKTOR
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • kullanıma hazır enjektör

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8681308955555
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 13-12-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri

beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENBREL

25 mg S.C. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör

Steril, Apirojen

2.

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Etanersept........................... 25 mg

Yardımcı maddeler:

Sukroz.....................................................10 mg/ml

Sodyum klorür...................................... .5.8 mg/ml

Sodyum fosfat monobazik dihidrat……2.9 mg/ml

Sodyum fosfat dibazik dihidrat………. 1.2 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Subkutan enjeksiyon için çözelti

Çözelti berrak ve renksiz veya soluk sarı renktedir.

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

ENBREL

yetişkinlerde

metotreksat

dahil

(kontrendike

değil

ise),

hastalığı

modifiye

edici

antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda tek başına veya metotreksat ile birlikte

aktif romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

ENBREL metotreksata karşı intolerans olduğunda veya metotreksat ile devam eden tedavinin

uygun olmadığı durumda monoterapi olarak uygulanabilir.

ENBREL önceden metotreksat ile tedavi edilmemiş yetişkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid

artrit kontrolünde kullanılır.

Romatoid artrit hastalarında, tek başına veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanımında X-

ışınları ile ölçüm sonuçları hastalık ile ilgili yapısal zararın ilerlemesinin yavaşladığını göstermiştir.

Juvenil idiyopatik artrit (JİA)

ENBREL;

Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 2 yaş ve üzeri

çocuklarda ve adölesanlarda poliartrit (romatoid faktör pozitif veya negatif) ve yaygın

oligoartrit tedavisinde

Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 12 yaş ve üzeri

adölesanlarda psöriatik artrit tedavisinde

Konvansiyonel terapilere yeterli cevap alınamayan veya tolere edemeyen 12 yaşından büyük

adölesanlarda entezit ilişkili artrit tedavisinde endikedir.

ENBREL

2 yaşından küçük çocuklarda çalışılmamıştır.

Psöriatik artrit

ENBREL yetişkinlerde hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan

durumlarda aktif ve ilerleyen psöriatik artrit tedavisi için kullanılır. ENBREL’in psöriatik artritli

hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tipinde radyolojik

hasarın ilerleme hızını azalttığı gösterilmiştir.

Aksiyel spondiloartrit

Ankilozan spondilit (AS)

ENBREL

erişkinlerde

konvansiyel

tedaviye

yeterli

cevap

alınamayan

ağır

aktif

ankilozan

spondilitin tedavisinde endikedir.

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit için, magnetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile objektif

inflamasyon bulgularının olduğu (yüksek C reaktif proteinin (CRP) eşlik ettiği ya da etmediği)

ancak radyolojik olarak AS kanıtı olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlara yetersiz yanıt

veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetişkin hastalarda endikedir.

Plak psöriazis

ENBREL yetişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap

alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, orta

şiddette veya şiddetli plak psöriazis tedavisinde kullanılır.

Pediyatrik plak psöriazis

ENBREL diğer sistemik tedaviler (metotreksat, siklosporin) veya fototerapi ile yeterli derecede

kontrol edilemeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaşından büyük çocuk ve adölesanlarda

ciddi kronik plak psöriazisin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli

ENBREL

tedavisi romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, non-

radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psöriazis veya pediyatrik plak psöriazis tanı ve tedavisinde

uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler (18 yaş ve üstü)

Romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit tedavisinde

haftada 50 mg optimal terapötik cevap sağlar ; ENBREL haftada bir defa (50 mg subkutan

enjeksiyon veya eşzamanlı olarak iki 25 mg subkutan enjeksiyon) veya iki defa (3 - 4 gün arayla 25

mg subkutan enjeksiyon) uygulanabilir.

Mevcut veriler yukarıda sıralanan tüm endikasyonlar için klinik cevabın çoğunlukla 12 haftalık

tedavi süresince elde edildiğini göstermektedir. Bu zaman aralığında tedaviye yanıt vermeyen bir

hastada tedaviye devam etme kararı dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Psöriazis tedavisinde önerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg’dır. Alternatif

olarak, 12 hafta süreyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardından haftada iki defa 25 mg

veya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadar

maksimum 24 hafta devam edilmelidir. Yetişkin hastalar doktorunun değerlendirmesine ve bireysel

hasta ihtiyaçlarına göre aralıklı veya sürekli olarak tedavi edilebilir. 12 haftalık tedaviye cevap

vermeyen olgularda tedaviye devam edilmemelidir. Bazı erişkin hastalarda 24 haftadan daha uzun

süreli devamlı tedavi verilmesi uygun olabilir. ENBREL ile tekrar tedavinin gerektiği durumda,

yukarıda belirtilen tedavi süresi tavsiyesine uyulmalıdır. Doz, haftada iki defa 25 mg veya haftada

bir defa 50 mg olmak üzere devam edilir.

Uygulama şekli:

Enjektörün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz

konusu olan hastalar veya iğne kılıfını ellemek durumunda olan hastaya bakan kişiler, etanersept

kullanmadan önce, doktorlarına danışmalıdırlar.

Etanersept, üst bacak, karın veya üst kola subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Enjeksiyon bölgesi

değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondan en az 3 cm uzakta olmalıdır.

Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyon YAPILMAMALIDIR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda doz hastanın vücut ağırlığına ve hastalığa bağlıdır. 62.5 kg’dan az ağırlığa

sahip hastalar ENBREL 25 mg Pediyatrik Kullanım İçin SC Enjektabl Çözelti İçin Toz ve

Çözücü’yü mg/kg bazında doğru dozda kullanmalıdırlar. 62.5 kg ve üzeri ağırlıkta hastalar belirli

dozda ENBREL kullanıma hazır enjektör veya kullanıma hazır kalem kullanabilirler.

JİA:

ENBREL 25 mg Enjektör haftada iki kez, dozlar arasında 3-4 gün bırakarak, 0.4 mg/kg (her doz

için maksimum 25mg’a kadar) veya haftada bir kez 0.8 mg/kg (her doz için maksimum 50 mg’a

kadar) olacak şekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanır.

4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda klinik ilaç geliştirme programı çerçevesinde klinik araştırma

yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilik verileri, 2 ile 3 yaş

arasındaki çocuklarda güvenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0.8 mg/kg alan

yetişkinler ve 4 yaşından büyük çocuklarda görülen ile benzer olduğunu göstermektedir.

ENBREL’in 2 yaşından küçük çocuklarda aktif JİA tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriazis (6 yaş ve üzeri)

Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada bir kez olmak üzere 0.8 mg/kg’dır (tek dozda maksimum 50

mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.

ENBREL

ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol izlenmelidir.

Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0.8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum 50 mg).

6 yaşından küçük plak psöriyazis hastalarında ENBREL kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon

Doz ayarına gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama 18-64 yaş yetişkinlere önerilen ile aynıdır.

4.3.

Kontrendikasyonlar

İlacın etkin maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin

bulunduğu durumlarda kullanılmamalıdır. Aktif tüberküloz, kronik veya lokalize enfeksiyonlar

dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine başlanmamalıdır.

4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere

göre daha yüksektir.

Biyolojik

ürünlerin

takip

edilebilirliğini

arttırmak

için

uygulanan

ürünün

ticari

ismi

seri

numarası hasta dosyasına kaydedilmeli veya belirtilmelidir.

Hastalar, etanersept’in ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak

(standart

sapma;

saat

arasında)

ENBREL

tedaviden

önce,

tedavi

sırasında

sonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir.

ENBREL

kullanımı

birlikte

ciddi

enfeksiyonlar,

sepsis,

tüberküloz

invazif

fungal

enfeksiyonlar dahil olmak üzere diğer fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar

TNF-alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria’yı da içeren bakteriyel,

mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara (protozoa dahil) bağlı ölüme veya hastaneye

yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bunun

sonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölüm meydana gelmiştir.

Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemik

mikozlara maruz kalma) dikkate alınmalıdır.

ENBREL ile tedavi gören hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda yakından takip

edilmelidir. Hastada ciddi düzeyde enfeksiyon veya sepsis gözlenirse etanersept uygulaması derhal

durdurulmalıdır.

Kronik

veya

lokalize

enfeksiyonlar

dahil

aktif

enfeksiyonu

olan

hastalarda

etanersept tedavisi uygulanmamalıdır. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile,

diyabet

gibi

hastanın

enfeksiyonlara

direncini

azaltan

durumlarda

etanersept

kullanımı

düşünülüyorsa azami dikkat göstermelidir.

Tüberküloz

ENBREL ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu

içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ENBREL ile tedaviye başlamadan önce tüberküloz açısından yüksek risk altındaki her hasta aktif ya

da latent enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi

veya tüberkülozla daha önceden olası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halen

görülmekte olan immünosupresif tedaviyi kapsayan ayrıntılı bir anamnezi içermektedir. Tüm

hastalara tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmalıdır.

Özellikle şiddetli hastalığı olan veya immünitesi zayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testi

sonuçlarının yanıltıcı olma riski hatırda tutulmalıdır.

Şayet

hastaya

aktif

tüberküloz

tanısı

konmuşsa,

ENBREL

tedavisine

başlanılmaması

gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz (‘latent’) tanısı konmuşsa, latent tüberkülozun tedavisi için

ENBREL tedavisine başlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine başlanması gerekmektedir. Bu

durumda, ENBREL tedavisinin uygulanmasıyla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle gözden

geçirilmelidir.

Tüm hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla

getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceli

ateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması için bilgilendirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ENBREL’i de içeren TNF-

antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif

fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarını da içerir. ENBREL ile

tedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi

pozitif olan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Daha

önceden HBV ile enfekte olmuş hastalara ENBREL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar

tedavi

boyunca

tedavinin

sonlandırılmasını

takip

eden

birkaç

hafta

boyunca

aktif

enfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastaların

TNF antagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair uygun veriler

bulunmamaktadır.

enfeksiyonu

geliştiren

hastalarda

ENBREL

sonlandırılmalı

uygun

destekleyici tedavi ile etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatit C’nin kötüleşmesi

Etanersept alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan

hastalarda ENBREL dikkatli kullanılmalıdır.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda etanersept başlanmasının ardından, bu hastaların

bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuştur.

ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinra’nın birlikte uygulanmasıyla ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinin tek başına

ENBREL’e oranla arttığı düşünülmektedir. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı

kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

ENBREL ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept’in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme

sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı

kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

Alerjik reaksiyonlar

Enjektörünün iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz

konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bu kişilere ENBREL uygulanması alerjik

reaksiyonlara neden olabilir..

Etanersept kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker

görülebilen

alerjik

reaksiyonlardandır

ciddi

reaksiyonlar

görülmüştür.

Ciddi

alerjik

veya

anaflaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda etanersept kullanımına derhal son verilmeli ve uygun

bir tedavi başlatılmalıdır.

İmmünosupresyon

TNF’nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle,

etanersept dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kanser gelişmesine karşı savunma

mekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL

ile tedavi gören 49 yetişkin

hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu, immünoglobulin seviyesinin

baskılanması veya efektör hücre popülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgular

görülmemiştir.

İki jüvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulguları ve

belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemli derecede maruz kalan

hastalarda ENBREL tedavisine geçici süre ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara Varicella

Zoster immunoglobulini ile profilaktik tedavi yapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresyon altında olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL’in güvenliliği

ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç)

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne

(göğüs ve akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır.

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan

hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıldığında, lenfoma sıklığında artış gözlenmiştir.

Ancak, lenfoma oluşumu ender olarak görülmüştür ve plasebo hastalarının takip periyodu TNF-

antagonisti

tedavisi

uygulanan

hastalarınkinden

kısadır.

Pazarlama

sonrası

dönemde

antagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzun süreli, yüksek

aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma ve lösemi riskinin artması

risk tahminini zorlaştırmaktadır. Güncel bilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda

lenfoma, lösemi veya diğer malignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü

olan hastalarda TNF antagonisti ile tedavi başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye

devam edilmesi değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.

ENBREL kullanan 60 yaş üzerindeki hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam

edilmelidir.

ENBREL’in de dahil olduğu TNF-antagonistleri ile tedavi edilen çocuklar, ergenler ve genç

erişkinler

arasında bazıları ölümcül

olabilen maligniteler (özellikle Hodgkin ve non-Hodgkin

lenfoma) bildirilmiştir. Hastaların çoğu, eşlik eden immünosupresanlar kullanmaktadır. Güncel

bilgilere

dayanılarak,

TNF-antagonisti

tedavi

edilen

hastalarda

lenfomalar

veya

diğer

hematopoietik veya solid malignansiler geliştirme riski dışlanamamaktadır

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik

lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Cilt kanserleri

Etanersept dahil olmak üzere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom

dışı cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. Etanersept ile tedavi edilen hastalarda pazarlama

sonrası dönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek rapor edilmiştir.

Etanersept klinik çalışmalarının kontrollü bölümlerine ait sonuçların birleştirilmesiyle, özellikle

psöriazis

hastalarında

olmak

üzere

etanersept

kolunda

kontrol

hastalarına

kıyasla

daha

fazla

melanom dışı cilt kanseri vakası gözlemlenmiştir. Cilt kanseri riski yüksek olan tüm hastalarda

periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir.

Aşılar

ENBREL kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarid pnömokok aşılarına etkili B-

hücre bağışıklık yanıtı verebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça düşüktür ve ENBREL

kullanmayan

hastalar

kıyaslandığında

sayıda

hastada

antikor

düzeyinde

artış

görülmüştür. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Canlı aşılar, etanersept ile birlikte

verilmemelidir.

Etanersept

tedavisine

başlamadan

önce,

mümkün

olduğu

oranda

pediyatrik

hastaların

geçerli

lokal

bağışıklama

takvimine

uygun

olarak

tüm

aşıların

tamamlanması

önerilmektedir.

Otoantikor oluşumları

ENBREL ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına neden olabilir.

Hematolojik Reaksiyonlar

Etanersept kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan nadir olarak pansitopeni ve çok nadir

olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.

Geçmişinde

diskrazisi

bulguları

olup

etanersept

tedavisi

görmekte

olan

hastalara

dikkat

edilmelidir. Etanersept kullanmakta olan tüm hastalar kan diskrazisi veya enfeksiyonların (sürekli

ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlarının gelişimine karşı

uyarılmalı ve derhal medikal yardım istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil

incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespit edilir ise etanersept kullanımı durdurulmalıdır.

Nörolojik Olaylar

Mültipl skleroz hastalarında etanersept tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına

rağmen, bu hastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesinde

artış

göstermiştir.

Etanersept

tedavi

gören

hastalarda

nadir

olarak

SSS’de

demiyelinizan

hastalıklar rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 Yan Etkiler). İlaveten, çok nadir olarak periferik

demiyelinizan polinöropatiler (Guillain-Barre sendromu dahil) rapor edilmiştir. Önceden varolan

veya yeni ortaya çıkmış demiyelinizan SSS hastalığı bulunan veya bu tür riskleri olan hastalara

etanersept tedavisi önerilirken nörolojik inceleme dahil risk/yarar değerlendirimi dikkatli bir şekilde

yapılmalıdır.

Kombinasyon tedavisi

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ENBREL ve metotreksatın

kombinasyon

halinde

uygulaması

sonucunda

bilinen

güvenlilik

sonuçları

dışında

sonuca

rastlanmamıştır.

Ayrıca

çalışmada

metotreksat

ENBREL

kombinasyonunun

güvenlilik

profilinin, tek başına ENBREL veya metotreksat uygulanan çalışmalarda bildirilen profiller ile

benzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonun güvenliğini değerlendirmek açısından uzun süreli

çalışmalar devam etmektedir. Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile

ENBREL’in kombinasyon halinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ENBREL’in kombinasyon

halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek ve karaciğer bozukluğu

Böbrek

veya

karaciğer

bozukluğu

olan

hastalarda,

farmakokinetik

verilere

dayanarak

ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalarda yapılan klinik çalışmalar sınırlıdır.

Konjestif kalp yetmezliği

Hekimler

konjestif

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

ENBREL

kullanırken

dikkatli

olmalıdır.

Etanersept

kullanmakta

olup

presipitasyon

faktörleri

bulunan

bulunmayan

hastalarda,

konjestif

kalp

yetmezliğinin

kötüleştiğine

dair

raporlar

bildirilmiştir.

Önceden

bilinen

kardiyovasküler hastalığı olmayan hastaları da içeren az sayıda (< %0.1) yeni konjestif kalp

yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Bu hastalardan bazıları 50 yaşın altındadır. Konjestif kalp

yetmezliğinde etanersept kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birinin verileri,

etanersept grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bir eğilim

olduğu ihtimalini düşündürmüştür. Ayrıca, konjestif kalp yetmezliği tedavisinde infliximab (TNF-

alfa’ya bağlanan monoklonal antikor) kullanımının değerlendirildiği bir klinik çalışma, infliximab

verilen hastalar arasında mortalite artışından dolayı erken sonlandırılmıştır.

Alkole bağlı hepatit

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48

hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada, ENBREL’in etkisiz

olduğu belirlenmiş ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasında mortalite oranı anlamlı

derecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ENBREL alkole bağlı hepatit tanısı alan hastaların

tedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ENBREL kullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetli

hepatit vakaları olan hastalarda dikkatli olmalıdır.

Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması

Mediyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri

içeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gören 89 yetişkin hastada yapılan plasebo kontrollü bir

çalışmada, Wegener granülomatozunda ENBREL’in etkili bir tedavi olduğu gösterilememiştir.

Etanersept kullanan grupta değişik tipte nonkutanöz tümörlere, standart tedavi uygulanan hastalara

oranla

daha

çok

rastlanmıştır.

Etanersept’in

Wegener

granülomatozu

tedavisinde

kullanılması

önerilmemektedir.

Özel Popülasyonlar

Geriyatrik Popülasyon

Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında ENBREL

kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında advers olaylar, ciddi advers

olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmeli ve

enfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

ENBREL tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal

bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir (bkz. Aşılar).

Jüvenil İdiyopatik Artrit (JIA) hastalarında inflamatuvar barsak hastalığı (IBH) ve üveit

Etanersept ile tedavi edilen JIA hastalarında IBH ve üveit bildirimleri olmuştur.

Bu tıbbi ürün her ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı

herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ENBREL veya anakinra

uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlar açısından yüksek bir

orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda

yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, kombinasyon tedavisi alan hastalarda ENBREL ile

tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon (7%) ve nötropeni geliştiği

gözlenmiştir. ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından,

birlikte kullanımları tavsiye edilmemektedir.

ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept’in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme

sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı

kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanması

Bir klinik çalışmada daha önceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba etanersept eklenmiş ve

tek başına etanersept veya sulfasalazin alan gruplarla karşılaştırıldığında ortalama beyaz kan

hücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir. Bu etkileşimin klinikteki

önemi bilinmemektedir.

Etkileşime girmediği ilaçlar:

Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dışında), non-

steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), analjezikler ve metotreksat kullanıldığında herhangi bir

etkileşim rapor edilmemiştir.

Digoksin ve varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşiminin

olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ENBREL tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan

sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları

önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum

sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

(bknz. Bölüm 5.3)

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanersepte bağlı olarak fetuste

veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. İlk trimesterde

etanersepte maruz kalan gebeliklerle etanersepte veya diğer TNF antagonistlerine maruz kalmayan

gebeliklerin karşılaştırıldığı bir gözlemsel çalışmada majör doğum kusurları daha yüksek oranda

gözlenmiştir (düzeltilmiş olasılık oranı 2.4, %95 GA: 1.0-5.5). Majör doğum kusurlarının çeşitleri

genel popülasyonda en sık rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paterni

tanımlanmamıştır. Spontan abortus, ölü doğum veya minör malformasyon sıklığında bir değişiklik

gözlenmemiştir. Gebelik süresince ENBREL kullanımı önerilmemektedir.

Etanersept

plasentayı

geçmektedir

hamileliği

sırasında

ENBREL

tedavi

edilmiş

kadın

hastaların

doğurduğu

bebeklerin

serumunda

tespit

edilmiştir.

durumun

klinik

etkisi

bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ENBREL dozundan

sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarak önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

ENBREL’in emzirme sırasındaki güvenliliği değerlendirilmemiştir. ENBREL’in SC uygulamanın

ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda SC uygulamayı takiben, ENBREL

süte geçmiştir ve yavruların serumlarında tayin edilmiştir. Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak

immünoglobulinler insan sütüne geçebilir.

Emzirmenin

durdurulup

durdurulmayacağına

ENBREL

tedavisinin

durdurulup

durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin

çocuk

açısından

faydası

ENBREL

tedavisinin

emziren

anne

açısından

faydası

dikkate

alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Fare ve tavşanlar üzerinde yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanersept’e bağlı fetüste veya

yeni doğan farede herhangi bir zarar görülmemiştir.

Etanersept’in doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme

performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve makine kullanımına etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8.

İstenmeyen etkiler

Yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ( ağrı, kaşınma, kızarıklık ve

enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, idrar

yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.

ENBREL

kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri

bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasını

etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada 1’den azını etkiler. Raporlar

ölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir.

ENBREL kullanımı ile birlikte

göğüs, akciğer, cilt ve lenfoma dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonları da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak

bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBREL

kullanımı

seyrek

olarak

merkezi

demiyelinizan

olaylar,

çok

seyrek

olarak

periferik

demiyelinizan

olaylar

gözlenmiştir.

Seyrek

olarak

lupus,

lupus

ilişkili

olaylar

vaskülit

bildirilmiştir.

Diğer istenmeyen etkiler

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastaları arasında ciddi advers olayların sıklığı,

ENBREL ile tedavi edilen 1341 hastada %1.4, plasebo verilen 766 hastada %1.4’tür. Aşağıda

belirtilen istenmeyen etkiler pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (

1/10); yaygın (

1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (

1/1.000 ila <1/100);

seyrek (

1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın

: Enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri

enfeksiyonlarını içeren)*

Yaygın olmayan

: Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, septik artrit, sepsis ve

parazitik enfeksiyon)*.

Seyrek

: Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak üzere invazif

fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonlar)*

Bilinmiyor

: Listeria, Hepatit B reaktivasyonu

Neoplazm benign, malignan ve belirlenmemiş (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan

: Melanom dışı cilt kanserleri* (bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek

: Lenfoma, melanom (bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor

: Lösemi, Merkel hücreli karsinom (bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan

: Trombositopeni

Seyrek

: Anemi, lökopeni, nötropeni, pansitopeni*

Çok Seyrek

: Aplastik anemi*

Bağışıklık sistem hastalıkları

Yaygın

: Alerjik reaksiyonlar (Bkz. Deri ve subkutan doku hastalıkları),

otoantikor oluşumu*

Yaygın olmayan

: Sistemik vaskülit [anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif

vaskülit dahil)]

Seyrek

: Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazm dahil),

sarkoidoz

Bilinmiyor

:Makrofaj

aktivasyon

sendromu*,

dermatomiyozit

semptomlarının

kötüleşmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek

: Nöbet, multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize

demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar (bkz. Bölüm

4.4)

Çok seyrek

Guillain-Barrè

sendromu,

kronik

inflamatuvar

demiyelinizan

polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati

dahil periferal demiyelinizan olaylar (bkz. Bölüm 4.4)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan

: Üveit, sklerit

Kardiyak hastalıklar

Seyrek

: Konjestif kalp yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan

: İntertisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitis dahil)*

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın olmayan

: Karaciğer enzimlerinde yükselme*

Seyrek

: Otoimmün hepatit

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Yaygın

: Kaşıntı

Yaygın olmayan

: Döküntü, ürtiker, anjioödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni

veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve

püstüler tarzdakiler dahil), melanom dışı deri kanserleri

Seyrek

Kutanöz

vaskulit

(lökositoklastik

vaskülit

dahil),

Stevens-Johnson

sendromu, eritem multiform

Çok seyrek

: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek

: Subakut kutanöz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus

benzeri sendrom

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi durumları

Çok yaygın

: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı,

şişkinlik)*

Yaygın

: Ateş

*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli

yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatla

birlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran ve

insidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur.

ENBREL ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik

çalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351

ankilozan spondilit hastası ile yapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6

malignite

raporlanmıştır.

yıla

kadar

süren

çift-kör

açık

etiketli

yürütülen

psöriazis

çalışmalarında, ENBREL ile tedavi edilen 2711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43

melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi

edilen 7416 hastadan toplam 18’inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma

dahil) alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo

kullanan

hastalar

kıyaslandığında

etanersept

kullanan

romatizma

hastalarında

enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesi

reaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBREL

tedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştır

ve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlar

almıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu

ile birlikte daha önceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin

eşzamanlı ortaya çıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür.

Bu reaksiyonlar geçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo

kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı % 3.4 iken ENBREL

ile tedavi

gören hastalarda yaklaşık %13.6 ’dır.

Ciddi Enfeksiyonlar

Plasebo

kontrollü

çalışmalarda,

ciddi

enfeksiyonların

(öldürücü,

yaşamı

tehdit

eden

veya

hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığında

artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL tedavisi gören romatoid artritli hastaların % 6.3’ünde

ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi,

bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit

herpes

zoster,

bacak

ülseri,

ağız

enfeksiyonları,

osteomiyelit,

otitis,

peritonit,

pnömoni,

piyelonefrit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu,

vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veya

ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada

ciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat,

bu çalışma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında bir

artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve

plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilen

hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesi

iltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve

apseyi

içeren

ciddi

enfeksiyonlar

bulunmaktadır.

Çift

kör

açık

etiketli

psöriatik

artrit

çalışmalarında, 1 hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmıştır (zatürre).

ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler

arasında bakteriler, (tüberküloz dahil) mikobakteriler, virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları,

romatoid artritlerine (bkz. Bölüm 4.4) ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalp

yetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyonların olduğu bir geçmiş gibi) taşıyan hastalarda ENBREL

tedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir. ENBREL

tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve

Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar,

ENBREL ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL

alan 15,402 hastada fırsatçı enfeksiyonların toplam insidansı %0.09 bulunmuştur. Maruz kalmaya-

uyarlanmış görülme oranı, her 100 hasta-yılı için 0.06 olay’dır. Pazarlama-sonrası deneyimlerde,

dünyada görülen fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarının yaklaşık yarısı invazif fungal

enfeksiyonlardır. En sık bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis, Aspergillus ve

Histoplazma’dır. Fırsatçı enfeksiyon gelişen hastalardaki ölümlerin yarıdan fazlası, invazif fungal

enfeksiyonlara bağlıdır. Fatal sonuçlanan vaka bildirimlerinin çoğu, Pneumocystis pnömonisi,

belirlenmemiş fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalarıdır

(bkz., Bölüm 4.4).

Otoantikor Oluşumu

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi

tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yeni

pozitif ANA (ANA

1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%11),

plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlar

gelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15’e

karşılık plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilen

hastalarda %3’e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipin

antikorlar

geliştiren

hastaların

oranı

benzer

şekilde,

plasebo

grubuna

kıyasla

yüksek

bulunmuştur. Etanersept’in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi

bilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri

sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumlu

döküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı

ölümle sonuçlanmıştır.

İntersitisyel akciğer hastalığı

İntersitisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrası

raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı ENBREL ve anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, ENBREL’in anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına

ENBREL’e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2’sinde

(3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1000/mm

). Nötropenik olan bir hastada,

hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir.

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Etanerseptin

tüm

endikasyonlarında

gerçekleştirilen

kontrollü

klinik

çalışmalarının

çift

kör

periyodlarında beraberinde metoreksat olmadan tek başına etanersept alan hastalarda karaciğer

enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0.54 olmuştur (yaygın olmayan sıklık).

Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmaların çift kör

periyodlarında karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %4.18 olmuştur

(yaygın sıklıkta).

Pediyatrik popülasyon:

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık ve tip

olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığında görülen farklılıklar

ve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil kronik artritli hastalarda görülen enfeksiyon

tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayaktan tedavi gören pediyatrik popülasyonda sıklıkla

gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.

Rapor edilen c

iddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları

olan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanöz ülser, özefajit/gastrit,

A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yara

enfeksiyonlarını kapsamaktadır.

JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43’ünde (% 62)

ENBREL aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortaya

çıkmış ve 12-ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonların

şiddeti benzer bulunmuştur. Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki advers olayların türleri ve

oranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ENBREL’le yürütülen çalışmalarda görülenlere

benzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir. Bazı advers olaylar, 3 ay süreyle ENBREL alan 69 jüvenil

idiyopatik artrit hastasında, 349 erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir.

Bu advers olaylar, baş ağrısı (hastaların %19’unda, 1.7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1.0 olay /

hasta yılı), karın ağrısı (%19, 0.74 olay / hasta yılı) ve kusma ( %13, 0.74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JIA hastalarında IBH (inflamatuvar

barsak hastalığı) ve üveit bildirimleri olmuştur. Bu bulgular çok az sayıda hastada ilacın kesilmesi

ile kaybolmuş ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya çıkmıştır (positive rechallenge).

Pediyatrik plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir

çalışmada

raporlanan

etkiler

yetişkin

plak

psöriazis

hastaları

için

daha

önce

yapılan

çalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır.

Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık

mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi

(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800

314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.

Doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamıştır.

Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m

olarak intravenöz uygulanan yükleme dozunu

takip eden, haftada iki kez 16 mg/m

subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastası

yanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamış ve

herhangi bir istenmeyen etkiyle karşılaşmamıştır.

Etanersept’in antidotu yoktur.

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etanersept, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş, insan tümör nekrotize edici faktör reseptör

p75 (TNFR2/p75) ve insan IgG1-Fc proteininin birleştirilmesi ile elde edilen bir insan tümör

nekrotize edici faktör reseptör p75 -Fc füzyon proteinidir.

5.1.

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa)

ATC kodu: L04AB01

Etki mekanizması:

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris’te deri patolojisi,

büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir.

Etanersept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe

ederek,

biyolojik

aktivitelerini

edip,

TNF’e

bağlı

gelişen

hücresel

yanıtlarını

önleyerek

göstermektedir.

Ayrıca

etanersept,

TNF’nin

düzenlediği

veya

diğer

moleküllerin

(örneğin,

sitokinler,

adhezyon

molekülleri

veya

proteinazlar)

kontrol

ettiği

biyolojik

yanıtları

değiştirebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini

görür.

Psöriatik

artritli

hastaların

sinovyalarında

psöriatik

plaklarında

miktarları

yükselir. Ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da TNF miktarları

yükselir.

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri

dahil

inflamatuvar

hücrelerin

infiltrasyonu,

psöriatik

lezyonlarda

seviyelerinin

yükselmesine sebep olur.

ENBREL

TNF’in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve

biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55

kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR

de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.

lenfotoksinlerin

biyolojik

aktiviteleri

hücre

yüzeyindeki

TNFR’lere

çapraz

biçimde

bağlanmaları esasına dayanır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlere

kıyasla TNF’ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve kendi hücre reseptörlerine bağlanan TNF’nin

çok

daha

güçlü

kompetitif

inhibitörleridir.

Bunlara

ilaveten,

dimerik

reseptör

yapısında

immunoglobulinlerin

bölgesinin

füzyon

yapılar

olarak

kullanılması,

etanersept’in

serum

yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik

artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın,

non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, plak psöriazisi olan

yetişkinlerdeki dört

çalışmanın,

JİA

ile ilgili üç çalışmanın

plak

psöriazis

olan pediatrik

hastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu

çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD’lar)

tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. Altı ardışık

boyunca

haftada

subkutan

olarak

veya

ENBREL

veya

plasebo

uygulanmıştır.

kontrollü

çalışmanın

bulguları,

Amerikan

Romatoloji

Koleji

(ACR)

yanıt

kriterleri kullanılarak romatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan

hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo

%23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20

ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL

p<0.01).

ENBREL alan olguların yaklaşık %15’i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran

plasebo kolunda %5’ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavi

başlangıcından 1 – 2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığı

görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL, hem ACR

kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit

hastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca

3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık

durumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollere

kıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

ENBREL’in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür.

Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBREL

tedavisine

tekrar

başlanması,

tedaviye

verilmeden

ENBREL

alan

hastalarınkine

benzer

yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBREL

aldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632

yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerin

kullanıldığı

randomize,

aktif

kontrollü

çalışmada

ENBREL’in

etkililiği

metotreksat

karşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlarda

ENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7.5 mg/haftadan 20

mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etki

başlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam

etmiştir. Hastalar, başlangıçta 1.4 ila 1.5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25

mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44’ü normal bir HAQ skoruna

ulaşmıştır (0.5’ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru

ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)’nda değişiklik olarak ifade

edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10

mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etki

göstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre

anlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN’deki

farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

Radyografik Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda ENBREL ile Metotreksatın

Karşılaştırılması

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif

romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD’a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkin

hastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7.5 ila

20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun

klinik etkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de

52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme

monoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (bulgular aşağıdaki

tabloda

gösterilmiştir).

ENBREL

monoterapisine

metotreksat

monoterapisine

kıyasla

metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

12 ay

24 ay

Erozyonlar

Erozyonlar

Başlangıca göre değişim

12 Ayda Klinik Etkililik Bulguları: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL,

Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması

Sonlanım noktası

Metotreksat

(n = 228)

ENBREL

(n = 223)

ENBREL + Metotreksat

(n = 231)

ACR Yanıtları

ACR 20

%58.8

%65.5

%74.5

†,Φ

ACR 50

%36.4

%43.0

%63.2

†,Φ

ACR 70

%16.7

%22.0

%39.8

†,Φ

DAS

Başlangıç skoru

52. Hafta skoru

†,Φ

Remisyon

†,Φ

HAQ

Başlangıç

52. Hafta

†,Φ

a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır.

c: Remisyon, DAS <1.6 olarak tanımlanmıştır.

İkili karşılaştırma p-değerleri: † = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p <

0.05 ve Φ = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p < 0.05.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı

şekilde

daha

olmuş,

kombinasyon

radyografik

progresyonu

yavaşlatmada

monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL ,

Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması (12 Aylık

Bulgular)

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p <

0.05, † = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p < 0.05 ve Φ =

ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p < 0.05.

Erozyonlar

Başlangıca göre değişim

Metotreksat

Enbrel + Metotreksat

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon

halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir. Benzer şekilde, metotreksat

monoterapisine kıyasla ENBREL monoterapisi için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir

analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan

(TSS değişimi ≤0.5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarına

kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0.05). Tek başına ENBREL

ve tek

başına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0.05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi

tamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada

bir kez uygulanan ENBREL 50 mg’ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiği

değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve

153 hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik ve

etkililik profilleri 8. haftada RA’nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur; 16.

haftada, iki ENBREL uygulaması arasında fark gözlenmemiştir. Tek doz 50 mg/ml ENBREL

enjeksiyonu aynı anda iki adet 25 mg/ml enjeksiyon ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

ENBREL’in

etkililiği

psöriatik

artrit

olan

hastada

yapılan

randomize,

çift-kör,

plasebo

kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatik

artritin (≥3 şişmiş eklem ve ≥3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distal

interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı);

(3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca,

çapı≥2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAID

(%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi

alan hastalar (≥2 ay boyunca stabil) ≤25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam

edebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki

doz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalar

toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt

Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki

tabloda özetlenmiştir.

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Psöriatik Artriti Olan Hastaların Yanıtları

Hastaların Yüzdesi

Plasebo

ENBREL

Psöriatik Artrit Yanıtı

n=104

n=101

ACR 20

3 Ay

6 Ay

ACR 50

3 Ay

6 Ay

ACR 70

3 Ay

6 Ay

PsARC

3 Ay

6 Ay

a: haftada iki kez 25 mg ENBREL SC

b: p<0.001, ENBREL

vs plasebo

c: p<0.01, ENBREL

vs plasebo

ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta)

belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleri

açısından

plaseboya

göre

anlamlı

şekilde

daha

olmuş

(p<0.001)

yanıtlar

zamanlı

metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam

kalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir.

Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritli

hastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0.001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24.

ayda

bileklerin

radyografileri

alınmıştır.

aydaki

modifiye

aşağıdaki

tabloda

sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul

edilen bir analizde, ENBREL

grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi ≤0.5) hastaların

oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p≤0.001). ENBREL’in

radyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda

korunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarında

yavaşlama gözlenmiştir.

Toplam Sharp Skorunda Başlangıca Göre Ortalama (SE) Yıllık Değişim

Plasebo

Etanersept

Süre

(n=104)

(n=101)

12 Ay

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)

SE = standart hata

a: p=0.0001

ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2

yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda

hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL’in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta

popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılan

çalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

ENBREL’in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL

ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize,

çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203’ü ENBREL

ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozan

spondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için

görsel analog ölçeği (VAS) skorunun ≥30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi

için VAS skorlarının ≥30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve

toplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde

(BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara

stabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışı

bırakılmıştır.

hastaya

boyunca

haftada

defa

subkutan

olarak

ENBREL

(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı,

BASFI

inflamasyon)

3’ünde

≥%20

iyileşme

olması

diğer

kriterde

kötüleşme

olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynı

kriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70’te, tedavi başlangıcını

izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Ankilozan Spondiliti Olan Hastaların Yanıtları

Hastaların Yüzdesi

Ankilozan Spondilit Yanıtı

Plasebo

N=139

ENBREL

N=138

ASAS 20

2 hafta

3 ay

6 ay

ASAS 50

2 hafta

3 ay

6 ay

ASAS 70

2 hafta

3 ay

6 ay

a: p<0.001, ENBREL vs plasebo

b: p=0.002, ENBREL vs plasebo

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta)

belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veya

almayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü

bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg

ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg

rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL’in etkililiği; 12 haftalık,

randomize,

çift

kör,

plasebo

kontrollü

çalışmada

değerlendirilmiştir.

Çalışmada

aksiyel

spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New York

kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT – intent to treat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastası

değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ’a yetersiz yanıtı veya intoleransı

olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50

mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde

%40’lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm

hastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takip

etmiştir. Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve

omurganın MRI sonuçları incelenmiştir.

ENBREL

tedavi,

plasebo

karşılaştırıldığında

ASAS

ASAS

ASAS

5/6’da

istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI

50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların

yüzdesi

haftada

çift-kör

klinik

yanıtlar

Plasebo

N=106 ila 109*

ENBREL

N=103 ila 105*

ASAS**40

15.7

32.4

ASAS 20

36.1

52.4

ASAS 5/6

10.4

33.0

ASAS kısmi remisyon

11.9

24.8

BASDAI***50

23.9

43.8

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu

*** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi

a: p<0.001, b:<0.01 ve c:<0.05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada

Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.

Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3.8 (n=95),

plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0.8 (n=105) olmuştur (p<0.001). 104. haftada ENBREL ile

tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalama

değişiklik sakroiliak eklem için 4.64 (n=153) ve omurga için 1.40 (n=154) olmuştur.

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık

Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve

fiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 12.

haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir

ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda

gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilik

bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye New

York kriterlerine göre spinal X-ray’de bilateral Kademe 2 skoruna ilerlemiştir.

Plak psöriazisli yetişkin hastalar

Hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya

PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en az

her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar ile tanımlanır.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik

tedavilere karşı ENBREL’in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Bunun yerine, ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dört

çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, her

tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca

göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.

1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının ≥%10’unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plak

psöriazisi olan ≥18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 hafta boyunca

haftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.

2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimum

PASI

skorunun

olması

kriteri

eklenerek,

kronik

plak

psöriazisi

olan

hasta

değerlendirilmiştir. ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya

haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalar

plasebo veya yukarıdaki üç ENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebo

grubundaki hastalar körleştirilmiş ENBREL

tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif

tedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam

etmiştir.

3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.

Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plasebo

almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mg

ENBREL

almıştır.

4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.

Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve

ardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBREL

almıştır.

1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBREL

tedavisi uygulanan grupta (%30)

anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0.0001). 24.

haftada,

ENBREL

tedavi

grubundaki

hastaların

%56’sı

PASI

yanıtına

ulaşırken,

plasebo

uygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıda

gösterilmiştir.

2., 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtları

Yanıt

2. Çalışma

3. Çalışma

4. Çalışma

Plasebo

ENBREL

Plasebo

ENBREL

Plasebo

ENBREL

25 mg

50 mg

25 mg

50 mg

25 mg

50 mg

n = 166

12 hafta

n = 162

12 hafta

n = 162

24 hafta

n = 164

12 hafta

n = 164

24 hafta

n = 193

12 hafta

n = 196

12 hafta

n = 196

12 hafta

n = 46

12 hafta

n = 96

12 hafta

n = 90

24 hafta

PASI 50

PASI 75

DSGA

temiz veya

neredeyse

temiz

*p ≤0.0001, plaseboya kıyasla

a. 2. ve 4. çalışmalarda, başlangıçtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir kez ENBREL 25 mg

BIW veya 50 mg almaya başlaması nedeniyle 24. haftada plaseboyla istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır.

b. Dermatolog Statik Global Değerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 değerli bir ölçekte 0 veya 1 olarak

tanımlanmıştır.

ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında

(2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra da

gözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın ≥%150’si) ve

nükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olarak

tanımlanmıştır)

kadar

geçen

süre

açısından

tedavisiz

dönemde

gözlenmiştir.

İlaçsız

dönem

sırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomları

aşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi advers

olaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin

yararını destekleyen kanıtlar vardır.

3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg’ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL

dozu

haftada iki kez 25 mg’ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75

yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve

36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. Çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38),

plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0.0001). Çalışma boyunca haftada bir

kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71’i PASI

75 yanıtına ulaşmıştır.

ENBREL’in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar

korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli)

belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuç

olarak,

aralıklı

veya

sürekli

tedavi

uygulama

tercihi,

hekimin

kararına

hastanın

bireysel

ihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ENBREL’e karşı antikorlar

Etanersept’e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.

Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya

advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-

etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6’sı, psöriatik

artritli olguların %7.5’i, ankilozan spondilitli olguların %2’si, psöriazisli olguların %7’si, pediyatrik

psöriazisli olguların %9.7’si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %4.8’i şeklinde bulunmuştur.

Uzun

dönem

çalışmalarda

(3.5

yıla

kadar)

etanersepte

karşı

antikor

gelişen

olguların

oranı,

beklendiği

üzere

zaman

içinde

artmaktadır.

Bununla

birlikte,

değerlendirme

noktasında

saptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının ve

psöriazis olgularının %7’sinden azı şeklindedir.

Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında,

her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

JİA’lı pediyatrik hastalar

ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit,

oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan iki

bölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya da

toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş;

hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0.2 mg/kg/gün veya

maksimum

mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa

subkutan olarak 0.4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almıştır. İkinci bölümde 90.

günde klinik yanıtı olan hastalar ENBREL’de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo

tedavisine randomize edilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklem

sayısı,

hareket

kısıtlanması,

hekim

hasta/ebeveyn

global

değerlendirmeleri,

fonksiyonel

değerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden en

az üçünde ≥%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde ≥%30 kötüleşme olarak tanımlanan

Pedi30

(DOI)

kullanılarak

değerlendirilmiştir.

Hastalık

alevlenmesi;

altı

temel

kriterinden üçünde ≥%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde ≥%30 iyileşme

ve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51’i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam

etmiştir. İkinci bölümde ENBREL’e devam eden 25 hastadan 6’sı (%24) hastalık alevlenmesi

geçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20’dir (%77) (p=0.007). İkinci bölümün

başlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda ≥116 gün ve

plasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen

hastalardan, ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam

etmişken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt

anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönem

kullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

39’u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt

kütüğünde

ENBREL

monoterapisinin

(n=103),

ENBREL

artı

metotreksatın

(n=294)

veya

metotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliği değerlendirilmiştir. Genel olarak, tek

başına

metotreksata

kıyasla

ENBREL

uygulanan

hastalarda

enfeksiyonlar

daha

yaygın

bildirilmiştir (%2’ye karşı %3.8) ve ENBREL kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli

olmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş

arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrit

hastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 hafta

boyunca haftada bir kez uygulanan 0.8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi

edilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassas

eklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme

göstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı

ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olan

hastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun sonlandırılmasının veya

azaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

ENBREL’in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının ≥%10’unu kapsayan

sPGA skoru ≥3 ve PASI ≥12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastada

yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalar

fototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg’ye kadar) veya plasebo

almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomize

edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.

12 Haftada Pediyatrik Plak Psöriazis Sonuçları

ENBREL Haftada Bir Kez 0.8

mg/kg

(N=106)

Plasebo

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (%57)

12 (%11)

PASI 50, n (%)

79 (%75)

24 (%23)

sPGA “temiz” veya “neredeyse temiz”, n

56 (%53)

14 (%13)

Kısaltma: sPGA – statik Hekim Global Değerlendirmesi

a. plaseboya karşı p<0.0001

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez

ENBREL

0.8 mg/kg (50 mg’ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çift

kör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg’nin (50 mg’ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği,

yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrik

hastada

açık

etiketli

uzantı

çalışmasında

değerlendirilmiştir.

ENBREL

uzun

dönem

deneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilik

bulgusu ortaya koymamıştır.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde

maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı % 76’dır. Haftada iki defa alınan dozda

beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg’lık tek doz

ENBREL

sağlıklı

gönüllülere

s.c.

olarak

uygulandığında,

ortalama

maksimum

serum

konsantrasyonları 1.65

0.66

g/ml ve eğri altındaki alan da 235

96.6

saat/ml olarak

saptanmıştır.

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir

kere 50 mg

ENBREL

uygulanan

(n=21)

haftada

kere

ENBREL

uygulanan

(n=16)

romatoid

artrit

hastalarında sırasıyla C

maks

için 2.4 mg/l ve 2.6 mg/l, C

için 1.2 mg/l ve 1.4 mg/l ve kısmi EAA

için 297 mgh/l ve 316 mgh/l olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, iki

tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/ml etanersept enjeksiyonu, aynı anda

uygulanan iki 25 mg/ml enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept

kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL

25 mg (N=148) için sırasıyla 466 μg.hr/ml and 474 μg.hr/ml olmuştur.

Dağılım:

Etanerseptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir.

Etanerseptin merkezi dağılım hacmi 7.6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10.4 L’dir.

Biyotransformasyon:

Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır.

Etanersept’in TNF’e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu

eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli

hastalarda klerens hızı 0.066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0.11 litre/saat olan sağlıklı

bireylerden

daha

düşüktür.

Romatoid

artrit,

ankilozan

spondilit

psöriazis

hastalarında

ENBREL’in

farmakokinetik

özellikleri

benzerdir.

Kadınlar

erkekler

arasında

belirgin

farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk

bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin

itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikme

olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut

karaciğer

yetersizliğinde

artmış

etanersept

konsantrasyonları

saptanmamıştır.

Karaciğer

yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanersept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi

çalışılmıştır. Etanersept’in klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65 – 87 yaş grubu ile 65

yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

JİA’lı hastalar:

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş

arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0.4 mg ENBREL /kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon

profilleri,

erişkin

romatoid

artrit

hastalarında

görülenlere

benzer

bulunmuştur.

küçük

yaş

grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla

azalmıştır.

simülasyonu,

daha

büyük

çocuklarda

(10-17

yaş

arası)

serum

düzeylerinin

erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler

görüleceğini düşündürmektedir.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0.8 mg/kg

(haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48.

haftalarda 1.6 ila 2.1 mcg/ml arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA’lı hastalarda (haftada

maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0.4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzer

bulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak

psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

Metotreksat

etanersept’in

farmakokinetiğini

etkilemez.

ENBREL’in

metotreksat’ın

insandaki

farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL

yapılan

toksikolojik

çalışmalarda,

doz-

limitleyici

veya

hedef

organ

toksisitesi

saptanmamıştır. ENBREL in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genototoksik değildir.

Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart

doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL

letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir. Cynomolgus maymunlarına, haftada

iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg’dan 27 kattan daha

fazla

EAA-temelli

serum

konsantrasyonları

veren

dozda

mg/kg)

subkutan

ENBREL

uygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Sodyum klorür

L-arjinin hidroklorür

Sodyum fosfat monobazik dihidrat

Sodyum fosfat dibazik dihidrat

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik

çalışmaları

yapılmadığından

ürün

başka

tıbbi

ürünler

karıştırılarak

alınmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

ENBREL’in raf ömrü, 2-8

C saklama koşullarında 30 aydır.

6.4.

Saklamaya yönelik özel tedbirler

ENBREL 2-8

C ’de (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

ENBREL

C’nin

altındaki

sıcaklıklarda

sefere

mahsus

olmak

üzere

haftaya

kadar

saklanabilir

ancak

tekrar

buzdolabına

konmamalıdır.

Buzdolabından

çıkarılan

ürün

hafta

içerisinde kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

Enjektörleri ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

6.5.

Ambalajın Niteliği ve İçeriği

Paslanmaz çelik iğne, doğal kauçuk iğne muhafazası ve plastik pompa ile birlikte şeffaf Tip I cam

enjektör. ENBREL 4, 8 veya 24 kullanıma hazır enjektörlük ambalajlarda ve 4, 8 veya 24 adet

alkollü ped ile birlikte sunulur. İğne muhafazası doğal kauçuk (lateks) içerir.

6.6.

Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler

Enjeksiyon öncesi, tek kullanımlık ENBREL kullanıma hazır enjektörün oda sıcaklığına ulaşması

için (yaklaşık 15-30 dakika) beklenir. Bu sırada iğne muhafazası çıkarılmamalıdır. Çözelti berrak

ile hafif opalesan arası, renksiz veya soluk sarı renkte olmalıdır ve küçük şeffaf veya beyaz renkte

protein partikülleri içerebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy-İSTANBUL

8.

RUHSAT NUMARASI

2015/71

9.

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 04.02.2015

Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

15-11-2018

Benepali (Samsung Bioepis NL B.V.)

Benepali (Samsung Bioepis NL B.V.)

Benepali (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 7557 of Thu, 15 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-8-2018

LIFMIOR (Pfizer Europe MA EEIG)

LIFMIOR (Pfizer Europe MA EEIG)

LIFMIOR (Active substance: etanercept) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5700 of Tue, 28 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4167T/17

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Enbrel (Pfizer Europe MA EEIG)

Enbrel (Pfizer Europe MA EEIG)

Enbrel (Active substance: Etanercept) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5195 of Wed, 01 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/262/T/222

Europe -DG Health and Food Safety

13-7-2018

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4712 of Fri, 13 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

LIFMIOR (Pfizer Limited)

LIFMIOR (Pfizer Limited)

LIFMIOR (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3004 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety